JPS6035344B2 - チアゾリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい医薬として有効な５−フェニルーチアゾ
リジン−４−オン誘導体およびそれの製造方法に関する
。

これらの化合物は肝臓の機能障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、一般式 〔ただし式中、Ｒ，は低級アルキル基で、Ｒ２は低級ア
ルキル基またはアルアルキル基でＲ３は窒素原子により
チアゾリジノン環に直接結合している一般式（式中Ｒ４
およびＲ５は同じかまたは異なり低級アルキル基または
ヒドロキシアルキル基であるか、または、Ｒ４およびＲ
５はそれらが結合する窒素原子と一縮になって４から６
個の炭素原子数の飽和複数環を表わす）を有する塩基性
基を表わす〕を有する５−フェニルチアゾリジン−４−
オンならびにそれらの医薬として許容される塩である。

低級アルキル基およびヒドロキシアルキル基は直鎖状ま
たは分枝鎖状で炭素原子６個までを含有する。本発明の
範囲内にあるアルアルキル基は、芳香族環なるべくはベ
ンゼン環および炭素原子数３個までのアルキレン基を含
有する。Ｒ，が炭素原子数３個までのアルキル基で：Ｒ
２が炭素原子数３個までのアルキル基またはペンジルで
；Ｒ３が上記一般式の塩基性塩で、Ｒ４およびＲ５が同
じかまたは異なり炭素原子数３個までのアルキル基また
はヒドロキシアルキル基であるかまたはＲ４およびＲ５
がそれらの結合する窒素原子と一緒になってピベリジン
環またはピロリジン環を形成する、一般式（１）の化合
物が有利である。

低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−ブロピル基、ィソプロピル基、ｎ−フチル基、ィソブ
チル基、ｎーベンチル基およびｎ−へキシル基とする。

ヒドロキシアルキル基は、相当する１級または２級の脂
肪族アルコールの基である。これらの有利な化合物には
、Ｒ，がエチル基で、Ｒ２がメチル基またはエチル基で
Ｒ３がピベリジノ基またはピロリジノ基である化合物お
よびそれらの医薬として許容されうる酸との塩がある。

本発明による新しい化合物は一般式（式中Ｒ，およびＲ
２は上記と同じ意味を有しＹはハロゲン原子とする）を
有する化合物と一般式Ｒ４一ＮＨ−Ｒ５ （Ｖ
）（ただし式中Ｒ４およびＲ５は上言己と同じ意味を有
する）を有する化合物とを反応させることにより製造で
きる。

この反応はその場で、つまりそれを製造するに用いた塩
素化炭化水素中で実施するかまたは中間体（Ｗ）を分離
したあとで、ジェチルェーテル、ジオキサンまたはベン
ゼン中で０から２０度Ｃの温度で実施しうる。

反応は一般に４から２瓜寺間のうちに完了するが、ある
場合には、あとから混合物を加熱し０．５から１時間還
流さす必要がある。一般式（Ｎ）の出発物質は、一般式
（式中Ｒ７は低級アルキル基とする）を有する化合物と
、一般式ＮＣ−ＣＨ２−ＣＯ−○−Ｒ， （Ｗ）
（式中Ｒ，は上記と同じ意味を有する）を有するニトリ
ルとを、塩基性触媒の存在で反応させて、一般式（式中
Ｒ，は上記と同じ意味を有する）を有する化合物とし、
つぎにより酸性の３一位を適当な反応性ェステルたとえ
ばアルキルまたはペンジルハラィドでアルキル化するか
またはペンジル化し、つぎに適当なアルカリ媒体中で５
−アルカｌｊ金属塩に変えるかまたは不活性媒体中で遊
離ハロゲン、なるべくは臭素と反応させる。

不活性溶媒としてはなるべくは塩素化炭化水素たとえば
４塩化炭素を使用する。

臭素化は元素状臭素またはＮ−ブロムスクシンィミドを
用いて実施しうる。反応時間はふつう約５０から８０度
Ｃのあいだの温度で約１から２時間とする。一般式（側
）の化合物はまた新しい化合物である。

