JPS6058997A - ４’−ハロ−アントラサイクリングリコシド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４′−ハ目−アントラサイクリングリコシド類
、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物に
関する。

本発明は、一般式人 （式中、Ｘは水素原子または水酸基を表わし、角は水素
原子または水酸基またはメトキシ基を表わしそしてＲ２
は臭素、塩素または弗素原子を表わす）を有するアント
ラサイクリングリコシド類を提供する。またこれらのア
ントラサイクリングリコシド類の薬学的に許容し５る酸
付加塩も本発明に包含される。

式中Ｘが水素原子を表わす本発明化合物は、式中Ｒ１が
前述の定義を有しそしてＲ１１がアミノ保護基を表わす
一般式Ｚの化合物とフルオライド、クロ２イドまたはプ
四マイトとの間の交換反応を実施しついで生成する一般
式Ａの化合物の脱保護をなすことによシ製造され５る。

この方法は以下の反応式によシ説明される１゜ ↓ Ａ（ＸツＨ） Ｘが水酸基を表わす本発明化合物は、Ｘが水素原子を表
わす本発明による対応する化合物を臭素化しついで生成
する１４−ブロモ銹導体を米国特許第５．８０５．１２
４号明細書に記載の方法にしたがってぎ酸ナトリウム水
溶液で処理することによシ製造されうる。これらの方法
は本発明の範囲内にある。

Ｒ２が臭素または塩素原子を表わす場合にはその交換反
応は式ヱの化合物とテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム
ブロマイドまたはテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムク
ロライドのそれぞれとの間で行われるのが好ましく、ア
ミノ保護基Ｒ３はトリフルオロアセチル基であるのが好
ましい。ついで脱保護反応はたとえば０．１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を用いる穏和なアルカリ加水分解である
ことができる。Ｒ２が弗素原子を表わす場合にはその交
換反応は式２の化合物と弗化セシウムとの間で行われる
のが好ましくそしてアギン保護基Ｒ３はトリク胃ロエト
キシカルボニル基テあるのが好ましい。ついで脱保護反
応はたとえば亜鉛末および酢酸を用いる水素化であるこ
とができる。この交換反応はたとえばメチレンジクＵラ
イドまたはアセトエト替ルのような有機溶媒中で実施さ
れ５る。

式２の出発物質はたとえば４′−エピ−４’−０−トリ
フルオロメタンスルホニル−Ｎ−トリフルオ四アセチル
ーダウノルビシン（２：Ｒ１−０ＣＨ５、Ｒ３＝ＧＯＣ
Ｆ３　、　ヨー　ｏ　ツバ特許出願８８１１７６１８．
１号参照）のような既知化合物であるかまたは既知の４
′−エピ−ダウノルビシン誘導体からトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物との反応によシ容易に製造される。

本発明による化合物およびそれらの薬学的に許容しうる
酸付加塩は抗腫瘍剤として有用である。弐Ａで表わされ
るこれらの新規化合物はたとえばＬ１２１０、Ｐ５８Ｂ
、Ｐ３８８１０４などのような種々のネズミの実験腫瘍
を治療するのに原化合物（すなわちダウノルビシンおよ
びドキソルビシン）と同じ方法で使用される。本発明に
よればこれらの新規化合物はいくつかの場合には原化合
物よシも活性であることが予備スクリーニング試験で見
出された。したがって本発明はさらに本発明によるアン
トラサイクリングリコシド類またはそれらの薬学的に許
容しうる酸付加塩を薬学的に許容しうる希釈剤または担
体と一緒に含有することからなる薬学的組成物を提供す
る。

