CH627439A5 - Verfahren zur herstellung von dipeptid-derivaten. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
v
R R p2
I l /
•1COCK2NHCOCHÎ^ 3
(I)
sowie deren Säureadditionssalzen, worin R Wasserstoff, Niederalkyl, C2_7-AIkenyl, c2_7-Cyanoalkyl, C2_7-Carbamoylal-kyl, C3_10-Dialkylaminoalkyl, oder Cyclopropylmethyl, R1 35 Wasserstoff, Niederalkyl, C7_i4-Aralkyl, C7_14-Hydroxyaralkyl, C6_i2-Aryl, C2_7-Carbamoylalkyl, C2_7-Carboxyalkyl, Amino-niederalkyl, C^M-Guanidylalkyl, Mercaptoniederalkyl, C2-7-Alkylthioalkyl, Cg_ls-Indolylalkyl oder C^-Imidazolylalkyl, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, C7_14-Aralkyl, Cg_12-Aryl, Glycyl 40 oder Glycylglycyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Aminoschutzgruppe ist oder R1 und R2 zusammen c2_4-Alkylen bilden oder eine Gruppe R2—N-R3, ausgewählt aus den Gruppen Phthalyl, Piperidino, 4-Hydroxy-4-(p-halogenophenyl)-piperidino, Morpholino oder Piperazino, bilden, wobei jede 45 der vorgenannten Gruppen durch Niederalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, der A-Ring ein gegebenenfalls durch Halogen substituierter Benzol- oder Pyridinring und der B-Ring ein Benzolring, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluo-romethyl, Methylsulfonyl, Nitro oder Niederalkyl substituiert so sind, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Aminomethyl-indol der Formel XI
55
60 mit der Aminosäure der Formel V
,CH2NH2
(xi)
R2 R1
65
NÓHCOOH
(V)
zum Amid der Formel XII
627 439
1 /
ch-nhcochn'
R
(XII)
kondensiert und danach zur Verbindung I oxidiert.
Die so erfindungsgemäss erzeugten Dipeptide sind als angstlösende Mittel, als Sedativa, Krampflösungsmittel, Schlafmittel, Muskelrelaxans oder als synthetische Zwischensubstanzen zu ihrer Herstellung verwendbar.
Beispiele für die oben angeführten Gruppen sind die folgenden:
Für Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl; für Alkenyl, z.B. Allyl, Butenyl, Pentadienyl; für Cyanoalkyl, z.B. Cyanomethyl, Cyanoäthyl, Cyanopropyl, Cyanobutyl; für Car-bamoylalkyl, z.B. Carbamoylmethyl, Carbamoyläthyl, Carba-moylpropyl; für Carboxyalkyl, z.B. Carboxymethyl, Carboxy-äthyl, Carboxypropyl; für Aminoalkyl, z.B. Aminomethyl, Aminoäthyl, Aminopropyl, Aminobutyl; für Guanidylalkyl, z.B. Guanidylmethyl, Guanidyläthyl, Guanidylpropyl; für
Mercaptoalkyl, z.B. Mercaptomethyl, Mercaptoäthyl, Mercap-topropyl, Mercaptobutyl; für Alkylthioalkyl, z.B. Methylthio-methyl, Äthylthiopropyl, Methylthiobutyl; für Indolylalkyl, z.B. Indolylmethyl, Indolyläthyl, Indolylpropyl; für Aralkyl, 5 z.B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl; für Hydroxyaralkyl, z.B. Hydroxybenzyl, Hydroxyphenäthyl; für Aryl, z.B. Phenyl, Naphthyl; für Halogen, z.B. Chlor, Brom, Fluor, Jod; für Al-kylen, z.B. Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen; für die Aminoschutzgruppe, z. B. Carbobenzoxy, Methoxycarbonyl, io t-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrophe-nylsulfenyl, Chlorbenzyloxycarbonyl, Trityl; und für Dialkyl-aminoalkyl, z.B. Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Di-äthylaminopropyl.
Zum Stand der Technik ist die französische Patentschrift 15 Nr. 2 003 898 bekannt, in der die Herstellung von Acylamino-benzophenonen ähnlicher Struktur beschrieben wird, jedoch kein Hinweis enthalten ist über die praktische Verwendung oder biologische Aktivität.