基Ｒ２の導入は約６０から１００度Ｃの温度で実施可能
で、普通モル量または過剰量の酸受容体を添加し、極性
溶媒たとえばエタノールまたはィソプロパノール中で実
施する。

酸受容体にはピリジン、トリェチルアミンまたは炭酸カ
リウムを使用する。反応時間は約１から５時間である。
化合物（の）および（Ｗ）の成環縮合はアメリカ合衆国
特許Ｎｏ．３１８２０６３および３０７２６５３に記載
の方法で実施する。

化合物（１）が塩基性アミノ基を含有する時には、常法
により医薬として許容されうる塩となしうる。

たとえば塩雛塩基を医薬として許容されうる無機または
有機酸で中和する。一般式（１）の化合物およびそれら
の塩は、従来から使用の固体または液体の医薬用希釈剤
または担体と混合して経口または注射投与しうる。

注射用の媒体としては、注射溶液のための普通の添加物
たとえば安定剤、可溶化剤または緩衝液を含有する水を
添加するのが有利である。経口投与用の処方物は望むな
らば、風味剤および（または）甘味剤を含有しうる。本
発明による新しい化合物の投与量は、治療しようとする
病気の性質および軍鷺度により変化する。

１回の経口投与量はふつう約５０から５００の９とする
。

次の実施例は本発明を説明するためのものである。

例 １（参考例） ３−メチル−５−エチル−５−フエニル−４ーオキソ−
△２・Ｑ−チアゾリジンー酢酸エチル１．２夕のナトリ
ウム塊（０．０５モル）を１５０の‘の無水沸騰３級ブ
タノールに溶解して、ナトリウム３級ーブチレートとす
る。

１４夕の３ーメチル−５ーフェニルー４−オキソ−△２
・Ｑーチアゾリジン酢酸エチルをこの溶液に添加し、そ
れから２０の上のョー化エチルを１００の上の無水エタ
ノールに含有する溶液を添加する。

４５分間加熱還流させると黄色溶液を生ずる。

さらに４５分してから溶媒混合物のすべてを減圧留去し
、残留物を０．５リットルの水と１００叫のエーテルと
のあいだに分配する。エーブル相を乾燥し蒸留し、その
あと得られた残留物を蒸留する。高度に粘稲の帯黄色油
として、沸点２００度Ｃ／１肋Ｈｇの、３−メチル−５
−エチル−５−フエニル−４ーオキソ−△２・Ｑチアゾ
リジン酢酸エチルをうる。ＩＲスペクトルは、１７１２
ｃ双・１（ラクタム環）、１６８８肌‐１（ｓ、Ｑ・８
−不飽和ェステル）、１５７０伽‐１（ＣＨニＣ）、１
１８０ｃの‐１（ｓ、ｃ−ｏ非対称）、１０４０伽‐１
（ｍ、ｃ−ｏ対称）、７９５ｃ爪‐１（ｍ、Ｈ−Ｃニ）
、６９５ｃの‐１（ｍ、フ工二ル）。分析値 ０１６日，９Ｎ０３Ｓ（分子量３０５．３９）計算値：
０６２．９３多： 日６．２７多； Ｎ４．‐５８％；
ＳＩＯ．５０多実験値： ６２．７０多； ６．２
９弟； ４．７５※； １０．２９発類似の方法で
次の化合物を製造する。

３−メチル一５ーヱチルー５ーフエニルー４ーオキソー
△２・Ｑーチアゾリジソ酢酸メチル３ーメチル−５ーエ
チル−５ーフエニルー４−オキソー△２・Ｑーチアゾリ
ジン酢酸ブチルおよび３・５ージエチルー５ーフエニル
ー４ーオキソー△２・Ｑ−チアゾリジン−酢酸ブチル出
発材料に用いる化合物は次のように製造する。

