JPS6058989A - アミノアルキル‐イミダゾチアジアゾール‐アルケンカルボン酸アミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アゾールーアルケンカルポン酸アミド類、その種々の製
造方法並びに新規化合物を含む薬剤、殊に抗高血圧剤、
利尿剤及び尿酸排潰剤（ｕｒｉｃ。

−ｓｕｒｉｃ　ａｇｅｎｔｓ）に関する。

本発明は一般式（Ｉ） 式中　Ｒ１は水素、アリールまたは脂肪族炭化水素基を
表わし、語基は随時中間に０、Ｓ．Ｎ．Ｎ−アルキル、
ＮＨ、 Ｎ−アリールまたはＮ−アラルキルを含んでいてもよく
、そして随時ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ト
リフルオロメチル、ハロゲン、フェニル、アルコキシカ
ルボニルまたはジアルキルアミノで置換されていてもよ
く，２個のアルキル基は窒素原子と一緒になって５〜７
員環を形成することができ、鎖環は随時中間に０，Ｓ，
ＮＨ及びＮ−アルキルからなる群より選ばれるペテロ原
子を台んでいてもよく、そしてまた上記のアルキル及び
フェニル基は随時ハロゲン、トリフルオロメチル、アル
キル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルメ
ルカプトまたは５０２−アルキルで置換されていてもよ
く、 Ｒ２はＲ１に対して示した意味を有し。

Ｒ２及びＲ１は同一もしくは相異なるものであることが
できるか、或いはＲ２はＲ１及び窒素原子と一緒になっ
て３〜８員の飽和または不飽和環を形成し、鎖環は随時
酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１個または
２個の他のへテロ原子を含んでいてもよく、該窒素は随
時水素、アルキル、アリールまたはアラルキルで置換さ
れていてもよく、そして該：Ｓ〜８員環はアルキル、ハ
ロゲン、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル
、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びトリフ
ルオロメチルからなる群より選ばれる１〜４個の同一も
しくは相異なる置換基で置換されることができるか、或
いはこの環は芳香族環と融合していてもよく、 Ａは炭素原子１〜４個の鎖を表わし、語録は随時中間に
酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１個または
２個のへテロ原子を含んでいてもよく且つ飽和もしくは
不飽和であるか、または３〜８員環の一部であることが
でき、そして各窒素及び炭素原子は同一　もしくは相異
なるものであることができる基Ｒ１で置換されていても
よく、 Ｒ３はＲ１に対して示した意味を有し、モしてＲ１と同
一もしくは相異なるものであるか、或いはフリル、フェ
ニル、チェニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリニル
、イソキノリニルまたはピリジルを表わし、鎖環は随時
アルキル、アリール、アルコキシ、ｌ＼ロゲン、ニトロ
、トリフルオロメチル、５ｏｎ−アルキル （ｎ＝’０．１または？）または Ｎ　Ｒ＠　Ｒ１０からなる群より選ばれるｌ、２または
３個の同一・もしくは相異なる置換基で置換されていて
もよく、ここに Ｒ９及びＲｌｏは上記のＲ１及びＲ２の意味を有し、 Ｒ４は水素、トリフルオロメチルまたはアルキルを表わ
し、 Ｒ５は水素、アルキル、シアノ、／＼ロゲン、ニトロ、
５ｏｎ−アルキル（ｎ＝ ０、ｌまたは２）またはＣＸＲ”を表わし、 ここにＸはＯまたはＳを表わし、 Ｈｅは上記のＨｉの意味を有し、 Ｒ６及びＵ？はＲ１に対して示した意味なるものである
か、或いは窒素原子と一緒になって３〜８負の飽和また
は不飽和環を形成し、鎖環は随時酸素、硫黄及び窒素か
らなる群より選ばれる１個または２個の他のへテロ原子
を更に含んでいてもよく、該窒素は随時水素、アルキル
、アリールまたはアラルキルで置換されていてもよく、
モして該３〜８員環は随時アルキル、アリール、アラル
キル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル
、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキ
シ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１、
２．３または４個の同一もしくは相異なる置換基で置換
されていてもよく、モして鎖環は随時該置換基の１〜３
個で置換されていてもよい芳香族環と融合していること
ができる、 ルーアルケンカルボン酸アミド類、並びにその種々のエ
ナンチオマー、ジアステレオマー及びＥ／Ｚ異性体の立
体異性体型、並びにその製薬学的に許容し得る酸付加塩
に関する。

上記の置換基の定義において、「アリール」なる表現は
炭素原子６〜１４個、好ましくは６〜ｌＯ個を有する芳
香族炭化水素基、殊にフェニルまたはナフチルを表わす
。

「脂肪族炭化水素基」なる表現は炭素原子１〜１２個、
殊に１〜６個を有する直鎖状、分枝鎖状または環式の飽
和または不飽和炭化水素基を表わす。

「アルキル」なる表現は炭素原子１−１０個、殊に１〜
６個を有する飽和した直鎖状、分枝鎖状または環式アル
キル基を表わす。

「アラルキル」なる表現は炭素原子１〜６個、好ましく
は１〜４佃を有するアリール（上に定義した通り）、好
ましくはフェニルまたはナフチルで置換されるアルキレ
ン基を表わす。

「アルコキシ」なる表現は直鎖状または分枝鎖状であっ
てもよい炭素原子１−１２個、殊に１〜６個を有するア
ルコキシ基を表わす。

「ハロゲン」は好ましくはフッ素、塩素または臭素を表
わす、　一 本発明は好ましくは一般式（Ｉ）、但し、Ｒ１が水素、
アリールまたは脂肪族炭化水素基を表わし、語基は随時
中間に０．Ｓ、Ｎ、Ｎ−アルキルまたはＮＨを含んでい
てもよく、そして随時ヒドロキシル、アルコキシ、アル
キル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシカル
ボニルまたはジアルキルアミノで置換されていてもよく
、２個のアルキル基は随時窒素原子と一緒になって５〜
７員環を形成していてもよく、鎖環は随時中間に０、Ｓ
、ＮＨ及びＮ−アルキルからなる群より選ばれるヘテロ
原子を含んでいてもよく、そしてまた上記のアルキル及
びフェニル基は随時ハロゲン、トリフルオロメチル、ア
ルキル、アルコキシ、アルキルメルカプトまたは５０２
−アルキルで置換されていてもよく。

Ｒ２がＲ１に対して示した意味を有し。

Ｒ２及びＲ１は同一もしくは相異なるものであることが
できるか、或いはＲ２はＲ１及び窒素原子と一緒になっ
て５〜７員の飽和または不飽和環を形成し、鎖環は随時
酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１４１また
は２個のへテロ原子を更に含んでいてもよく、該窒素は
随時水素またはアルキルで置換されていてもよく、モし
て該５〜７員環はアルキル、ハロゲン、アリール、アラ
ルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル及びトリフルオロメチルからなる群
より選ばれる１〜４個の同一もしくは相異なる置換基で
置換されていることができ。