底下に生物活性試験について述べる。

実施例１．２および３の各化合物をダウノルビシン（Ｄ
ＮＲ）およびドキソルビシン（ＤＸ）との比較において
へ２細７１ｋ、ＤｘＫ過敏であるＰ６８８細胞およびＤ
Ｘに抵抗するＰ３８８細胞（Ｐ３８８／ＤＸ）に対して
試験した。結果は表１に報告されている。すべての新規
誘導体はへ２細胞およびＤＸに過敏であるＰ３８８細胞
に対してそれらの原化合物よりも細胞毒性が強いようで
ある。しかしながら、本発明者等がＰ３ＢＢ／ＤＸに対
するこれら化合物の活性を考えるならばその増大された
細胞毒性は遥かにより顕著である。ここではこれらの誘
導体に関しては原剤に比べて１００〜２５０倍の細胞毒
性の増加が注目されうる。生体内ではこれら化合物は３
種の異なった実験白血病に対して試験された。腹水症Ｐ
３８Ｂ白血病に対して得られた抗腫瘍作用は表２に報告
されている。

実施例３の化合物により示される活性はＤＮＲで示され
るものと等しいが、他のＤＮＲＷｒＲ導体すなわち実施
例１の化合物はＤＮＨのそれよシも明らかに優＋Ｉ−ｆ
、−坩＊ａ活伸を右すふ一畠士耐性檜ぶ量（４，１５ｍ
ｌｌ／に９　）における実施例２の化合物はＤＸと＃ｌ
ぼ同じ活性を有する。表３に報告されているようにすべ
ての新規化合物はＰ３８８／ＤＸ白血病に対して活性を
示すが、ＤＮＲおよびＤＸは全く効力を有しない。また
これら３種の新規化合物は静脈内投与後に接種グロス白
血病に対して試験され、その結果は表４に報告されてい
る。この系において実施例３の化合物はＤＮＲと同程度
に活性であるが、実施例１の化合物は原化合物に比べよ
り活性を呈する。実施例２の化合物はＤＸとほぼ同じ効
力を示す。またこれら化合物のうちの２個は経口投与後
に試験され、興味ある活性を示すが１．ＤＮＲおよびＤ
Ｘは経口投与される場合には活性ではない。

表１　実施例１．３および２の各化合物の細胞毒性作用 ＤＮＲ１２，３２，８９８０ 実施例１　６．８　０．５　４ 実施例！＋　５．８　２．４　＆８ ＤＸ　１２．５　４．２５　１２５０ 実施例２　３０．２　７ ＋　薬剤に２４時間露出後のコロニー抑制試験 ←　薬剤に２４時間露出後に肝１価された細胞毒性 データは数回の実験から得られたものである。