１０．６夕（０．１モル）のトリエチルアミンを２１０
の‘の無水ベンゼンに含有する溶液に、１１．９夕（０
．１モル）のシアノ酢酸エチルと１８．２９（０．１モ
ル）のＱ−メルカプトフェニル酢酸メチルとの混合物を
すみやかに添加し、そのあとで反応混合物を常温で１潮
時間かくはんする。

反応生成物は小板状結晶の形で序々に沈殿する。これは
分離する。つぎに残りを蒸発乾こし、残留物を結晶とあ
わせてベンゼンより再結する。１４．６夕（理論値の５
５．５％）の５−フエニル−４−オキソー△２・Ｑーチ
アゾリジン酢酸エチルをうる。

融点１７７力・ら１７８度Ｃ。５−フエニル−４−オキ
ソ−△２・Ｑーチアゾリジンー酢酸ｎ−ブチルを類似の
方法で製造する。

０．１モルバッチの場合に、２１．０夕（理論値の７２
％）の生成物をうる。

酢酸−水より再綾し、融点１３７度Ｃ。１５．８夕（０
．０６モル）の５−フエニル−４−オキソー△２・Ｑ−
チアゾリジン−酢酸エチルを２４０の‘の９６％エタノ
ールに溶解しおだやかに還流させながら９．１夕（０．
６６モル）の炭酸カリウム粉末とあわせてかくはんする
。

さらに外部から加熱し、７．６夕（０．０６モル）ジメ
チルスルフェートを滴加する。それから、反応混合物を
１時間加熱還流させ、つぎに約０．５リットルの熱水に
あげる。分離する生成物を櫨取しそして乾燥しそしてシ
クロヘキサンより再結晶する。１２．０夕（理論量の７
２％）の３ーメチル−５ーフエニル−４ーオキソ−△２
・Ｑ−チアゾリジン酢酸エチルをうる。

融点１１２から１１４度Ｃ。３−メチル−５−フエニル
−４−オキソ−△２．Ｑ−チァゾリジン酢酸ｎ−ブチル
を類似の方法で製造する。

０．０３５モルのバッチを用い、８．０夕（理′＊諭値
の７４．８％）の生成物をうる。

リグロィンより再結晶後の融点９８度Ｃ。ジェチルスル
フェートを用い、類似の方法で、たとえば３ーエチルー
５−フエニル−４−オキソー△２・Ｑ−チアゾリジンー
酢酸ｎーブチルをうる。

０．０６モルバツチを用いて、収量１２．１夕（理論値
の６３．３％）、エーテル／石油エーテル（１：１）よ
り再結晶後の生成物の融点は８４度Ｃ。

例 ２（参考例）５−フエニルー３・５−ジベンジル−
４−オキソー△２・Ｑ−チアゾリジン酢酸エチル１０．
５夕（０．０４モル）の５−フエニルー４−オキソ−△
２・Ｑ−チアゾリジン−酢酸エチルを１８０柵の無水エ
タノールに溶解し１２．１４夕（０．０８８モル）の無
水炭酸カリウム粉末と混合する。

反応混合物はつぎに沸騰かくはんする。１０．０８夕（
０．０８モル）のペンジルクロラィドをゆっくり添加し
、反応混合物は加熱し２時間激しく還流させる。

温かいうちに０．５リットルの熱水にあげ沈殿生成物を
分け、酢酸エチル／ベンゼン（１対１）にとる。溶媒混
合物を除いてから、残留物をエーテルでこね、メタノー
ルより再結晶する。８夕（理論値の４２．４％）の５ー
フヱニル−３・５ージベンジルー４−オキソ−△２・Ｑ
−チアゾリジン酢酸エチルをうる。

融点１５４から１５６度Ｃ。分析値 ０２７日２５Ｎ０３Ｓ（分子量４４３．５ ７ ）計算
値：０７２．８１％； 日５．７０劣； Ｎ３．３６多
； Ｓ７．３７多実験値： ７３．１０％； ５．６
９孫； ３．１６多； ７．７３※例 ３（参考例
）３ーメチルー５ーフエニルー５−ペンジルー４ーオキ
ソ−△２・Ｑ−チアゾリジンー酢酸エチル８．３１夕（
０．０３モル）の３−メチル一５−フエニル−４ーオキ
ソ−△２・Ｑ−チアゾリジン−酢酸エチルと４．５６夕
（０．０３３モル）の炭酸カリウム（無水、粉末）とを
１２０の‘の無水エタノールに導入する。

