JPS6058741B2 - メタトルイジンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は染料中間体、有機化合物の製造用中間体、特に
医薬の中間体として有用なメタトルイジンの製造方法に
関するものである。

従来、メタトルイジンの製造方法としては、石炭の乾留
々分より得る方法が古くから知られているが、この方法
では原料の乾留々分に量的な制限があり大量の生産が望
めない欠点がある。

また、一般的にはトルエンをモノニトロ化し次いで対応
するメタニトロトルエンの還元によつて得られる。しか
しながら、オルトトルイジンおよびパラトルイジンは比
較的容易に得ることができるが、メタトルイジンは、ト
ルエンのモノニトロ化により３位がニトロ化されたメタ
ニトロトルエンの生成率が低いため数％程度のきわめて
低収率でしか得られない欠点がある。最近になり、下記
反応工程式で示すようにオルトハロゲノトルエンまたは
パラハロゲノトルエンをニトロ化し、得られるハロゲノ
モノニトロトルエンのうち２０〜３５％程度生成してい
る２−ハロゲノー３−ニトロトルエンまたは３−ニトロ
ー４ーハロゲノトルエンを他の多量に生成してるハロゲ
ンモノニトロトルエンと分離し、これを接触還元、脱ハ
ロゲン化することによつてメタトルイジンを得る方法が
提案されている（特開昭５０一１５１８２８号）。

（従来方法） しかしながら、この従来方法ではオルトハロゲノトルエ
ンまたはパラハロゲノトルエンのニトロ化反応によつて
３位がニトロ化された２−ハロゲノー３−ニトロトルエ
ンまたは３−ニトロー４−ハロゲノトルエンを撰択的に
製造することができないため、目的とするメタトルイジ
ンを高収率に製造することができない欠点がある。

そしてニトロ化反応後、数十パーセント程度生成してい
るにすぎない３−ニトロ体を、多量に副生している２−
ニトロ体および／または４−ニトロ体から精密蒸留によ
り分離しなければ、次工程の還元、脱ハロゲン化反応に
より目的とするメタトルイジンを高純度に製造すること
ができない欠点がある。

すなわち、オルトハロゲノトルエンまたはパラハロゲノ
トルエンをニトロ化し、分離工程を経ずさらに還元 脱
ハロゲン化反応を行なつた後で、生成したオルトトルイ
ジン、メタトルイジンおよびパラトルイジンの混合物か
ら目的とするメタトルイジンを分離することは、各生成
物の沸点が近接しているため極めて困難となるからであ
る。

したがつて、ニトロ化反応後の分離工程は欠くことがで
きず、またその分離方法も精密蒸留法を採用しなければ
ならない欠点がある。これらの欠点は出発原料としてオ
ルトハロゲノトルエンまたはパラハロゲノトルエンを使
用するかぎり解決することができない。本発明らはメタ
トルイジンを高収率に効率よく製造するため種々研究を
重ねた結果、出発原料として４−ハロゲノベンジルアミ
ン化合物を採用し、これをニトロ化すれば撰択的に３−
ニトロー４−ハロゲノベンジルアミン化合物が製造でき
、さらにこれを還元すれば、ニトロ基のアミン化反応と
ともに脱ハロゲン化およびＣ−Ｎ結合の切断還元反応が
一段階で行なわれることを見出し本発明を完成するに至
つた。

すなわち、本発明は一般式 （式中のＲ１は水素原子、アルキル基また はフ
ェニル基を表わし、Ｒ２は水素原子 またはアルキル
基を表わし、ｘはハロゲ ン原子を表わす。

）で示される４−ハロゲノベンジルアミン化合物をニト
ロ化し、次いで還元することを特徴とするメタトルイジ
ンの製造方法である。

本発明の製造方法は下記反応工程式で示すように、先ず
前記一般式〔１〕で示される４−ノ和ゲノベンジルアミ
ン化合物をニトロ化し、次いでニトロ化反応により、撰
択的に３位がニトロ化され生成した３−ニトロー４−ハ
ロゲノベンジルアミン化合物〔■〕を還元し、ニトロ基
のアミン化、脱ノ田ゲン化および一℃Ｈ２−ーＮ＜工
基のＣ−Ｎの結合の切断還元を一段階で行なうことによ
り、目的とするメタトルイジン〔■〕を製造する。

