JPS6059203B2 - 積層型ディスペンサ−の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は積層型ディスペンサーの製造法に関する。

薬剤を分配させるような、多くの持続型放出ディスペン
サーが最近開発されており、このものは重合体内に区画
されている薬剤を含み、かつ薬剤が重合体中を浸透する
拡散機構により薬剤を分配するものである。

これらの装置の目的は、幾分一定した速度で長時間にわ
たつて薬剤を分配するものであり、ビル、注射又はドロ
ップを一定間隔で投与する場合に比して改良された治療
効果を得る。基本的には、このようなディスペンサーに
は２つの型がある。一体式のものと溜め式のものである
。一体式装置では、薬剤に対し透過性のある重合体中に
薬剤を懸濁させる。このような装置からの薬剤放出速度
は研究、報告されている（Ｔ。Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、５０）８７４（１９６１）；Ｔ、
Ｊ。Ｒｏｓｅｍａｎ等、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、９６
１９４６（１９７２）■Ｈ、に、Ｌｏｎｓｄａｌｅ、Ｒ
、Ｗ、Ｂａｋｅｒ、「 ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅ
ａｓｅｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙＡｃｔｉｖｅＡｇ
ｅｎｔｓ」９Ｃ。ＪＴａｎｑｕｅｒｙ編、Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ９ＮｅｗＹｏｒｋ（１９７４）参照）。これ
は時間の−１１２乗に比例する。一体式装置での放出速
度を時間に対しプロットすると、高速度で始まりそして
連続的に減少する曲線を示す。放出速度がこのように変
化するにもかかわらず、一体式装置は製造費が安いので
、商業的には魅力がある。溜め式装置では、薬剤に対し
て透過性を有する重合体から作つた容器中に薬剤を区画
される。

薬剤は単剤でもよいしまたは固体または液体の担体と組
合わせてもよい。１９７呼１１月７日出願の特公昭５１
−９００３号および１９ｎ号９月３０日出願の特公昭５
５−４１２０６号には、薬剤の放出を実質的に一定とす
る溜め式装置の態様が記載されている。このような放出
を可能とするこれらの態様の２つの基本的特徴はつぎの
ようである。薬剤に対する透過性が容器となる重合体の
薬剤に対する透過性よりも大きい液体又は固体担体中に
薬剤を配合することおよび担体中ての薬剤の濃度を、装
置が有効な配分作用を続けるために飽和状態に保つこと
である。ある薬剤では、このような溜め式のものが、実
際的に調節された速度で薬剤を分配するための、唯一の
拡散式装置である。このような態様は、多くの治療計画
ての効率および安全性に関して重要な要因である薬剤の
実質的に一定の放出を供する利点を有する。一体式装置
に比して溜め式装置の欠点は経済性であつて、より複雑
であるために製造費用は一層高い。発明の要約 本発明の特徴は、ゼロオーダーに近い速度で重合体マト
リックスから放出速度調節要素を通して拡散により水溶
解性の低い活性剤を分散する、端が密閉されていない積
層型活性剤含有ディスペンサーで、芯と放出速度調節重
合体の厚さおよびディスペンサーの露出面が：１Ｊ２−
・？〉３および Ｔｐ− ２Ｎ−≧２ Ａ一 であるようなディスペンサーの製造において、ａ薬剤に
対する透過性Ｐを有する水不溶性重合体に低水溶性活性
剤を分散させ、ｂ この分散体から厚さ７を有する芯を
形成し、ｃ薬剤に対する透過性Ｐ″を有する、厚さｔ″
の重合体材料で芯の一部を被覆し、ついでｄ薬剤を拡散
させ得る放出速度調節重合体により被覆されていない露
出面積Ａおよび薬剤を拡散させる放出速度調節重合体の
露出面積Ａ″を有する形状に、ｃ工程より得た一部被覆
した芯を形成することを特徴とする上記方法にある。

発明の望ましい態様図面１は薬剤ディスペンサー１０を
示す。

ディスペンサー１０は、２個の外側の層１２，１３の間
にサンドイッチ状にはさまれた芯の層１１を包含する、
薄い円形ディスクの３層のサンドイッチ型の積層体であ
る。芯となる層１１は、重合体マトリックス１５中に分
散する薬剤１４の固体粒子から成る。マトリックス１５
は薬剤に対する透過）性Ｐを有し、芯となる層１１の厚
さは７である。芯となる層１１の端１６は面積Ａを有し
、外界に露出している。外側の層１２，１３はそれぞれ
厚さｔ″および薬剤に対する透過性Ｐ″を有する。