反応混合物は加熱還流させ、１．虫時間かけて．・３．
７８夕（０．０３モル）のペンジルクロラィドを滴下混
合する。つぎに溶媒の半分を蜜去し、残留物を熱水とこ
ねる。つぎに酢酸エチルで抽出し、抽出残留物をシクロ
ヘキサンと数時間こねる。石油エーテルより再結晶し、
６．０夕（理論値の５４．５％）の３ーメチル−５ーフ
エニル−５ーベンジルー４−オキソ−△２・Ｑ−チアゾ
リジン酢酸エチルをうる。融点１０５から１０７度Ｃ。
分析値 ０２，日２，Ｎ０３Ｓ（分子量３６７．４７）計算値：
０６８．６３％； 日５．７６努； Ｎ３．８２※；
Ｓ８．７３努実験値： ６８．６３※； ５．５７％
； ３．９３努： ９．０１略例 ４（参考例）３
−メチル−５−フエニルー５一（２一ジエチルアミノエ
チル）−４−オキソ−△２．Ｑ−チアゾリジン酢酸エチ
ル３−メチル−５−フエニルー４−オキソ−△２・Ｑー
チアゾリジン−酢酸エチルとジェチルアミノェチルクロ
ライドとを例３と類似の方法で反応させる。

反応混合物を熱水に添加したあとで酢酸エチルで抽出す
る。抽出物はつぎに２規定の塩酸で振り出す。塩酸相は
１規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし分離す
る粗塩基をエーテルにとる。エーテル溶液を蒸発させ残
留物をィソプロパノールに溶解しシュウ酸を加えて生成
物を沈殿させる。シュウ酸塩を分け、ィソプロパノール
より再結晶させる。０．０２５モルバッチ使用の場合に
、３．５夕（理論値の２７％）の３ーメチル−５−フエ
ニル−５一（２−ジエチルアミノエチル）−４−オキソ
−△２・Ｑ−チアゾ１」ジンー酢酸エチルをうる。

融点１２６力）ら１２８度Ｃ。分析値 ０２２日３ｏＮ２０７Ｓ（シュウ酸塩）（分子量４６６
．５６）計算値：０５６．６４％； 日６．４９％；
Ｎ６．００多； Ｓ６．８７彩実験値： ５６．５３※
： ６．２７多； ６．０４％； ６．５８※例
５３ーエチルー５ーフエニル−５−Ｎーピベリジノ−４
−オキソー△２・Ｑ−チアゾリジン−酢酸エチル５−フ
エニルー４−オキソ−△２・Ｑ−チアゾリジン酢酸エチ
ルより出発して、例１記載と類似の方法で、硫酸ジェチ
ルでアルキル化する。

３−エチル−５ーフエニル−４−オキソー△２・Ｑーチ
アゾリジンー酢酸エチルをうる。

収量は理論値の５６％。シクロヘキサンより再結晶後の
生成物の融点は１１９．５から１２０度Ｃ。４２．２夕
（０．１５モル）の３ーエチルー５−フエニルー４ーオ
キソー△２・Ｑ−チアゾリジンー酢酸エチルを０．９リ
ットルの熱水４塩化炭素に溶解する。