（式中のＲｌ，Ｒ２およびＸは前記と同一の 原
子または基を示す。）本発明の出発原料としては、前記
一般式〔１〕のＲ１が水素原子、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−
ブチル基、ｎ−アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基、ノニル基、デシル基、フェニル基または置換
フェニル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−アミル基、ヘキシル基、ヘプ
チル基、オクチル基、ノニル基またはデシル基等であり
、Ｘがクロル原子、臭素原子またはフッソ原子である４
−ハロゲノベンジルアミン化合物であり、代表的な出発
原料としては、４−クロルーまたは４−ブロムーベンジ
ルアミン、−Ｎ−メチルベンジルアミン、−Ｎ−エチル
ベンジルアミン、−Ｎ−ｎ−プロピルベンジルアミン、
−Ｎ−１−プロピルペンｌジルアミン、−Ｎ−ｎ−ブチ
ルベンジルアミン、一Ｎ−ｎ−アミルベンジルアミン、
−Ｎ−ｎ−ヘキシルベンジルアミン、−Ｎ−ｎ−ヘプチ
ルベンジルアミン、−Ｎ−ｎ−オクチルベンジルアミン
、−Ｎ−ｎ−ノニルベンジルアミン、−Ｎ−ｎーデシル
ベンジルアミン、−Ｎ−フェニルベンジルアミン、−Ｎ
，Ｎ−ジエチルベンジルアミン、−Ｎ，Ｎ−ジーｎ−プ
ロピルベンジルアミン、−Ｎ，Ｎ−ジー１−プロピルベ
ンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジブチルベンジルアミン、−Ｎ
，Ｎ−ジアミルベンジルアミン、−Ｎ−メチルーＮ−フ
ェニルベンジルアミン、−Ｎ−エチルーＮ−フェニルベ
ンジルアミン等をあげるとができる。

本発明のニトロ化反応は硝酸と硫酸との混酸または濃硝
酸をニトロ化剤とする通常のニトロ化方法によつて行な
われるが、具体的には１４−ハロゲノベンジルアミン化
合物の１モル当り、１〜１．５モル好ましくは１．１〜
１，３モルの発硝酸と２．５〜５モル好ましくは３〜４
モルの濃硝酸とからなる混酸を、０゜Ｃ〜５０℃好まし
くは１０℃〜４０℃の温度範囲に２〜５時間攪拌下反応
させるか、もしくは２４−ハロゲノベンジルアミン化合
物の１モル当り、１〜７モル好ましくは２〜３モルの濃
硫酸を０℃〜４０℃好ましくは１５゜Ｃ〜３０゜Ｃで混
合し、４一ハロゲノベンジルアミン化合物を硫酸塩を形
成させた後、使用した４−ハロゲノベンジルアミン化合
物の１モル当に、１〜１．５モル好ましくは１．１〜１
．３モルの発煙硝酸と０．５〜５モル好ましくは１〜３
モルの濃硫酸（但し、濃硫酸の総量は４−ハロゲノベン
ジルアミン化合物１ルモルの当り、１．５〜９モル好ま
しくは３〜６モル）とからなる混酸を０９Ｃ〜５０゜Ｃ
好ましくは１０゜Ｃ〜４０′Ｃの温度範囲て１〜４時間
攪拌下反応させる。

ニトロ化反応の終了後はアンモニア、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の６アルカリて中
和した後、水洗することによつて純度９８％の３−ニト
ロー４−ハロゲノベンジルアミン化合物を９０％以上の
収率で得ることができる。

反応終了後の後処理において、不活性なベンゼン、キシ
レン、トルエン等の溶媒を加え目的物を！抽出し中和一
水洗する処理を行なつても支障はない。本発明において
は２位がニトロ化された２−ニトロー４−ハロゲノベン
ジルアミン化合物等の副生物はほとんで生成しないので
、ニトロ化反応に４よつて得られた３−ニトロー４−ハ
ロゲノベンジルアミン化合物を単離精製することなしに
次の還元反応を引続き行なうこともできる。

本発明のニトロ化反応は前記方法のいずれによつても行
なうことができるが、方法２を採用すれば純度および収
率を向上することができる。

本発明の還元反応は一般に行なわれている、還元触媒の
存在下、水素による接触還元反応が適用でき、還元触媒
としては白金、ニッケル、パラジウム等の触媒が使用で
きる。触媒は金属のままで使用することんできるが、通
常はカーボンブラック、活性炭等の担体表面に担持させ
て用いられ、その使用量は３−ニトロー４−ハロゲノベ
ンジルフアミン化合物に対し、金属として０．２〜０．
踵量％好ましくは０．３〜０．５重量使用する。また反
応は不活性溶媒の存在下または不存在下のいずれにおい
ても行なうことができるが、反応に不活性であるような
溶媒中で反応を行なうこと門は、反応を円滑に進める上
からも好ましく、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール等のアルコール類が好適に用いら
れ、その使用量は３−ニトロー４−ハロゲノベンジルア
ミン化合物に対し、１〜７重量倍好ましくは４〜５重量
倍使用する。