層１２，１３の表・面１７，１８は表面積Ａ″を有し、
外界に露出している。層１２，１３の軸方向の端部も露
出しているが、面積Ａ″に対して無視しうる程度である
。ディスペンサー１０は拡散機構により表面１６，１７
および１８において薬剤１４を放出する。

薬剤分子はマトリックス１５中で最初溶解し、露出面１
６又は外側の層１２，１３に浸透し、そして露出面１７
，１８に透過する。露出面１６，１７，１８に到達する
分子は、体液および（または）体組織と接触して取り去
られる。芯となる層１１および外側の層１２，１３のそ
れぞれの透過性および厚さは、上記のような関係つまＶ
．ｔ″り、，νが約２より大である時に、マトリックス
１５の重合体が薬剤で飽和されている限り、実質的に一
定の速度て薬剤は表面１７，１８より放出される。

それと対照的に、時間の−１１錬に比例する、一定して
減少する速度で、薬剤は端１６より放出される。しかし
、芯となる層１１および外側の層１２，１３の透過性、
厚さおよび露出面積を上記のように関連づけることによ
り、端１６より放出される薬剤の量は、表面１７，１８
より放出される薬剤の量より実質的に少ない。

それでディスペンサー１０より全体としての放出速度は
、表面１７，１８よりの薬剤の放出速度がより多いから
、全体の放出速度はこれらの表面から実質的に一定した
放出速度になる。この点に関して、Ｐ−ｙの値力吠
ＴＰ″
Ｐｔ゛ であるほど、そしてＫＣＸ′）２の値と一・−の値
ＴＰ″の差が大であるほど
、この近似は一層近くなる。

Ｐ−〔が２より少ないと、外側の膜は薬剤の放出ＴＰ″
速度を調節せず、速度は一般に、時間の−１ｈ乗
．Ｅ．ｔ″に比例して減少
する。

ＫＣＸ〕２く３，ｖであると、芯の露出面が余り高すぎ
るかまたは芯の透過性が余りに高すぎ、芯の端よりの薬
剤の放出が多くなり、再び、放出速度が、時間の−１１
２乗に比例して減少するようになる。しかし、本発明の
主題である中間領域において、これらの効果のいずれも
支配的とはならず、薬剤の放出速度は経時的に殆んど一
定である。これらの積層体の放出速度は勿論、芯を外界
にさらすことのない、従来法による類似の溜め式装置の
放出速度のように一定ではない。しかし、多くの治療目
的では、これらの積層体により与えられる一定した放出
速度は許容されうる。すなわち、このような場合に、そ
れらの溜め式装置に対して、持続性のある、値段
Ｐ２．Ｖの安価な別法となる。

，Ｐ７は３より大としＫｐｔ″〔ｘ〕２は一・コの少な
くとも１＠であるのが望 Ｔｐましい。

すなわち、式で示すと：５式４に式３を代人すると、 ＫＣＸ〕２≧１０（３）≧３０となる。

図面５に別の薬剤ディスペンサー１９を示す。

ディスペンサー１９は、円筒形の芯層２０およびこの層
２０の軸面を被つている外側の同心層２１から成る円筒
状の同心型積層体である。芯層１１と同様に、芯層２０
は、重合体マトリックス１５中に分散した薬剤１４の粒
子を包含する。機能的には、これは芯層１１と均等であ
る。芯層２０の端２２，２３が外界に露出している表面
積Ａを規定する。芯層２０は直径７を有する。外側の同
心層２１は薬剤に対する透過性Ｐ″を有しそして厚さは
ｔ″である。層２１は層１２，１３と機能的にドじて、
後者と同じ材料より製造しうる。層２１の軸面２４は外
界に露出している表面積Ａ″を規定する。層２１の環状
の端で規定される面積も露出しているが、面積Ａ″に対
し無視しうる。ディスペンサー１０と同じ拡散機構によ
り、表面２２，２３，２４において、ディスペンサー１
９は薬剤１４を放出する。

ディスペンサー１９が実質的に一定の速度で薬剤を放出
させるのに必要なディスペンサー１９の層２０，２１の
厚さ、透過性および、露出面積間の関係は、ディスペン
サー１０に関して上記した場合と同様である。薬剤１４
は固体（結晶）で、低い水溶性を有すべきである。使用
環境により芯層１１に水を吸収する滲透圧による吸収が
実質的におこることがないように、薬剤は水溶性の低い
ことが要件である。実質量の水が吸収されると、拡散機
構よりは滲透圧による破裂の機構で、薬剤１４が放出さ
れる。このことは薬剤の放出速度に悪影響を与えるであ
ろう。水溶性の程度は、多くの場合、マトリックス１５
の水に対する透過性で変化する。マトリックス１５が水
に対し高い透過性を有するならば、薬剤の水溶性は相当
して低くすべきであり、その逆でもある。約４重量％よ
り少ない水溶性の薬剤が望ましく、約１重量％より少な
い水溶性が７有利である。薬剤１４の粒度は下可欠の条
件でない。

