JPS606687A - フルオロエチルノルトロピン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ の新規化合物Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピン、そ
の酸付加塩、その製造法、そして更に医薬組成物を形成
させるためのそれらの処理に関する。

本発明は、価値ある医薬組成物（たとえば、鎮痙剤およ
び気管支鎮痙剤として有効であるベンジル酸の第四ＭＮ
−β−フルオロエチルノルトロピンエステル）ρ製造の
ための中間体生成物として、あるいはそれ自体医薬活性
物質として適当°であ−る化合物Ｎ−β−フルオＩエチ
ルノルトロピンに関する。

この化合物は、たとえば、２−ブロモフルオロエタンで
のノルトロぎンのＮ−アルキル化により製造し５る。ベ
ンジル酸イミダゾールでのそのアシル化はベンジル酸の
Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピンエステルに導き、
それはついで第四級化剤と反応して、薬理学的に有用な
ベンジル酸の第四級Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピ
ンエステルを生成しうる。

Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピンは、たとえば一般
式… 〔式中、ＲはＨｌそして直鎖または分枝鎖のアルキル基
、好ましくはメチルであり、そしてハは薬理学的に無害
のアニオン、たとえばハロゲン原子または有機スルホン
酸の残基を示す〕の医薬的に有用なベンジル酸のＮ−β
−フルオロエチルノルトロぎンエステルの製造における
価値ある中間体生成物である。

しかしながら、それはまたそれ自体、特にその酸付加塩
の形において、価値ある医薬性質を有する。

式■の化合物は、それら自体、抗コリン活性を有する価
値ある医薬組成物である。それらは、痙華および気管支
痙峻の治療に特に適当である。それら物質は、なかんず
く、Ｐイッ特許公開第２５　４０　６３５号中に記載さ
れている。

Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピンは、ａ）文献、た
とえばペリｙ　（Ｔ、Ｄ、Ｐｅｒｒｉｎｅ　）、ず・ジ
ャーナル・オシ・ジ・オーガニック・ケミストリー　（
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）　１６．１３０３、（
１９５１）、フィンドレイ（８，Ｐ、Ｆｉｎ＋１ｌａｙ
　）　、デ・ジャーナル・オシ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　８
ｏａ、　）、７５．６２０４（１９５３）およびフライ
Ｘ　（Ｇ、　Ｋｒａｉａｓ　）およびネーダー（Ｋ、　
ＮＫａｏｒ　）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｉ、ｅｔｔｅｒａ　）、（ロンＰン）
、１９７１、（１）、５７から知られる方法に従い製造
されるノルトロピンまたはその塩を、一般式％式％ 〔式中、Ｙはいわゆる除去される基、好ましくはハロゲ
ン原子を示す〕の化合物でアルキル化することにより製
造される。

特に、２−ブロモフルオロエタンが使用され、それはパ
ツチソン（’Ｆ、Ｌ、Ｍ、　Ｐａｔｔｉｓｏｎ　）およ
びホーウェル（ｗ、ｃ、　ａ、ｗｅｌｘ　）　Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈａｍ、　２　’１．７４８（１９５６）に
−い・製造子ることができる。

第二級アミンのＮ−アルキル化の通常の条件が保持され
る。

ｂ）一般式■の化合物の他の製造法は、Ｎ−β−フルオ
ロエチルノルトロビノンを適当な触媒たとえばラネーニ
ッケルで選択的に水素化して３α−オールを形成させる
ことからなる。このために必要なＮ−β−フルオロエチ
ルノルトロピンは、２−ハロフルオロエ、タンタ、と、
ｔハ２−７”　ｏ　−ｒ−７＃オロエタンでのノ°ルト
“′ロピ°ノンまたはその塩のアルキル化、または２−
アミノフルオロエタンとのロピンソンーシエツゾ（Ｒｏ
ｂｉｎｓ＋ｏｎ−８ｃｈ８ｐｆ　）縮合のいずれかによ
り得ることができる。

酸付加塩への変換は、常法で、式Ｉの塩基を酸（たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはシュウ酸等）と反応さ
せることにより行い５る。