Die oben definierten Dipeptid-Derivate der Formel I kön-20 nen hergestellt werden mittels Verfahren, die im folgenden Reaktionsschema dargelegt sind, wobei der Verfahrensweg E das erfindungsgemässe Verfahren betrifft.
25
îîhr
CO
IH)
R' R-
R
j.
}^kchc0nhch2c00h (in)
verfahrensweq--ii
R i
(IV)
NCOCE2N^2 co fs) (salz)
xchcox (vi)
Weg -_C y weg nchcooh
R
ncoch2nhcochx co -0-
2 3 JOSET
(vni)
G>
f i R2
SCOCH NHCOCHJJ''
r^\ TD
CO
(I)
(vii)
Oxidation
Oxidation
627 439
4
oxidation
1 2 r r r
I I /
oh n-coch^nhcocen
■ 2 Nr3
•ch-4 b 1
oxidation r .r2
R R
R\ I
3^nchc0nhch2c00h weg
R
(ii1) oh nïïr
^ a y—CÏÏ—(t)
(ix)
worin X und X1 Halogen und R, R1, R2, R3, der A- und B-Ring oben definiert werden.
Reaktionsweg A Dieser Weg beruht darauf, dass man das Ausgangsamin II und das Glycinderivat sich zu einer Amidobindung auf eine in der Peptidkondensation übliche Weise vereinigen lässt. Diese Amidobindungsbildung umfasst im wesentlichen die Kondensation der Aminogruppe des Amins II mit der Carboxygruppe des Glycinderivates III unter Bildung der Peptidbindung und umfasst auch andere zusätzliche Behandlungen zwecks Erzielung dieses Zieles, einschliesslich der Behandlung für die Umwandlung der Carboxygruppe des Glycinderivates III in dessen reaktive Derivate vor dem Eintreten der Aminobindung, umfasst auch die Behandlung zum vorgängigen Schutz der Aktivgruppen, z.B. der Amino- oder Carboxygruppe, welche in dieser Reaktion keinen Anteil haben sollen und betrifft auch die Behandlung zur Entfernung solcher Schutzgruppen nach der Beendigung der Amidobindung. Die Konversion des Glycinderivates III in das reaktive Derivat umfasst Halogenierung, eine Anhydridbildung, Azidbildung, eine aktive Esterbildung und so weiter. Die Einführung und zur Entfernung von solchen Schutzgruppen kann auf übliche Weise erfolgen. Zur Veranschaulichung eines Beispiels betreffend einer Aminogruppe kann die Aminogruppe des Peptids geschützt werden durch Behandlung mit Carbopentoxychlorid in Gegenwart eines Alkalis und diese Aminoschutzgruppe des Endproduktes I kann entfernt werden durch Behandlung mit solch einer Säure, wie Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Trifluores-sigsäure oder durch Hydrierung oder Reduzierung mit flüssigem Ammoniak/metallischem Natrium. Eine Tritylgruppe kann durch Behandlung mit Tritylchlorid in Gegenwart einer Base eingeführt und kann durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure entfernt werden, und eine Phthalylgruppe kann durch Behandlung mit Hydrazinhydrat entfernt werden. Diese Stufe wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid, Di-
^R3
nchcooh (v)
;xi)
methylsuifoxid, Hexamethylphosphorsäure-triamid, Chloroform, Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch derselben, bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen oder Er-35 hitzen. Das allgemeine Verfahren für die Bildung der Aminobindung im Reaktionsweg A ist auf ähnliche Weise anwendbar auf die Bildung der Aminobindung der anderen hier beschriebenen Reaktionswege.
40 Reaktionsweg E
Diese Reaktionsweise erfolgt in zwei Stufen, und zwar indem 2-Aminomethylindol IX und die Aminosäure V zur Amidobindung kondensiert und dann das so erhaltene Amid XII oxidiert wird. Die Bildung dieser Aminobindung erfolgt laut 45 Angaben im Reaktionsweg A. Die Oxidation wird durchgeführt unter Verwendung solcher Oxidationsmittel wie Sauerstoff, Ozon, Wasserstoffperoxid, Chromsäure, Persäure, z.B. Peressigsäure, Kaliumpermanganat, Mangandioxid oder Na-triumperjodat, und zwar auf eine Weise, wie dies bei der Oxi-50 dation einer Doppelbindung in Carbonylgruppen üblich ist. Falls das Produkt I eine Aminoschutzgruppe enthält, kann sie je nach Notwendigkeit entfernt werden. Zu diesem Zwecke kann eine übliche Verfahrensweise für die Entfernung von Aminoschutzgruppen aus Peptiden, wie dies im Weg A be-55 schrieben wurde, adoptiert werden.