＾　よｆＷ↓ビヱ　１〜　Ａｌｌ＾蛸九志、←、１　藷
癩◎は随時中間に酸素、硫黄及び窒素からなる群より選
ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく且つ飽和もしくは
不飽和であるか、または４〜７員環の一部であることが
でき、そして各窒素及び炭素原子は同一・もしくは相異
なるものであることができる基Ｒ１で置換されていても
よく。

Ｒ３がフェニル４ナフチル、フリル、チェニル、ピリミ
ジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリルまたはピリ
ジル基を表わし、語基は随時ハロゲン、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミ
ノ及び５ｏｎ−アルキル（ｎ＝０，１または２）からな
る群より選ばれる１〜３個の同一もしくは相異なる置換
基で置換されていてもよく、各々の場合に述べたアルキ
ル及びアルコキシ基は炭素原子１〜４個を含み、 Ｒ４が水素、トリフルオロメチルまたはアルキシを表わ
し、 Ｒ’が、ｌ、アルキル、シアノ、ハロゲンまたはＣＸＲ
”を表わし、 ここにＸは０またはＳを表わし、 Ｒ８は上記の１ｌｉｌの意味を有し、そしてＲＩ及びＲ
７が各々ＲＬに対して示した意味を有し、モしてＲ１と
同２−もしくは相異なるものであるか、或いは窒素原子
と一緒になって５〜７員の飽和または不飽和環を形成し
、数理は随時酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれ
る１個または２個のへテロ原子を更に含んでいてもよく
、該窒素は随時水素、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよい。

の化合物並びにその立体異性体型及びその製薬学的に許
容し得る酸付加塩に関する。

殊に指摘することができる化合物は一般式％式％ ＲＩが水素または直鎖状、分校鎖状もしくは環式の飽和
脂肪族炭化水素基を表わし、語基は随時中間にＯ，Ｓ、
Ｎ、Ｎ−アルキルまたはＮＨを含んでいてもよく、そし
て随時、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、トリフ
ルオロメチル、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたは
ジアルキルアミノで置換されていてもよく、 Ｒ２がＲ１に対して示した意味を有し、Ｒ２及びＲ１は
同一も゛しくは相異なるものであることができるか、或
いはＲ２はＲ１及び窒素原子と一緒になって５〜７員の
飽和または不飽和環を形成し、数理は随時酸素、硫黄及
び窒素からなる群より選ばれる１個または２個のへテロ
原子を更に含んでいてもよく、該窒素は随時水素または
アルキルで置換されていてもよく、モして該５〜７員環
はアルキル、ハロゲン、アリール、アテルキル、アルコ
キシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１
〜４個の同一もしくは相異なる置換基で置換されている
ことができ、 Ａが炭素原子１〜４個の鎖を表わし、語録は随時中間に
酸素または窒素を含んでいてもよ〈且つ飽和もしくは不
飽和であるか。

または４〜７員環の一部であることかでき、そして各窒
素または炭素原子は同一もしくは相異なるものであるこ
とができる基 ＲＩで置換されることができ、 Ｒ３がフェニル、フリル、ナフチル、チェニル、ピリジ
ル、ピラジニル、キノリル、イソキノリルまたはピリジ
ル基を表わし、語基は随時ハロゲン、ニトロ、トリフル
オロメチル、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ
またはＳ−アルキルからなる群より選ばれる１個または
２個の同一もしくは相異なる置換で置換されていてもよ
く、各々の場合に述べたアルキル及びアルコキシ基は炭
素原子１〜４個を含み、 Ｒ４及びＲ５が同一・もしくは相異なるものであり、水
素または炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わし、
そして Ｒ６及びＲ７がＲ１に対して示した意味を有し、そして
Ｒ１と同一もしくは相異なるものであるか、或いは窒素
原子と＝・緒になって５〜７員環を形成し、数理は随時
中間に酸素または窒素原子を含んでいてもよ？、該窒素
は随時水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
ベンジルで置換されていてもよい、 の化合物、並びにその種々のエナンチオマー、ジアステ
レオマー及びＥ／Ｚ異性体の立体異性体型、並びにその
製薬学的に許容し得る酸付加塩である。

本発明における一般式（１）のイミダゾチアジアゾール
−アルケンカルボン酸アミド類は、ａ）・般式（ＩＩ） 式中、Ａ及びＲ１−Ｒ４は上記の意味を有する、 のカルボニル化合物を強塩基の存在下において且つ不活
性有機溶媒中にて−２０乃至１１０℃間の温度で一般式
（ＩＩＩ） Ｒ１１ ＲＢ 式中、Ｒ５−Ｒ７は上記の意味を有し、そしてＲ１４及
びＲ１５は随時置換されていてもよいアルキルまたはア
ラルキルを表わす、 のホスホネート化合物と反応させるか、ｂ）−一般式（
Ｉｌ）のカルボニル化合物を酸または塩基触媒の存在下
において且つ適当ならば不活性有機溶媒の存在下におい
て２０乃至２００℃間の温度で一般式（Ｖ） Ｒ６−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６Ｒ７（Ｖ） 式中　Ｒ５，Ｈ６及びＲ７は上記の意味を有する、 のアセＩ・アミド誘導体と反応させるか、Ｃ）一般式（
ＶＩ） る、 のアルケンカルボン酸を、適当ならば対応する酸塩化物
（例えば塩化チオニル）を経てカルボキシル基の活性化
後に、普通の方法において不活性有機溶媒中にて２０乃
至１５０°Ｃ間の温度で一般式（） ％式％（） 式中、Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有する、 のアミンでアミド化するか、或いは ｄ）一般式（■） 式中、Ａ及びＲ３−Ｒ７は上記の意味を有し、そしてＨ
ａｌは塩素、臭素及びヨウ素からなる一連よりの元素を
表わ のイミダゾチアジアゾール−アルケンカルボン酩アミド
を適当な溶媒中にて、適当ならば有機または無機補助塩
基の存在下において一般式％式％ 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のアミンと
反応させる、 方法によって製造される。

出発物質の選択に応して、本発明における化合物は立体
異性体型で存在することができ、これらは鏡ｔ（エナン
チオマー）として行動するか、或いは鏡像として行動し
ない（ジアステレオマー）６本発明は対掌体並びにラセ
ミ体及びジアステレオマー混合物の双方に関する。ジア
ステレオマーと同様に、ラセミ体を公知の方法において
分離することができる（Ｅ、Ｌ、Ｅｌｉｅｌ。

Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ
　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ　１９６
２参照）。

＃＋ｒｎＡ蛸ζおけノーｔ＃、＾の斧めに　太発明にお
ける化合物のＥ／Ｚ異性体が可能であり、これらのもの
は公知の方法によって製造し得るか、或いは公知の方法
によって相互に転化することができる。例えばＵＶ照射
を公知の方法として挙げることができる。