本発明における３−ニトロー４−ハロゲノベンジルアミ
ン化合物のアミノ化、脱ハロゲン化およびＣ−Ｎ結合の
切断還元反応は、意外にも常温常圧下でも充分進行する
ため、必要以上に高い温度および圧力は必要としない。

必要以上に高い温度条件下で反応すると、触媒としてパ
ラジウム触媒を使用した場合、生成したメタトルイジン
とパラジウムとの錯体が副生した収率低下の原因となる
おそれがある。しかし、反応時間を短縮するため反応温
度を３０′Ｃ〜７０゜Ｃに加熱することはさしつかえな
い。また、水素は理論量使用すればよい。還元反応の終
了後は常法により処理することによつて純度９８％以上
のメタトル・ｆジンを３−ニトロー４−ハロゲノベンジ
ルアミン化合物に対し９５％（出発原料の４−ハロゲノ
ベンジルアミン化合物に対し７６〜９４％）の収率で得
ることができ同時に各種工業製品原料として有用なアミ
ン化合物を効率よく併産回収することができる。例えば
還元反応の終了後、使用した触媒を３過法などによつて
分離し、次いで３液にベンゼン、トルエン、キシレン等
の溶媒を添加し十分攪拌抽出した後、水洗することによ
つてメタトルイジンを含有する溶媒層とアミン化合物（
アミンの塩酸塩）を含有する水溶液層とを分離し、溶媒
層から蒸留分離法によりメタトルイジンを得、水溶液層
はアルカリ中和後、精留しアミン化合物を得る。次に本
発明の方法における特徴および利点を説明すれば、まず
第１に４−ハロゲノベンジルアミン化合物を出発原料と
して採用し、これをニトロ化すれば撰択的に３−ニトロ
ー４−ハロゲノベンジルアミン化合物が得られ、さらに
このニトロ化合物を還元すれば一段階で４−ハロゲノベ
ンジルアミン化合物の３位に撰択的に置換したニトロ基
が還元されアミノ基となるとともに４位のハロゲＪ
され、ＣＨ２−Ｎぐゝ１基Ｃ−Ｎン原子が脱離
還元 。

結合が切断還元されるので、目的とするメタトルイジン
が選択的に、かつ高純度、高収率で効率よ，く製造する
ことができる。

第２の出発原料４−ハロゲノベンジルアミン化合物のニ
トロ化によつて３−ニトロー４−ハロゲノベンジルアミ
ン化合物が撰択的に高収率で生成するので、これを単離
精製することなしに次の還元反応を引き続き行なう，こ
ともできる。第３に、従来のハロゲノモノニトロトルエ
ンを還元し、メタトルイジンを製造する方法においては
、脱ハロゲン化により副生した塩酸により、融点の高い
、また反応溶媒に難容なメタトルイジンの塩酸塩が生じ
、反応中析出し触媒；活性を低下させる原因ともなるの
て、メタトルイジンー塩酸塩の融点以上、もしくは反応
溶媒に溶解するために必要な温度以上の高温下で反応さ
せなければならない。しかし、本発明の還元反応におい
ては、脱ハロゲン化により副生した塩酸は、一ＣＨ２−
Ｎ＜訃基のＣ−Ｎ結合が切断還元されて生成したアミン
ＨＮ＜８，と優先的に塩を形成−し、このアミンー塩酸
塩はメタトルイジンー塩酸塩に比べ、融点も低く反応溶
媒に対し溶解しやすいため、低温下においても反応を充
分進行させることができ、反応操作も容易である。第４
に本発明の出発原料として使用する４−ハロゲノベンジ
ルアミン化合物は、４−ハロゲノベンジルハライドとア
ミンとの反応によつて容易に得ることができ、さらに第
５として、本発明の方法にしたがえ、アミン化合物を効
率よく併産回収できるのでれを各種工業薬品の原料とし
て再度有効利用す，ことができる。次に本発明の内容を
一層明確にするため実施例―示し，。

具体的に説明する。３施例１ ）ニトロ化反応 ５００ｍ１容フラスコに発煙硝酸７５．６ｇ（１．２モ
ル）と部％一濃硫酸３７０ｇ（３．７モル）とを仕込み
、２０℃以下に冷却しながら攪拌下、４−クロルーＮ，
Ｎ−ジエチルベンジルアミン１９７．６ｇ（１．０モル
）を滴加した。

滴加終了後さらに３０℃〜３５℃で３時間攪拌し反応さ
せた。反応終了後、反応溶液を２４％一水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、上層の有機層を分液採取し水洗した
。

水洗後、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分
析し、３−ニトロー４−クロルーＮ，Ｎ−ジエチルベン
ジルアミンの純度を求めた。