溶液は加熱還流させ２４夕（７．７私、０．１５モ・ル
）の臭素を滴加混合する。１．期時間のあと、なお溶存
している臭化水素を窒素を通して追い出す。

３−エチル−５一臭素−５ーフェニル−４−オキソ−△
２１Ｑ−チアゾリジン酢酸エチルは、分離しないで、ピ
ベリジン（３５．６の‘、０．３６モル）と反応させる
。

そのあとで、反応混合物は０．朝時間さりこ加熱還流さ
せる。ピベリジン臭化水素酸塩を猿去し、獲液を蒸発乾
こし、残留物を７５の‘の熱ィソプロパノールに溶解す
る。分離する結晶を集めエタノールより再結晶する。２
５．３夕（理論値の４５．２％；２段階を通じて）の３
−エチル−５−フエニル−５−Ｎーピベリジノ−４ーオ
キソ−△２・Ｑ−チアゾ１′ジン酢酸エチルをうる。融
点１０６度Ｃ。分析値 ０２ｏＨ２６Ｎ２０３Ｓ（分子量３７４．５２）計算値
：０６４．１４多： 日７．００多； Ｎ７．４８多；
Ｓ８．５６多実験値： ６４．２８※； ６．７１
多； ７．６６多； ８．７１％例６３−エチル一
５ーフエニル−５一（メチル一Ｂ−ヒドロキシヱチルア
ミノ）一４ーオキソー△２・Ｑ−チアゾリジンー酢酸エ
チル３ーエチルー５−フエニルー４ーオキソ−△２・Ｑ
−チアゾリジン酢酸エチルを、例５言己教と類似の方法
で臭素と反応させる。

得られた３ーェチルー５−フロム−５−フエニルー４ー
オキソー△２．Ｑ−チアゾリン−酢酸エチルとＮ−メチ
ルーェタノールァミンとを反応させ、反応生成物を、ベ
ンゼン／メタノ−ル（９：１）を用いてシリカゲルでカ
ラムクロマトグラフする。８．５夕（０．１モルバッチ
で、２段階通算で理論値の２８％）の３−エチル一５−
フエニルー５一（メチル一８ーヒドロキシエチルアミノ
）−４−オキソ−△２・Ｑ−チアゾリジンー酢酸エチル
をうる。

イソプロパノールノェーテル（２：１）より再結晶後の
融点１１７度Ｃ。分析値○，８日２４Ｎ２０４Ｓ（分子
量３６４．４７）計算値：０５９．５４％； 日６．６
１紫； Ｎ７．８１％； Ｓ８．６５※実験値： ５９
．３２多； ６．６４多； ７．６９％； ８．
７９多例７３−メチル一５−フエニルー５−Ｎーピベリ
ジノ−４−オキソ−△２・Ｑ−チアゾリジン酢酸エチル
例１記載の方法で製造の３−メチル−５−フェニルー４
ーオキソー△２・Ｑ−チアゾリジン酢酸エチルを例５記
載と類似のつぎにその場でピベリジンで処理する。

この方法で臭素化する０．０５モルバッチで８．２夕（
理論値の４５．６％、２段階を通じて）での３ーメチル
ー５ーフエニルー５一Ｎ−ピベリジノー４−オキソ−△
２・Ｑ−チアゾリジンー酢酸エチルをうる。エタノール
より再結晶後の融点１７３から１７４度Ｃ。分析値 ０，９日２４Ｎ２０３Ｓ（分子量３６０．４７）計算値
：０６３．５４多； 日６．６１※； Ｎ７．８１多；
Ｓ８．８２※実験値： ６３．３０孫； ６．７１
※； ７．７０多； ８．９０※例８３ーメチル−
５ーフエニル−５−Ｎ−ピロリジノ−４−オキソ−△２
・Ｑ−チアゾーノジンー酢酸エチルを２８夕（０．１モ
ル）の３−メチル−５−フエニルー４ーオキソ−△２・
Ｑーチアゾリジンー酢酸エチルを例５記載の方法で臭素
化する。

４塩化炭素相を減圧で蟹去し残留物をシクロヘキサンよ
り再結晶する。

２５．１夕（理論値の６９．４％）の３ーメチル−５−
フロム−５−フヱニル−４ーオキソ−△２．Ｑ−チアゾ
リジン酢酸エチルをうる。

９５から１０６度Ｃで分解を伴なし、融解する。

分析値 計算値：臭素２２．４％ 実験値：臭素２２．０％ 得られた３−メチル−５ーフロム−５−フェニル−４−
オキソ−△２・Ｑ−チアゾリジン−酢酸エチルとピロリ
ジンとを、例５記載と類似の方法でエーテル中で０度Ｃ
で反応させる。