表２　Ｆ３８Ｂ腹水症白血病に対する効果０ａ、実験は
ＣＤＦ１マイスの腹腔内に１０６個の白血病細胞を接稿
して実施された。

ｂ、腫瘍接種物を接種後１日目に腹腔内に処置。

ｄ、長期生存者（〉６０日） ｅ、検死調査結果に基づいて評価された。

表３Ｐ３８８／ＤＸ腹水症白血病に 対する効果１ ４．１５　１’５７　１／２０ ａ、実験はＢＤＦ　ｌマイ７の腹腔内に１０６個の細胞
を接種して実施された。

ｂ、腫瘍接種物を接種後１日目に腹腔内に処置。

ｄ、検死調査結果に基づいて評価された。

表４　グロス白血病に対する効果 ａ、実験はＣ５Ｈマイスの静脈内に２　Ｘ　１０’個の
白血病細胞を接穐して実施された。

ｂ−腫瘍接種物を接種後１日目に静脈内にまたを１経口
的に処置。

ｄ、検死調査結果に基づいて評価された。

以下に本発明を実施例によシ説明する。

実施例１４′−デオキシ−４′−ブロモダウノルビシン
（Ａ　：　）（悶１（１Ｒ１ｅ＊０ＣＨ５、Ｒ２−Ｂｒ
）８０−の無水メチレンジクロライド中における４、０
Ｉの４′−エピ−４’−０−トリフルオロメタンスルホ
ニル−Ｎ−）リフルオロアセチルダウノルビシン（２：
　Ｒ１＝ＯＣＪ　、Ｒ５−Ｃ０ＣＦ３　）の溶液に２１
１のテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロマイドを加
えた。１時間室温に保持した後、反応混合物を水洗しつ
いで有機相を真空中で蒸発させた。溶離剤としてメチレ
ンジクロ２イド：アセトンの混合物を使用して残留物を
シリカゲル上で精製し五５ｐの４′−デオキシ−４′−
ブロモーＮ−）リフルオロアセチルダウノルビシンを得
た。融点１３０℃、ＦＤ−ＭＳ６８５（Ｍ勺、メチレン
ジクロライド：アセトン（１０：１容景）の溶媒系を使
用しての珪藻±（メルクＦ　２５４）上のＴＬＣ＋　Ｒ
ｆＯ，５゜２０−のアセトン中における３Ｉ！の４′−
デオキシ−４′−ブロモ−Ｎ−）リフルオロアセチルダ
ウノルビシンの溶液に１６０艷の０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えた。０℃で４時間経過後にその溶液を
［１１Ｎ塩酸でｐＨａ６に調整しそしてメチレンジクロ
ライドで抽出した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これ
をメタノール性塩化水素での処理によシ塩酸塩（２，２
ｇ）に変換した。融点１８０℃（分解を伴う）、メチレ
ンジクロライド：メタノール：水：酢酸（８０：２０ニ
ア：３容量）の溶媒系を使用しての珪藻土プレート（メ
ルクＦ２５４）上におけるＴＬＣ，Ｒｆ　Ｏ，３２゜実
施例２４′−デオキシ−４′−プロモドキツルビシｙ　
（Ａ　：　Ｘ＝ＯＨ，Ｒ１ｍＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｂｒ）実
施例１に記載のようにして製造された２Ｉｉの４′−デ
オキシ−４′−プロそダウノルビシンをメタノールおよ
びリオキサンの混合物に溶解した。この溶液を米国特許
第へ８０３．１２１４号明細書に記載のように最初は臭
素で処理して１４−ブロモ誘導体を得、ついでき駿ナト
リウム水溶液で処理して４′−デオキシ−４′−プロモ
ドキツルビシンを得た。このものをメタノール性塩化水
素で処理することによシその塩酸塩に変換せしめた。融
点１７０℃（分解を伴５　）、ＦＤ−ＭＳ　６０５＋ （Ｍ）、メチレンジクロライド；メタノール：水：酢酸
（８０：２０ニア：５容量）の溶媒系を使用しての珪藻
土プレート（メルクＦ２５４）上におけるＴＬＣ、Ｒｆ
　Ｏ，２０゜ 実施例３４′−デオキシ−４′−クロロダウノルビシｙ
　（Ａ：Ｘ二Ｈ，Ｒ１車０ＣＨ５、Ｒ２ｗＱｌ）４′−
エピ−４’−Ｑ−）リフルオロメタンスルホニル−Ｎ−
トリフルオロアセチルダウノルビ。