出発物質として使用し得る一般式（１１）のカルボニル
化合物は未公知のものであるが、しかしこれらのものは
公知の方法と同様の方法によって一般式（ＩＸ） 式中、Ａ及びＲ１、Ｒ３は上記の意味を有する、 のイミダゾチアシアソールから、該化合物をオキシ塩化
リンの存在下において２０℃〜７０℃の温度でジメチ）
し和レムアミドと反応させて製造することができる［例
えばり、Ｐｅｎｔｉｍａｌｌｉ等、Ｂｏｌｌ、Ｓｃｉ、
Ｆａｃ、Ｃｈｉｍ、Ｉｎｄ、Ｂｏ　ｌｏｇｎａ２３．１
８１　（１９６５）；Ｃ，Ａ、６３．１７８４８ｅ　（
１９６５）。

Ｄ、Ｂｏｗｅｒ等、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９５５．
２８３４．Ａ、Ｈｅｔｚｈｅｉｍ等、ｃｈｅ、Ｂｅｒ、
↓０３．３３３３　（１９７０）、Ｈ，Ｂｅｙｅｒ等、
Ｚ、Ｃｈｅｍ、２．１５２（１９６２）及びＳ、Ｋａｎ
ｏ、薬学雑誌９２．９３５　（１９７２）参照］。

また出発物質として使用し得る一般式（Ｖｌ）のアルケ
ンカルボン酸は新規のものである。これらのものは公知
の方法により。

ａ）一般式（ＩＩ　）のカルボニル化合物を強塩基の存
在下において不活性有機溶媒中で一般式〇Ｒ１６ 式中、Ｒ５、Ｒ１４及びＲ１５は上記の意味を有し、モ
してＲ１１ＢはＨ，）リアルキルまたはトリアリールシ
リル或いはＲ１４と同一・の意味を有する基を表わす、 のホスホネート化合物と反応させてアルケンカルボン酸
誘導体を生成させ、次にこのものを酸またはアルカリで
加水分解して遊離カルボン酸を生成させるか［Ｗ、Ｓ、
Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ等。

ＪＡＣ３旦１．１７３３　（１９６１）参照］、或いは ｂ）Ｒ’−１’ｌａは上記の意味を有し、モしてＲ４は
水素である一般式（ＩＩ）のカルボニル化合物（アルデ
ヒド）を不活性有機溶媒の存在下において、適畠ならば
縮合剤の存在下において一般式ＲＢ−ＣＨ（ＣＯＯ１ｉ
　）。

式中、Ｒ１１は上記の意味を有する、 のマロン酸またはメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ）酸
と反応させる（Ｇ、Ｊｏｎｅｓ、Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔ　
１ｏｎｓ、第１５巻、２０４頁以下参照） ことによって製造することができる。

出発物質として使用し得る一般式（■）のイミダゾチア
ジアゾール−アルケンカルボン酸アミドは対応する一般
式（Ｘ［） のヒドロキシアルキル−イミダゾチアシアソール−アル
ケンカルボン酸からジメチルホルムアミドまたは他のカ
ルボン酸アミドの存在下において。

適当な有機溶媒中にて−２０乃至１２０℃の温度で適当
なハロゲン化剤（例えば３価もしくは５価リンのハライ
ド、亜硫酸の酸塩化物または脂肪族カルボン酸、好まし
くはシュウ酸の酸塩化物）と−の反応によって得ること
ができる。一般式（Ｘ［）のイミタ゛ゾチアジアゾール
−アルケンカルポン酸アミドはＤＥ−Ｏ３（ドイツ国特
許出願公開明細書）第３，０４３，１５８号に記載され
た如くして合成することができる。

本発明における製造方法を行う際に用いる一般式（ｍ）
のホスホネート化合物は公知のものであるか、或いはこ
れらのものは公知の方法によって製造することができる
［１．５ｈａｈａｋ等。

Ｉ　ｓ　ｒ　、　Ｊ　、Ｃｈｅｍ、ヱ、５８５　（１９
６９）参照］。

本方法ａ）を行う際に用いる強塩基の挙げ得る例は次の
ものである：アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム及び水素化リチウム、並びにア
ルカリ金属アルコレート例えばナトリウムエチレート、
カリウムメチレートまたはカリウムメチレート、或いは
アルカリ金属アル午ル、例えばメチル−リチウムまたは
ブチル−リチウム。

本方法を行う際に用いる一般式（Ｖ）の７セトアミド誘
導体は公知のものであるか、或いはこれらのものは公知
の方法によって製造することができる［ａ）英国特許第
７１５，８９６　（１９５４）；及びＣ，Ａ、±１．１
３２９０ｄ　（１９５５）；並びにｂ）ドイツ国特許第
１　、１４２　、８５９号（１９６０）、及びＣ，Ａ、
旦１．７３７７ｃ（１９６３）参照］。

酸または塩基性触媒を本方法ｂ）において用いることが
好ましく、挙げ得る例は次のものである：塩基性アミン
、例えばジアルキルアミン、ピペリジンもしくはピリジ
ン、または無機酸、例えば殊に塩化水素酸、或いは縮合
剤、例えばカルボン酸無水物。

本方法Ｃ）に従って用いる一般式（ＶＩ　）のアケン酸
は未だ開示されていないが、しかしこれらのものはそれ
自体公知の方法において上記の方法によって製造するこ
とができる。アミンとの反応に有利な遊離カルボン酸の
活性化は好ましくは、ハライド−生成剤、例えば塩化チ
オニル、三塩化リン及び五塩化リンを用いて、対応する
酸ハライドを経て、殊に対応する酸塩化物を経て行われ
る。

本発明による全ての方法において希釈剤として普通の不
活性有機溶媒を用いることができる。これらの溶媒には
好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、グリ
コールエーテル類、例えばグリコールジメチルエーテル
、ジオキサン及びテトラヒドロフラン、アルコール類、
例えばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノ
ール及びベンジルアルコール、スルホキシド類、例えば
ジメチルスルホキシド、塩基、例えばピリジン、キノリ
ン及びピコリン、または炭化水素１例えばベンゼン、ト
ルエン及びキシレン、並びにジメチルホルムアミドが含
まれる。

一般式（Ｖｌ）のアルケン酸の製造において対応するエ
ステルの加水分解に対して用いることが好ましい塩基は
次のものである：アルカリ金属水酸化物１例えば水酸化
ナトリウム及び水酸化カリウＪ　上表Ｉ↓１１１．南１
１↓ムー壷融ル編　−コＩＩ↓―化バリウムもしくは水
酸化カルシウム。

Ｒ４＝Ｈの一般式（ＩＩ　）のアルデヒドと一般式Ｒ’
　−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２のマロン酸との反応に用いるこ
とが好ましい縮合剤は次のものである：ピリジン、飽和
ピリジン誘導体１例えばジアルキルアミノピリジン、キ
ノリン、イソキノリン、ジアルキルアミン、例えばジメ
チルアミン及びジブチルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン並びに同様な含窒素有機塩基。

