JPS6064984A - １０−ピペラジン置換−９−フルオロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１０−ピペラジノ置換−９−フルＪＶ７
−７−オキソ−２，ろ−ジヒドｖ１−７Ｈ−ビリｌ’（
１，２，３−ｄθ）［１，ｊ］へンゾ副ギ°リシノー６
−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に、；′１容し
うる塩に関するものであるＯ 更ζこｒ＋ＹＬ　＜　ｒｉえは、本発明は一般式（＋）
２ （式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を、■（２は炭素
数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ３は水−１（原子又は
炭素数１〜４の低級アルキル基を表わす。） で示される新規な１０−ピペラジン置換−９＝フＩし％
Ｉ」−７−オキソ−２，３−シヒＦ’、ｌ＋　−７Ｈ−
ピ９　ドＣ１，２，３−ａｅ〕［：１，４’）べンゾオ
キサジンー６−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的ｔ
こ許容しつる塩ｔこ関するものである。

本発明の一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３で示される低級
アルキル基としては、メチ／”ｉ！’　＋　エチル基、
プロピル基、イソブチル基、ブチル基等が挙げられる。

前記一般式（１）で示される化合物の薬理学的に３１容
しうる塩としては、酸角加塩又はアルカ’Ｊ　（ｑ加塩
が挙げられ、酸（ＸＪ加塩としては、たとえば、塩酸、
硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸等の鉱酸
塩、あるいは酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸
、酒石酸等の有機酸塩が、アルカリイ・」加塩としては
、たとえば、プ′Ｉす１ンｊ・、カリウｌ１．カルシ１
ンｌ１．アンモニウム塩等の無機アルカリ塩、あイ）い
はエタノ　−　ル　ア　ミ　ン　、Ｎ、Ｎ　−ジ　ア　
ルキ　ル　エ　タ　７−　ルアミン等の有機塩基の塩等
が拳げられる。

本発明の［）１ｊ記一般式（１）で示される新規な１０
−ピペラジンｌ？ｉ　ｍ　−９−フルオロ−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１゜２、３−ａｅ
　〕〔’１　、４　）ベンゾＡギサンンー６−カルボン
酸誘導体は、種々の方法【こより製造することができる
。

本発明ｐこ係わる化合物の製造方法の第一の様式によれ
ば、［）１ノ記一般式（１）で示される化合物は、次の
一般式（１１） （式中、Ｒ１は前述と同意餡を表わす。）で示される９
、１０−シフル副ＩＪ　−７−、ｊキシ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド（１，２゜３−ｄｅ：Ｄｌ、４）ベ
ンゾオキサジン−６＝力ルボン酸誘導体と、次の一般式
（ＩＩＩ　）職 （式中、Ｒ２及びＲ３は前述と同意義を表わす。）で示
されるピペラジン誘導体とを、　ｆ！Ｉ（ｉＷ　Ｗ下あ
るいはｍ媒ドシこおいて反＋１ｉＳさゼることｔこより
製Ｊ′ｌｉすることができる。

本反応において使用される溶媒としては、たとえば、水
、ブタノール、６−メｌ−キシブタノ／’＋　インアミ
ルアルフール等のアルコール類、エチレングリコールシ
メチルエーテ７１ｚ　（モノブライ”　’）　＋　シエ
チレングリコールンメチルエーテ／Ｉ／（ジグライム）
、１リエチレングリコールンメー１−　／Ｖエーデ／Ｌ
／（＋−リグライム）−〇のエーテル類、ジメチルホル
ムアミ１゛、ジメチルスルホキシド、ヘキツメチル７ノ
スフ１リック１−リアミ１靭の非フ”ロ１−ン性械性、
餐媒、ベンゼン、１、ルエン等の芳香族炭化水素糸俗媒
、あるいは、ビリンン１　ピコリン、ルチジン、コリジ
ン、１′リエチルアミン等のイＪ機塩基系ン餐媒が挙げ
られるが、好ましくは１００〜１８００の範囲で適宜選
択される。

本発明の製造方法において出願原料となった前記一般式
（１１）で示される９、１０−シ゛フルオロ−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７１１−ピリド［：１，２．３
−ｄθ’ＩＣ１，４〕−＼メゾオキサシン−６−カルボ
ン酸誘導体は、たとえば、特開昭５７−４６９８６号Ｊ
ｕ、　Ｈこ既に開示されている公知の物質である。