文献（ドイツ特許公開第２５４０６３３号、参照）から
既に知られているベンジル酸のＮ−β−フルオロエチル
ノルトロピンエステルを形成させるための式Ｉの化合物
の更に先の処理は、Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピ
ンのアシル化を経て進行する。これは、たとえば、ベン
ジル酸イミダゾリドを使用し、常法で（例２、参照）行
いうる。

一般式璽 ＲＸ　１ 〔式中、ＲおよびＸは、上記に限定した如くである〕の
通常の第四級化剤を使用して、一般式Ｈのベンジル酸の
Ｎ−β−フルオロエチルノルトロ？ンエステルの一四級
化合物が、ドイツ特詐公開第２５４０６３３号中に記載
された如くに得られる。

もしも式ｌの化合物またはその生理学的に受容しうる酸
付加塩がそれら自体で、または他の物質との結合におい
て医薬活性物質として使用されるならば、それらはドイ
ツ特許公開第２５４０６３３号（７７８および２０〜２
４頁）中に記載された如く、医薬品を形成するために処
理される。

以下の実施例は、本発明を限定することなしに説明する
。

例　１　（製造） ヱ ノルトロぎン３３．８１１（０，２６５７モル）、２−
ゾロモフルオロエタン３７．１　ＩＩ（０，２９２２モ
ル）および炭酸ナトリウム３１．０１！（０，２９２２
モル）を、無水アセトニトリル３００ゴ中、７．５時間
攪拌しつつ還流する。ついで無機塩を吸引濾過し、アセ
トニトリルで洗滌し、そして採取した母液を蒸発により
濃縮する。油状の残渣をメチレンクロライｒに溶かし、
そしてＮ−β−フルオロエチルノルトロぎン塩酸塩を常
法において、塩化水素ガスで製造する。

白色結晶（イソプロパツール）、融点＝１８４〜１８６
°Ｃ（分解） 収量＝４８．２．９（理論量の８７．２係）。

例　２（災に他の処理） ベンジル酸イミダゾリド８．４　ｇ（０，０３１，−ル
）を、４回に分けて約１５分間隔で、無水アセトン５〇
−中の無水Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピン５．２
　Ｉｉ（０，０５モル）の沸騰溶液に加える。

形成した懸濁液を更に還流条件下に反応させる。

もしも反応がなお充分でないならば、記載した方法な継
続しながら追加量のベンジル酸イミダゾールを加える◎ ５１時間の総反応時間の後に、アセトンを留去し、油状
の残渣をメチレンクロライドに取り、そして先ず蒸留水
ついで希塩酸で完全に抽出する。

合せた酸性の水性層をアルカリ性にし、そして反応生成
物をメチレンクロライｒでの抽出により得る。合せたメ
チレンクロライｒ抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そしてメチレンクロライドを留去した後、残留した残渣
を常法にお（・て、塩化水素ガスと反応させて、ベンジ
ル酸Ｎ−β−フルオロエチレンノルトロｉｖエステル塩
酸塩をｔＳ成させた。

白色結晶＝（メタノール−エーテル、アセトニトリル） 融点：２０５〜２０６℃（分解） 収量：　５．１　＃　（理論量の４０．５チ）。

代理人　浅　村　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式Ｉ のＮ−β−フルオロエチルノルトロピン、およびその酸
   付加塩。 （２）　ノルトロピンまたはその塩を一般式１ａＹ−Ｃ
   Ｈ２−ｊ：’Ｈ２−Ｆ　−１１Ｌ〔式中、Ｙはいわゆる
   除去される基である〕の化合物でアルキル化することを
   特徴とする、Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピンおよ
   び、その碑の製造法。 （３）２−ブロモフルオロエタンな式…ａの化合物とし
   て使用することを特徴とする特許請求の範囲第２項に従
   う方法。 （４）Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピノンまたはそ
   の塩を適当な触媒（好ましくはＨ２／ラネーニッケル）
   で選択的に還元して３α−オールを形成させることを特
   徴とする、Ｎ−β−フルオロエチルノルトピロンおよび
   その塩の製造法。