また本発明は中間体として使用し得る一般式（ＩＩ　）
のカルボニル化合物及び一般式（ＶＴ）のアルケンカル
ボン酸並びにその製造方法に関する。

驚くべきことに、本発明における化合物は強い生物学的
作用を有することに特色がある。殊に本化合物はきわだ
った利尿作用及び塩分排泄作用（ｓａｌｕｒｅｔｉｃ　
ａｃｔ　ｔｏｎｓ）を有し、従って利尿剤、塩排泄剤及
び抗晶血圧剤として用いることができる。マウス、ラッ
ト及び犬による動物実験において、本発明による化合物
は経口投与した際、きわだった利尿作用及び塩排泄作用
をし、同時に１０ｍｇ／ｋｇ以下の投薬量で良好な許容
性を兼備していることが見出された。これらの有利な特
性は当該分野の従来の知識から予想できなかった。

本発明による化合物の驚くべき且つ有利な作用を次の試
験方法によって立証することができる：Ａ）う・・トに
゛ける１ 血圧に関する効果を、Ｈ，Ｂｒｅｕｎｉ　ｇｅ　ｒ：Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ　ｚｕｒ　ｕｎｂｌｕｔｉ　−ｇｅｎ　
Ｍｅｓｓｕｎｇ　ｄｅｓ　Ｂｌｕｔｄ−ｒｕｃｋｅｓ　
ａｎ　Ｋｌｅｉｎｔｉｅｒｅｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ
　ｎｏｎ−ｏｐｅｒａ−ｔｉｖｅ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅ
ｎｔ　ｏｆ　ｔ　−ｈｅ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ　ｏｎｓｍａｌｌ　ａｎｉｍａｌｓ）、Ａｒｚｎｅｉ
　−ｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈ、６．２２２−２２５（
１９６５）の方法に従って、ゴルドブラ、）（Ｇｏｌｄ
ｂｌａｔｔ）高血圧性のラットについて測定した。

Ｂ）ラットに゛ける１ 体１１５０〜２５０ｇの断食させた雄ラット（ＳＰＦ、
Ｗｉｓｔａｒ、各ｎ＝４対）を胃管を用いて経１コ的に
、対照としてタイロース懸濁液（０，５％）ｌｏｍｌ／
ｋｇで、或いはタイロース懸濁液１０　ｍ　ｌ　／　ｋ
　ｇ中の試験物質１００ｍｇ／ｋｇで処置した。動物を
代謝かごに入れ、尿及び電解質の排泄物を６時間にわた
って測定した（Ｎａ＋及びに÷の測定：ＩＬ炎先光光度
計。

Ｃ）゛に′ける１ 断食させた正気の雌ビーグル大の　を麻酔し、尿及び電
解質の排泄物を１８０分間にわたり（各々３０毎のフラ
クションに分けて）測定した。

この期間中、動物に電解質溶液を連続的に静脈内柱入し
、実験開始時に試験物質をタイロース懸濁液（０，５％
）中の１　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇとして経口的に投与した
。

尿をＮａ”、Ｋ＋、塩素、重度酸塩及びｐＨ値について
分析した。

Ｄ）マウスに　ける［ 体！２０〜２５ｇの断食させた雄ＳＰＦマウス（ｎ＝　
６Ｘ３動物／かご）に経口的に、対照としてタイロース
懸濁液（０，５％）１００ｍｌ／ｋｇを、或いはタイロ
ース懸濁液中の試験物質１００ｍｇ／ｋｇを与えた。

尿、Ｎａ”及びに＋、並びに尿酸の排泄物を代謝かご中
で２時間及び４時間にわたって測定した。

Ｅ）う・トにゝけるフェノール・レード尿酸排泄活性を
立証するために、血中フェノール・レッド・レベルにつ
いて本発明における化合物の影響を正気の断食させた雄
ラット（ＳＰＦ−Ｗ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ、体重：　１
８０〜２５０ｇ）について測定した。フレペル（Ｅ、Ｋ
ｒｅｐｐｅｌ）［Ｍｅｄ、ｅｘｐ、ユ（１９５９）、２
８５〜２８９］の方法に従い、８匹の動物の群に、対照
としてタイロース懸濁液（０，５％）ｌｏｍｇ／ｋｇ、
或いはタイロース懸濁液中の試験物質ｌ。

Ｏｍ　ｇ　／　ｋ　ｇを３０分前に投与した後、塩水溶
液５　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇ中のフェノール・レッド７５
ｍｇ／ｋｇを腹腔内に与えた。眼窩後の静脈叢の穿刺に
よって、フェノール・レッドの投与後３０分、６０分及
び１２０分目に、或いは試験物質の投与後６０分分目０
分及び１５０分目に血漿を採取し、 ＮａＯＨを加え、吸光を光度計（Ｅｐｐｅｎｄ−ｏｒｆ
）によって５４６ｎｍで測定した。

排泄物の値が対照群の値よりも顕著に高い場合、効力の
ある尿酸排泄活性がある。

本発明における新規化合物は薬剤として使用し得る物質
である。経口的または非経口的に投与した場合、本化合
物は水及び塩の排滑増加をもたらし、従って水腫及び高
張症状（ｈｙｐｅｒｔｏ−ｎｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ
ｓ）の処置並びに毒性物質の放出に対して用いることが
できる。

また本化合物は急性腎不全の場合に用いることができる
。殊にまた本発明は有利な尿酸排量作用を有する。

新規化合物は公知の方法において、不活性な無毒性の製
薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通の調製
物、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣丸、丸剤１粒剤、シ
ロップ、乳剤、懸濁剤及び液剤に転化することができる
。各々の場合に、治療的に活性化合物は全混合物の約０
．５〜９０重峻％の１度で、即ち下記の投薬量範囲を達
成するために十分な量でこれらの調製物中に存在すべき
である。

調製物は例えば活性化合物を、必要に応じて乳化剤及び
／または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸
展することによって製造され、そして例えば希釈剤とし
て水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒
を用いることができる。

投領は普通の方法、好ましくは経口的または非経口的に
行われる。

非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を使用して、活性
化合物の溶液を用いることができる。本発明における化
合物が容易に水溶性の塩を生成し得ることは非経口投与
の場合に殊に有利であることがわかった。またこのタイ
プの塩は、これらが必要に応じて吸収を促進または遅延
させるために、本発明における化合物の経口投与に対し
て大いに重要性を有している。

一般に非経口投与に際して、効果的な成果を得るために
、１日当り約０　、０５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ま
しくは約０．１〜ｌｏｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するこ
とが有利であることがわかった。経口投与の場合、投薬
量は１日当り約０゜１−５００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体
重、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。

それにもかかわらず、時には上記量からはずれる必要が
あり、殊にそのことは実験動物の体重または投与経路の
特質、しかしまた動物種及び薬剤に対するその個々の反
応のために、その調製物の性質及び投与する時期または
間隔に依存する。がくして、成る場合には上記の最少漿
より少なく用いて十分であり、一方、他の場合には上記
の上限を越えなければならないことがある。多量に投与
する場合には、これを１８に数回に分けて投与すること
が考えられる。