Das so erhalten Produkt I kann in geeignete Säureadditionssalze überführt werden, wie jene von anorganischer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure oder jener von organischer 60 Säure, z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Phthalsäure, Methansulfonsäure, und zwar um das Produkt besser präparieren oder kristallisieren zu können oder zwecks Erhöhung der Löslichkeit oder der Verbesserung der Stabilität.
65 Die erfindungsgemäss erzeugten Dipeptid-Derivate der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze sind als Mittel gegen Angstzustände, als Sedative, als Krampflösungsmittel, Hypno-tika, als Muskelrelaxanz oder als synthetische Zwischenverbin-
5
627 439
düngen zu deren Herstellung nützlich. Die pharmakologischen Wirksamkeiten einiger erfindungsgemäss erzeugten Dipep-tid-Derivate I sind in folgender Tabelle, im Vergleich mit Chlordiazepoxid und Diazepam angeführt.
1. Getestete Verbindung
Verbindung Nr.
Verbindung
Bemerkung
1 2-Benzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid
2 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-N a-glycyl-glycinanilid-hydrat
3 2-o-Fluorobenzoyl-4-chioro-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid-hydrochkorid
4 Chlordiazepoxid Vergleich 1
5 Diazepam Vergleich 1
2. Testmethode a) Anti-pentylentetrazol-Wirksamkeit Dieser Test wurde bei einer Gruppe von 10 DS männlichen Mäusen durchgeführt. Innerhalb von 15 Minuten nach subkutaner Injektion von 125 mg/ kg von Pentylentetrazol zeigten die Mäuse eine tonische Konvulsion, welche täglich endete. In diesem Test wurde die Testverbindung oral 60 Minuten vor der Verabreichung von Pentylentetrazol gegeben. Die Beobachtung erfolgte während zwei Stunden nach der Verabreichung von Pentylentetrazol. Das Kriterium der Antikrampf-Wirksamkeit zeigt sich darin, dass es den vollständigen Schutz gegen einen täglichen Ausgang verleiht. Es zeigte sich, dass die Krämpfe vertrieben wurden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle als ED50 angeführt [Goodman und Mitarbeiter, J. Phar-macol., 108, 168 (1953)].
b) Wirkung auf die Zähmung von Mäusen Dieser Test wurde mit DS männlichen Mäusen durchgeführt. Wurde eine eckige Pulswelle von 5 Hz (10 msc, 50 V) durch Mäusepaare in einem Gitterkasten durchgeleitet, zeigten 5 einige Paare eine kämpferische Haltung 15- bis 20mal während 3 Minuten. Diese Mäusepaare wurden morgens ausgewählt und für den Wirkstofftest am Nachmittag verwendet. Die Testverbindung wurde den Mäusepaaren 60 Minuten vor dem Versuch verabreicht. Die Ergebnisse wurden erhalten als io die mittlere prozentuale Hemmung der kämpferischen Reaktion in einer Gruppe von 5 Paaren und wurden durch EDS0 ausgedrückt [Tedeschi und Mitarbeiter, J. Pharmacol Exp. Thev., 125, 28-34 (1959)].
15 c) Wirkung beim Test am rotierenden Stab
Dieser Test erfolgte mit DS männlichen Mäusen. Die Maus wurde auf einen aufgekratzten Holzstab von 3 cm im Durchmesser gegeben, der sich mit einer Geschwindigkeit von 5 Umdrehungen pro Minute dreht. Die Mäuse, die sich auf dem 20 Stab 3 oder mehr Minuten lang in aufeinanderfolgenden Versuchen aufrechterhalten konnten, wurden ausgewählt und in eine Gruppe von jeweils 10 Mäusen für jede angewandte Dosis eingeteilt. Falls die Maus vom Stab innerhalb von weniger als zwei Minuten herunterfällt, wurde die Testverbindung als 25 wirksam betrachtet. Die Ergebnisse sind durch ED50 ausgedrückt [Dunham und Mitarbeiter, J. Am. Pharm. Assoc., 46, (1957)].
d) Akute Toxizität Die Testverbindung wurde oral an DS männlichen Mäusen 30 in verschiedenen Einzeldosismengen verabreicht. Für jede Dosis wurden 10 Mäuse verwendet, ihr Gewicht betrug 20 bis 23 g. Die Mäuse wurden während 72 Stunden nach Verabreichung der Verbindung beobachtet. Die Sterblichkeit wurde berechnet mittels der Bliss-Methode [Bliss, Ann- Appi- Biol., 22, 35 134-307 (1935); Quant. J. Pharmacol., 11,192 (1938)].