操作容易でありそして常法技術でマトリックス１５中に
均一に容易に分散させることができるから、１から２０
ミクロンの粒度を通常使用する。９ 芯層１１の薬剤透
過性に影響しうるので、芯層１１の中の薬剤１４の量は
重要である。

薬剤の量が高いと（約２５重量％より大であると）、層
１１は装置の寿命中、微孔になり易い。それは、薬剤粒
子１４がマトリックス１５中で溶解し、それよ５り拡散
したマトリックスに孔が残ることによる。このように高
い薬剤添加量では、孔の容積は、薬剤が激減した層１１
を、微孔にするに十分である。このような微細な孔は芯
層１１の透過性を増加させる。事実、両方に同じ重合体
を用いたとし：Ｏても、薬剤添加量を大とすると、芯層
１１の透過性は外側の層の透過性より実質的に大となる
。層１１への薬剤の添加量は、目的とする薬剤投与計画
で変化する。添加量を大とすると、投与量は大となりそ
して（または）放出がより持続するようになる。添加量
は通常、芯層の３０から７５重量％である。薬剤の性質
は、治療しようとする目的で変化する。

投与部分に局在された効果を示す薬剤か又は投与部分よ
り隔つた部分に全身的効果を示す薬剤を使用しうる。こ
のような薬剤には、無機および有機化合物例えば、睡眠
剤、鎮静剤、精神充揚剤、精神安定剤、抗けいれん剤、
筋弛緩剤および抗パーキンソン剤、解熱剤および抗炎症
剤、局部麻酔剤、抗かいよう剤、プロスタグランジン、
抗微生物剤、ホルモン剤、エストロゲンステロイド、プ
ロゲステロン系ステロイド例えば不妊の目的で使用する
場合、交惑神経興奮剤、心循環系への薬剤、利尿剤、抗
寄生虫剤、血糖降下剤および眼剤がある。マトリックス
１５は、均一で実質的に非孔性の（つまり人為的な孔の
ないこと）重合体材料又は従来法で微孔質重合体より製
造しうる。

いずれの場合でも、薬剤に対する透過性は既知であるべ
きである。使用しうる実質的に無孔の重合体は、ポリブ
チルメタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化軟
質ナイロン、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチ
レン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリ
デン、架橋ポリビニルピロリドン、塩素化ポリエチレン
、ポリ（４，，４″−イソプロピリデンジフエニレンカ
ーボネート）、エチレンー酢酸ビニル共重合体、可塑化
エチレンー酢酸ビニル共重合体、塩化ビニリデン−アク
リロニトリル共重合体、塩化ビニル−ジエチルフマレー
ト共重合体、シリコンゴム特に医薬用！ポリジメチルシ
ロキサン、エチレン−プロピレンゴム、シリコン−カー
ボネート共重合体および塩化ビニリデンー塩化ビニル共
重合体がある。微孔質材料は、少なくとも約１０オング
ストロームから数百ミクロンまでの大きさ、普通は約１
００５ミクロンを超えない大きさの範即の孔を有する。
微孔質構造をつくりうる材料の例としては、再生、不溶
、非腐蝕性セルローズ、アシル化セルローズ、エステル
化セルローズ、酢酸セルローズプロピオネート、酢酸セ
ルローズブチレート、酢酸４セルロースフタレート、酢
酸セルローズジエチルアミノアセテート、ポリウレタン
、ポリカーボネート、変性不溶性コラーゲン、架橋ポリ
ビニルアルコール、エポキシ樹脂およびポリオレフィン
またはポリ塩化ビニルがある。これらの材料は、共沈澱
または添加した塩、せつけんミセル、澱粉等の材料を溶
出さすような公知方法で微孔性となしうる。（例えばＪ
．Ｄ．Ｆｅｒｒｙ，ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，
ｌ８，３７３（１９３５）およびＭｃＧｒａｗ−Ｈｌｌ
ｌ社１９７１年刊、Ｒ．Ｅ．ＫｅｓｔｉｎｇによるＲＳ
ｙｎｔｈｅｔｉｃＰＯＩｙｍｅｒＭｅｍｂｒａｒｌｅＳ
Ｊ参照。外側の層１２，１３，２１は、マトリックス１
５の製造用に挙げたのと同じ重合体より製造しうつる。