、ｈ記のことは獣医薬及び人間医薬の双方において本発
明における化合物の用途に適用される。

次の実施例１は出発物質として本発明に従って用いる一
般式（ＩＸ）のイミダゾチアジアゾールの製造を説明す
る。

のカルボニル化合物の製造を説明する。

続いての実施例は本発明における一般式（Ｉ）のイミダ
ゾールアルケン酸アミドの製造を説明する（第１表）。

実施例１ 一般式（ＩＫ）のイミダゾチアジアゾールの製造ス：」
ど ジメチルホルムアミド７０ｍＩ中の２−アミノ−５−ジ
エチルアミンメチル−１，３，４−チアンアゾール１８
．６ｇ（０，１モル）及びω−プロモーアセトフェノン
１９．９ｇを１５０’０に３ｍｌを加え、この混合物を
２０％水酸化ナトリウム溶液で中和した。沈殿物を吸引
濾別した。アセトニトリルから再結晶後、融点１３８℃
の生成物１１．５ｇ（４０，２％）が得られた。

実施例２ 一般式（ＩＩ）のカルボニル化合物の製造オ午シ塩化り
ｙ２．３ｍｌ　（０，０２５モル）をジメチルホルムア
ミド２０ｍ１に０〜５℃で滴ドした。次に２−ジエチル
アミンメチル−６−フェニル−イミダゾ［’２．１−ｂ
ｌ−１．３．４−チアジアゾール５．７ｇ（０，０２モ
ル）を加え、この混合物を１００℃に２時間加熱した。

冷却後、水５０　ｍ　ｌを加え、混合物を２０％水酸化
ナトリウム溶液で中和し、そしてエーテルで抽出した。

濃縮後、粗製の生成物をエーテル／石油エーテルから再
結晶した。

収率：３．Ｏｇ（４８％）、融点６０℃。

一般式（Ｉ）のアミノアルキルーイミタゾチアジアゾー
ルーアルケンカルポキシアミドの製造に対する実施例 実施例３ −２−ジエ　ルアミノメチル−６−フエニルーイミ　゛
シー　２　１−ｂ　−１３４−ピペリジド ジエチルホスホノ酢酸ピペリジ）２．９ｇ（０、０１１
モル）をトルエン（無水）ｉｏ。

ｍｌ中の８０％水素化ナトリウム０　、３３ｇ（０、Ｏ
Ｌ　１モル；石油エーテルで脱油したもの）に加え、こ
の混合物を水素の発生が終るまで６０℃に加温した。２
−ジエチルアミノメチル−６−フェニル−イミダゾ［２
，ｌ−ｂｌ　−１。

３．４−チアジアゾール−５−カルボアルデヒド２．８
６ｇを室温で加え、この混合物を５０℃で１時間攪拌し
た。冷却後、混合物を１０％炭酸ナトリウム溶液と共に
２回振盪して抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム−ヒで乾
燥し、そして濃縮した。

粗製の生成物をイソプロパツールから再結晶した。

酸塩の融点２１０℃。

実施例４ 四ヱ 塩化オキザリル１．３ｇを塩化メチレン５０ｍ１中のジ
メチルホルムアミドＩｇの溶液に５〜ｌＯ℃で滴ドした
。３０分後、β−（２−ヒドロキシメチル−６−２エニ
ルーイミタソ［２，１−ｂｌ−１，３，４−チアジアゾ
ル−５−イル）−の混合物を還流下で３０分間加熱した
。次にモルホリン２ｇを加え、混合物を還流下で１時間
加熱した。混合物を水と共に振盪して抽出し、そして硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、これを１縮し、残渣をク
ロロホルム／エーテルから再結晶した。

収率：２４ｇ（５５％）、融点２０７〜２０９℃。

同様にして第１表における化合物を製造した。

更に本発明における方法によって次の化合物を合成する
ことができた： β−［２−ジメチルアミノメチル−６−フェニル［ｚ、
ｘ−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−
Ｅ−プロペノイル−ピペリジド、β−［２−ジメチルア
ミノメチル−６−フェニル［２，１−ｂ］　−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル］−Ｅ−プロペノイル−
モルホリド、β−［２−ジメチルアミノメチル−６−フ
ェニル［２、ｌ−ｂ］　−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル］−Ｅ−プロペノイルー２−エチルピペリド
、 β−［２−ジメチルアミノメチル−６−フェニル［２，
１−ｂ、］−］１．３．４−チアジアゾールー５イル］
−Ｅ−プロペノイル−ジエチルアミド、 β−［２−ジメチルアミノメチル−６−フェニル［２，
１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］　
−Ｅ−プロペノイルーピロリジド、β−［２−ジメチル
アミンメチル−６−フェニル［２，１−ｂ］　−１，３
，４−チアジアゾール−５−イルｌ　−Ｅ−フロペノイ
ルージイソプロピルアミ　ド。