3. Ergebnisse Tabelle 1
Verbindung Anti-pentylentetrazol- Wirksamkeit auf Rotierender Stab Akute Toxizität
Nr. Wirksamkeit, ED50 die Zähmung EDS0 LD50
(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
1 1,0 10,5
2 0,58 3,0
3 0,33 1,6
4 3,7 24,0
5 1,19 6,0
4. Schlussfolgerung
Jede der fünf Testverbindungen ist sehr schwach in der akuten Toxizität und es wurde kein bedeutender Unterschied zwischen diesen beobachtet. Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen 1 bis 3 sind etwa 2- bis 4mal weniger stark bei der störenden Wirkung auf die motorische Koordination der Organe hervorgerufen durch den Ablauf des Drehens am Stab als Diazepam, das ist Verbindung Nr. 5. Im Anti-pentylente-trazol-Aktivitätstest und bei der Wirksamkeit auf die Zahmheit ist die erfindungsgemäss erzeugte Verbindung Nr. 1, das ist 2-Benzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycylglycylanilid etwa 2-bis 3mal stärker als Chlordiazepoxid, das ist Verbindung Nr. 4, und 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-gly-cylanilid-hydrat (Verbindung Nr. 2) und 2-o-Fluoro-benzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 3) sind etwa 2- bis 3mal stärker als Diazepam, das ist die Verbindung Nr. 5.
Die erfindungsgemäss erzeugten Dipeptid-Derivate I und
36.6 1309
27.7 1255 17,0 >1000 50,0 1090
9,03 1459
50
ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch geeigneten Trägern, wie Weizenstärke, Kornstärke, Kartoffelstärke, Gelatine usw., angewendet. Die Wahl des Trägers wird durch den 55 bevorzugten Verabreichungsweg, die Löslichkeit der Substanz und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt. Beispiele von pharmazeutischen Präparaten sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Sirupe, Pulver und Lösungen. Diese Zusammensetzungen können auf übliche Weise präpariert wer-60 den. Eine geeignete Dosismenge der erfindungsgemäss erzeugten Dipeptid-Derivate I und ihrer pharmazeutisch — annehmbarer Säureadditionssalze für Erwachsene beträgt im Bereiche von etwa 1 bis 30 mg/Tag.
Die erfindungsgemäss erzeugten Dipeptid-Derivate und ihre Säureadditionssalze sind aber auch überdies als wachstumsförderndes Mittel von Rindvieh und Geflügel.
Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird mit Hilfe einiger Beispiele näher erörtert.
65
627 439
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 3 g N-Carbobenzoxy-phenylalanin in 16 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid wurden 1,2 g Thio-nylchlorid tropfenweise bei — 6 bis — 2 °C innerhalb von 5 Minuten zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei — 6 bis — 8 °C während 10 Minuten gerührt. Zum Gemisch wurde dann eine Suspension von 3,52 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-o-chlorophenyl-5-chloroindol-hydrochlorid in 15 ml Äther, welcher vorher mit Triäthylamin behandelt wurde, zugesetzt und das so erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äther geschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet und zwecks Entfernung des Äthers abgedampft. Der Rückstand wurde dann aus Äther kristallisiert und man erhielt 3,15 g l-Methyl-2-(Na-carbobenzoxy-phenylalanylami-nomethyl)-3-o-chlorophenyl-5-chloroindol. Diese Substanz wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und es ergaben sich Nadeln mit F von 174 bis 176 °C. Die Ausbeute betrug 54%. UV: 232, 232, 285 m/u (log s = 4,88, 3,28).