分析の結果、未反応の４−クロルーＮ，Ｎ−ジエチルベ
ンジルアミンが８．２３％、不明の物質が０．２３％、
目的とする中間体の３−ニトロー４ークロルーＮ，Ｎ−
ジエチルベンジルアミンが９０．６５％であつた。

次に有機層を減圧下精留し、沸点１３８〜１４０℃／５
ｗｎＨｇの３−ニトロー４−クロルーＮ，Ｎ−ジエチル
ベンジルアミン（純度９８．５％）を１９４．９ｇ（収
率８０．３６％）を得た。

２）還元反応 上記（１）のニトロ化反応により得られた３−ニトロー
４−クロルーＮ，Ｎ−ジエチルベンジルアミン１２３．
２ｇ（０．５モル）とエタノール５００ｇとを１ｅ容フ
ラスコ仕込み、さらに１０％Ｐｂ−Ｃを４．９２ｇ加え
、常圧下５０℃〜５５℃て攪拌下水素ガスを吹き込み、
水素ガスが理論量吸収されるまで６時間反応させた。

反応終了後、反応溶液を３過して触媒を分離除去し、減
圧濃縮しエタノールを留去した。

次いて得られた濃縮物にトルエン１００ｍ１を加え充分
に攪拌し、さらに水５０ｍ１を加え攪拌した後トルエン
溶液層と水層とを各々分液採取した。次にトルエン溶液
層を１０％一水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し
、減圧下トルエンを留去した後、減圧下精留し沸点９８
〜１００℃／２０ｗｎＨｇのメタトルイジン（純度９９
．４％）を５０．８ｇ（収率は３−ニトロー４−クロル
ーＮ，Ｎ−ジエチルベンジルアミンを基準とする理論収
率に対し、９５．０％出発原料の４−クロルーＮ，Ｎ−
ジエチルベンジルアミンを基準とする理論収率に対し７
６．４％）得た。一方、分液採取した水層に４８％一水
酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、常圧下蒸留し
沸点５３〜５５加Ｃのジエチルアミン（純度９８．２％
）を３１．２６ｇ（回収率は３−ニトロー４−クロルー
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミンを基準とする理論回収
率に対し９０％）得た。

実施例２ ５００ｍｔ容フラスコに９８％一濃硫酸３００ｇ（３．
０モル）仕込み、２５℃〜３０゜Ｃで攪拌下、４−クロ
ルーＮ，Ｎ−ジエチルベンジルアミン１９７．６ｇ（１
．０モル）を滴加した後、さらに２０℃以下に冷却しな
がら攪拌下、発煙硝酸７５．８ｇ（１．２モル）と９８
％一濃硫酸１００ｇ（１モノ（ハ）とからなる混酸を滴
加した。

滴加終了後３０℃〜３５℃て３時間攪拌し反応させた。
反応終了後、反応溶液を２４％一水酸化ナトリウム水溶
液で中和し、上層の有機層を分液採取し、水洗した。

水洗後、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分
析し、３−ニトロー４−クロルーＮ，Ｎ−ジエチルベン
ジルアミンの純度を求めた。

＊１分析の結果、未反応の４−クロルーＮ，Ｎ−ジ
エチルベンジルアミンが１３．９％、目的とする中間体
の３−ニトロー４−クロルーＮ，Ｎ−ジエチルベンジル
アミンが９８．６１％であり、不明物質は副生していな
かつた。（２）還元反応 前記（１）のニトロ化反応により得られた有機層と全量
のエタノール９７０ｇとを２ｆ容フラスコに仕込み、さ
らに１０％Ｐｂ−Ｃを９．７ｇ加え、常圧下５０゜Ｃ〜
５５゛Ｃで攪拌下水素ガスを吹き込み、水素ガスが理論
量吸収されるまで６時間反応さぜた。

反応終了後、実施例１の（２）還元反応と同様に処理に
、メタトルイジン（純度９９．５％）を１００．３ｇ（
収率は出発原料の４−クロルーＮ，Ｎ−ジエチルベンジ
ルアミンを基準とする理論収率に対し９３．０％）得た
。

実施例３ 各種の４−ハロゲノベンジルアミン化合物を出発原料と
して使用し、実施例２と同様にしてニトロ化反応、次い
て水素ガスを６時間吹込み還元反応を行ないメタトルイ
ジンを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１は水素原子、アルキル基またはフェニル
   基を表わし、Ｒ＿２は水素原子またはアルキル基を表わ
   し、ｘはハロゲ ン原子を表わす。 ）で示される４−ハロゲノベンジルアミン化合物をニト
   ロ化し、次いで還元することを特徴とするメタトルイジ
   ンの製造方法