特許出願人　バイエルやアクチェンゲゼルシャフト 第１頁の続き ０発　明　者　ベルンバルト・ガルト　ドフ　セ ｆソ連邦共和国デー４０１０ヒルデン・ヘンデルシュト
ラ−２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　般式 式中、Ｒ１は水素、アリールまたは脂肪族炭化水素基を
   表わし、語基は随時中間にＯ，Ｓ、Ｎ、Ｎ−アルキル、
   ＮＨ。 Ｎ−アリールまたはＮ−アラルキルを含んでいてもよく
   、そして随時ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ト
   リフルオロメチル、ハロゲン、フェニル、アルコキシカ
   ルボニルまたはジアルキルアミノで置換されていてもよ
   く、２個のアルキル基は随時窒素原子と一緒になって５
   〜７員環を形成することができ、鎖環は随時中間にＯ，
   Ｓ、ＮＨ及びＮ−アルキルからなる群より選ばれるヘテ
   ロ原子を含んでいてもよく、そしてまた上記のアルキル
   及びフェニル基は随時ハロゲン、トリフルオロメチル、
   アルキル、アリー ル、アラルキル、アルコキシ、アルキルメルカプトまた
   は５０２−アルキルで置換されていてもよく、 Ｒ２は１ｌｉｌに対して示した意味を有し。 Ｒ２及びＲ１は同一もしくは相異なるものであることが
   できるか、或いはＲ２は１１ｉ１及び窒素原子と一緒に
   なって３〜８員の飽和または不飽和環を形成し、鎖環は
   随時酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１個ま
   たは２個の他のへテロ原子を含んでいてもよく、該窒素
   は随時水素、アルキル、アリールまたは７ラルキルで置
   換されていてもよく、そして該３〜８員環はアルキル、
   ハロゲン、ア リール、アラルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキ
   シアルキル、アルコキシアルキル及びトリフルオロメチ
   ルからなる群より選ばれる１〜４個の同一・もしくは相
   異なる置換基で置換されることができるか、或いはこの
   環は芳香族環と融合していてもよく。 Ａは炭素原子１〜４個の鎖を表わし、語録は随時中間に
   酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１個または
   ２個のへテロ原子を含んでいてもよく且つ飽和もしくは
   不飽和であるか、または３〜８員環の一部であることが
   でき、そして各窒素及び炭素原子は同一もしくは相異な
   るものであることができる基Ｒ１で置換されていてもよ
   く、 Ｒ３はＲ′に対して示した意味を有し。 そしてＲ１と１８１−・もしくは相異なるものであるか
   、或いはフリル、フェニル、チェニル、ピリミジル、ピ
   ラジニル、キノリニル、インキノリニルまたはピリジル
   を表わし、鎖環は随時アルキル、アリール、アルコキシ
   、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、５ｏｎ−ア
   ルキル （ｎ＝ｏ、ｌまたは２）または Ｎ　Ｒ９Ｈｉｏからなる群より選ばれるｌ。 ２または３個の同一・もしくは相異なる置換基で置換さ
   れていてもよく、ここに Ｒ９及びＲＩＧは上記のＲ１及びＲ２の意味を有し、 Ｒ４は水素、トリフルオロメチルまたはアルキルを表わ
   し。 Ｒ５は水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、５
   ｏｎ−アルキル（ｎ＝ ０．１または２）またはＣＸＲ”を表わし、ここにＸは
   ０またはＳを表わし、 Ｒ８は上記のＲ１の意味を有し、 Ｒ６及びＲ７はＲ１に対して示した意味を有し、モして
   Ｒ１と同一もしくは相異なるものであるか、或いは窒素
   原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和環を形
   成し、鎖環は随時酸素、硫黄及び窒素からなる群より選
   ばれる１個または２個のへテロ原子を更に含んでいても
   よく、該窒素は随時水素、アルキル、ア リールまたはアラルキルで置換されていてもよく、モし
   て該３〜８員環は随時アルキル、アリール、アラルキル
   、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、ヒ
   ドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ及
   びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる１、２．
   ３または４倒の同一もしくは相思なる看檎基で置換され
   ていてもよく、モして鎖環は随時該置換基の１〜３個で
   置換されていてもよい芳香族環と融合していることがで
   きる、 のイミダゾチアジアゾール−アルケンカルボン酸アミド
   、並びにその種々のエナンチオマー、ジアステレオマー
   及びＥ／Ｚ異性体の立体異性体型、並びにそれらの製薬
   学的に許容し得る酸付加塩。 ２、Ｒ１が水素、アリールまたは脂肪族炭化水素基を表
   わし、語基は随時中間に０．Ｓ、Ｎ、Ｎ−アルキルまた
   はＮＨを含んでいてもよく、そして随時ヒドロキシル、
   アルコキシ、６アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲ
   ン、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノで置
   換されていてもよく、２個のアルキル基は随時窒素原子
   と一緒になって５〜７員環を形成していてもよく、鎖環
   は随時中間にＯ，Ｓ、ＮＨ及びＮ−アルキシからなる群
   より選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてま
   た上記のアルキル及びフェニル基は随時ハロゲン、トリ
   フルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルメル
   カプトまたは５０２−アルキルで置換されていてもよく
   、 Ｒ２がＲ１に対して示した意味を有し、Ｒ２及びＲ１は
   同一・もしくは相異なるものであることができるか、或
   いはＲ２はｌ（１及び窒素原子と一緒になって５〜７員
   の飽和または不飽和環を形成し、線環は随時酸素、硫黄
   及び窒素からなる群より選ばれる１個または２個のへテ
   ロ原子を更に含んでいてもよく、該窒素は随時水素また
   はアルキルで置換されていてもよく、モして該５〜７員
   環はアルキル、ハロゲン、アリール、アラルキル、アル
   コキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
   ルキル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる
   １〜４個の同一・もしくは相異なる置換基で置換されて
   いることができ、 Ａが炭素原子１〜４個の鎖を表わし、線類は随時中間に
   酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれるヘテロ原子
   を含んでいてもよく且つ飽和もしくは不飽和であるか、
   または４〜７負環の一部であることができ、そして各窒
   素及び炭素原子は同一もしくは相異なるものであること
   ができる基Ｒ１で置換されていてもよく、 Ｒ３がフェニル、ナフチル、フリル、チェニル、ピリミ
   ジル、ピラジニル、キノリル、インキノリルまたはピリ
   ジル基を表わし、語基は随時ハロゲン、ニトロ、トリフ
   ルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミ
   ノ及び５ｏｎ−アルキル（ｎ＝０、■または２）からな
   る群より選ばれる１〜３個の同一もしくは相異なる置換
   基で置換されていてもよく、各々の場合に述べたアルキ
   ル及びアルコキシ基は炭素原子１〜４９４を含み、 Ｒ４が水素、トリフルオロメチルまたはアルキルを表わ
   し、 Ｒ５が水素、アルキル、シアノ、ハロゲンまたはＣＸＲ
   ’を表わし、 ここにＸはＯまたはＳを表わし、 Ｒ８は上記のＲ１の意味を有し、そしてＲ６及びＲ７が
   各々Ｒ１に対して示した意味を有し、モして１ｌｉｌと
   同一もしくは相異なるものであるか、或いは窒素原子と
   一緒になって５〜７負の飽和または不飽和環を形成し、
   線環は随時酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる
   １個または２個のへテロ原子を更に含んでいてもよく、