2. Zu einer Lösung von 2,86 g l-Methyl-2-(Na-carbobenz-oxy-phenylalanylaminomethyl)-3-o-chlorophenyl-5-chloroin-dol in 15 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 1,59 g Chromsäureanhydrid in 1,4 ml Wasser bei 13 bis 21 °C innerhalb von 5 Minuten zutropfen gelassen und das sich ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während vier Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Eiswasser vermischt und mit Chloroform geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule von Silicagel chromatographiert, welche mit Äther eluiert wurde und man erhielt schliesslich 1,75 g 2-o-Chlorobenzoyl-4-chlo-ro-N-methyl-Na-carbobenzoxy-phenylalanyl-glycinanilid in Form einer gelatinösen Substanz. UV: Amlx"1256 (scharf), 298 (scharf), mfi (log e = 4,01, 3,44).
3. Eine Lösung von 21,8%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde zu 1,65 g 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-carbobenzoxy-phenylalanyl-glycinanilid zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1V2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Äther vermengt und die niedergeschlagenen Kristalle wurden filtriert und es ergaben sich 1,3 g 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-N"-phenylalanyl-glycinana-lid-hydrobromid-hydrat in Form von Kristallen mit F von 206 bis 209 °C (Zers.). UV: Ami'®11258 (scharf), 300 (scharf), m/t (loge = 3,97,3,35).
Beispiel 2
Unter Verwendung von l-Methyl-2-aminomethyl-3-o-chlorophenyl-5-chIoroindol-hydrochlorid und N-Tritylglycin wurde die Umsetzung gemäss Angaben von Beispiel 1 durchgeführt, wobei l-Methyl-2-(N-trityl-glycylaminomethyl)-3-o-chlorophenyl-5-chloroindol in Form von Kristallen mit F von 198 bis 200 °C erhalten wurde.
2. Zu einer Suspension von 2,02 g l-Methyl-2-(N-trityl-
Cl-
(XI)
glycylaminomethyl)-3-o-chlorophenyl-5-chloroindol in 10 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 0,81 g Chromsäureanhydrid in 0,6 ml Wasser zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 22 ml Wasser vermengt und die sich abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert. Das Filtrat wurde dann mit 12 ml 28%iger wässriger Ammoniaklösung vermischt und mit Chloroform geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol vermischt und die niedergeschlagenen Kristalle in einer Menge von 0,5 g wurden aus Äthanol umkristallisiert. Es ergab sich 2-o-Chlorobenzoyl-4~chloro-N-methyl-Na-glycyl-glycinani-lid-oxalat in Form von Kristallen mit F unterhalb von 167 °C UV: Ama?H 253, 298 (scharf) m/u (log e = 3,98, 3,34).
Beispiel 3
1. Unter Verwendung von l-Methyl-2-aminomethyl-3-o-chlorophenyl-5-chloroindol-hydrochlorid und N-Carbobenz-oxy-glycin wurde die Reaktion gemäss Angaben von Beispiel 1 bewerkstelligt, wobei l-Methyl-2-(N-carbobenzoxy-glycylami-nomethyl)-3-o-chlorophenyl-5-chloroindol als Kristalle mit F von 96 bis 98 °C erhalten wurden.
2. Zu einer Lösung von 9,1 g l-Methyl-2-(N-carbobenz-oxy-glycylaminomethyl)-3-o-chlorophenyl-5-chloroindol in 55 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 5,5 g Chromsäureanhydrid in 5,1 ml Wasser bei einer Temperatur unterhalb 20 °C tropfenweise zugesetzt und die sich ergebende Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Eiswasser vermischt und mit Äthylacetat geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach Abdampfen des Lö-sunsgmittels wurde der Rückstand auf einer Säule von Silicagel chromatographiert. und mit Äthylacetat eluiert. Man erhielt schliesslich 3,6 g 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-carbobenzoxy-glycyl-glycinanilid in Form einer gelatinösen Substanz. Diese Substanz wurde mit 11,5 ml einer Lösung von 21,8 %iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure vermischt und bei Zimmertemperatur während 1V2 Stunden gerührt. Zwecks Ausfällung von Kristallen wurde das Reaktionsgemisch mit Äther vermischt. Die erhaltenen Kristalle wurden filtriert, in Wasser gelöst und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert und man erhielt 1,8 g 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid-hydrat. Diese Substanz wurde aus wässrigem Alkohol umkristallisiert und es ergaben sich Prismen mit F von 95 bis 100 °C.