収量は（０．０７モルバッチで理論値の５０％、１２の
で３−メチル−５ーフエニルー５−Ｎーピ。リジノ−４
−オキソ−△２・Ｑーチアゾリジン−酢酸エチルをうる
。エタノールより再結晶後の融点９５度Ｃ。例９ ３ーメチルー５ーフエニル−５−ジエチルアミノ−４−
オキソー△２・Ｑーチァゾリジンー酢酸エチ′レ１０．
７夕（０．０３モル）の３ーメチル−５ーフエニル−５
−ブ。

ム−４−オキソー△２・Ｑーチアゾリジン−酢酸エチル
を１２５の【の乾燥エーテルに溶解し、８から１０度Ｃ
で、エーテル溶液中、４．４夕（０．０６モル）のジェ
チルァミンと反応させる。生成ジェチルアミン臭化水素
酸塩を櫨別し、樋液を蒸発乾こする。。残留物をィソプ
ロパノールより再結晶する。収量３．３夕（理論値の３
２％）で３ーメチルー５ーフエニル−５−ジエチルアミ
ノー４ーオキソー△２・Ｑ−チアゾリジン酢酸エチルを
うる。融点１１２度Ｃ。分析値 ０，妃２４Ｎ２０３Ｓ（分子量３４８．４７）計算値：
０６２．０４劣； 日６．９４拷； Ｎ８．０４略；
Ｓ９．２０％実験値： ６２．１２努； ６．８２多
； ７．８０劣； ９．０５多薬学的比較実験例
１０ 急性毒性 本発明に準ずるチアゾリドン急性毒性を２１から２６夕
の体重の雄マウス（ＮＭ旧１）について調べる。

実験開始前に２４時間絶食さすが水は自由に与える。各
投与群について４頭とする。投与量は２倍ずつ増加させ
る。試験化合物は１％トラガカントゴムのりに懸濁させ
、チューブで経口投与する。投与液体の量は０．次‘／
１０タ体重とする。全体で７日間観察する。シリマリン
〔（Ｓ；ｌｙｍａｒｉｎ）２一〔２・３ージヒドロ−２
一（４ーヒドロキシ−３ーメトキシフエニル）一３一（
ヒドロキシメチル）一１・４−ペンゾジオキシン−６ー
イル）一２・３ージヒドロ−３・５・７−トリヒドロキ
シー４Ｈ−１−ペンゾピラン−４ーオン；Ｍｅｒｃｋｌ
ｎｄｅｘｌ１０３頁〕を標準物質に使用する。測定ＬＤ
５。値は次表１に示す。表１ マウス７日試験で本発明に準ずるチァゾリドン急性毒性
１＝３−メチル−５−フエニル−５−Ｎ−ビベリジノ−
４ーオキソー△２，ｏ−チアゾリジン酢酸エチル（例７
）２＝３−メチル−５−フエニル−５−Ｎ−ビロリジノ
ー４ーオキソ−△２，ｏ−チアゾリンンー酢酸エチル（
例８）３ニ３ーメチル−５−エチル‐５ーフエニルー４
−オキソーく二２ ，０−チアゾリソン酢酸エチルく例
１）４＝３ーエチルー５ーフエニル−５−Ｎ−ビロリジ
ノ−４ーオキソ−−△２，０−チアゾリンンー酢酸エチ
ルく例３）５＝３−エチル−５−フェニル−５一くメチ
ルークーヒドロキシェチルアミノ）−４ーォキソ−△２
，ｏ−チアゾリソン−酢酸エチルく例６）結果 上記表１に記載の結果から明らかなように、本発明の５
種の化合物の急性毒性は非常に低い。