   該窒素は随時水素、炭素原子１〜４個を有するアル千ル
   、フェニルまたはベンジルで置換されていてもよい。 酷許諸太の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物並び
   にその種々のエナンチオマー、ジアステロオマー及びＥ
   ／Ｚ異性体の立体異性体型、並びにそれらの製薬学的に
   許容し得る酸付加塩。 ３、Ｒ１が水素または直鎖状１分枝鎖状もしくは環式の
   飽和脂肪族炭化水素基を表わし。 語基は随時中間に０．５．Ｎ、Ｎ−アルキルまたはＮＨ
   を含んでいてもよく、そして随時、ヒドロキシル、アル
   コキシ、アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ア
   ルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノで置換され
   ていてもよく、 Ｒ２がＲ１に対して示した意味を有し。 Ｒ２及びＲ１は同一もしくは相異なるものであることが
   できるか、或いはＲ２はＲ１及び窒素原子と一緒になっ
   て５〜７員の飽和または不飽和環を形成し、線環は随時
   酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１個または
   ２個のへテロ原子を更に含んでいてもよく、該窒素は随
   時水素またはアルキルで置換されていてもよく、そして
   該５〜７員環はアルキル、ハロゲン、アリール、アラル
   キル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ア
   ルコキシアルキル及びトリフルオロメチルからなる群よ
   り選ばれる１〜４個の同一もしくは相異なる置換基で置
   換されていることができ。 Ａが炭素原子１〜４個の鎖を表わし、語録は随時中間に
   酸素または窒素を含んでいてもよく且つ飽和もしくは不
   飽和であるか、または４〜７員環の一部であることがで
   き、そして各窒素または炭素原子は同一もしくは相異な
   るものであることができる基Ｒ１で置換されることがで
   き。 Ｒ３がフェニル、フリル、ナフチル、チェニル、ピリジ
   ル、ピラジニル、キノリル、イソキノリルまたはピリジ
   ル基を表わし、数基は随時ハロゲン、ニトロ、トリフル
   オロメチル、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ
   またはＳ−アルキルからなる群より選ばれる１個または
   ２個の同一もしくは相異なる置換基で置換されていても
   よく、各々の場合に述べたアルキル及びアルコキシ基は
   炭素原子１〜４個を含み、 Ｒ４及びＲ１＋が同一もしくは相異なるものであり、水
   素または炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わし、
   そして Ｒ６及びＲ７がＲ１に対して示した意味を有し、モして
   Ｒ１と同一もしくは相異なるものであるか、或いは窒素
   原子と一緒になって５〜７負環を形成し、線環は随時中
   間に酸素または窒素原子を含んでいてもよく、該窒素は
   随時水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたはベ
   ンジルで置換されていてもよい、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物並び
   にその種々のエナンチオマー、ジアステレオマー及びＥ
   ／Ｚ異性体の立体異性体型、並びにそれらの製薬学的に
   許容し得る酸付加塩。 ４、β−（２−ジエチルアミノメチル−６−フェニル−
   イミダゾ−［２、ｌ−ｂ］−１、３。 ４−チアジアゾル−５−イル）−Ｅ−プロペノイルピペ
   リド及びその塩酸塩である特許請求の範囲ｔ５１項記載
   の化合物。 ５、ａ）−一・般式（ＩＩ　） Ａは炭素原子１〜４個の鎖を表わし、語録は随時中間に
   酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれるＬ個または
   ２個のへテロ原子を含んでいてもよく且つ飽和もしくは
   不飽和であるか、または３〜８員環の一部であることが
   でき、そして各窒素及び炭素原子は同一もＩ−／　Ｉ−
   ）　ｍ　ＩＩ　＋　ｘものであることができる基１１ｉ
   １で置換されていてもよく、 Ｒ１は水素、アリールまたは脂肪族炭化水素基を表わし
   、数基は随時中間に。。 Ｓ、Ｎ、Ｎ−アルキル、ＮＨ，Ｎ−ア リールまたはＮ−アラルキルを含んでい・てもよく、そ
   して随時ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、トリフ
   ルオロメチル、ハロゲン、フェニル、アルコキシカルボ
   ニルまたはジアルキルアミノで置換されていてもよく、
   ２個のアルキル基は窒素原子と一緒になって５〜７員環
   を形成することができ、線環は随時中間に ０、Ｓ、ＮＨ及びＮ−アルキルからなる群より選ばれる
   ペテロ原子を含んでいてもよく、そしてまた上記のアル
   キル及びフェニルｇ　はｍ　時ハロゲン、トリフルオロ
   メチル、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ
   、アルキルメルカブトまたは５０２−アルキルで置換さ
   れていてもよく、 Ｒ２はＲ１に対して示した意味を有し。 Ｒ２及びＲ１は同一もしくは相異なるものであることが
   できるか、或いはＲ２はＲ１及び窒素原子と一緒になっ
   て３〜８員の飽和または不飽和環を形成し、鎖環は随時
   酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１個または
   ２個の他のへテロ原子を含んでいてもよく、該窒素は随
   時水素、アルキル、アリールまたはアラルキルで置換さ
   れていてもよく、そして該３〜８員環はアルキル、ハロ
   ゲン、ア リール、アラルキル、アルコキシカルボこル、ヒドロキ
   シアルキル、アルコキシフルキル及びトリフルオロメチ
   ルからなる群より選ばれる１〜４個の同一もしくは相異
   なる置換基で置換されることができるか、或いはこの環
   は芳香族環と融合していてもよく。 Ｒ３はＲ１に対して示した意味を有し。 モしてＲ１と同一もしくは相異なるものであるか、或い
   はフリル、フェニル、チェニル、ピリミジル、ビラジェ
   ニル、キノリニル、インキノリニルまたはピリジルを表
   わし、鎖環は随時アルキル、アリール、アルコキシ、ハ
   ロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、５ｏｎ−アルキ ル（ｎ＝０、ｌまたは２）またはＮＲ９Ｒ１０からなる
   群より選ばれる１、２または３個の同一もしくは相異な
   る置換基で置換されていてもよく、ここに Ｒ３及びＲｌｏは上記のＲ１及びＲ２の意味を有し。 Ｒ４は水素、トリフルオロメチルまたはアルキルを表わ
   す。 のカルボニル化合物を強塩基の存在下において且つ不活
   性有機溶媒中にて−２０乃至１１０°Ｃ間の温度で一般
   式（ｍ） □Ｒｔｓ ハロゲン、ニトロ、５ｏｎ−アルキル （ｎ＝０．１または？）またはＣＸＲ”を表わし、 ここにＸは０またはＳを表わし、 Ｒ８は上記のＲ１の意味を宥し、 Ｈ６及びＲ２Ｈムに対して示した意味を有し、モしてＲ
   １と同一もしくは相異なるものであるか、或いは窒素原
   子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和環を形成
   し、鎖環は随時酸素、硫黄及び窒素□からなる群より選
   ばれる１個または２個のへテロ原子を更に含んでいても
   よ く、該窒素は随時水素、アルキル、ア リ−１１ノｔ＋Ｊ＋フ号ＩＩ７＊ｌｌ７１唱署ｍ−に番
   ’１ｆＬＮてもよく、そして該３〜８員環は随時アルキ
   ル、アリール、アラルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、
   アルコキシカルボこル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
   シアルキル、アルコキシ及びトリフルオロメチルからな
   る群より選ばれるｌ、２，３または４個の同一もしくは
   相異なる置換基で置換されていてもよく、モして鎖環は
   随時核置換基の１〜３個で置換されていてもよい芳香族
   環と融合することができ。 Ｒ”及びＲ１５は随時置換されていて もよいアルキルまたはアラルキルを表わす。 のホスホネート化合物と反応させるか、ｂ）−一般式（
   Ｉｌ）のカルボニル化合物を酸または塩基触媒の存在下
   において且つ適当ならば不活性有機溶媒の存在下におい