Beispiele 4 bis 10
Unter Verwendung der Ausgangsverbindungen XI und V in folgendem Reaktionsschema wurden die Reaktionen gemäss Angaben von Beispiel 3 durchgeführt, wobei die entsprechenden Produkte XII, Ia und Ib erhalten wurden.
R2 \
nchcooh (v)
i
R
>
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
627 439
ch nhcochtii 2 \
I
ncoch nhcochnhr
A | ^
Tabelle 2
Beispiel XI
V
XII
la
Ib
Nr. R
X
R1
R2
R3
F(°C)
F (°C)
F (°C) (Salz)
4 Me
Cl
Bz
H
Cbz
150-155
Sirup
116— (Oxalat)
5 Me
Cl
Bz
H
Cbz
168-169
Sirup
117-180 (HBr)
6 Me
Cl
H
H
Cm
158-159
104-106
95-100 (H20)
7 Me
H
i-Pr
H
Cbz
242-247
Sirup
~130 (Hemioxalat)
8 Me
H
Bz
H
Cbz
255-257
Sirup
137-140 (HCl)
9 Me
H
H
H
Cbz
150-153
Sirup
-60
10 Me
F
H
H
Cbz
166-167
Sirup
80~(HC1)
Bemerkung:
Die Abkürzungen in dieser Tabelle haben die folgenden Bedeutungen: Cm (Carbomethoxy), Cl (Chlor), Z (Zersetzung), F (Fluor), a) Levo, b) Dextro, Cbz (Carbobenzoxy), H (Wasserstoff), Me (Methyl), i-Pr (iso-Propyl), Bz (Benzyl).
Beispiel 11
1. Zu einer Lösung von 9,97 g an rohem l-Methyl-2-ami-nomethyl-3-o-chloropheny]-5-chloroindol in 300 ml Dioxan wurden 2,48 g Kaliumcarbonat bei Zimmertemperatur unter Rühren zugesetzt und das Gemisch wurde mit 8,036 g N-Phthalylglycyl-chlorid vermengt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und zu diesem wurde dann 100 ml N-Hexan unter Vermischen zugefügt. Die sich niedergeschlagenen Kristalle wurden filtriert und in einem Gemisch von 2 Liter Chloroform und 100 ml Methanol gelöst; es ergab sich eine Lösung, welche mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und es ergaben sich 9,642 g l-Methyl-2-(Na-phthalyl-glycyl-aminomethyl)-3-o-chlorophenyl-5-chloroindol. 450 mg desselben Produktes wurden aus der Dioxan-n-hexan-Mutterlauge und den ätherischen Waschlaugen erhalten. Die Ausbeute betrug 62,8%. Diese Substanz wurde aus Methanol/Chloroform umkristallisiert und man gelangte zu Kristallen mit F von 253 bis 254 °C.
2. Zu einer Lösung von 1,00 g l-Methyl-2-(N"-phthalyl-glycylaminomethyl)-3-o-chlorophenyl-5-chloroindol in 25 ml Essigsäure wurde mit einer Lösung von 406 mg Chromsäureanhydrid und 2 ml Wasser allmählich unter Rühren versetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 22 bis 25 °C während vier Stunden gerührt und unter vermindertem Druck auf ein halbes Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit Eis vermischt und der Niederschlag filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat geschüttelt und der genannte Niederschlag wurde in der Äthylacetatschicht gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde auf einer Säule von Silicagel chromatographiert und das Eluat wurde abgedampft; man gelangte zu einem Niederschlag, wel-
35 eher aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert, 580 mg 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na]phthalylglycyl-glycinanilid als Kristalle mit F von 216 bis 218 °C ergab. Ausbeute betrug 54,5 %.
3. Eine Lösung von 1,056 g von 2-o-Chlorobenzoyl-4-40 chloro-N-methyl-Na-phthalyl-glycyl-glycinanilid in 20 ml Di-methylformamid wurde mit einer Lösung von 180 mg Hydra-zinhydrat in 4 ml Dimethylformamid bei — 8 bis — 6 °C unter Rühren versetzt und das sich ergebende Gemisch wurde bei — 8 °C bis Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt. 45 Nach Kühlen auf 0 °C wurde das Reaktionsgemisch mit N Chlorwasserstoffsäure innerhalb von 20 Minuten vermischt und bei 0 °C während 17 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein Gemisch von 200 ml Eiswasser und 100 ml Äthylacetat geschüttet und auf pH von 8 mit 50 28%iger wässriger Ammoniaklösung alkalisiert. Danach wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei sich ein Rückstand von 500 mg ergab. Aus der wässrigen Schicht und den Waschlaugen wur-55 den 410 mg derselben Substanz erhalten. Beide Mengen wurden vereinigt, in 10 ml Äthanol gelöst und mit 25 ml Wasser unter Kühlen unterhalb 0 °C vermischt. Die niedergeschlagenen Kristalle wurden filtriert und man erhielt 722 mg 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid-hy-60 drat als Kristalle mit F von 95 bis 100 °C. Das Hemicitrat hatte ein F von 114 bis 116 °C. Die Ausbeute betrug 87 %.