マトリックス１５製造用のリストより選択した重合体は
、層１２，１３，２１製造用に選択した特定の重合体と
同じでも異なつてもよい。上記の薬剤添加の程度および
（または）マトリックス１５を製造する重合体より、薬
剤に対し低い透過門性を固有的に有する重合体より外側
の層を製造することにより、マトリックス１５の薬剤に
対する透過性Ｐは、外側の層１２，１３，２１の薬剤に
対する透過性Ｐ″より実質的に大とするのが有利である
。外側の層１２，１３のいずれかを、薬剤不゜透過性材
料としうることはもちろんである。この場合、芯層１１
の有効厚さ（透過性の外側の層に薬剤が透過到達せねば
ならぬ最大の厚さ）は、両方の層１２，１３が共に薬剤
透過性である場合の２倍とし、そして、薬剤が放出され
る外側の層の露出面積は、層１２，１３の両方か薬剤透
過性である場合の半分とする。異なる薬剤透過性を有す
る異なる重合体材料より層１２，１３を作りそしてそれ
らの厚さを変えることも本発明の範囲内にある。ディス
ペンサーの形および大きさは、用いようとする環境で変
化する。

ディスペンサーを植込むかまたは挿入する場合、その大
きさおよび形を移植または挿入場所に適合するようにす
る。例えば、眼にさし込もうとするなら、眼の中に挿入
保持する大きさ形とする。同様に、他の体の部分、例え
ば膣、子宮、口、胃腸管に挿入する場合、それに準する
大きさおよび形とする。大概の場合、規則的な形とする
のがよい。上記のように、式ｋ〔Ｘ〕２中のｋは、ディ
スペンサーの幾何学的形状で変化する。ディスペンサー
１０のような３層のサンドイッチ型長円状のディスペン
サーでは、ｋの値は４となる。規則的な形の他のサンド
イッチ型ディスペンサーに対する値も計算可能で、例え
ば円では８である。ディスペンサー１９のような円筒状
同心積層ディスペンサーでは、ｋの値は１ノ８てある。
他の断面形状を有する、６角形、４角形、だ円状の、同
心積層体でのｋの値も計算しうる。ｋが最も高い値を示
す幾何学的形態は円であり、その値は前記の通り８であ
る。したがつて、式５でｋ値を８にした場合、本発明の
変動数値は下限界を示す。本発明を単純化するためｋ値
を８に限定した場合、式５よりＸの比率は次の通りにな
る：本発明のサンドイッチ型積層体は、公知方法で製造
しうる。

芯層および外側の層を構成するそれぞれの重合体に応じ
て、積層体を結合するのに結２合剤を用いたり用いなか
つたりしうる。各種結合剤は当業界で公知である（例え
ば、ＪＯｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳＯｎｓ，ｌ９６８年刊
ＥｎｃｙｃｌＯｐｅｄｉａＯｆＰＯｌｙｍｅｒＳｃｉｅ
ｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｒｌＯｌＯｇｙ８巻参照）。結合
剤を使用する楊合、層を構成する重合体に適合性である
２べきは勿論で、層を通しての薬剤透過に影響しまたは
干渉することなく又は薬剤をなんら変化さすことのない
ものとする。従来の積層用機械および技術を使用しうる
が、用いる重合体に応じて温度および圧力を変えてゆく
。積層体を連続シートと！して形成することができ、公
知方法で、本発明のディスペンサーを截断しまたはパン
チしうる。本発明の同心型の積層体はまた同時押出しの
ごとき公知技術で製造しうる。以上、ヒトまたは動物の
治療薬剤を放出するディスペンサーとして記載して来た
が、上記したように薬剤が固体でありかつ低水溶性なら
ば、他の環境において他の薬剤を放出するのにそれらを
用いることができる。

このような活性剤には、例えは、農薬、除草剤、殺菌剤
、殺生物剤、殺藻剤、殺そ剤、殺かび剤、殺虫剤、抗酸
化剤、植物生長促進剤および阻害剤、保存剤、界面活性
剤、消毒剤、触媒、発酵剤、栄養剤、植物用ミネラル、
不妊剤、植物ホルモン、空気清浄剤および微生物抑１剤
がある。つぎに、本発明の範囲外のディスペンサーに比
７て、本発明のディスペンサーおよび性能を説明卜る。
フイゾステイグミンを眼に分配するために挿入しうるよ
うなフイゾステイグミンデイスペンサーをつぎのように
製造した。