又、前記一般式（Ｉｌｌ、　）で示されるピペラジノ誘
導体は、たとえば、芙国ｑ、冒１１第７８１．７０１８
・、南アフリカ特：；１第６８０７．５５２υ′９に既
に開示されている公知の物質である。

本発明に係わる化合物の製造方法の第王の１１一式によ
れば、前記一般式（１）で示される化合物は、前記一般
式（１）中、Ｒ３が水素原子である次の一般式（１■） 工）２ （式中、ｒｔｌ及びＲ２は前述と同ＮＲを表わす。）で
示される１０−ピペラジン置換−９−フルＡロー７−Ａ
−１−ソー２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリドＣ１，２，
３−ｄθ）〔１，４）ペンゾオキザジンー６−力／ｌ／
ボン酸誘導体よ、次の一般式（Ｖｌ （式中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキ
ル基を表わす。） で示されるカルボニル化合物とを、ギ酸の存在下で反応
させることにより製費することができる。

本発明の方法において使用される前記一般式（Ｖ）で示
されるカルボニル化合物としては、ホルトアルデヒド、
アセ１−アルデヒ１′、ブｒｙ　ヒオンアルデヒド等が
挙げられ、ホルムアルデヒじはホルムアルデヒ１−水溶
液（ホルマリン）として使用することが好ましく、又、
アセ１−アルデヒド及び１０ピオンアルデヒドを使用す
る時は、ニトロベンゼ゛ンを溶媒として用いることが荒
れることである。

本発明に係わる化合物の製造方法の第三の様式によれは
、前記一般式（１）で示される化合物は、　ｌ＞ｉＪ記
一般式（ＩＶ’）で示される１０−ビベラ７ン置換−９
−フルＡＩコー７−副ギソー２゜ろ−シヒｌＩノー７　
Ｈ−ビリＬ〔１、２、３−ｄθ］Ｃ１，４〕ヘンゾ副ギ
ーリシン−６−カルボン酩１透導体と、次の一般式１’
ｌ） ＋１３−Ｘ（Ｖｌ） （式中、Ｒ７５Ｌｌ前述と同、０義を、Ｘは）・ｌ−Ｊ
ゲン原子を表わす。） で示されて）ハＩＩゲン化γルギルとを、ｋ媒中、脱酸
剤としてのＩｉ、１基の存在１・−１又は非存在下に反
応させることにより製造することができる。

本発明の方法シこおいて使用される溶媒としては、反応
を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、ア
セトン、エタノール、エルチル、テトラｌニトロ７ジン
、ジメチルホルムアミドポルム等が挙げられる。

本発明の方法ｔこおいて使用される脱酸剤としでの塩基
としては、たとえば、１−リエチルアミン，ピリジン、
炭酸カリウム等が挙げられる。

ことである。

この様にして製広される１）１１記一般式（１）で示さ
れる新規な１０−ピペラジン置換−９−フル副ロー７−
メキソー２，ろージヒ１ーローフ　Ｉｔ−ピリド（１，
２．３−ｄθ）（１．４）ベンゾオキ−リジン−６−カ
ルボンｌｖ誘導体、及びその薬！１（学的ｔこ８１−容
しうる塩は、ダラム陽性菌。

グラム陰性菌ｔこ対し広い抗菌作用を有し、医塾として
極めて有用である。

以下、本発明を実施例によって説明する。

実施例１ ９−フル副ロー６−メチル−１０−（ろーメチルシー１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２。

３−ジヒ１゛ローフＨービリｌ−〔１，２，ぢーｄｅ）
［＋，　４：］］：ンゾ副ギ→ノジンー６ーカルホン 酸９．１０ージフルオロ〜６−メチル−７−珂キソー２
＋３ージヒドロー７Ｈービリ１−〔１１２、ろーｄｅ〕
〔１，７Ｉ〕ヘンゾ剖キ〜リン７−６一カ！レボノ自％
１．５０ｇ，２−メチｌレビベラジン１．　６　０　ｇ
及びピリジン２０ｍｌの混合物を、１０時間加熱Ｊｒｔ
流する。反応後溶媒を留去し、得られた残ｔｆｒにエタ
ノールを加え、イノ１出物を１取する。υ１取物なコー
タノール及び”ｒ．Ｉ化メ１−レフのｄこ液から１すｆ
，′，晶し、融点２５６〜２５９’（分Ｎ　）　”　洟
．ｊ’ｌＩｌ！！．Ｊ，’ｉ　品トＬ−（表記化合物０
．　６　４　ｔ＜を？Ｕる。