シン（２、Ｒ１＝ＯＣＨｊ、Ｒ３ｍｃＯｃＦ３　）　ｋ
テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロライドで処理し
、続いて実施例１に記載の方法にしたがって４′−デオ
キシ−４′−クロロダウノルビシンを得た。融点１７５
℃（分解を伴う）、ＦＤ−ＭＳ５４５（Ｍ　）、メチレ
、ンジクロライド：メタノール：水：酢酸（８０：２０
ニア：５容量）の溶媒系を使用しての珪藻土プレート（
メルクＦ　２５４）上におけるＴＬＣ、Ｒｆ　Ｏ，５２
゜実施例４４′−デオキシ−４′−クロロドキソルビシ
ン（Ａ　：　Ｘ−ＯＨ，Ｒ１ｍＯＣＨ３、Ｒ２＝（Ｊ　
）実施例２に記載の方法にしたがって４′−デオキシ−
４′−クロ四ダウノル・ビシンは４′−デオキシ−４′
−クロロドキソルビシンに変換され、その塩酸塩として
単離された。融点１８０℃（分解）、ＦＣ質量スペクト
ル：５（５１（Ｍ）、メチレンクロライド／メタノール
／水／酢酸（８０：２０ニア：３ｖ／、）の溶媒系を使
用しての珪藻土プレート（メルクＦ２５４）上における
ＴＬＣｒＲｒ　Ｏ−２゜実施例５４′−デオキシ−４′
−フルオロダウノルビシン（Ａ：Ｘ＝ｘＨ，Ｒ１＝＝Ｏ
Ｃ！Ｈ３、Ｒ２ｔ＝Ｆ’）６５０−の無水メチレンジク
ロライドおよび５２−の無水ピリジン中における米国特
許第４，３４５．ｏ６Ｂ号明細書に記載の２６１１の４
′−エピ−Ｎ−）リクロロエトキシ力ルポニルダウノル
ビシ／の溶液を攪拌し、０℃に冷却し、それに１４０−
の無水メチレンジクロライド中における１１−のトリフ
ルオロメタンスルホン醪無水物を加えた。

この反応混合物を冷却した５％炭酸水素す）　＋Ｊウム
水溶液、水、０．ＩＮ塩酸および水でこの順序において
洗浄した。その有機溶液全無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。５
Ｄ−のアセトニトリル中における２Ｉの４′−エピ−４
’−０−）リフルオロメタンスルホニル−Ｎ　−）　！
Ｊジクロロトキシカルボニルダウノルビシンの溶液ｆ［
Ｌ５ｇの弗化セシウムで処理した。室温で１０分経過後
にその混合物を水中に注ぎついでメチレンジクロ２イド
で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、それを真空下で蒸発乾固させた。残留物音５０−のエ
タノールに溶解し、それ金０℃において４ｄの酢酸およ
び０．２１の亜鉛末で処理した。１時間後セライト上で
沖過された混合物を水で希釈しついでメチレンジクロラ
イドで抽出した。真空下で溶媒を蒸発させて得られた粗
生成物を、溶離剤としてメチレンジクロ２イドを使用し
てシリカゲルのカラム上でのクロマドグ２フイーにより
精製して純粋な４′−デオキシ−４′−フルオロダウノ
ルビシンを得、これをその塩酸塩として単離した。ＦＤ
−ＭＢ　５２９　（Ｍ　）　、メチレンクロライド：メ
タノ−ｆｉｖ：水：酢酸（８０：２０ニア：＋容量）の
溶媒系を使用しての珪藻土プレート（メルクＦ　２５４
）上にオＩｒｊ　ｈ　ＴＬＣ、Ｒｆ１１５２゜実施例６
４′−デオキシ−４′−フルオロドキソルビシン（Ａ　
：　Ｘ＝ＯＨ，Ｒ１＝ＯＣＨ５、Ｒ２＝Ｆ）実施例２に
記載の方法にしたがって４′−デオキシ、、−４７−フ
ルオロダウノルビシンがａｌ−、ｙｌオキシ−４′−フ
ルオロドキソルビシンに変換され、その塩酸塩として単
離された。

特許出願人　ファーミタリア・カル口・エル／ζ・ソシ
エタ串ベル・アツイオーニ 第１頁の続き ■発明者　フェルナンド・ジュリ　イタリアーニ　ス１
９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式Ａ （式中、Ｘは水素原子または水酸基を表わし、Ｒ１は水
   素原子または水酸基またはメトキシ基を表わしそして鞠
   は臭素原子、塩素原子または弗素原子を表わす）を有す
   るアント２サイクリングリコシドまたはその薬学的に許
   容しうる酸付加塩。 ２）　４’−デオキシ−４′−ブロモダウノルビシンで
   ある前記特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリ
   ングリコシド。 ５）　４’−デオキシ−４′−クロロダウノルビシンで
   ある前記特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリ
   ングリコシド。 ４）　４’−７’オキシ−４′−フルオロドキソルビシ
   ンである前記特許請求の範囲第１項記載のアントラサイ
   クリングリコシド。 ５）　４’−デオキシ−４′−ブロモドキソルビシンで
   ある前記特許請求の範囲第１項記載のアント２サイクリ
   ングリコシド。 ６）４′−デオキシ−４′−・り目ロドキンルビシンで
   ある前記特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリ
   ングリコシド。 ７）４′−デオキシ−４′−フルオロドキソルビシンで
   ある前記特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリ
   ングリコシド。 ８）一般式ｌ （式中、Ｒ１は後記の意味を有しそしてＲ３はアミノ保
   護基を表わすンを有する化合物とフルオライド、ブロマ
   イドまたはヨーダイトとの間の交換反応を実施し、つい
   で生成する一般式Ａ （式中、Ｒ１およびＲ２は後記の意味を有しそして両は
   前述の定義を有する）ｔ−有する化合物を脱保護するこ
   とからなる一般式Ａ （式中、Ｘは水素原子を表わし、Ｒｊは水素原子または
   水酸基またはメトキシ基金表わしそしてＲ２は臭素原子
   、塩素原子または弗素原子を表わす）を有するアント２
   サイクリンゴリコシドの製法。 ９）フルオライドが弗化セシウムである前記特許請求の
   範囲第８項記載の方法。 １０）ブロマイドがテト２（Ｉ］−ブチル）アンモニウ
   ムブ四マイトである前記特許請求の範囲第８項記載の方
   法。 １１）クロライドがテトラ（ｎ−ブチル）アンモニラム
   ク０２イドである前記特許請求の範囲第８項記載の方法
   。 １２）アミン保護基がトリクローエトキシカルボニル基
   である前記特許請求の範囲第８〜１１項のいずれかに記
   載の方法。 １３）脱保護反応が水素化反応である前記特許請求の範
   囲第１２項記載の方法。 １４）脱保護を亜鉛末および酢酸を用いて実施する前記
   特許請求の範囲第１２項または第１３項記載の方法。 １５）アミン保護基がトリフルオロアセチル基である前
   記特許請求の範囲第８〜１１項のいずれかに記載の方法
   。 １６）脱保護反応が穏和なアルカリ加水分解である前記
   特許請求の範囲第１５項記載の方法。 ａ　Ｍ　ＸＩＩＭ　７Ｃ２襠イー１’ｌ　ｊ　％？　−
   レ　醜　ル　−１−Ｌ　ＩＩ　＾　ノ→し補　信　１１
   実施する前記特許請求の範囲第１５項または第１６項記
   載の方法。 １Ｂ）交換反応をメチレンジクロ２イドまたはアセトニ
   トリル中で実施する前記特許請求の範囲いずれかの項に
   記載の方法。 １９）後記一般式Ａ（式中、Ｘは水素原子を表わし、Ｒ
   １およびＲ２は後記の意味を有する）ｔ−有するアント
   ２サイクリングリコシドを臭素と反応させ、ついで生成
   する１４−ブロモ銹導体をぎ酸ナトリウム水溶液で処理
   することからなる、一般式Ａ バ２ （式中、Ｘは水酸基を表わし、Ｒ１は水素原子または水
   酸基またはメトキシ基を表わしそしてＲ２は臭素原子、
   塩素原子または弗素原子を表わす）を有するアントラサ
   イクリングリコシドの製法。 ２０）前記特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載
   のアントラサイクリングリコシドまたはその薬学的に許
   容しうる酸付加塩を薬学的に許容し５る希釈剤または相
   体と一緒に含有することからなる薬学的組成物。