試験化合物Ｎｏ．１、２、４および５のＬＤ籾値は１６
００の９／ｋ９を超える。標準物質シリマリンの平均毒
性もまた１６００の９／ｋ９を超えている。試験化合物
Ｎｏ．３の場合のＬＤ５ｏは約１６００雌′ｋ９である
。例１１４塩化炭素でおこされた肝臓障害ラットにおよ
ぼす本発明に準ずるチアゾリドンの肝細胞毒解毒作用こ
の実験では、本発明の化合物チアゾリジンで治療する場
合および治療しない場合場合について、４−塩化炭素で
おこされた肝臓障害を有するラツトにナトリウムヘキソ
バルビタール授与後の麻酔期間を測定した。

肝細胞菱解毒作用を有する化合物に関しては、現在の技
術水準で標準物質であるという点でシリマリンを使用し
た。ナトリウムヘキソバルビタール投与後の麻酔状態の
時間は、実質的には肝臓でのこの化合物の代議速度で定
まる。

４塩化炭素でひきおこされる肝臓障害を有する動物の場
合、４塩化炭素より生ずる基により異物質を分解する肝
臓の酵素系が影響を受ける結果として、ヘキサバルビタ
ール麻酔の期間が長びくのである。

これらは、酵素系の交換作用に表われ、バルビチュレー
トの分解を阻害する。（Ｔ．Ｃ．Ｂｕｔｌｅｒ、Ｔ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、３１１、
１３４／１９６１；Ｔ．Ｆ．ＳＭ．ｅｒ、Ｎａｔｍｅ．
３６、２０９／１９６６：Ｒ．０．Ｒｅｃｋｎａｇａｌ
．ＰｈａｒｍａｃｏＩ Ｒｅｖ．、１９、１４５／１９
６７）。それで４塩化炭素でおこされる肝臓障害を有す
る動物の麻酔の時間を測定すると肝臓の機能状態を示す
ことになる。

（Ｔ．Ｂａｌａｚ Ｓ、日．Ｃ．Ｇｒｉｃｅ、Ｔｏｘｉ
ｃｏｌ．ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５、３８７
／１９６３；ＲＭｅｇｉｒｉａｎ．ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、１４４、３３１／１９
６４をみよ）。この方法は、４塩化炭素によりおこされ
る肝臓障害の麻酔の期間の延長をおさえるというゆえに
、肝臓保護性のある物質の測定に使用しうる。方法 使用した実験動物は１１０から１６Ｍの体重の雄ラット
（ＳＩＶ５０）である。

標準飼料を与え、水は自由に与える。各群は１０から１
２頭とする。本発明に準ずるチアゾリドンおよびシリマ
リンによる処理は、それぞれの例で、すべて４日間とす
る。トラガカントゴム懸濁液（２の【／１００夕）を毎
日チューブで経口投与する。治療２日目に４塩化炭素を
投与し４日目に麻酔時間を測定する。対照群は２群とし
、１群には４塩化炭素を与え、他はそれを与えない。共
に２の【／１００夕のトラガカントゴムを毎日与える。
４塩化炭素投与の前に、動物は１６時間絶食させる。

４塩化炭素はひまし油に１対５０に希釈し投与する（１
叫希釈液／１００タ体重）。

４塩化炭素肝臓障害を受けない対照群動物は、他の群に
４塩化炭素を与える際に、上記の量のひまし油のみを与
える。

麻酔時間測定のためには、動物の尾動静脈に、新しく調
製したナトリウムヘキソバルビタール溶液を、７０叫′
ｋ９の投与量となるよう、１の【／１００夕の割合で１
分間で静脈注射する。

麻酔時間はへキソバルビタール注射終了時から、動物が
定位および起立反射を恢復する時点までとする。麻酔し
ているあいだ、加熱ランプで正常の動物体温を保く）。
各群の各動物の測定値より、平均値および標準偏差を算
出する。