   て２０乃至２００℃間の温度で一般式（Ｖ） Ｒ１−ＣＢ、−ＣＯＮＲ６Ｒ？　（Ｖ　）式中、ＲＩＩ
   、Ｒ＠及びＲ７は上記の意味を有する、 のアセトアミド誘導体と反応させるか、Ｃ）一般式（Ｖ
   ｌ） 式中、Ａ及びＲ１−Ｈ６は上記の意味を有する、 のアルケンカルボン酸を、適当ならば対応する酸塩化物
   を経てカルボキシル基の活性化後に、普通の方法におい
   て不活性有機溶媒中にて２０乃至１５０℃間の温度で一
   般式（■） ＨＮＲ”Ｒ？（■） 式中、Ｒ・及びＨフは上記の意味を有すのアミンでアミ
   ド化するか、或いは ｄ）一般式（■） 式中、Ａ及びＲ８−Ｒ７は上記の意味を有し、そして Ｈａｌは塩素、臭素及びヨウ素からなる一連よりの元素
   を表わす、 のイミタ゛ゾチアジアゾール−アルケンカルポン酸アミ
   ドを適当な溶媒中にて０−１５０℃の温度で、適当なら
   ば有機または無機の補助塩基の存在下において一般式 ％式％ 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する。のアミンと
   反応させ、モして適当ならば、生成物を普通の方法によ
   って酸付加塩に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜３項記載のイミ
   ダゾチアジアゾール−アルケンカルボン酸アミドの製造
   方法。 ６、病気を防除する際に使用する特許請求の範囲第１〜
   ３項記載の化合物。 ７、抗高血圧剤、利尿剤及び尿酸排泄剤として使用する
   特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物。 ８、特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物の少なくと
   も−・種を含有することを特徴とする薬剤。 ９、特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物を、適当な
   らば普通の補助剤及び賦形剤を用いて、適当な投与形態
   に転化することを特徴とする薬剤の製造方法。 １０、一般式（ＩＩ） 式中、Ａは炭素原子１〜４個の鎖を表わし、語録は随時
   中間に酸素、値数及び窒素からなる群より選ばれる１個
   または２個のへテロ原子を含んでいてもよく且つ飽和も
   しくは不飽和であるか、または３〜８員環の一部である
   ことができ、そして各窒素及び炭素原子は同一もしくは
   相異なるものであることができる基Ｒ１で置換されてい
   てもよく、 Ｒ１は水素、アリールまたは脂肪族炭化水素基を表わし
   、語基は随時中間にＯｌＳ、Ｎ、Ｎ−アルキル、ＮＨ，
   Ｎ−ア リールまたはＮ−アラルキルを含んでいてもよく、そし
   て随時ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、トリフル
   オロメチル、ハロゲン、フェニル、アルコキシカルボニ
   ルまたはジアルキルアミノで置換されていてもよく、２
   個のアルキル基は窒素原子と一緒になって５〜７負環を
   形成することができ、鎖環は随時中間に ０、Ｓ、ＮＨ及びＮ−アルキルからなる群より選ばれる
   ヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてまた上記のアル
   キル及びフェニル基は随時ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ア
   ルキルメルカプトまたは５０２−アルキルで置換されて
   いてもよく、 Ｒ２はＲ１に対して示した意味を有し、Ｒ２及びＲ１は
   同一・もしくは相異なるものであることができるか、或
   いはＲ２はＲ１及び窒素原子と一緒になって３〜８０の
   飽和または不飽和環を形成し、鎖環は随時酸素、硫黄及
   び窒素からなる群より選ばれる１個または２個の他のへ
   テロ原子を含んでいてもよく、該窒素は随時水素、アル
   キル、アリールまたはアラルキルで置換されていてもよ
   く、そして該３〜８負環はアルキル、ハロゲン、ア リール、アラルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキ
   シアルキル、アルコキシアルキル及びトリフルオロメチ
   ルからなる群より選ばれる１〜４個の同〜もしくは相異
   なる置換基で置換されることができるか、或いはこの環
   は芳香族環と融合していてもよく。 Ｒ３はＲＬに対して示した意味を有し、モしてＲ１と同
   一もしくは相異なるものであるか、或いはフリル、フェ
   ニル、チェニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリニル
   、イソキノリニルまたはピリジルを表わし、鎖環は随時
   アルキル、アリール、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
   トリフルオロメチル、５ｏｎ−アルキル （ｎ＝０．１または２）または Ｎ　Ｒ＠　Ｈ１０からなる群より選ばれるｌ、２または
   ３個の同一・もしくは相異なる置換基で置換されていて
   もよく、ここに Ｒ９及びＲ１０は上記のＲ１及びＲ２の意味を有し、 Ｒ４は水素、トリフルオロメチルまたはアルキルを表わ
   す、 のカルボニル化合物。 １１、一般式（Ｖ［） 式中、Ｒ１は水素、アリールまたは脂肪族炭化水素基を
   表わし、語基は随時中間にＯ，Ｓ、Ｎ、Ｎ−アルキル、
   Ｎ）（、Ｎ−アリールまたはＮ−アラルキルを含んでい
   てもよく、そして随時ヒドロキシル、アルコキシ、アル
   キル、トリフルオロメチル、ハロゲン、フェニル、アル
   コキシカルボニルまたはジアルキルアミノで置換されて
   いてもよく、２個のアルキル基は窒素原子と一緒になっ
   て５〜７侍環を形成することができ、鎖環は随時中間に
   Ｏ，Ｓ、ＮＨ及びＮ−アルキルからなる郡より選ばれる
   ヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてまた１記のアル
   キル及びフェニル基は随時ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ア
   ルキルメルカプトまたは５Ｏ２−アルキルで置換されて
   いてもよく、 Ｒ２はＲ１に対して示した意味を有し、Ｒ２及びＲ１は
   同一もしくは相異なるものであることができるか、或い
   はＲ２はＲ１及び窒素原子と一緒になって３〜８員の飽
   和または不飽和環を形成し、鎖環は随時酸素、硫黄及び
   窒素からなる群より選ばれる１個または２個の他のへテ
   ロ原子を含んでいてもよく、該窒素は随時水素、アルキ
   ル、アリールまたはアラルキルで置換されていてもよく
   、モして該３〜８員環はアルキル、ハロゲン、ア リール、アラルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキ
   シアルキル、アルコキシアルキル及びトリフルオロメチ
   ルからなる群より選ばれる１〜４個の同一もしくは相異
   なる置換基で置換されることができるか、或いはこの環
   は芳香族環と融合していてもよく、 Ａは炭素原子１〜４個の鎖を表わし、語録は随時中間に
   酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１個または
   ２個のへテロ原子を含んでいてもよく且つ飽和もしくは
   不飽和であるか、または３〜８員環の一部であることが
   でき、そして各窒素及び炭素原子は同一もしくは相異な
   るものであることができる基Ｒ１で置換されていてもよ
   く。 Ｒ３はＲ１に対して示した意味を有し、そしてＲ１と同
   一もしくは相異なるものであるか、或いはフリル、フェ
   ニル、チェニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリニル
   、イソキノリニルまたはピリジルを表わし、鎖環は随時
   アルキル、アリール、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
   トリフルオロメチル、５Ｏｎ−アルキル （ｎ＝０、ｌまたは２）または ＮＲ’　Ｒ”からなる群より選ばれるｌ、２または３個
   の同一もしくは相異なる置換基で置換されていてもよく
   、ここに Ｒ９及びＲｉｌｌは上記のＲ１及びＲ２の意味を有し、 Ｒ４は水素、トリフルオロメチルまたはアルキルを表わ
   し、 Ｒ６は水素、アルキル、シアノ、ハロ〜ゲン、ニトロ、
   ５ｏｎ−アルキル（ｎ＝ ０．１または２）またはＣＸＲ＠を表わし、 ここにＸはＯまたはＳを表わし、 Ｒ８は上記のＲ１の意味を有する。 のアルケンカルボン酸。