５Ｗ）のフイゾステイグミン（粒度は約５ミクロン）と
５娼のエチレンー酢酸ビニル共重合体（商品名、Ｅｌｖ
ａｘ４Ｏ）とを、ラバーミル中で均一に混合した。

生成混合物を融解ブレスして２００ミクロンの厚さのフ
ィルムにした。このフィルムを真空／加熱積層機中にお
き、その両側に１５０ミクロンの厚さにエチレンー酢酸
ビニル共重合体（商品名、Ｅｌｖａｘ４Ｏ）を積層した
。生ずる３層積層体より５．８ｗｍ×１３．５Ｔｆｒ！
ＦＬの楕円形２枚をパンチした。これらの楕円状のディ
スペンサーについて、Ｐ．ｐ″、ＡおよびＡ″を測定し
、式ヒ・〔 Ｔｐ″
およびＫＣＸ〕２の値を計算した。表１に示す。Ｂ外側
の層がそれぞれ７５ミクロンの厚さであることを除いて
は、上記Ａに従つて、２枚のフイゾステイグミンデイス
ベンサーを製造した。

これらのディスペンサーのデータも次表１に記載する。
Ｃ比較のために、外側の層がそれぞれ１３ミクロンであ
ることを除いては、上記Ａに従つて、２枚のフイゾステ
イグミンデイスペンサーを製造した。

これらのディスペンサーについてのデータも次表１に示
す。Ａ，．ＢおよびＣのディスペンサーの放出速度を測
定するにはそれぞれの装置を重合体製のあみ袋に入れそ
してその袋を垂直方向に往復する棒により、３７℃で攪
拌している５０ｍ１の緩衝液含有槽に吊した。

緩衝溶液中のフイゾステイグミンの濃度を一定間隔で紫
外線分析で測定し、各測定後に緩衝液を交換した。フイ
ゾステイグミンの放出速度をこの測定より計算した。図
面２は放出速度を時間に対し目盛つたものである。図面
２から分るように、Ｂのディスペンサーの放出速度は、
Ｃのディスペンサーのそれより実質的に一定しており、
ＡはＢよりもさらに一定している。このことは、表
Ｐｔ″１に示すように、式−・−の値の増加す
ることの ＴＰ″効果を反映している。

例２ 例１Ａの一般的操作により、２組のクロラムフエニルコ
ールデイスペンサーを調製した。

芯層は６６部のクロラムフエニコール（粒度約５ミクロ
ン）および３４部の共重合体より作り、１２５ミクロン
の厚さとした。外側の層は夫々５０ミクロンおよび１７
．５ミクロンの厚さとした。これら２組、めおよび？の
データは次表２に示す。ディスペンサーめおよび？の放
出速度は、例１記載の方法で測定した。

図面３は、これらの放出速度を時間に対し目盛つたもの
である。例３ 例１Ａの一般的方法により２組のハイドロコーチゾンデ
イスペンサーを調製した。

（４）部のハイドロコーチゾン（粒度約２ミクロン）と
卸部の共重合体とより、芯層をつくつた。１５０ミクロ
ンの厚さであつた。

外側の層は夫々５０ミクロンおよび１７．５ミクロンの
厚さであつた。これら２組、？ノおよび？のデータは次
表３に示す。ディスペンサー舘および？の放出速度を例
１記載の方法で測定した。

これらの放出速度を時間に対し目盛つたのが図面４であ
る。

【図面の簡単な説明】

図面１は、本発明のひとつの薬剤ディスペンサーの断面
図てある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ゼロオーダーに近い速度で重合体マトリックスから
   放出速度調節要素を通して拡散により水溶解性の低い活
   性剤を分散する、端が密閉されていない積層型活性剤含
   有ディスペンサーで、芯と放出速度調節重合体の厚さお
   よびディスペンサーの露出面が：ｐ／Ｔ・ｔ′／ｐ′≧
   ３および ２ Ａ′／Ａ≧２ であるようなディスペンサーの製造において、ａ 薬剤
   に対する透過性Ｐを有する水不溶性重合体に低水溶性活
   性剤を分散させ、ｂ この分散体から厚さ２ｔ有する芯
   を形成し、ｃ 薬剤に対する透過性Ｐ′を有する、厚さ
   ｔ′の重合体材料で芯の一部を被覆し、ついでｄ 薬剤
   を拡散させ得る放出速度調節重合体により被覆されてい
   ない露出面積Ａおよび薬剤を拡散させる放出速度調節重
   合体の露出面積Ａ′を有する形状に、ｃ工程より得た一
   部被覆した芯を形成することを特徴とする、上記方法。