本発明に準ずるチアゾリドンおよびシリマリンの影響を
みるためには、肝臓障害対照群の平均麻酔時間と肝臓障
害のない対照群のそれとの差を１００とし、肝臓障害物
質投与群の平均麻酔時間と肝臓障害のない対照群のそれ
との差を、上言己の値に対するパーセントとして算出す
る。各群間の有意差はスチューデント法で評価する。比
較実験の結果は次表２に示す。表２ キこの実験では、各群４頭のみ使用 結果 表２から分るように４塩化炭素で肝臓を障害すると、４
塩化炭素障害のない場合に比して、麻酔時間は著しく延
長する。

統計的計算ではすべての実験について、２つの対照群の
あいだには著しい有意差（Ｐ＝く０．００１）がある。
表２から分るように、本発明による５種のチアゾリドン
では、すべて、４日間の経口投与の結果、相当する肝臓
障害無治療群に比して４塩化炭素肝臓障害ラットの麻酔
時間を著しく減少させて〕。

本発明によるチアゾリドンの肝細胞蓑解毒作用は、表２
の最後の欄に示されているように高度に有意である。

しかし、１００および２００の９′ｋ９の投与量で与え
たシリマリンは４塩化炭素肝臓障害動物の麻酔時間を減
少させない。

むしろ有意差はないにしても、未治療肝臓障害物群に比
して、シリマリン治療群では４塩化炭素肝臓障害動物の
麻酔時間が延長している。本発明によるチアゾリドンの
急性毒性は、すべての例でＬＤ５ｏで１６００の９′ｋ
ｇまたはそれ以上で４塩化炭素試験での肝細胞毒解毒作
用は、シリマリンより実質的に低い投与量でおこるので
、５種のすべての化合物は非常にすぐれた治療スペクト
ルを与えることになる。

例 １２ Ｑ−アマニチン（ａｍａｎｉｔｊｎｅ）肝臓障害マウス
での本発明によるチアゾリドンの肝細砲毒解毒作用医薬
の肝細胞蓑解毒作用を試験するさらに別の動物実験で、
Ｑ−アマニチンによるマウス肝臓障害を用いる。

Ｑ−アマニチンを十分量うろことは極度に困難なので、
この実験に入手したＱ−アマニチンはごく少量に限られ
、実験の範囲も非常に制限を受ける。

方法 Ｑ−アマニチン肝臓障害マウスの生存率におよぼすＮＯ
．１およびＮｏ．４の化合物の影響をみた。

標準物質としてはふたたびシリマリンを使用し比ｈｎ等
の肝細胞蓑解毒試験（ＡｒｚｎｅｉｍＭｅｌＦｏｒｓｃ
ｈｕｎｇ、１８、６９７／１９６８）で有効と示された
量を用いる。各群２５頭とし、試験物質は６日間毎日投
与した。

チューブを用いトラガカントゴムに加え、これを０．２
の‘／１０汐体重の割合に投与する。禾処理肝臓障害群
は同じ期間にわたりトラガカントゴムを毎日投与する。
各例で０．３の９′ｋ９のＱ−アマニチンをすべての群
について実験第２日に腹隆投与する。

Ｑ−アマニチンの没力量は、未処理動物の致死率が１０
０％より低く留まるように選択する。すべての実験群の
動物の生存率は、全体で１４日間に及んで毎日記録する
。生存率の統計的比較はＶｉｅｈｅｌｄｅｒのＸ２試験
による。比較値を次表３に示す。表 ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基で、Ｒ＿２は低級アル
   キル基またはアルアルキル基で、Ｒ＿３は窒素原子によ
   りチアゾリジノン環に直接結合している、基▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、ここでＲ＿４およびＲ
   ＿５は、同一または異り、低級アルキルまたはヒドロキ
   シアルキルであるか、またはそれらの結合している窒素
   原子と一緒になつて４〜６個の炭素原子を有する飽和複
   素環を形成する）を有する５−フエニル−チアゾリン−
   ４−オン誘導体の製造方法であつて、一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記定義の意味を有し、そ
   してＹはハロゲン原子とする）を有する化合物と一般式
   Ｒ＿４−ＮＨ−Ｒ＿５（式中Ｒ＿４およびＲ＿５は前記
   定義のとおりである）を有する化合物とを反応させるこ
   とよりなる方法。