Beispiele 12 bis 14 Unter Verwendung der Verbindung XI des folgenden Refis aktionsschemas und von N-Phthalylglycylchlorid wurden die Reaktionen gemäss Angaben von Beispiel 11 durchgeführt, wobei die entsprechenden Produkte XII, Ia und Ib erhalten wurden.
627 439 8
Tabelle 3
Beispiel
XI
XII
la
Ib
Nr.
R
X
F (°C)
FCC)
F(°C)
12
Me h
>300
—
~60 (Amorph)
13
-ch2cn h
>300
232-234 (Z)
113-120
(Hemicitrat)
14
-ch2cn
Cl
288-289 (Z)
184-186
139-143 (Z)
(Hemicitrat)
Bemerkung:
Die Bedeutung der Abkürzungen wurde schon oben erläutert.
Claims (5)
- 627 439PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel rr"»-Çf jlcock^nhcoch*/RNi3(i)sowie deren Säureadditionssalzen, worin R Wasserstoff, Nie-deralkyl, C2_7-Alkenyl, C^-Cyanoalkyl, C2_7-Carbamoylal-kyl, C^jo-Dialkylaminoalkyl, oder Cyclopropylmethyl, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, C7_14-Aralkyl, C7_14-Hydroxyaralkyl, Cs-12-Aryl, C2_7-CarbamoylaIkyl, c2_7-Carboxyalkyl, Amino-niederalkyl, Q^o-Guanidylalkyl, Mercaptoniederalkyl, Q^-Alkylthioalkyl, C9_15-Indolylalkyl oder C^-Imidazolylalkyl, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, C7_14-Aralkyl, Q_12-Aryl, Glycyl, oder Glycylglycyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Ami- 20 noschutzgruppe ist oder R1 upd R2 zusammen C2_4-Alkylen bilden oder eine Gruppe R2—N-R3, ausgewählt aus den Gruppen Phthalyl, Piperidino, 4-Hydroxy-4-(p-halogenophenyl)-piperidino, Morpholino oder Piperazino, bilden, wobei jeder der vorgenannten Gruppen durch Niederalkyl oder Phenyl 25 substituiert sein kann, der A-Ring ein gegebenenfalls durch Halogen substituierter Benzol- oder Pyridinring und der B-Ring ein Benzolring, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluo-romethyl, Methylsulfonyl, Nitro oder Niederalkyl substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Aminomethyl- 30 indol der Formel XI(xi)mit der Aminosäure der Formel VR2 R1y nóhcooh(V)zum Amid der Formel XII1 /ch-nhcockn'rj(xii)kondensiert und danach zur Verbindung I oxidiert.
- 2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia p p2^COCH2NKCOCHl/' 3 r worin R Wasserstoff, C^-Alkyl oder C3_8-Dialkylaminoalkyl, R1 Wasserstoff oder C1_3-Alkyl. R2 Wasserstoff, C^-Alkyl, Glycyl oder Glycylglycyl, R3 Wasserstoff, C^-Alkyl oder ein eine Aminoschutzgruppe ist, die Gruppe R2-N-R3 eine Phtha-lylgruppe bedeutet, R4 für Halogen und R3 für Wasserstoff oder Halogen steht.
- 3. Verfahren gemäss Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung, worin R Wasserstoff oder Methyl, R1, R2 und R3 Wasserstoff oder C^-Alkyl und R4 und R5 Halogen sind.
- 4. Verfahren gemäss Anspruch 2 zur Herstellung von 2-o-Chloro-benzoyl-4-chloro-N-methyl-N"-glycyl-glycinanilid, 2-Benzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid oder 2-o-Fluorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid.
- 5. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Säu-15 readditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Peptid mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt.10
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