）に老公４，ｌ？＃／ｉ　ｅ１８’２０”Ｎ３ｏ４理論
値　ｃ，５９８３　；　Ｈ，５．５８　；　Ｎ．１　１
．６６実測値　Ｃ．　５９．５６；Ｈ，　５．７１　ｉ
Ｎ，　１１．５５実施例２ ９−フｔＬｔオａ−３−１ｆｌ　１０　（３，４−ジメ
チ／Ｌ７−１−ピペラジニｔ＋／）　−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２゜３−ａθ）［
：１．４〕ベンゾオキサジン−６−、カルボン酸 実１ｆＭ例１で得た９−フルオロ−３−メチル−１０−
（３−ｙｔｆｔｖ−１−ピヘラシ＝ｚｕ）−７−オキソ
−２１６−シヒドロー７Ｈ−ピリド〔１，２，ｊ−ｄｅ
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸１．１０
ｇ、９０％ギ酸２．２ｍｅ及び３７％ホルマリン１．８
　ｗｅ　ｆ）混合物を、６時間加熱還流する。反応後溶
媒を留去する。残渣をメタノールｔこ溶解し、エタノー
ル性塩酸を加えて、析出物を戸数する。Ｐ散物なメタノ
ールから再結晶し、融点２７５〜２８５°（分Ｍ）の無
色針状晶として表記化合物の塩酸塩０４５ｇを得る。

元素分析値　０１ｇ８２２ＦＮ３０４　・−Ｈ２ＣＩ理
論値　０＋５２．００；Ｈ２Ｓ、９７；Ｎ、９．５７実
測値　ａ、　５１．９１　；Ｈ，６，１０；Ｎ、　９．
６０特許出願人　北陸製薬株式会社 手続補正書（方式） ％式％ １　事件の表示　昭和５８年　特、ｌ′ｒ願第１７１２
７０号２　発明の名称　１０−ピペラジン置換−９−フ
ルオロ−７−オキソ−２，６−シヒドロー７Ｈ−と”リ
ド［１，２，３−ａθ］［１，４］べ］／ｌオキサジン
ー６−カルボン酸誘尊体３補正をする者 事件との関係特許出願人 ４　補正命令の日付　昭和５９年１月１１日（同発送日
：昭和５９年１月３１日） 明細書全文を別Ｒ（訂正明細書の通り全文補正します。

手続補正書（自発） 昭和５９年ｔ　月ノー１１ 特許庁長官　若杉和夫　殿 ｌ　事件の表示　昭和５８年　特許願力１７１２７０　
；２　発明の名称　１０−ピペラジン１ｔｌ換−９−フ
ルＡロー７−オキシー２．８−ジヒドロ−７Ｈ−ヒ゛り
自丁Ｉ。

２．８−ｄｅ）Ｃ１，４）ペンゾオキザジン＝６−カル
ボン酸誘導体 ３　補ｉＥをする音 事件との関係　特許出願人 住　所　福井県勝山市立用町１１−１１８−１４４　補
市の対象　明細湯中１売明の、ｌＹ細な説明−１の榴５
　補正の内容　別紙の通り ５補王め内容 （１）明細書第６頁上第１行目の記載「出願原料」を「
出発原料」に訂正する。

（２）明細書第６頁上第１行目以降に、以下の文章を加
入する。

［実施例３ ９−フル副ロー１０−（８−メチル−１−ピペラジニル
）−７−Ｊキン−２，３−ジヒドｏ−７１（−ピリド〔
’ｌ、２．３−ｄｅ〕　Ｃ１，４〕ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸９．１０−ジフルＡロー７−ｉキソー２
＋３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３’−ｄｅ）
（１，’４）ベンズオキサジン−６−カルボン酸１．Ｏ
Ｏ，９，２−メチルピペラジン１゜１０．９及びピリジ
ン７ｍｌの混合物を、１８時間加熱還流する。反応筒溶
媒を留去し、得られた残渣にメタノールを加え、析出物
をｐ取する。１取物を水及びエタノールの混液から再結
晶し、融点２６４〜２６６°（分解）の淡黄色結晶とし
て表記化合物０．４８９を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｊ　は水素原子又はメチル県を、Ｒ２は炭素数
   １〜４の低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子又は炭素数
   １〜４の低級アルキル基を表わす。） で示される１０−ピペラジンｉｒｔ換−９−フルオロ−
   ７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２
   ，３−ａｅ］［１，４）ペンダメキサジン−６−カルボ
   ン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩。