SE435183B - Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat - Google Patents
Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivatInfo
- Publication number
- SE435183B SE435183B SE7907454A SE7907454A SE435183B SE 435183 B SE435183 B SE 435183B SE 7907454 A SE7907454 A SE 7907454A SE 7907454 A SE7907454 A SE 7907454A SE 435183 B SE435183 B SE 435183B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- cephem
- carboxylic acid
- methyl
- reference example
- mixture
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 6
- -1 p-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 113
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 50
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 45
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 45
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 37
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 30
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 30
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 18
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 10
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- ARDURNFMGJJKTQ-QHDYGNBISA-N (6r)-7-amino-3-(3-carboxypropanoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)CCC(O)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 ARDURNFMGJJKTQ-QHDYGNBISA-N 0.000 description 2
- LYALGLDAPBEJNC-LRTDYKAYSA-N (6r)-8-oxo-3-(3-oxobutanoyloxymethyl)-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)CC(=O)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LYALGLDAPBEJNC-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 2
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN1C=NN=N1 NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoyl chloride Chemical compound ClCC(=O)CC(Cl)=O WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=[NH+]C=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- NHICDBIPTYMYGV-SZSXPDSJSA-N (6R)-4-(3-carboxypropanoyloxy)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CCC(=O)OC1(S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)C NHICDBIPTYMYGV-SZSXPDSJSA-N 0.000 description 1
- QZINNIJTYFWLND-QFSRMBNQSA-N (6R)-4-methyl-8-oxo-3-(3-oxobutanoyloxy)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(CC(=O)C)(=O)OC=1C(S[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O)C QZINNIJTYFWLND-QFSRMBNQSA-N 0.000 description 1
- XWCFYHBHOFBVIV-ZMKSMQIZSA-N (6R)-7-[[(5R)-5-amino-5-carboxypentanoyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@H](CCCC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CO)C(=O)O)C1=O)C(=O)O XWCFYHBHOFBVIV-ZMKSMQIZSA-N 0.000 description 1
- DAHVDWJWFVHPTE-GFENGYFYSA-N (6R)-7-[[(5R)-5-benzamido-5-carboxypentanoyl]amino]-4-methyl-8-oxo-3-(3-oxobutanoyloxy)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N[C@H](CCCC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)C)OC(CC(C)=O)=O)C(=O)O)C1=O)C(=O)O DAHVDWJWFVHPTE-GFENGYFYSA-N 0.000 description 1
- UTVPCXDYWFGWBZ-FGYPVYOSSA-N (6R)-7-amino-4-methyl-8-oxo-3-(3-oxobutanoyloxy)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)C)OC(CC(=O)C)=O)C(=O)O)C1=O UTVPCXDYWFGWBZ-FGYPVYOSSA-N 0.000 description 1
- YPTKHDCYNHKKHG-OLAZFDQMSA-N (6R)-8-oxo-4-(2H-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N1N=NC(=C1)SCC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O YPTKHDCYNHKKHG-OLAZFDQMSA-N 0.000 description 1
- JWGFQCLMHAYABI-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 JWGFQCLMHAYABI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FGYKFRAJEMTRRR-FQNRMIAFSA-N (6r)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 FGYKFRAJEMTRRR-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- HJSGHKMSDOLGJJ-HZGVNTEJSA-N (6r,7r)-7-amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]2SC1 HJSGHKMSDOLGJJ-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIUAPMWDSRBSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane-2,6-dione Chemical compound O=C1CSCC(=O)O1 RIIUAPMWDSRBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRRHLLCHRNBFY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(dimethylamino)ethyl]-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN(C)C(C)N1N=NN=C1S RWRRHLLCHRNBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXRTBCXTRSPDD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CNC=1 OUXRTBCXTRSPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKBWIMMSJNHKM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfanyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CSC1=NNC(=S)S1 VTKBWIMMSJNHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZECCJNRXDTRCK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-sulfanylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=S)OC(=O)C1 RZECCJNRXDTRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTLVQUQOLJQPN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethylsulfanyl)-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound OCCSC1=NN=C(S)S1 NDTLVQUQOLJQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWGYKRJMYXYND-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CSC1=NN=C(S)S1 CFWGYKRJMYXYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URYAFVKLYSEINW-UHFFFAOYSA-N Chlorfenethol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 URYAFVKLYSEINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QKUFQMGMXZZGDR-JLOHTSLTSA-N [O-][N+](C1=CC=CC(C(OCC2S[C@H](CC3=O)N3C(C(O)=O)=C2)=O)=C1)=O Chemical compound [O-][N+](C1=CC=CC(C(OCC2S[C@H](CC3=O)N3C(C(O)=O)=C2)=O)=C1)=O QKUFQMGMXZZGDR-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- OJMNTWPPFNMOCJ-CFOLLTDRSA-M cefamandole sodium Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OJMNTWPPFNMOCJ-CFOLLTDRSA-M 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOFTWCQYHLJBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-sulfanylidene-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NNC(S)=N1 PXOFTWCQYHLJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical group CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N octanamide Chemical compound CCCCCCCC(N)=O LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRPWOOOHEPICQU-UHFFFAOYSA-N trimellitic anhydride Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 SRPWOOOHEPICQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
àsovusa-s i? COOH eller -CH \oH som kan vara substituerade med en nitrogrupp, eller ett salt därav. _ , Cefalosporinderivat med en 3-hydroximetylgrupp har hittills 'endast kunnat framställas genom enzymatisk spjälkning av 3-acetyl~ gruppen ur 3-acetoximetylcefalosporiner eller genom att separera dem från jäsningsbiprodukten vid jäsning av cefalosporin C. Under 'senare tid har det blivit möjligt att framställa 7~(d-5-amino- -5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra (desacetylcefalosporin C, DCPC) i hög titer genom jäsning (amerikanska patentskriften 3 926 726, Nature New Biology, 246, 154 (1963) ) och jämte cefalosporin C har denna substans blivit eftertraktad som utgångsmaterial för framställning av cefalosporin-š föreningar med kraftigare antibiotisk verkan.
Man har emellertid ansett det svårt att acylera 3-hydroxi- metylgruppen i 3-hydroximetylföreningen (cefalosporadesinsyra).
Exempelvis har rapporterats (Van Heyningen: J.Med.Chem., 8, 22 (1965), Advan. Drug.Res., 4, 28 (1968)) att O-acylering av cefalosporadesinsyra endast varit möjlig med användning av ett stort överskott av aroylklorid (utbyte 32-57%) och att man genom att använda keten, alifatisk syraklorid eller ättiksyraanhydrid till stånd 0-acyleringen, eller inducerat en lakto- Chem. 13, 1114 (1970) har Kukolja för syntes av O-acyloximetyl- ej kan få nisering. I publikationen J.Med. rapporterat en kringgående metod cefalosporiner, som består i att man O-acylerar en 3-hydroximetyl- den senare isomeriseras till patentskriften 3.532.694 och 33080/1975 beskriver ett för- farande, där man för att förhindra laktoniseringsreaktionen först -2-cefemförening och sedan låter 3-cefemförening. Den amerikanska den japanska patentpublikationen skyddar 4-karboxylgruppen i cefalosporadesinsyran genom exempelvis förestring och därefter utför O-acyleringen. I den japanska 7907454 -8 utläggningsskriften 42792/1972 beskrives ett förfarande, som består i att man 0-acylerar cefalosporadesinsyra med azolid.
Dessa förfaranden är emellertid ej kommersiellt användbara då de ger mycket låga utbyten och/eller innefattar besvärliga och tidsödande procedurer och/eller dyrbara reagens. Exempelvis kan ej förestringen av cefalosporadesinsyran åstadkommas genom en vanlig förestringsprocess, vid vilken omlagringen av dubbelbind- ningen eller laktoniseringen dominerar. Även om det är möjligt att införa sådana begränsade grupper som metyl, etyl, difenylmetyi, bensyl etc. med hjälp av diazoföreningar, såsom diazometan, diazo- etan, difenyldiazometan, fenyldiazometan etc., är det svårt att efter 3-acylering deestrifiera föreningen utan åtföljande sido- reaktioner, såsom klyvning av/9-laktamringen eller förflyttning av dubbelbindningen.
Reaktionen, vid vilken B-acyloximetylgriippen i en cefalo- sporinförening substitueras med ett nukleofilt reagens, åtföljd å andra sidan av en icke önskvärd sönderdelning av utgångsmateria- let, mellanprodukten och slutprodukten under reaktionens lopp och även utsträckt reaktionstid, vilket leder till låga utbyten (A.B. Taylor, J.Chem.Soc., 7020 (1965)). Det har därför varit ett önskemål att få fram derivat, som uppvisar en grupp, som lättare kan substitueras än acetoxigruppen.
För att övervinna ovannämnda problem har omfattande forsk~ ningsverksamhet företagits, som lett fram till att det lyckats att syntetisera föreningarna (I) och det har visat sig att före- ningarna I eller salter därav undergår den önskade substitutionen med en nukleofil förening med stor lätthet. Uppfinningen baserar sig på denna upptäckt.
Av föreningarna II kan föreningarna, i vilka W betecknar en acetonylgrupp, framställas genom att omsätta en förening med den allmänna formeln (III) COOH 7907454-8 4 i vilken R2 betecknar väte eller en acylgrupp med diketen.
Diketenen kan lika väl användas i form av en addukt med aceton, 'acetofenon eller liknande. Detta är en ekvimolär reaktion, vilket innebär att den önskade reaktionen kan åstadkommas med användning av föreningen IIIoch diketen i ekvimolära proportio- ner. För att förhindra eventuell sönderdelning av diketenen, som skulle kunna äga rum i närvaro av vatten eller alkohol, kan man emellertid använda ett överskott av diketen. Normalt kan denna reaktion med framgång genomföras genom att låta en 3- hydroximetylcefalosporin (III) och diketen inverka på varandra i ett lämpligt inert lösningsmedel vid en temperatur mellan -300 och 40°C. Som lämpligt inert lösningsmedel kan man använda sådana lösningsmedel som diklormetan, kloroform, dikloretan, dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran, acetonitrilf etylacetat, aceton, dioxan, eter med flera och olika blandningar av dessa lösningsmedel. Reaktionen mellan diketen och 3-hydroxi- metylcefalosporin III försiggår med hög hastighet men man får ha ¿ i beaktande att reaktionshastigheten något beror av reaktions- å temperaturen och för att säkerställa att reaktionen går till fullbordan genomföres reaktionen vanligen under en tidsperiod av 0,5-15 timmar. Vid behov kan man tillsätta en amin, såsom tri- l etylamin, till reaktionssystemet eller, då utgångsmaterialet III är ett alkalimetallsalt, kan en ekvivalent av t.ex. trietylhydro= klorid tillsättas för att åstadkomma en saltbildning innan den ¿ önskade reaktionen äger rum.
När W betecknar OOH kæuföreningen framställas genom att omsätta en 3-hydroximetylcefalosporin III med en förening med den allmänna formeln (IV) C ; där X betecknar dekarboxylatdelen av W. U Som exempel på föreningar (IV) må nämnas maleinsyraanhydrid, 79-074514-8 bärnstenssyraanhydrid, ftalsyraanhydrid, glutarsyraanhydrid, diglykolsyraanhydrid, tiodiglykolsyraanhydrid, p-klorfenylbärn~ stenssyraanhydrid, metylenbärnstenssyraanhydrid, 3-nitroftalsyra- anhydrid, trimellitsyraanhydrid och isatoinsyraanhydrid.
Reaktionen mellan föreningen III och föreningen IV genomföres med fördel i närvaro av ett lämpligt inert lösnings- medel av samma slag som användes i reaktionen ovan. De stökio- metriska proportionerna mellan reaktanterna, reaktionstemperaturen och andra reaktionsbetingelser kan också sammanfalla med de som användes för ovan beskrivna reaktion.
-CH Föreningen, i vilken W betecknar \\0H kan framställas genom att omsätta en 3-hydroximetylcefalosporin III med en förening med den allmänna formeln ”Ci” M x\ /3 O - C \\ O i vilken X betecknar dehydroxidelen av W.
Som exempel på föreningar V kan nämnas O-karboximandel- syraanhydrid, 0-karboxi-d-hydroxipropionsyraanhydrid, O-karboxi- 76-hydroxipropionsyraanhydrid , O-karboxi-3-metyl-s alicylsyraanhydrid , Ö-karboxi-3-metylsalicylsyraanhydrid, O-karboxi-($-hydroxi-d-fenyl)- -propionsyraanhydrid, O-karboxi-fix-hydroxi7Ö-fenyl)-propionsyra- anhydrid, m.fl.
Betingelserna vid reaktionen mellan föreningen III och föreningen V är desamma som användes vid ovan angivna reaktioner.
När utgångsföreningen III har en oskyddad aminogrupp kan reaktionen med diketen, föreningen IV eller föreningen V utföras så att såväl 3-hydroxigruppen som aminogruppen samtidigt acyleras av samma acylgrupper.
Den sålunda erhållna föreningen II eller ett salt därav överföres till föreningen I eller motsvarande salt därav. Det- ta sker genom avspjälkning av acylgruppen represgntera¿ av R1 1907454-à på i och för sig känt sätt (t.ex. medelst någon av de metoder som anges i de japanska patentpublikationerna 13862/1966 och 40899/1970, japanska utläggningsskrifterna 34387/1972, 95292/1975 och 96591/1975, japanska patentpublikationen 35079/1975 och amerikanska patentskriften 3.632.578).
Föreningarna (I) och deras salter är användbara som viktiga mellanprodukter för syntes av olika cefalosporinanti- biotika.
Aminogruppen och gruppen -OCOW kan modifieras på olika sätt. Exempelvis kan man i föreningarna I eller deras salter införa en förening med ovannämnt slag som exempel på R; som 6- eller 7-substituenter i penicillin- eller cefalo- sporinföreningar genom att dessförinnan aktivera desama på känt sätt. Sålunda kan t.ex. föreningen, i vilken Rl betecknar _ 4-halogen-3-oxo-butyryl, erhållas genom att omsätta nämnda fö- Ã rening med en 4-halogen-3-oxobutyrylhalogenid, vilken i sin tur kan omsättas med tiokarbamid för erhållande av motsvarande 7-[?-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamid§]förening. Ehuru i nå- gon mån beroende av typen av 3-substituent uppvisar dessa fö- reningar genomgående utmärkt antibiotisk verkan. Exempelvis är föreningen med l-metyltetrazol-5-yltiometyl i 3-position särskilt användbara och ungefär samma effekt uppnås med denna förening vid en dos, som är ca 1/5 av den för cefazolin.
Uppfinningen belyses närmare nedan i anslutning 5 till exempel. Hartser benämnda "Amberlite GD" är produkter tillverkade av Rohm & Haas Co-, USA. "Celite" och "Sepha- dex" marknadsföres av Johns-Manvilla Sales Corp. respektive Pharmacia AB. Samtliga temperaturer är okorrigerade och pro- centtalen är beräknade på vikten om ej annat anges. NMR- spektra är uppmätta med användning av en Varian Model HA 100 (100 MHzl eller T 60 (50 MHz) spektrometer med tetrametyl- silan som inre referens och samtliga Ö-värden är angivna i ppm. Beteckningen s står för singlett, d står för dubblett, t står för triplett, q står för kvartett, m står för multi- plett och J är en kopplingskonstant.
Exempel l I 75 ml diklormetan suspenderades 6,51 g 7P-[É-5- ftalimido-5-karboxivaleramido]-3-(2-karboxibensoyloxi)-metyl- 1907454-s 3-cefem-4-karboxylsyra. Därefter tillsattes vid en temperatur ej överstigande l0° C 4,20 ml trietylamin. Till den sålunda erhållna lösningen sattes 10,0 ml N,N-dimetylanilin jämte 4,40 ml dimetyldiklorsilan. Blandningen omrördes vid 20 - 250 C under 30 minuter och blandningen kyldes sedan till -300 C, varefter tillsattes 4,20 g fosforpentaklorid. Den fick sedan reagera vid -25 120 C under 30 minuter, varefter 25 ml metanol tillsattes droppvis vid en temperatur ej överstigande -200 C.
Blandningen fick reagera vid en temperatur mellan -15 och -30° C under 20 minuter och efter tillsats av 50 ml vatten omrördes kraftigt under 5 minuter. Reaktionsblandningen separe- rades och vattenskiktet togs till vara, tvättades med etyl- acetat och inställdes på pH 3,2 med 40 % kaliumkarbonatlös- ning. De resulterande kristallerna uppsamlädes genom filtre- ring, tvättades med vatten, 50 % metanollösning och aceton i nämnd ordning och torkades. Härigenom erhölls 3,43 g 7ß-fimuno- 3-(2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Irzškßrn 3170, 1798, 1730, 1700, 1615 cm* Nmuá 1 D20 + Naonn 3.ss(2H,Asq,J = 10112), 4.6 - 5.6 Mmm), 7.30 - 7.90(4H,m) Exemgel 2 I 70 ml diklormetan suspenderades 5,88 g 7ß-tD-5- ftalimido~5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutyryloxi)-metyl-3- cefem-4-karboxylsyra. Därefter tillsattes vid en temperatur ej överstigande 1o° c 2,80 m1 trietylamin följt av tiusats av l0,0 ml N,N-dimetylanilin och 3,13 ml dimetyldiklorsilan.
Blandningen omrördes vid 20 - 250 C under 30 minuter, varefter 4,20 g fosforpentaklorid tillsattes vid -300 C. Blandningen fick reagera vid -25 i2° C under 30 minuter, varefter 25 ml metanol tillsattes droppvis vid en temperatur ej överstigande -200 C. Reaktionen fick fortgå vid en temperatur mellan -15 och -100 C under 20 minuter och därefter tillsattes 50 ml vat- ten vid en temperatur mellan -15 och -100 C åtföljt av kraf- tig omröring under 5 minuter. Vattenskiktet togs till vara, tvättades med diklormetan och inställdes på pH 3,5 med en 40 % vattenlösning av kaliumkarbonat. De resulterande kristal- lerna utvanns genom filtrering, tvättades med vatten, 50 % metanollösning och aceton och torkades slutligen. Härigenom 19n7nsa-s erhölls 2,84 g 7P-æmáno-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem~4- karboxylsyra.
IR(KBr): 3200, 1800, 1745, 1720, 1622 cm- NMRMS i D20 + NaoD) = 2.27(3H,s) , 3.4S(2H,ABq,J = 18Hz), 4.6 - 5.6(4H,m) Exemgel 3 I 70 ml dimetylformamid suspenderades 13,7 g des- acetylcefalosporin C följt av tillsats av 2,4 ml koncentrerad svavelsyra. Till den resulterande lösningen sattes 29 ml tri- etylamin jämte 8,5 g N-karboetoxiftalimid. Blandningen omrör- des vid 300 C under 50 minuter varefter tillsattes 3,0 g bärnstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes under 30 minuter och därefter tillsattes ytterligare 0,6 g bärnstenssyraanhydrid.
Blandningen omrördes under l timma och hälldes sedan i en kyld mättad vattenlösning av natriumklorid (200 ml). Lösningen surgjordes med fosforsyra och extraherades tre gånger med . etylacetat. Extraktet extraherades tillbaka i en lösning av 8 g natriumvätekarbonat i vatten (150 ml). Vattenskiktet in- ställdes på pH 1,7 med fosforsyra och extraherades med en blandning av tetrahydrofuran och diklormetan (l:4). Extraktet torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades efter tillsats av 18 ml trietylamin till torrhet. Till åter- stoden sattes 200 ml diklormetan jämte 6 ml trietylamin och 30 ml dimetylanilin. Efter tillsats av 20 ml dimetyldiklor- silan omrördes blandningen sedan under 30 minuter, varefter den kyldes till -300 C och 20 g fosforpentaklorid tillsattes. l Blandningen omrördes vid -300 C under 30 minuter och efter tillsats av 63 ml metanol företogs omröring under ytterligare 30 minuter. Därefter späddes blandningen med 120 ml vatten och bringades till pH 3,0 och fick svalna. De resulterande kristallerna utvanns genom filtrering. Härigenom erhölls 5,4 g 7-amino-3-(3-karboxipropionyloxi)-metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra.
Imran: 1802, 1735, 1720 (rygg) cnfl Exemgel 4 Till 6,67 g 7§--[0-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxi- valeramidél-3~mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra sattes 60 ml diklormetan och under kylning med is tillsattes 3,78 ml 7907454 '-8 dimetylanilin och 4,20 ml trietylamin. Till den resulterande lösningen sattes 3,87 g dimetyldiklorsilan, varefter omrördes vid 8 - 150 C under l timma. Därefter tillsattes vid -300 C l,26 ml dimetylanilin och 4,17 g fosforpentaklorid. Blandning- en omrördes vid en temperatur mellan -30 och -20° C under 2 timmar. Därefter tillsattes vid -450 C 30 ml metanol droppvis under en period av 10 minuter. Efter avslutad tillsats före- togs omröring av blandningen vid en temperatur mellan -10 och -50 C under 40 minuter och därefter tillsattes 20 ml vat- ten droppvis under 5 minuter. Blandningen inställdes därefter på pH 3,3 med koncentrerad ammoniak, varpå en vit uppslamning avskildes. Efter att ha stått l timma under kylning med is ut- vanns fällningen genom filtrering, tvättades med vatten, met- anol och eter i nämnd ordning och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 2,31 g 7ß -amino- 3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:Ruuarn 1800, 1740, 1621 cm* Exemgel 5 Till 7,26 g v? -fin-s-(p-t-butylbensamiao)-s-karb- oxivaleramidd]-3-få-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi]metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra sattes 60 ml diklormetan och under kylning med is tillsattes 3,78 ml dimetylanilin och 4,20 ml trietylamin. Till den resulterande lösningen sattes 3,87 g di- metyldiklorsilan, varefter omrördes vid 7 - 150 C under l tim- ma. Blandningen kyldes till -300 C och 1,26 ml dimetylanilin och 4,17 g fosforpentaklorid tillsattes. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -30 och -200 C under 2 timmar, var- efter den kyldes till -450 C och 30 ml metanol tillsattes droppvis under en period av l5 minuter. Efter avslutad till- sats omrördes blandningen vid en temperatur mellan -10 och -80 C under 40 minuter och därefter tillsattes 20 ml vatten droppvis under 10 minuter. Blandningen inställdes på pH 3,4 med koncentrerad ammoniak, varpå en i huvudsak vit uppslam- 'ning avskildes. Efter att ha stått 45 minuter under kylning med is utvanns fällningen genom filtrering och tvättades med vatten, metanol och eter i nämnd ordning. Den torkades sedan under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 7890711511-8 10 2,93 g 7ß-amino-3-E2-karboxi-6(eller M-nitrobensoyloxg- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 1787, 1734, 1614, 1535, 1350 cnfl Exempel 6 I 48 ml vatten suspenderades 7,33 g 7ß -amino-3- (2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och vid 0 - 30 C tillsattes l9,5 ml 2N natriumhydroxid i små portioner, varvid pH-värdet ej tilläts överstiga 8,5. Efter tillsats av 3,65 g natriumvätekarbonat tillsattes droppvis en lösning av 5,0 g D-ål-sulfofenylacetylklorid i 8,8 ml etylacetat vid 0 - 50 C under en period av l timma. Efter avslutad tillsats utfördes reaktionen vid 0 - 5° C under 20 minuter. Reaktions- blandningen inställdes på pH 5,5 och separerades. Vattenskik- tet togs tillvara, befriades från gas och efter det pH-värdet befunnits ligga inom området 5,5 - 6,5 tillsattes 800 ml etanol under en period av l timma. Därefter omrördes blandning- en under 30 minuter, varefter företogs kylning till en tempe- ratur ej överstigande 5° C. De resulterande kristallerna ut- vanns genom filtrering, tvättades med etanol-vatten (lO:l) och etanol i nämnd ordning och torkades. Härigenom erhölls 11,6 g 7? -(D-Cl-sulfofenylacetamido)-3-(2-karboxibensoyloxi)- 'metyl-3-cefem-4-karboxylsyratrinatriumsalt.
IR(KBr): 3350, 1768, 1735, 1670, 1610 cm_l Nnmå i 1920): 3.44(2H,ABq,J = 18112), 5.oo(2H,ABq,J = 13Hz), 5.06(lH,d,J = 5Hz), 5.08(lH,s), 5.67(lH,d,J = 5Hz), 7.3 - 7.9(m,9H) Exempel 7 I 48 ml vatten suspenderades 6,09 g 7ß-amino-3- (3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och vid 0 - 3°C tillsattes i små portioner 10,4 ml 2N natriumhydroxid, varvid pH-värdet ej tilläts överstiga värdet 8,5. Efter tillsats av 3,65 g natriumvätekarbonat tillfördes droppvis en lösning av 5,0 g D-QL-sulfofenylacetylklorid i 8,8 ml etylacetat vid 0 - 50 C under en period av l timma. Efter avslutad tillsats ut- fördes reaktionen vid 0 - 50 C under 20 minuter. Därefter in- ställdes reaktionsblandningen på pH 5,5 och separerades. Vat- tenskiktet togs tillvara, befriades från gas och sedan pH- 1907454-s 11 värdet befunnits ligga inom området 5,5 - 6,5 tillsattes 800 ml etanol till denna vattenlösning (ca 80 ml). Därefter omrördes blandningen under 30 minuter, varefter den kyldes till en temperatur ej överstigande 5° C. De resulterande kri- stallerna utvanns genom filtrering, tvättades med etanol-vat- ten (l0:1) och etanol och torkades. Härigenom erhölls 8,8 g 7ß-(D-0L-sulfofenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3- cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
IR(KBr): 3300, 1763, 1740, 1680, 1610, 1215, 1047 cm- Nmu <5 i Dzop 2.27(3H,s, S? >, 3.29<2H,A1aq,;r = lsnz, -CCH3 2-CH2), 4.84(2H,ABq,J = 13Hz,3-CH2), 5.00(lH,d,J = 1 5Hz,6-H), 5.07(lH,s,-çH- ), 5.70(lH,d,J = 5Hz,7-H), SO3Na 7.25 - 7.80(5H,m) Exemgel 8 I 80 ml diklormetan suspenderades 15,7 g 7? -amino- 3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Vid -100 C tillsattes 10,1 g trietylamin. Till den resulterande lösningen sattes en lösning av 44,9 g 4-klor-3-oxobutyrylklorid (l,4l mMo1/g) droppvis vid en temperatur mellan -20 och -150 C un- der en period av 20 minuter. Efter avslutad tillsats utfördes reaktionen vid en temperatur ej överstigande -So C under l timma. Efter reaktionen fråndestillerades diklormetanen och återstoden löstes genom tillsats av 50 ml tetrahydrofuran, 100 ml etylacetat och 10 % fosforsyra. Den resulterande lös- ningen separerades och det organiska skiktet togs tillvara.
Vattenskiktet extraherades med en lösningsmedelsblandning av etylacetat och tetrahydrofuran (5:l). Extrakten sammanfördes tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torka- des över magnesiumsulfat och filtrerades. Lösningsmedlet fråndestillerades och återstoden behandlades med etylacetat- eter. Det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvät- tades med eter och torkades. Härigenom erhölls 20,4 g 7ß -(4- klor-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra.
IR(KBr): 3325, 1782, 1740, 1732, 1715, 1685, 1650 cm_l F vsov«su~sd 12 Nmuá i aG-nmson 2.14, 4.44(2n,s>, 4.9o(zH,ABq,J = 131m, s.os(1n,a,J =_s Hz) , 5.54(lH,q,J = 5 och 8 Hz), 8.96(lH,d,J = 8 Hz).
Diklormetanlösningen av 4-klor-3-oxobutyrylkloriden, som användes vid reaktionen, bereddes genom att lösa 84,0 g diketen i 420 ml diklormetan och tillföra 78,1 g klorgas vid en temperatur mellan -30 och -350 C under l timma.
Exemgel 9 Medan en lösning av 0,91 g diketen i 3 l ml diklor- metan omrördes vid en temperatur mellan -40 och ~30° C till- sattes droppvis 1,82 g brom. 1,7 g 7 ß-amino-B-(B-oxobutyryl- oxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 1,7 g trietylamin löstes i 20 ml diklormetan och kyldes till -40° C. Denna lösning sat- tes till ovan beredda reaktionsblandning. Efter omröring un- der 20 minuter fortsatte omröringen under kylning med is. Ef- ter tillsats_av 7 ml vatten, fosforsyra och etylacetat omrör- des blandningen kraftigt och det organiska skiktet tvättades med en vattenlösning av natriumklorid, torkades och avfärga- des med aktivt kol. Därefter fråndestillerades lösningsmedlet och eter tillsattes. Man erhöll 2,4 g 7F-%4-brom-3-oxobutyl- amido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:Rmßrn 1790, 1730, 1645, 1545 cnfl :mm 6 i aG-nnsm: 2.17(3H,s,cocr13), 3.6o(2H,s,-cocH2co-) , ' 3.3 - 3.8(2H, brett, 2-CH2), 4.36(2H,s,BrCH2CO-), 4.76 och 5.06 (2H,ABq,J = l2Hz,3-CH2), 5.07(lH,d,J = 4,5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J = 4,5 och 8Hz, 7-H), 9,04(lH,d,J = 8Hz, -CONH-) Exemgel 10 _ En lösning av 0,20 ml diketen i l ml diklormetan omrördes vid -300 C och en 1,5 M lösning av klor i koltetra- klorid (2,0 g) tillsattes droppvis under en period av 10 minu- ter. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -25 och -350 C under 30 minuter. 0,90 g' 7P-amino-B-EZ-karboxi-Mel- ler 3)~nitrobensoyloxfl1netyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 0,84 ml trietylamin löstes i 5 ml diklormetan och kyldes till mel- lan -5 och -l0° C. Till denna lösning sattes ovan beredda reaktionsblandning droppvis vid en tempeatur mellan -20 och f- vsovusn-a 13 -30° C under en period av 15 minuter. Blandningen omrördes sedan vid samma temperatur under 45 minuter. Därefter destil- lerades reaktionsblandningen under reducerat tryck och åter- stoden omrördes kraftigt med 25 ml etylacetat, 5 ml tetra- hydrofuran och 20 ml l0 % fosforsyra. Det organiska skiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (15 ml), torkades över natriumsulfat och koncentrerades under re- ducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med 10 ml eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Häri- genom erhölls 0,70 g'7B-44-klor-3-oxobutylamido)-3-[É-karb- oxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi]mætyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR(¿ 1 de-DMso)= 3.4 - 3.s(2H,2-cnz), 3.54(2fl,s,-cocazco-), 4.52(2H,s,ClCH2-), 4.94 ooh 5.22(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.04(lH,d,J = 5 Hz, 6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och N02 8Hz,7-H), 7.7 - 8.5(3H,m, ), 9.D4(lH,d,J = 8HZ,~CONH-) Exemgel ll I l0 ml aceton löstes 4,33 g 7fi amido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och under kylning med is tillsattes 10 ml vatten och 0,84 g tio- 0,84 g natriumvätekarbonat och -(4-klor-3-oxobutyl- karbamid. Därefter tillsattes l0 ml vatten. Blandningen fick reagera vid rumstemperatur un- der 5 timmar, varefter den kyldes med is. De resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering, Härigenom erhölls 4,22 g tvättades med vat- ten, aceton och eter och torkades. 7fi--[?-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(3-oxobutyryl- oxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 1775, 1740, 1710, 1661 cm'1 O 2.17(3H,s, -ÉÉCH3), 3.3s(211,s,-gg2co1~n1-), 0 O 3.s1<2H,s-cnz), 3.s9(zH,s, ~ÉcH2É-), 4.77 och 5.06 (2H,ABq,J = l3H2,3-CH2), 5.os(1a,a,J = sHz,s-H), 5.69 (lH,dd,J = 5 och 9Hz,7-H), 6.23(lH,s,tiazolin-H), s.sz(1H,a,J = 9sz,~conH-) NnR(é 1 a6~DMso)= NMR(«5 i da-DMso)= 2.1s(3H,s,ëcH3), 3.6o(2H,2-CHZ), 3.66 mvusa-a Exemgel 12 20 ml diklormetan sattes till en blandning av 3,14 g 7§--amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och l,8 g dimetylacetamid. Därefter tillsattes 1,8 g fenoxi- acetylklorid under iskylning och omröring. Blandningen omrör- des under l timma, varefter olösligt material frânfiltrerades och filtratet tvättades med en vattenlösning av natrium- klorid. Det organiska skiktet extraherades med natriumväte- karbonatlösning. Vattenskiktet surgjordes med fosforsyra och extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med natriumkloridlösning, torkades och destillerades för avlägs- nande av lösningsmedlet. Till återstoden sattes eter och det resulterande pulvret utvanns genom filtrering och tvättades med eter. Härigenom erhölls 7 P-fenoxiacetamido-3-(3-oxobu- tyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(Knr)= 1788, 1722 cm'1 o (2H,S,~CCH2C), 4.67(2H,S,-OCH2-), 4.99(2H,3~CH2), :I u 0 0 5.l8(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.78(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.8 - 7.7(5H,m), 9.07(lH,d,J = 8Hz).
Exemgel l3 I 5 ml diklormetan suspenderades 314 mg'7P-amino- 3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och vid -l0°C tillsattes 0,28 ml trietylamin. Till den resulterande lös- ningen sattes 0,2 ml diketen och reaktionen utfördes vid en temperatur ej överstigande 0°C under 2 timmar. Efter äeaktio- nen fråndestillerades diklormetanen och återstoden löstes i vatten-etylacetat, inställdes på pH 2,0 med 4N saltsyra och separerades. Etylacetatskiktet togs tillvara, späddes med vat- ten, inställdes på pH 7,0 med 5 % natriumvätekarbonatlösning och separerades. Vattenskiktet togs tillvara, koncentrerades och utsattes för kolonnkromatografi på "Amberlite @bXAD~2", varvid eluering utfördes med vatten-metanol. Eluatet lyofili- serades. Härigenom erhölls 375 mg 7ß>-(3-oxobutylamido)-3-(3- oxobutyryloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyranatriumsalt. "l 'I9071ß5lv8 15 1R(KBr)= 3320, 1770, 1745, 1660, 1610 cm'1 Nmal 6 1 n2o)= 2.27(6n,s), 3.s5(zn,ABq,J = 1snz>, 4.93(2H, ABq,J = lanz), s.15(1n,a,J = snz), s.7o(1n,a,J = 5Hz).
Exemgel 14 I 5 ml acetonitril löstes 2,4 g 7? -(4-brom-3~oxo- butylamido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem~4-karboxylsyra följt av tillsats av 0,6 g tiokarbamidsyra-O-metylester. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur över natten och de resulte- rande kristallerna utvanns genom filtrering. Härigenom er- nö11s 7? -[2-(2-Oxo-4-tiazolin-4-y1)~acetam1aq]-3-(3-0x0- butyryloxi)metyl-3-cefem-4~karboxylsyra.
:R(Ksr)= 1760, 1722, 1675, 1629 cm"1 NMR(ë 1 dö-nMso)= 2.17(3H,s,-cocH3), s.32(2H,s,-ggz-cown), 3.41 och 3.64(2H,ABq,J = l8Hz,2-H), 3.58(2H,s,-COCHZCO-), 4;75 och 5.06(2H,ABq,J = l3Hz), 5.06(lH,d,J = 4.5Hz, 6-H), 5.68(lH,dd,J = 4.5 och 8 Hz,7-H), 5.99(lH,s, tiazolin-H), 8.94(1H,d,J = 8Hz,-CONH-), ll.O6(lH, tiazolin-NH) Exemgel 15 I 7 ml diklormetan suspenderades 660 mg 7§ -amino- 3-(3-karboxipropionyloxi)metyl~3-cefem-4-karboxylsyra följt av tillsats av 0,7 ml N,N-dimetylaoetamid. Därefter tillsattes under iskylning och omröring en lösning av 294 mg (lH-tetra- zol-l-yl)acetylklorid i 2 ml diklormetan. Blandningen omrör- des vid rumstemperatur under l timma, varefter den hälldes i en vattenlösning av natriumvätekarbonat och separerades. Vat- tenskiktet togs tillvara, tvättades med diklormetan, surgjor- des med fosforsyra och extraherades med etylacetat. Extraktet omextraherades med natriumvätekarbonatlösning för att bringa den önskade föreningen i vattenfas. Vattenlösningen renades medelst kolonnkromatografi på "Sephadex ® LH-ZO". Fraktioner- na innehållande den dominerande produkten sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom erhölls ïß ~f§-(lH-tetrazol-l-yl)- acetamido]-3-(3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- syradinatriumsalt. 1R(Ker)= 1765, 1620 cm'l fsovusa-e 16 Nmuå i 1320); z.so(4H,m,-(CHZ)2-), 3.44 Qch 3.74(zH,ABq,J = l7Hz,2-CH2), 5.20(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.59(2H,s, NCHZCO-), 5.76(lH,d,J = 5Hz,7-H), 9.33(lH,s,tetrazol-H) Exemgel 16 I 10 ml diklormetan suspenderades 942 mg 7ß -amino- 3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra följt av till- sats av l ml N,N-dimetylacetamid. Därefter tillsattes under iskylning och omröring en lösning av 441 mg (lH-tetrazol-l- yl)acetylklorid i 3 ml diklormetan. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter, varefter den hälldes i en vattenlösning av natriumvätekarbonat. Vattenskiktet, d.v.s. det vattenhaltiga extraktet, renades medelst kolonnkromato- grafi på "Sephadex LH-20". Fraktionerna rika på den önskade produkten sammanfördes, koncentrerades, surgjordes med fosfor- syra och extraherades med etylacetat. Extraktet torkades, kcncentrerades och behandlades med eter. Härigenom erhölls 7§-fi2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra.
Imran) 1782, 1707 cm* NMR(;§ i d6-DMSO): 2.l7(3H,s,-CH3), 3.55(2H,brett,2-CH2), O O 3.59(2H,s,-ÉCHZE-), 4.78 och 5.08(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.09(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.34(2H,s,NCH2Cp-), 5.7l(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 9.28(lH,s,tetrazol-H), 9.46(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Exemgel l7 I 30 ml torr tetrahydrofuran löstes 2,68 g D-=¿-t- t butoxikarbonylamino4K-(p-hydroxifenyl)ättiksyra följt av till- É sats av 1,08 g 2,6-lutidin. Under kylning vid -l0° C och omrö- I ring tillsattes försiktigt 1,08 g etylklorformiat och bland- ningen omrördes vid -lO° C under 20 minuter. En iskyld lösning av 3,14 g 7ß)-amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra och l,O g natriumvätekarbonat i 30 ml vatten tillsat- tes i en enda dos till ovan beredda blandning. Hela blandning- en omrördes vid -3° C under 10 minuter och därefter under kyl- ; ning med isvatten under 2 timmar. Efter tillsats av 60 ml vat- ten tvättades blandningen med 50 ml etylacetat och under om- 7907454-8 17 röring i närvaro av 100 ml etylacetat tillsattes försiktigt 50 % fosforsyra tills pH-värdet låg vid 3,0. Etylacetatskik- tet togs tillvara, sköljdes med 100 ml vatten, torkades över -vattenfritt natriumsulfat och behandlades med en 2N lösning av natrium-2-etylhexanoat i isopropylalkohol (6 ml). Den re- sulterande fällningen togs tillvara genom dekantering, be- friades från etylacetat, utvanns genom filtrering och torka- des under reducerat tryck över fosforpentoxid. Det sålunda erhållna brunfärgade pulvret renades medelst kolonnkromatogra- fi på "Amberlite ®XAD-2". Härigenom erhölls 7fi--lrD-(ia-t- butoxikarbonylamino-U-(p-hydroxifenyl)acetamido]-3-(3-oxo- butyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyranatriumsalt.
IR(KBr): 3400, 1770, 1680, 1610 cm_l mmmš i 020); 1.4s(91a,e), z.ao(sn,e), 3.43(2H, brett), 5.65(lH,d,J = 5Hz,7-H), 6.76 - 7.40(4H,m).
Referensexemgel l <1) 1 aimermeten (50 m1) löstes vß -fin-s-fteumiao-s- karboxivaleramido]-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt (7,05 g) följt av tillsats av diketen (0,92 g).
Reaktionen utfördes vid rumstemperatur under 3 timmar. Efter avslutad reaktion fråndestillerades lösningsmedlet under redu- cerat tryck och återstoden utspäddes med vatten och inställdes på pH 6,0 med natriumvätekarbonat. Vattenlösningen tvättades två gånger med etylacetat, bringades till pH 2,0 med 4N HCl och extraherades tre gånger med etylacetat. Etylacetatlbs- ningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, behandlades med magnesiumsulfat och filtrerades. Lösningsmed- let fråndestillerades därefter under reducerat tryck. Till återstoden sattes eter och det resulterande pulvret uppsamla- des genom filtrering, tvättades med eter och torkades. Häri- genom erhölls vf» - fv-s-ftelimiao-s-kerboxivaleramidg -3- (3,- oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra (5,48 g). Utbyte 93,2 %.
Imran; 3350, 1175, 1740, 17%, 1640, 1530 em* Nmuâ 1 nö-Dmsm: 1.30 ~ z.4o<ßfi,m), 2.17(3H,s), 3460211, ABq,J = l8Hz), 3.60(2H,s), 4.72(lH,t), 4.90(2H,ABq,J = l2Hz), 5.01(lH,d,J = - 5Hz), 5.62(lH,dd,J = 5 och 8Hz), 7.88(4H,s), 8,80(lH,d,J = 8Hz) 79073154-8 18 (2) I so m1 vatten lös-tes 'Ip -fn-s-ftantmiao-s-karboxi- valeramid§l-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra (5,08 g) tillsammans med 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (l,50 g) och natriumvätekarbonat (2,lO g). Efter tillsats av natriumklorid (15,0 g) inställdes lösningen på pH 5,0 och fick därefter reagera vid 600 C under 50 minuter. Efter kylning tillsattes en mättad vattenlösning av natriumklorid (50 ml) och blandningen inställdes på pH l,5 med 4N HCl. Den resulte- rande fasta fällningen utvanns genom filtrering, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (20 ml) och lös- tes i en blandning av 100 ml etylacetat och 20 ml vatten.
Efter separation torkades etylacetatlösningen och efter till- sats av 50 ml toluen företogs koncentrering. Den fasta fäll- ningen utvanns genom filtrering, tvättades med toluen-eter och torkades. Härigenom erhölls 5,75 g'7P-fi@-5-ftalimido-5- karboxivaleramido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 95,5 %.
IR(KBr): 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545 cm- mfmfä i aß-nmson 1.40 - 1.7s(2H,m1, 2.0 - 2.4(4H,m), 3.64(2H,ABq,J = 18 Hz), 3.93(3H,s), 4;30(2H,ABq,J = l5Hz), 4.73(lH,t,J = 8Hz), 5.0l(lH,d,J = 5Hz), 5.62 (lH,dd,J = 5 och 9 Hz), 7,85(4H,s), 8,80(d,J = 9Hz) l i (3) I so m1 vatten löstes 5,88 g v? -fn-s-ftalimiao-s- karboxivaleramid§]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra tillsammans med 2,90 g 2-(2-hydroxietyltio)-5-merkapto- l,3,4-tiadiazol och 2,20 g natriumbikarbonat. Efter tillsats av 30'g natriumbromid inställdes lösningen på pH 5,5 och fick reagera vid 600 C under 50 minuter. Efter avslutad reak- tion utspäddes reaktionsblandningen med 40 ml vatten och in- ställdes på pH 5,0. Vattenlösningen tvättades två gånger med etylacetat, bringades till pH 2,0 med 4N HCl och extraherades tre gånger med en blandning av etylacetat och tetrahydrofuran (4:l). Det organiska skiktet tvättades med en mättad vatten- lösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat, filt- rerades och destillerades under reducerat tryck för avlägs- nande av lösningsmedlet. Till återstoden sattes etylacetat- eter och det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, 7907454-'8 ïtvättades med eter och torkades. Härigenom erhölls 6,56 g 7 ß - EJ-S-ftal imido-S-karboxvaleramidol-3- EZ- (Z-hydroxietyl- tio)-1,3,4-tiadiazol-5-y1]-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Utbyte 96,6 % IR(KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm- N:«1R( aö-nmsop .§1,3o - zflwuarnm) , 3,2o - 3,so(en,m), 4,27(2H,ABq, J = l2Hz), 4.65(lH,t,J = 9Hz), 4.96 (lH,d,J = 5Hz), 5.55(lH,dd,J = 5 och 8Hz), 7,87(4H,s), 8,70(lH,d,J = 8Hz) (4) I an blandning av 50 ml vatten och 30 ml tetra- hydrofuran löstes 5,88 g 7ß 4:D~5-ftalimido-5-karboxivaler- amidd]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra till- 1 sammans med 2,28 g 2-karbamoylmetyltio-5-merkapto-1,3,4-tia- diazol och 2,20 g natriumbikarbonat. Lösningen inställdes på pH 5,8 och fick sedan reagera vid 600 C under 70 minuter.
Efter kylning tillsattes 30 ml vatten och vattenlösningen in- ställdes på pH 5,0, tvättades tvâ gånger med etylacetat och bringades till pH 2,0 med 4N HCl, Den extraherades sedan tre gånger med en lösningsmedelsblandning av etylacetat och tetra- hydrofuran (2:l) och det organiska skiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magne- siumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck och återstoden behandlades med etylacetat. Det resulte- rande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med etyl~ acetat och torkades. Härigenom erhölls 5,83 g 7ß -[Ö-5-ftal- imido-5-karboxivaleramiddl-3-(2-karbamoylmetyltio-1,3,4-tia- diazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, Utbyte 84,2 %.
IR(KBr). 3430, 3340, 1776, l7l7, 1680, 1535 cm_1 NMR(<16-D1v1so)= é 1,30 2,4o(6H,m), 3,57(2H,br), 4,4o(2H,s), 4,32(2H,ABq,J l2Hz), 4,70(lH,t,J = 8Hz), 5,0(lH,d,J = 5Hz), 5.55(lH,dd,J = 5 och 8 Hz), 7.20(1H, brett), 7.60(1H, brett) 7.86(4H,s), 8.74(1H,d,J = 8Hz) Referensexemnel 2 (1) I so m1 aikiormetan knyts: 6,69 g vfb -lju-s-bens- amido-5-karboxivaleramidol-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxy1- syraditrietylaminsalt. Vid rumstemperatur tillsattes 1,01 g trietylamin och 1,68 g diketen och reaktionen utfördes under 3,0 timmar. Efter avslutad reaktion behandlades reaktionsbland- 79074511-8 20 ningen på samma sätt som i exempel 1. Härigenom erhölls 5,12 g 7P -[0-5-bensamido-5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutyryloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 9h3 %.
IR(KBr): 3350, 1780, 1735, 1720, 1640, 1530 cm- maruâ i as-nmson 1.45 - z.4o(an,m>, z.1s(sH,s), 3.5o(2a, ABq,J = 19Hz), 4.34(1H,m), 4.88(2H,ABq,J = l3Hz), 5.05(lH,d,J = 5Hz), 5.65(1H,dd,J = 5 och 9Hz), 7.27 - s.o(sn,m), s.46(111,a,.1 = 8112) , 8.75(1H,a,.1 = 9112) . (2) I 20 ml vatten löstes 561 mg 7--ED-S-benSamidO-S- karboxivaleramidol -3- (3-oxobutyryloxi) mety1-3-cefem-4 -karb- oxylsyra tillsammans med 400 mg kaliumjodid och 212 mg pyridin. l Lösningen inställdes på pH 6,5 och omsattes sedan vid 60° C under 50 minuter. Efter tillsats av 10 ml vatten inställdes vattenlösningen på pH 7,0, tvättades två gånger med diklor- metan (5,0 ml), inställdes på pH 6,0 och koncentrerades un- der reducerat tryck. Återstoden underkastades kolonnkromato- grafi med "Amberlite ®XAD-2", varefter man eluerade med vat- ten och därefter med en blandning av vatten och metanol.
Eluatet koncentrerades och lyofiliserades. Härigenom erhölls 352 mg N-{7P-fö-5-bensamido-5-karboxivaleramido]-3-cefem-3- ylmetylš pyridinium-4-karboxylatmononatriumsalt .
IR(KBr): 3360, 3250, 1765, 1645, 1630, 1605, 1575, 1530 cm- mfuunzon 6 1.50 - 2.so(6H,m), 3.14(zH,ABq,J = 19112), 43.6 (lH,m), 5.05(lH,d,J = 5Hz), 5.32(2H,ABq,J = l5Hz), 5.60(1H,dd,J = 5Hz), 7.0 - 9.0(10H,m) (3) I 6,0 ml vatten löstes 561 mg 7-[D-5-bensamido-5- karboxiva1eramido]-3-(3-oxobutyryloxi)mety1-3-cefem-4-karb- oxylsyra jämte 100 mg tiokarbamid och 253 mg natriumvätekarb- onat. Lösningen inställdes på pH 6,5 och fick reagera vid 600 C under 50 minuter. Efter kylning behandlades reaktions- blandningen genom kolonnkromatografi med "Amber1iUeGXAD-2" åtföljt av eluering med vatten och vatten-metanol. Eluatet koncentrerades och lyofiliserades. Härigenom erhölls 464 mg l S-í7-ED-5-bensamido-5-karboxivaleramldoï-3-cefem-3-y1mety1}- tiouronium-4-karboxylatmononatriumsalt.
IR(KBr): 3350, 3230, 1762, 1645, 1630, 1600, 1580, 1535 cm_l '1 790-7454-8 Nmmnzn 1.50 - 2.s0 5.05(1H,d,J = 5Hz), 5.53(lH,dd,J = SHZ), 7.30 ~ 7,90 (5H,m) Referensexemgel 3 I 50 ml diklormetan löstes 7,29 g 7-Eb»5-(p-to1uen~ sulfonamido)-5-karboxivaleramidql-3-hydroximetyl-3-cefem-4- karboxylsyraditrietylaminsalt och vid rumstemperatur tillsat- tes 0,51 g trietylamin och 1,26 g diketen. Reaktionen utför- des under 4,0 timmar, varefter reaktionsblandningen behandla~ des som i referensexempel 1. Härigenom erhölls 5,64 g 7-K@- 5-(p-toluensulfonamido)-5-karboxivaleramidd]-3~(3-oxobutyry1- oxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 92,3 % IR(KBr): 3275, 1780, 1740, 1730, 1715, 1640, 1535 cm* Nmuá i aö-nuson 1.30 - 1.0o(4H,m), 2.0 - z.4(za,m), 2.l6(3H,s), 2.33(3H,s), 3.45(2H,ABq,J = l9Hz), 4.91 (2H,ABq,J = l2Hz), 5.0(1H,d,J = 552), 5.57(1H,dd,J = 5 och 8Hz), 7.40(4H,m), 7.8l(1H,d,J = 9Hz), 8.64(1E, d,J = 8Hz).
Referensexemgel 4 1 so m1 aiklømetan löstes 1,35 g v-ffæs-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidd]-3-hydroximetyl-3-cefem-4- karboxylsyraditrietylaminsalt och vid rumstemperatur tillsat- tes 1,01 g trietylamin och 1,68 g diketen. Reaktionen utfördes under 2 timmar, varefter reaktionsblandningen behandlades som i referensexempel 1. Härigenom erhölls 5,78 g 7-Eb-5- (p~t-butylbensamido)~5-karboxivaleramidQ]-3-(3-oxobutyrylfl oxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 93,8 % IR(KBr): 3280, 1780, 1740, 1725, 1710, 1640, 1530 cm- mmå 1 aG-nmson 1.32(911,S), 1.50 - 2.40(6H,m), z.1s(311,.=,) 3.48(2H,breI, 3.57(2H,s), 4.35(1H,m), 4.94(2H,ABq,J l3Hz), 5.06(1H,d,J = 5Hz), 5.62(1H,dd,J = 5 och 8Hz), 7.46(2H,d,J = 8Hz), 7.85(2H,d,J = 8Hz), 8.35 (lH,d,J = 8Hz), 8,78 (lH,d,J = SHZ).
Referensexemgel 5 I 50 m1 aiklormetan löstes 0,01 g 7-[n-5-kapry1- l 1 amido-5-karboxivaleramidoj-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxy1- syraditrietylaminsalt, varefter tillsattes 1,01 g trietyl- amin och 1,68 g diketen, Reaktionen utfördes vid rumstempe- 7907454-8 22 ratur under 3 timmar, varefter reaktionsblandningen behandla- des som i referensexempel l, Härigenom erhölls 4,36 g 7-Eb- 5-kaprylamido-5-karboxivaleramidéï-3-(3-oxobutyryloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 90,3 % IR(KBr): 3320, 1780, 1745, 1725, 1715, 1645, 1535 cmnl Nmzuå i aG-nmson 0,70 - 2,4o(2 lmm), 2.22(3H,s), 3.53 (ZH, brett), 3.60(2H,s), 4.l8(lH,m), 4.9l(2H,ABq,J = l2Hz), 5.04(lH,d,J = 5Hz), 5.65(lH,dd,J = 5 och 8Hz), 7,87(1H,d,J = GHz), 8.70(1H,d,J = sHz) Referensexemgel 6 I 50 ml diklormetan löstes 4,49 g 7-fenylacetamido- 3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt och vid rumstemperatur tillsattes 0,51 g trietylamià och 1,26 g di- keten. Reaktionen utfördes under 2 timmar, varefter lösnings- medlet fråndestillerades under reducerat tryck. Äterstoden ut- späddes med vatten och inställdes på pH 6,0. Denna vattenlös- ning extraherades två gånger med etylacetat, bringades till pH 2,0 med 4N HCI och extraherades tre gånger med etylacetat.
Etylacetatlösningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, behandlades med magnesiumsulfat och filtrera- des. Lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur etylacetat-eter. Häri- genom erhölls 4.l6 g 7-fenylacetamido-3-(3-oxobutyryloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, Utbyte 96,3 %.
IR(KBr): 3270, 1785, 1745, 1715, l655, 1540 cm_l Nmmâ i aG-nnxson 2.14(3H,s), 3.s2(sH, brett), 4.se(zH, ABqJ = 13Hz), 5.o0(1H,d,J = 5Hz), 5,52(11¶,aa,J = 5 och 9Hz), 7.22(5H,s), 8.93(1H,d,J = 9Hz).
Referensexemgel 7 En blandning av 300 ml diklormetan, 27 ml trietyl- amin och l00 ml dimetylanilin kyldes till l0° C och 50 g 7-Eb-5-ftalimido-5-karboxivaleramid1-3-(l-metyl-lH-tetrazol- 5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra löstes däri. Till denna lösning sattes 36 ml diklordimetylsilan, varpå temperaturen steg till 270 C. Blandningen omrördes vid denna temperatur un- der 30 minuter varefter temperaturen bringades till -350 C.
Därefter tillsattes 32,4 g fosforpentaklorid. Blandningen om- 7907454-8 23 rördes vid -250 C under 40 minuter och efter kylning till -350 C tillsattes 20 g tioacetamid. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -20 och -250 C under 40 minuter och efter' kylning till -30° C tillsattes 200 ml metanol försiktigt droppvis. Därefter tillsattes droppvis vid samma temperatur 17 ml svavelmonoklorid. Blandningen omrördes under 20 minuter, varefter den utspâddes med 200 ml vatten och bringades till pH 3,2 med 40 % vattenlösning av kaliumkarbonat. Efter omrö- ring under 60 minuter uppsamlades de erhållna kristallerna genom filtrering och sköljdes med vatten och aceton. De sålun- da erhållna kristallerna suspenderades i 10 5 saltsyra (230 ml) och omrördes vid 300 C under l timma. Olösligt material frånfiltrerades och filtratet kyldes till 5 - 100 C och bringa- des till pH 3,3 med kaliumkarbonat. Filtratet omrördes under 1 timma, varefter de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, sköljdes med vatten och aceton och torkades över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 17,0 g 7-amino-3-(l-metyl- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr)= 1795 cm"l NMRUS i Dzo + uanco3)= 3.61 och zasuuaqm = issmz-caz), 4.2l(s,tetrazol~CH3), 5.2l(d,J = 4.5Hz,6-H), 5.60(d,J = 4.5Hz,7-H). 2.8 g klorgas bubblades genom en lösning av 3,3 g diketen i 160 ml metylenklorid under omröring och kylning för upprätthållande av en temperatur mellan -25 och -350 C under en period av 100 minuter. Därefter omrördes blandningen vid samma temperatur under ytterligare 30 minuter. 10,0 g 7-amino- 3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 7,9 g dibutylamin löstes i 60 ml metylenklorid och lösningen kyldes till -l0° C. Till denna lösning sattes ovan erhållna reaktionsblandning droppvis under omröring och kylning till en temperatur mellan -10 och -200 C under 30 minuter. Bland- ningen omrördes vid denna temperatur under ytterligare 40 mi- nuter. Tunnskiktskromatografi ttförd på denna reaktionsbland- ning avslöjade närvaron av 7-(4-klor-3-oxobutylamido)-3-(l~ metyltetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 4,64 g tiokarbamid löstes i denna_reaktionsblandning och temperaturen steg till 17 - 190 C. Blandningen omrördes vid denna tempera- vsovusa-e 24 tur, varpå kristaller separerade. Kristallerna utvanns genom sugning-filtrering, tvättades med 30 ml metylenklorid och torkades. Härigenom erhölls 12,8 g EZ-(2-imino-4-tiazolin~ 4-yl)acetamido1-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4- karboxylsyra med smältpunkten 176 - 1800 C (sönderdelning). ramar). 1762, 1662 cnfl _ NL-nué i aG-Dnson 3.39(s,cH2co), 3.55 och sfivunaqrr = l8Hz,2-CH2), 3.90(s,tetrazol l-CH3), 4.21 och 4.36 (ABq,J = l4Hz, 3-CH2), 5.03(d,J = 5Hz,6-H), 5.66(dd,J = 9 och 5Hz, 7-H), 6.23(s, tiazolin 5-H), 6.2 - 7.1 HN (m, ¶ I 8.85 (CLJ = QHZ, -CONH-fi :AI- Referensexemgel 8 I 30 ml diklormetan löstes 4,55 g 7§-(2-tienyl- acetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylamin- salt följt av tiliaats av 1,50 g barnstanaayraaflhyaria. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Diklor- metanen fråndestillerades och efter tillsats av 100 ml av en 3 % vattenlösning av fosforsyra extraherades återstoden med 150 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (100 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden behandlades med eter och det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 4,00 g 7ß-(2-tienylacetamido)~3~(3-karboxipropionyloxi)metyl~ 3-cefem-4-karboxylsyra. zauusn: 1782 (p -laktamp 1733 (-co2m cm' mmm á i as-nnson 2.so(4H,-co(c1a2)2-) , 3.40 och 3.63 (zn, ABq,J = l8Hz,2~CH2), 3.75(2H,s,-C§2CONH~), 4.71 och 5.07(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.07(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8 Hz, 7~H), 6.90 och 7,30(3H, n), 9.1o(1H,d,J = sHz,-coL-:a-) S l veovusa-a 25 Referensexemoel 9 I 25 ml diklormetan löstes 3,60 g 7P-(2-tienyl- acetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylamin~ salt (3,60 g) följt av tillsats av 1,80 g ftalsyraanhydrid.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, var- efter den behandlades på samma sätt som beskrivits i referens- exempel 8. Härigenom erhölls 3,44 g 7P-(2-tienylacetamido)- 3-(2~karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(xsr>= 1777, 1724, 1650 (rygg) cm'1 Nmuå i aö-nmson 3.50 och 3.7o(2H,Aßq,J = 18112, z-csz), 3.77(2H,s,-CH2CO*), 4.91 och 5.29(2H,ABq,J = l3Hz, CH2), 5.l0(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.70(lH,dd,J = 5 och anz, 7-11), 6.92 och 7.3z(31-1, L, 7.s4(4n, S / \ ), 9.l2(lH,d,J =8Hz,-CONH-) Referensexemgel 10 I 40 ml diklormetan löstes 4,65 g 7ß-¶mndelamido- 3-hydroximetyl-3-cefem«4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 1,50 g bärnstenssyraanhydrid. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur under l l/2 timma. Efter avslutad reaktion behandlades blandningen som i referensexempel 8 un- der bildning av 4,45 g 7P-¶mndelamido-3-(3-karboxipropionyl- oxi)metyl-3-cefem~4-karboxylsyra. 1R(1 Nmmë 1 aG-Dmson z.4s(4H,-co(c112)2-), 3.3 - 3.7(2H,s-ca2), 4.69 och 5.03(2H,ABq,J = l3Hz,3~CH2), 4.99(lH, <:ï:>-Cë-), 5.06(lH,d,J = 5Hz,6~H), 5.68(lH,dd,J = 5 och SHzJ-H), 7.35(5H, ©-), 9.3l(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) .
Referensexemgel ll I 7 ml diklormetan löstes 0,68 g 7ß -(2-tienylacet- amido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 0,34 g glutarsyraanhydrid. Blandningen 79o74s4-s 26 omrördes vid rumstemperatur under 2 1/2 timma. Diklormetanen fråndestillerades och efter tillsats av l5 ml 3 % fosforsyra extraherades återstoden med 25 ml etylacetat. Etylacetatskik- tet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (15 ml x 2) och torkades över magnesiumsulfat. Efter dropp- vis tillsats av en 2N lösning av natrium-2-etylhexanoat i l,50 ml isopropylalkohol erhölls ett pulver. Detta pulver ut- vanns genom filtrering, tvättades med etylacetat-eter och torkades över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 0,42 g 7? - (2-tienylacetamido)-3-(4~karboxihutyryloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyradinatriumsalt.
IR(KBr): 1760, 1736 (ryqg), l66l, l609 cm- Nmluå i 112m: 1.9o(2H,-cH2g1¿2c:«12-), 2.as(4s1,-g§2cn2gg2-), 3.21 och 3.6l(2H,ABq,J = l8Hz, 2-CH2), 3.78(2H,s, h LM 9, 4.4 - 4.9(2z1,3-cu2), 4.9s(1H,a,J = s cgz- l 5Hz, 6-H), 5.60(lH,d,J = 5Hz, 7-H), 6.95 och 7,28 S Referensexempel 12 I so m1 aimetyuormamia löstes 7,35 g 7f»-[_Tn-s- (p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3-hydroximetyl-3- cefem-4-karboxylsyraditrietylaminsalt följt av tillsats av l,50 g bärnstenssyraanhydrid..Blandningen omrördes vid rums- temperatur under 30 minuter. Efter avslutad reaktion tillsat- tes 250 ml av en 3 % vattenlösning av fosforsyra och därefter extraherades med 500 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvätta- des med vatten (250 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat E och koncentrerades under reducerat tryck. Efter tillsats av ¶ eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtre- I ring, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 6,20 g 7P -[D-5-(p-t- butylbensamido)-karboxivaleramid§]-3-(3-karboxipropionyloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:Ruusrn 1779, 1732, 1640 cnfl. 7907454-a 27 mmm á 1 aö-Dmson 1.za(9H,s, +®_), 1.73 och z.z4 -(cH2)3-), 2.5o(4H,-coc112cæ12co->, 3.38 och 3.63(2H,A1a.q,.7 18Hz,2-c1¶2), 4.37(1H,-g¿_-NH-), 4.71 och 5.06(2H,A1aq, J = 13Hz,3-cH2), 5.o4(1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J s och anz, 7-11), 7.44 och 7.s1<4n,+@_.), 8.43 (1H,a,¿r = snz,_|_®__ coNg-L 8.8o(1H,a,J = 8Hz, -CONH-).
Referensexemgel 13 I 50 ml dimetylformamid löstes 7,35 g 7fi-[D-5-(p- t-butylbensamido)-5-karboxivaleramidé]-3~hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt, följt av tillsats av 1,63 g ftalsyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter, varefter den behandlades som i referensexempel l2.
Härigenom erhölls 6,70 g 7?-{P-5-(p-t-butylbensamido)-5-karb- oxivaleramido]-3-(2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karb- 'l I oxylsyra.
Imran: 1784, 1726, 1642 cm' NMR( 5 i d -DMSO): 1.27 (9H,s,©+), 1.72 och 2.22(6H, l 6 -CH2)3~), 3.46 och 3.7l(2H,ABq,J = l8Hz, 2-CH2), 4.37(lH,-Cg-), 4.89 och 5.27(2H,ABq,J = l3Hz,3~CH2), I .
NH 5.08(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.67(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.43 och 7.8l(4H, +©- ), 7.62(4H,©- ), 8.42(lH, d,J = 8Hz,-CHN§C0-1, 8,80(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexemgel 14 I so m1 aimetyiformamia iöstes 7,35 g 7p -Ün-s-(p- t-butylbensamido)-5-karboxivaleramiüfl-ß-hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt följt av tillsats av 1,49 g maleinsyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der 30 minuter, varefter den behandlades som i referensexempel 12. Härigenom erhölls 6,05 g 7p -[P-5-(p-t-butylbensamido)-5- karboxivaleramido]-3-(3-karboxiakryloyloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra. 7so74s4-s za F -1 1R(KBr)= 1780, 1727, 164o om NMR(<§ 1 de-nMso)= 1.32(9H,s, +<í;E>- 2, 1.77 ooh 2,26(6H, -(cH2)2-), 3.41 ooh 3.s5(2H,Aßq,J = 1sHz,2-CH2), 4.37(1H, -egg), 4.80 ooh 5.16(2H,ABq,J = 13Hz, 3-CH2), 5.o2(1H, NH _ d,J -cn = cn-), 7.44 och 7.s2(4H, +<ï::>- 1, s.4o(1H,d,J = BHZ,-CHNÉCO-), 8.80(lH,d,J = SHZ,-CONH-). 5Hz, 6-H), 5.66(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.34(2H, Referensexemgel 15 7 I 20 ml diklormetan löstes 1,47 g 7P -IÖ-5-(p-t- butylbensamido)-5-karboxivaleramiddl-3-hydroximetyl-3-cefem-4- karboxylsyraditríetylaminsalt följt av tillsats av 0,51 g p- klorfenyltiobärnstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma, varefter den behandlades som i referensexempel 8. Härigenom erhölls 1,50 g 7ß-[b-5-(p-t-butyl- bensamido) -S-karboxivaleramido] -3- f3-karboxi-3- (eller 2) - (p- klorfenyltio)propionyloxâ]-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 1778, 1728, 1636 om"l NMR<êš 1 as-nMso)= 1.zs(9H,s, +<:;S>- ), 1.74 ooh 2.24(6H, -(cH2)3-), 2.73(2H,-ggzon-), 3.3 - 3.s(zH,2-cnz), S- 4.03(lH,~CH-S), 4.40(lH,-C§fNH-), 4.73 och 5.07(2H, I ABq,J = l3Hz,3~CH2), 5.02(lH,d,J = 5 6-H), 5.68(lH, dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 7.42(4H,Cl -S- ), 7.44 och 7.82(4H, -I-(s- ), 8.44(lH,d,J = 8HZ,-CHN§_CO-), 8.82(1H,d,J = sflz, -coun-) 1 Referensexemgel l6 I 50 ml diklormetan löstes 7,05 g 7P-(D-5-ftalimido- 5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt följt av tillsats av 1,50 g bärnsstenssyraan- hydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 1/2 timma, varefter den behandlades som i referensexempel 8. Häri- 7907454-3 29 genom erhölls 5,43 g 7 -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)- 3-(3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 1777, 1710, 1644 cm"l NMR( i de-DMSO): 1.52 och 2.l7(6H,-(CH2)3-), 2.50(4H, -(CH2)2-), 3.3 - 3.8(2H,2-CH2), 4.70 och 5.03(2H,ABq,J l3Hz, 3-CH2), 4.72(lH,t,J = 7Hz, -çfl-), 5.0l(lH,d,J 5Hz, 6-H), 5.62(lH,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 7.86(4H,s, ), 8.78(lH,d,J = 81-12, -CONH-) Referensexemgel 17 I 50 ml diklormetan löstes 7,05 g 7ß"(D-5-ftalimido- 5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt följt av tillsats av 2,22 g ftalsyraanhydrid.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 l/2 timma, var- efter den behandlades som i referensexempel 8. Härigenom er- hö11s 6,39 g 7p-wo-5-fta1im1ao-5-karb0xiva1eramia0)-3-(2-karb- oxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr>= 1772, 1714, 1643 cm"1 NMR(«5 i d6-DMSO): 1.52 och 2.l8(6H,-(CH2)3-), 3.42 och 3.69 (2H,ABq,J = 18Hz,2~CH2), 4.74(lH,t,J = 8Hz,-en-), 4,89 och 5.28(2H,ABq, l3Hz,3-CH2), 5.06(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.64(4H,- ), 7.86(4H,s, N- ), 8.8l(lH,å,J = 8HZ,-CONH-) O Referensexemgel 18 7fi -(-2-tieny1acetamido)-3-(3-karboxiakryloyloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra syntetiserades som i referens- exempel 8. 1R(KBr)= 1780, 1725, 1638 cm" NMR(a6-nMso>= 6 3.43 Och s.7s(zH,ABq J 1sHz,2-CH2), 3.75(2H,s, -CHZCO-), 4.79 och 5.14(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.07(lH,d, J = 5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.35(2H,s, -CH=CH-), 6.90 och 7.29(3H,“ Ü), 9.10(lH,d,J=8Hz,-CONH-) S l ll i vsovusu-s 30 Referensexemgel 19 Till en blandning av 2,20 g 7? -[D-5-(p-t-butylbens- amido)-5-karboxivaleramido]-3-hydroximety1-3-cefem-4-karboxy1- syraditrietylaminsalt och 1,16 g 3-nitroftalsyraanhydrid sattes 15 ml diklormetan och 0,42 ml trietylamin. Den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 1 1/2 timma. Efter avslutad reaktion fråndestillerades diklormetanen under reduce- rat tryck och 120 ml 3 % fosforsyra och 160 ml etylacetat sat- tes till âterstoden. Etylacetatskiktet tvättades med vatten (80 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter bildades ett pul- ver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Häri- genom erhölls 2,10 g 7P -f§-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxi- valeramidd]-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi)mety1-3- cefem-4-karboxylsyra. manar). 1783, 1735, 1640 cm" Nmu å i aG-Dmsm: 1.zs(en,s,-c(cn3)3), 1.53 och 2.23(6H, -(CH2)3-), 3.43 och 3.70(2H,ABq,J = l8Hz, 2-CH2), 4.37(1H,-çH-), 4.96 och 5.4l(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.07(1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.68(1H,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), N02 7.42 och 7.so(4H,-®+ ), 7.8 - s.4(3n, -Q ), 8.44(1H,d,J = 8Hz,-çH~N§-), 8.84(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexemgel 20 7 Till en blandning av 2,12 g 7!B-(D-5-ftalimido-5- karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraditri- etylaminsalt och 1,16 g 3-nitroftalsyraanhydrid sattes 15 ml di- klormetan och 0,42 ml trietylamin. Lösningen omrördes vid rums- temperatur under 1 1/2 timma, varefter den behandlades som i referensexempel 19. Härigenom erhölls 2,08 g 7F-%D-5-ftalimido- 5-karboxivaleramido)-3-(2-karboxi-6(eller3)-nitrobensoy1oxi)- l metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. munen: 1775 (rygg). 1718, 1642 cnfl Nmud i afnmson 1.54 0011 2.19(6H,-(c112)3-), 3.40 och 3.68 (zmzuaqn-r = lsnzfiz-cnzp' 4.73(1H,t,;r = 7Hz,-cH-) , I 79017454-8 31 4.98 och s.4z(zh,zuaq,a = 1shz,3-ch2> , s.oe<1h,a,J =dshz, NO. e-H), s.sa(1h,aa,a = 5 och sHzfl-h), 7.7 - s.4<3H, f, 0 7.86(4H,s, - ), 8.8l(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexemgel 21 11111 2,20 g 7? -flñ-s-(p-t-hucylhcnoamiao)-s-korhoxi- valeramidél-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraditrietylamin- salt och 1,15 g trimellitsyraanhydrid sattes 15 ml diklormetan och 0,84 ml trietylamin och den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma. Efter avslutad reaktion be- handlades blandningen pâ samma sätt som i referensexempel 19.
Härigenom erhölls 2,14 g 7? -[§-5-(p-t-butylbensamido)-5-karb- oxivaleramidê]-3-(2,4(eller 5)-dikarboxibensoyloxi)metyl-3- cefem-4-karboxylsyra.
:Runarn 1777, 1724, 1636 om" mmm 6 1 aö-Dnsm: 1.29<9h,s,-c(ch3)3), 1.54 och 2.2s(eH, -(CH2)3-), 3.99 och 3.72(2H,ABq,J l8Hz,2-CH2), 4.38 (1H,-CH-), 4.95 och 5.30(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.11 (lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.70(1H,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.43 OOH och 7.a2(4h, ®+ ), 7.7 och a.3(3H,- J, s.4s(1h,a,a = shzféh-Ngq , s.s4<1h,o,a = ahz,-coNh-) Referensexemgel 22 I 10 ml dimetylformamid suspenderades 2,16 g des- acetylcefalosporin C och under kylning med is tillsattes 0,83 ml koncentrerad saltsyra. Till den resulterande lösningen sat- tes l0 ml dimetylformamid jämte 4,20 ml trietylamin och 3,86 g 3-nitroftalsyraanhydrid och blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 2 timmar. Efter avslutad reaktion späddes bland- l ningen med 150 ml 3 % fosforsyra och extraherades med etyl~ acetat (250 ml x 2). Etylacetatskiktet tvättades med 200 ml vat- ten och en mättad vattenlösning av natriumklorid (200 ml), tor- kades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat 790711511- 8 32 tryck. Vid tillsats av eter bildades ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 3,77 g 7§5-[D-5-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensamido)-5-karboxi- valeramidd]-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi)metyl-3- _ cefem-4-karboxylsyra. ramar» 1780 (rygg), 1729, 1636, 1534, 1343 cm" mmm 6 1 aG-nmson 1.67 och 2.23(6H,-(c112)3-), 3.6o(2H,2-<:H2), V 4.39(lH,-çH-), 4.97 och 5.40(2H,ABq,J = l3Hz, 3-QHZ), 5.08(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), ' NO 7.5 - 8.5(7H, 2 x 2 och -CH-Ng-L 8.78(lI-I,d,J = sHz , -coNm Referensexempel 23 I 30 ml diklormetan löstes 4,55 g 7§-(2-tienylacet- amido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 2,38 g O-karboximandelsyraanhydrid. Bland- l ningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma, varefter di- klormetanen fråndestillerades. Till återstoden sattes 100 ml 3 % fosforsyra, varefter extraherades med 150 ml etylacetat.
Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (100 ml X 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter er- hölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvät- tades med eter och torkades över fosforpentoxid under reduce- rat tryck. Härigenom erhölls 4,00 g 7? -(2-tienylacetamido)-3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Iauuarn 1778, 1742, 1666 om* man .å i aG-nmsoh 3.24 och 3.45(2H,A13q,.1 = lsnzfl-cnz), 3.74(2H,s,-CHzCONH~), 4.76 och 5.06(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.03(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.l6(lH,s, -gg-), 5.68(lH,åd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 6.90 och 7.34(sH, | och f' \- ), 9.o9(1H,a,J = snz, f <__> -CONH-) 79071154-8 33 Referensexemgel 24 I 40 ml dimetylformamid löstes 3,86 g natrium-7F - mandelamido-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylat följt av till- sats av 2,67 g O-karboximandelsyraanhydrid. Blandningen omrör- des vid rumstemperatur under 30 minuter, varefter tillsattes 150 ml 2 % H3PO4. Blandningen extraherades med 250 ml etyl- acetat och etylacetatskiktet sköljdes med vatten (150 M1 x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reduce- rat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pul- ver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 3,68 g 79-mandelamido-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxyl- syra.
:Ruærn 1777, 1745, 1669 cm' mm <5 i aö-nmson 3.2 - 3.7(2H,2-cH2), 4.7 - s.z(sH,3-c1a2, 6-H och -CH-x2), 5.69(1H, 7-H), 7.2 - 7.6(l0H, Ö- X2, 8.67 (lH,-CONH-) Referensexemgel 25 I so m1 aimctylfcmcinia wstcs 7,35 g 7 p -Ifa-s-(p- t-butylbensamido)-5-karboxivaleramidd]-3-hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt följt av tillsats av 2,67 g O-karboximandelsyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 30 minuter, varefter tillsattes 250 ml 3 % fosfor- syra följt av extraktion med 500 ml etylacetat. Etylacetatskik- tet tvättades med vatten (250 ml x 2), torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtre- ring, tvättades med eter och tcrkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 6,30 g 7P -[b-5-(p-t- butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3-mandelyloximetyl-3- cefem-4-karboxylsyra.
:Ruuarn 1778, 1736, 1642 cm" Nmmá i aG-nmsoy: 1.29(9H,s,-t, 1.73 cch 2.23(eH, -(CH2)3-), 3.2 - 3.6(2H,2-CH2), 4.38(lH,-Qg-NH-), 4.75 och 5.04(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.02(lH,d,J = 5Hz, 1 1 7907454-a 34 s-H), 5.16(1n,s,-@-) , s.e6(1H,aa',J = s ooh aHz, 7-H) , 7.2 - 7.s(sH,- ), 7.43 ooh 7.a1(4h, +@- >, 8.43 (lH,d,J = BHZ, ~CH-I_\ï_I-_I_-), 8,80 (lH,ä,J = SI-Iz, -CONH-) Referensexem el 26 I so m1 aiklormeton wstos 7,05 g vß-(n-s-ftalimiao- 5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt följt av tillsats av 2,38 g O-karboximandelsyra- anhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l tim- ma, varefter den behandlades som i referensexempel 23. Härige- nom erhölls 6,25 g 7ß-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Immarn 1773, 1715, 1647 (rygg) om* Nmu <5 i aG-nmson 1.54 ooh z.zz(en,-(cnz)3-), 3,27 ooh 3,49 (2H,ABq,J = lsnz, z-CHZ), 4.73 (1H,1;,J = 7Hz, -åH-Ní ), , - I _ 4.74 och 5.03(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 4.98(1H,d,J = 5Hz, 6-H), 5.l6(lH,s,-C_H-), 5.6l(lH,dd,J = 5 och \ 7 O 8Hz,7-H), 7.2 - 7.5(5H,- ), 7.86(4H,s, N -), 8.77(1H,d,J = 8Hz, -coNH-) .
Referensexemgel 27 I 70 ml dimetylformamid suspenderades 13,7 g des- acetylcefalosporin C följt av tillsats av 2,4 ml koncentrerad svavelsyra. Till den resulterande lösningen sattes 29 ml tri- etylamin jämte 8,5 g N-karboetoxiftalimid. Blandningen omrördes vid 300 C under 50 minuter varefter tillsattes 3,0 g bärnsstens- syraanhydrid. Blandningen omrördes under 30 minuter och därefter tillsattes ytterligare 0,6 g bärnsstenssyraanhydrid. Bland- ningen omrördes under 1 timma och hälldes sedan 1 en kyld mät- tad vattenlösning av natriumklorid (200 ml). Lösningen surgjor- des med fosforsyra och extraherades tre gånger med etylacetat.
Extraktet extraherades tillbaka i en lösning av 8 g natrium- 79o74s4-å 35 vätekarbonat i vatten (150 m1). vattenskiktet inställaes på pH 1,7 med fosforsyra och extraherades med en blandning av tetrahydrofuran och diklormetan (l:4). Extraktet torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades efter tillsats av 18 ml trietylamin till torrhet. Till återstoden sattes 200 ml diklormetan jämte 6 ml trietylamin och 30 ml dimetyl- anilin. Efter tillsats av 20 ml dimetyldiklorsilan omrördes blandningen sedan under 30 minuter, varefter den kyldes till -300 C och 20 g fosforpentaklorid tillsattes. Blandningen om- rördes vid -300 C under 30 minuter och efter tillsats av 63 ml metanol företogs omröring under ytterligare 30 minuter. Där- efter späddes blandningen med 120 ml vatten och bringades till pH 3,0 och fick svalna. De resulterande kristallerna utvanns genom filtrering. Härigenom erhölls 5,4 g 7-amino-3-(3-karb- oxipropionyloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. mannar» 18:12, 1735, 1720 (rygg) om* Referensexemgel 28 I 10 ml dimetylformamid löstes 940 mg 7ß-(D-0l- sulfofenylacetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi~ natriumsalt tillsammans med 580 mg glutarsyraanhydrid och 404 mg trietylamin. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter dimetylformamiden frândestillerades. Till återstoden sattes en liten mängd vatten och vattenlösningen avsaltades med "Amberlite IR-l20(H)", inställdes på pH 6,0 med lN natriumhydroxidlösning och lyofiliserades. Lyofilisatet löstes ånyo i vatten och renades medelst kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-2". Härigenom erhölls 7P -(D-6L-sulfofenyl- acetamido)-3-(4-karboxibutyryloxi)metyl-3-cefem-4~karboxylsyra- trinatriumsalt.
:Runarn 1760, 1675, 1620 cm" NMR(é i D2O): 1.65 - 2.60(6H,m), 3.4l(2I-I,q,2-CH2), 4.83(2H, aß-cnz), 5.o(1H,s,©-í:g- 1, s.os(1H,a,6-n), soqma 5.75(lH,d,7-H), 7.47(5H,m). l I 79071154-8 36 ExemEel 29 I 3 ml dimetylformamid löstes 470 mg 7ß-(D-OL -sulfo- fenylacetamido) -3-hydroximetyl-3 -cefem-4 -karboxyl syradinatrium- salt tillsammans med 250 mg bärnstenssyraanhydrid och 200 mg trietylamin. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Den utspäddes sedan med en liten mängd vatten och di- metylformaxniden fråndestillerades under reducerat tryck. Åter- stoden löstes genom tillsats av vatten och renades medelst ko- lonnkromatografi på "Amberlite @XAD-2". Härigenom erhölls 7 ß - ( D- Cå-sulfofenylacetamido) -3- (3-karboxipropionyloxi) metyl- 3-cefem-4 -karboxylsyratrinatri umsalt . 1R(KBr)= 1765, 1685, 1600 cm"l NMR( 4.95 (2H,3-CH2) , 5.10 (lH,s,@-C§- ), 5.2l(lH,d,6-H) , l SO Na 3 5.9l(lH,d,7-H) , 7.78 (5H,m@-) .
ExemEel 30 I 5 ml kloroform löstes 480 mg 7? -(D.~0l -sulfofenyl- acetamido) -3 -hydroximetyl-3-cefem-ll-karboxylsyraditrietylamin- salt följt av tillsats av 300 mg diketen. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter lösningsmedlet från- destillerades. Återstoden späddes med vatten och avsaltades med "Amberlite ® IR-l20(H) ". Den avsaltade lösningen inställdes på pH 5,7 med lN natriurnhydroxidlösning och lyofiliserades. Ut- byte 400 mg. L ofilisatet renades medelst kolonnkromatografi på “Amberlite áXAD-Z". Härigenom erhölls 7? -(D-Q -sulfofenyl- acetamido) -3- ( 3-oxobutyryloxi) metyl-3-cefem-ÅL-karboxylsyradi- natrimnsalt. i i Vad gäller IR- och NMR-spektra överensstämde denna produkt väl med den i exempel 7 erhållna produkten.
Referensexílæel '31 I 3,5 ml dimetylformamid löstes 1,37 g 7p-E-(2- imino-4-tiazolin-4-yl) acetamidcfl -3-hydroximetyl-B-cefem-4-karb- oxylsyranatriumsalt följt av tillsats av 0,90 g O-karboximandel- syraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l 7907454-8 37 timma, varefter dimetylformamiden fråndestillerades under redu- cerat tryck. Till återstoden sattes 50 ml etylacetat, varefter kraftig omröring företogs. Det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med 20 ml etylacetat, 20 ml di- klormetan och 20 ml eter i nämnd ordning. Härigenom erhölls 1,60 g 7F>-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamid§]-3-mandelyl- oximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 1780, 1743, 1665, 1643, 1537 cm- NMR(Å i dG-DMSO + D20): 3.33 och 3.65(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2) , 1 3.37(2H,s,-CH2CO-), 4.8 - 5.3(2H,3-CH2), 4.97(lH,d,J = same-fn, s.z1(1H,s,©-cg-) , s.e4(in,a,a = snzfl-H), 6.25(1H,s,tiazo11n-H), 7.2 - 7.6(sH, Q ) Referensexemgel 32 I 20 m1 Nm-aimetylformamid löstes 3,86 g 7? -(z- tienylacetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyranatrium- salt och vid -5° C tillsattes 1,40 ml trietylamin och 1,50 ml diketen. Reaktionen utfördes vid en temperatur mellan -5 och 0° C under l timma, varefter reaktionsblandningen hälldes i en blandning av is och vatten (200 ml). Blandningen inställdes på pH 2,0 med 4 N saltsyra, och extraherades med etylacetat.
Etylacetatskiktet sköljdes med vatten, späddes med vatten, bringades till pH 7,0 med 5 % natriumvätekarbonatlösning och separerades. Vattenskiktet togs tillvara, koncentrerades och underkastades kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-2", var- vid eluering utfördes med metanol-vatten. Eluatet lyofilisera- des. Härigenom erhölls 4,48 g 7P-(2~tienylacetamido)-3-(3-oxo- butyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyranatriumsalt.
IR(KBr): 3300, 1765, 1745, 1670, 1613 cm-1 Nmató i ozon z.31'(3H,s), s.41(2H,ABq,J = 18112), s.ss(zn,s), 4.88(2H,ABq,J = l3Hz), 5.08(lH,d,J = 5Hz), 5.60(lH,d,J = 5Hz), 6.9 - 7.5(3H,m) Referensexemgel 33 I 50 ml diklormetan löstes 4,5 g 7? -fenylacetamido- 3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av 790745-»4-8 38 tillsats av 1,5 g bärnstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 5 timmar, varefter lösningsmedlet från- destillerades under reducerat tryck. Efter tillsats av vatten och etylacetat inställdes återstoden på pH 2,0 med fosforsyra.
Etylacetatskiktet torkades och koncentrerades. De resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering (2,9 g). Modervätskan koncentrerades vidare och efter tillsats av eter fick koncentra- tet stå, varpå ett 1,6 g kristaller utvanns. Dessa kristaller omkristalliserades ur etylacetat.
På detta sätt erhölls 7?-fenylacetamido-B-(3-karb- oxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra med smältpunkten 86 - s9° c. ' :Ruuarn leon, 1735, 1692, 1660 cm" NMRuS i aö-Dnson 2.4a(4H,- 4.69 och 5.02(2H,ABq,J = l3Hz), 5.00(lH,d,J = 5Hz,6-H), 1 5.63(1H,aa,J = 5 och 9Hz,7-H), 7.23(5H, <:::>-1, 9.02(lH,d,J = 9Hz,-CONH“1.
Referensexemgel 34 Tillvägagångssättet i referensexempel 33 upprepades med skillnaden att 2,2 g ftalsyraanhydrid användes i stället för bärnsstenssyraanhydrid. Härigenom erhölls 7 -fenylacet- amido-3-(2-karboxibensoyloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Smältpunkt: 128 - 1290 C(etylacetat-eter).
IR(KBr)= 1168, 1131, 1695, 1662 cm"1 NMR(§ 1 afi-nMso)= 3.s3(2H,s,-cnzco-1, 3.61(2H,2-cnz), 4.90 och 5.27(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.08(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.25(5H, @-), 7.62(4H, -1, 9.o7(1H,a,J = snz, -conn-).
Referensexemgel 35 I 0,3 ml vatten löstes 278 mg 7ß -(D-Cl~su1fofenyl- acetamido)-3-(3~oxobutyryloxi;mctyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- natriumsalt tillsammans med 60 mg pyridin och 1,2 g KSCN. Bland- ningen upphettades vid 600 C under 1 timmñÉ'varefter den under- kastades kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-2", varvid 79676564; 39 elueringen utfördes med vatten. Fraktionerna rika på den önska- de produkten sammanfördes, lyofiliserades och omkristallisera- des ur etanol. Härigenom erhölls 'Yß-(D-QL -sulfofenylacetamidm- 3-cefem-3-pyridiniummetyl-4-karboxylatnatriumsalt.
:Ruuarn 1760, 1665, 1610 cm* Nmmê i Dzon 2.97, 3.35<2H,ABq,J = 1sHz,2-cr12), 5.27, 5.40 (2H,3-CH2), 5.07(lH,d,J = 5.2Hz,6-H), 5.7l(lH,d, ,J = 5.2HZ,7-H), 5.l0(lI-I,s, -CI¿I_- ), 7.47(5H,m), 8.04, S0 Na 3 8.55, 8.90(5H, +@ N Referensexemgel 36 Tillvägagångssättet i referensexempel 35 upprepades med användning av 90 mg isonikotinamid i stället för pyridin och reaktionsprodukten behandlades på samma sätt som i referens- exempel 35. Härigenom erhölls 7-(D-DC-su1fofenylacetamido)-3- cefem~3-(4-karbamoylpyridinium)metyl-4-karboxylatnatriumsaltet.
Det renades genom omkristallisation ur etanol-vatten. Smält- punkt: l75° C (sönderdelning).
IR(KBr): 1765, 1692, 1645, 1615, 1029 cm- NMRMS i D20» 2.99, 3.56(2H,A1aq,J = 16152, z-cnz), 5.40, 5.51 l (2H,3-CH2), 5.l3(lH,d,J = 4.8Hz, 6-H), 5.73(lH,d,J = 4.8Hz,7-H), 5.10(1H,s, <:::>-?E- ), 7.40(5H,m), 8.31, 9.07(4H).
SO3Na Referensexemgel 37 I 80 ml av en 50 % lösning av aceton i vatten lös- tes 0,49 g 7?-Q-tienylacetamido)-3-mandelyloximetyl-3-cefem- ßl-karboxylsyra jämte 0,50 g acetylaceton och 0,17 g natrium- vätekarbonat och lösningen vid 60° C under 1 timma. Reaktions- blandningen bringades till rumstemperatur och större delen aceton fråndestillerades under reducerat tryck. Till återstoden sattes 10 ml av en 5 % vattenlösning av fosforsyra tillsammans med 20 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med 20 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magne- siumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid till- fisovasu-3 40 sats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver suspenderades i 3 ml vatten och löstes genom tillsats av natriumvätekarbonat.
Lösningen underkastades kolonnkromatografi med "Sephadex LH-20", varvid elueringen utfördes med vatten. De önskade fraktionerna sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,28 g 7P-(2-tienylacetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cefem- 4-karboxylsyranatriumsalt. Denna produkt löstes i 10 ml vatten, varefter tillsattes 2 ml 10 % fosforsyra och 20 ml etylacetat.
Etylacetatskiktet sköljdes med vatten, torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtre- .ring,_tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 0,23 g 7F>-(2-tieny1- acetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr>= 1765, 1718 cm'l Nmzué i aG-nmson 2.13 och 2.1s(aH,s,(cocH312), 2.6 - 3.1 5 (2H,m,3-CH2), 3.31 och 3.56(2H,ABq,2-CH21, 3.75(2H,s, -CH CO-), 4.l4(lH,-çH-), 5.0l(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.58 2 (1H,da,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.92 och 7.3o(3n, h Ü 1, 9.04(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) S Referensexempel 38 _ I 40 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 2,65 g 7ß -(2-tienylacetamido)-3-[2-karboxi-6(eller 3)-nitro- bensoyloxíl-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra jämte 2,42 g acetyl- aceton och 1,22 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under l timma, varefter den behandlades på samma sätt som beskrivits i referensexempel 37. Härigenom erhölls 1,26 g 7F -(2-tienylacetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)-butyl-3- cefem-4-karboxylsyra. Vad beträffar IR- och NMR-spektra över- ensstämde denna produkt väl med produkten erhållen i referens- exempel 37.
Referensexempel 39 I 8 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,73 g 7ß -[D-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido1-3- E?-karboxi-6-(eller 3)-nitrobensoyloxêïmetyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra (0,73 g) jämte 0,50 g acetylaceton och 0,34 g natrium- vätekarbonat. Blandningen omrördes vid 60° C under l timma, 7907454 -8 41 varefter den behandlades på samma sätt som beskrivits i refe- rensexempel 37. På detta sätt ernöils 0,29 g 7F -[n-5-(p-t~ butylbensamido)-5-karboxivaleramidë]-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl- 3-cefem-4-karboxylsyra.
:Runarn 1767, 1721, 1655, 1635 cm* NMR( <5 i dG-Dmson 1.3o(9H,s,-c(cH3)3), 1.76 och 2.25(6H, -cH_,_)3-), 2.6 - 3.1(2H,m,3-cH2>, 3.2 - 3.6(2H,2-c112), 4.l3(lH,-Cg(COCH3)2), 4.37(lH-çH-), 4.99(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.57 (lH,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 7.43 och 7.83 (Mn-Q +), s.40(1H,d,J = sfizf-CH-Ng-L 8.77(1H,d,J = sHz,-coNH-) Referensexemgel 40 I 8 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,67 g 7P -E®-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra jämte 0,50 g acetyl- aceton och 0,25 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under 1,5 timmar, varefter den behandlades på samma sätt som beskrivits i referensexempel 37. Härigenom erhölls 0 , 3 3 g 7 ß ~fD-5- (p-t-butylbensamido) -S-karboxivaleramido] -3- (2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Vad beträffar IR- och NMR-spektra överensstämde produkten med den i refe- rensexempel 39 erhållna produkten.
Referensexemgel 41 I 14 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0 , 73 g 7 P - [D-S- (p-t-butylbensamido) -S-karboxivaleramido] -3- Ää-karboxi-6-(eller 3)-nitrobensoyloxâ]metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra, 0,20 g pyrrol och 0,25 q natriumvätekarbonat. Bland- ningen omrördes vid 600 C under l timma, varefter den bringades till rumstemperatur och större delen aceton fråndestillerades under reducerat tryck. Därefter tillsattes 15 ml av en 5 % vat- tenlösning av fosforsyra och 30 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med 20 ml av en mätt=d vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reduce- rat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pul- ver suspenderades i 3 ml vatten och löstes genom tillsats av 0,17 g natriumvätekarbonat. Lösningen underkastades kolonnkro- 79071154-8 matografi med “Sephadex ®)LH-20" (250 ml), varvid elueringen utfördes med vatten. Fraktionerna innehållande den önskade pro- dukten sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,29 g 7?-íb-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramidš]-3-(2- lpyrrolyl)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
Imran: 1760, 1600 cnfl Nmmå i 1320); 1.23(9n,S,-c(c_11313), 1.86 och 2.4z(eH,-(cH2)3-), 2.86 och 3.25(2H,ABq,J = l8Hz,.?.-CH2) , 3.42 och 3.73(2H, ABq,J = 15Hz,3-cH2) , 4.51(1H,-cH-), 4.96(1H,a,J = snz, 6-H) , 5.6l(lH,d,J = 5Hz,7-H) , 5.93(lH,pyrrol-3-H) ,6.07 (lH,pyrrol-4-H), 6.77(lH,pyrrol-5-H), 7.38 och 7.76 (4H,-@+) , 7 .80 (lH,pyrrol-l-H) .
Referensexemgel 42 I l4 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,73 g 7? -[§-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3- få-karboxi-6-(eller 3)-nitrobensoyloxâ]metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra jämte 0,24 g N-metylpyrrol och 0,25 g natriumvätekarbonat.
Blandningen omrördes vid 600 C under l tima. Efter avslutad reaktion behandlades blandningen nå samma sätt som i referens- exempel 41. Härigenom erhölls 0,21 g 7% -[P-5-(p-t-butylbens- amido)5-karboxivaleramidêl-3-(N-metylpyrrol~2-yl)-metyl-3-cefem- 4-karboxylsyradinatriumsalt.
Innan; 1757, 1597 cnfl Nmzuà i ozon 1.21(9H,s,-c(cn3)3), 1.87 och 2.45(6H,-cH2)3-), 2.79 Och 3.Û7(2H,ABq,J = l8HZ,2-CH2), 3.46(3H,S{N-CH3), 3.51 Och 3.87(2H,ABq,J = l5HZ,3-CH2), 4.5l(lH,-CH-)f 4.9l(lH,d,J = 5HZ,6-H), 5.58(lH,d,J = 5HZ,7-H), 5.86 (lH,pyrrol-3-H), 5.99(lH,pyrrol-4-H), 6.6l(lH,pyrrol- 5-H) , 7.39 och 7.79(4H,-© + ) Referensexemgel 43 I 12 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,64 g'7?-D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-mandelyloxi- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,35 g indol och 0,17 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C un- der l timma¿ Efter avslutad reaktion behandlades blandningen på samma sätt som beskrivits i referensexempel 41, Härigenom er- 7907454-8 43 hölls 0,24 g 7 -D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-indol- yl)metyl-3-cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
IR(KBr)= 1758, 1702, :Lsoo mfl Nmmë i 1120); 1.68 och z.z6(6H,-(cH2)3->, 2.45 och z.sz(zn, ABq,J = l8Hz,2-CH2), 3:61 och 3.86(2H,ABq,J = l5Hz, 3-CH2), 4.6 - 4.9(2H,-CH- och 6-H), 5.46(lH,d,J = 5Hz, _ O N w H O Referensexempel 44 I 14 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,70 g 7§-{»5-ftalímido-5-karboxivaleramido)-3-E2-karboxi-6- (eller 3)-nitrobensoyloxi]metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsam- mans med 0,35 g indol och 0,25 g natriumvätekarbonat. Bland- ningen omrördes vid 60° C under 45 minuter och efter avslutad reaktion behandlades den på samma sätt som beskrivits i refe- rensexempel 41. Härigenom erhölls 0,22 g 7@--(D-5-ftalimido-5- karboxivaleramido)-3-(3-indolyl)metyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- natriumsalt. Vad beträffar IR-spektrum överensstämde denna produkt med den i referensexempel 43 erhållna produkten, Referensexempel 45 I 7 ml vatten löstes 0,73 g 7 -t§-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidâl-3-få-karboxi-6(eller 3-nitro- bensoyloxilmetyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,26 g natriumazií och 0,25 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under 40 minuter. Reaktionsblandningen bringades till rumstem- peratur och efter tillsats av 10 ml 10 % fosforsyra företogs extraktion med 30 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med 20 ml av en mättad natriumkloridlösning, torkades över mag- nesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid till- sats av eter erhölls sedan ett pulver. Detta pulver suspendera- des i 3 ml vatten och löstes genom tillsats av 0,17 g natrium- vätekarbonat. Denna lösning underkastades kolonnkromatografi på "Sephadex LH-20" (250 ml), varvid eluering företogs med vatten. Fraktionerna innehållande den önskade produkten samman- 790711511-8 44 fördes och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,36 g 7ß>-fp-5- (p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramhàfl-8-azidometyl-3-cefem- 4-karboxylsyradinatriumsalt.
Inuuarn 2100, 1766, 1606 cnfl nmuå i 1320): 1.32(9H,s,-c(cH3)3), 1.92 och 2.4a(sH,-cH2)3-), 3.05 och 3.53(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.03 och 4.20(2H, ABq,J = l3Hz,3-CH2), 4.52(lH,-ÉH-), 5.08(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.68 (lH,d,J = 5Hz, 7-H), 7.56 och 7.86 ma» Referensexemgel 46 I 40 ml fosfathuffert med pH 6,4 löstes 908 mg 7-E?- (2-1mino-4-f-.iaz01in-4-y1) acetamidqj-s- (s-oxobuty-ryloxnmetyl- 3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med en kvävehaltig heterocyk= lisk tiol (2,2 mMol) och 336 mg natriumvätekarbonat. Lösningen omrördes vid 600 C under 1 timma, varefter den koncentrerades under reducerat tryck till ca 20 ml. Koncentratet underkasta- des kolonnkromatografi med "Amberlite G)XAD-2", varvid elue- ringen utfördes med vatten, 5 % etanol och 10 % etanol i nämnd ordning. Fraktionerna innehållande den önskade produkten sam- manfördes och lyofiliserades för erhållande av den motsvarande av de följande föreningarna. Reaktionsutbytet var det värde, som bestämdes genom vätskekromatografi omedelbart efter reak- tionen." (1) 7- [2- (2-imino-4-tiazo1in-4-y1) acetamiaq -3- (z-karb- oximetyl4l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra- dinatriumsalt.
Utbyte 85 %.
IR(KBr): 1761 cm- _ Nnacé i 1320): 3.56 och 3.s>2(2H,ABq,J = 1sHz,z-cn2), amma, s,-CHZCO), 4.l6(2H,s,-CH2CO), 4.20 och 4.62(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.24(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.79(lH,d,J = 5Hz, 7-H), 6.65(lH,s,tiazolin-5-H). (2) 7-[?-(2-imino-4-tiazolin-4~yl)acetamido]-3~(3-hydr- 1 oximetyl-4-metyl-1,2,4-triazol-5-yl)tiometyl-3fcefem-4-karboxyl- syranatriumsalt.
Utbyte 82 %. 7907454-3 45 I- _ IR(KBr): 1760 cm NMR(¿$ i D2O): 3.40 och 3.82(2H,ABq,J = 18Hz,2~CH2), 3.62(2H,s, -cnzco), 3.74(3H,s,-CH3), 3.72 och 4.34(2H,ABq,J = 13Hz, 3-CH2), 4.82(2H,s,§§20H), 5,08(lH,d,J = 5Hz,6-H) , 5.64 (1H,d,J = 5Hz,7-H), 6.52(1H,s,tiazo1in-5-H).
Referensexemgel 47 I 50 ml vatten löstes 5,61 g 7-[b-5-(bensamido)- adipinamido]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 1,50 g 5-merkapto-1-mety1-lH-tetrazol och 2,20 g natriurnbikarbonat. Efter inställning av pH på 5,2 utfördes reak- tionen vid 60° C under 50 minuter. Efter kylning tillsattes 100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och pH-vär- det inställdes på 1,5 med 4N HCl. Den fasta fällningen utvanns genom filtrering, tvättades med 20 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och löstes i 100 ml etylacetat-tetrahydrofuran (2:l) och 20 ml vatten. Det organiska skiktet torkades och lös- ningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck. Till åter- stoden sattes ett eter-etylacetat och det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades.
Härigenom erhölls 5,45 g (utbyte 94,8 a) V-[n-s-beneemiae-s- karboxivaleramidcj -3-(l-mety1-1H , tetrazol-S-yl) tiometyl-B-cefem- 1 4-karboxylsyra.
IR(KBr)“: 3340, 1783, 1730, 1645, 1535 cm' NMR(§ i d6-DMSO): 1.50 - 2.0(4H,m), 2.05 - 2.45(2H,m), 3.70 (2H,brett), 3.93(3H,s,N cH3), 4.15 - 4.55(3H,m), 5.10(lH, d,J = 5Hz,6-H), 5.66(1H,dd,J = 5 och 9Hz,7-H), 7.32 - 7.97(5H,m,- ), 8.43(1H,d,J = 8Hz,-CONH-), 8.73(lH,d, J = 9HZ,-CONH-) Referensexemgel 48 I 50 ml vatten löstes 6,11 g 7-[D-5-(p-toluensulfon- amido) -adipinamidcfl -3- (3-okobutyryloxi) metyl-3 -cefem-4 -karboxyl- syra tillsammans med 1,50 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och l 2,20 g natriumbikarbonat. Sedan lösningen inställts på pH 5,0 utfördes reaktionen vid 600 C under 50 minuter. Efter reaktio- nen behandlades reaktionsblandningen på samma sätt som i refe- rensexempel 47. Härigenom erhölls 5,96 g (utbyte 95,1 %) 7907454-8 46 r 7-ED-5-(p-toluensulfonamido)-5-karboxivaleramid§ï-3-(l-metyl- lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3275, 1780, 1727, l635, 1535 cm_l NMR(¿§ 1 as-nMso)= 1.45 - 1.7s<4H,m), 2.0 - z.3(2H,m), 2.41 (3H,s,-CH3), 3.7l(2H,brett,2-CH2), 3.95(3H,s,-NCH3), 4.28(2H,brett), 5.06(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J = 5.0 och 9.0Hz,7-H), 7.47(4H,m,--), 7.9l(lH,d,J = 9,oHz), a.6a(1H,d,J :'9,oHz).
Referensexemgel 49 I so ml vatten iöetee 6,11 g 7-[b-5-(p-t-buty1bene- amido)-5-karboxivaleramiddl-3-43-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem- 4-karboxylsyra tillsammans med 1,74 g 5-merkapto-l-metyl-lH- tetrazol och 2,50 g natriumbikarbonat. Sedan lösningen inställts på pH 5,0 genomfördes reaktionen vid 600 C under 50 minuter.
Efter reaktionen behandlades blandningen på samma sätt som i re- ferensexempel 47 för erhållande av 6,02 g (utbyte 95,3 %) 7-[?- 5-(p-t-butylbensamido)~5-karboxivaleramidq]-3-(l-metyl-lH-tetr- azol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3350, 1780, 1725, 1643, 1532, 1504 cm_l NMR(;§ 1 ds-nMso)= 1.3o(9H,e,-c(cH3)3), 1.50 - z.45(sH,m, -CH2)3-), 3.64(2H,brett, 2-CH2), 3.93(3H,s,-NCH3), 4.27 (2H,brett,3-CH2), 4.36(lH,m,-çH-), 5.0(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J = 5.0 och 8.0Hz,7-H), 7.35(2H,d,J = 8.0Hz), 7.70(2H,d,J = 8Hz), 8.36(lH,d,J = 8.0Hz,-CONH-), 8.76(lH,d,J = 8.0Hz,~CONH-).
Referensexemgel 50 I so ml vatten löetee 4,83 g 7-[p-5-(kapry1emide)- 5~karhoxivaleramidé]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb~ oxylsyra tillsammans med 1,74 g 5~merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 2,50 g natriumbikarbonat. Sedan lösningen inställts på pH 5,0 och 35,0 g natriumbromid tillförts genomfördes reaktionen vid 60° C under 45 minuter. Efter reaktionen behandlades reak- tionsblandningen på samma sätt som i referensexempel 47. Häri- genom erhölls 4,78 g (utbyte 96,3 %) 7-[§-5-(kaprylamido)-5- karboxivaleramid§I-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem- 4-karboxylsyra. 7907454-8 47 I. n: IR(KBr): 3300, 1775, 1725, 1655, 1640, 1545, 1533 Cm Nmuá i dö-vMsoh 0.60 - 2,40<2 mm), 3.10 <2H,brett,z-<:H2), 3.95(3H,s,NCH3), 4.15(1H,m), 4.27(2H,brett,3-CH2), 5.03 (1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.65(1H,dd,J = 5,0 och 8,0Hz,7-H), 7,97(1H,d,J = 8,0Hz,-CONH-), 8.76(lH,d,J = 8.0Hz,-CONH-).
Referensexemgel 51 I 50 ml vatten löstes 4,32 g 7-fenylacetamido-3-(3- 1 oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 1,50 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och 1,68 g natriumbikarbonat och reaktionen genomfördes vid 600 C under 50 minuter. Efter kylning inställdes reaktionsblandningens pH på 5,0 och reaktions- blandningen tvättades med etylacetat. Den bringades sedan till pH 2,0 och extraherades tre gånger med etylacetat. Etylacetat- lösningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, behandlades med magnesiumsulfat, filtrerades och destillerades under reducerat tryck för avlägsnande av lösningsmedlet. Åter- stoden omkristalliserades ur etylacetat-eter. Härigenom erhölls 4,29 9 (utbyte 96,2 %) 7-fenylacetamido-3-(1-metyl-lH-tetrazol- 5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542 cm- Nmuå i aö-nmson 3.ss(2H,s,-cH2co-), Lsoumbrett, z-cnz), 3.92(3H,s,NCH3), 4.26(2H,brett,3-CH2), 5.00(1H,d,J = 5.0Hz,6-H), 5.60(lH,dd,J = 5.0 och 8.0 Hz,7-H), 7.23 (5H,S, -) , 8.98(1H,d,J = 8HZ,-CONH-) .
Referensexemgel 52 4 I 10 ml vatten löstes 561 mg 7-Eë-5-bensamido-5- karboxivaleramidél-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra tillsammans med 252 mg natriumbikarbonat och 212 mg 2-metyl- tio-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol. Reaktionen genomfördes vid 600 C under 50 minuter och efter kylning tvättades reaktionsbland- ningen med etylacetat och frystorkades. Den resulterande fasta produkten löstes i en liten kvantitet metanol och behandlades med aceton. De bildade kristallerna uppsamlades genom filtre- 1 ring och tvättades med eter. Härigenom erhölls 614 mg 7-ï§-5- karboxivaleramido]-3-(2-metyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl- 3-cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt. 7901454-9 48 l- _ IR(KBr): 3400, 1766, 1640, 1600, 1530 Om-1 NMRUS i 1120): 1.40 - 2.55(6H,m,-cr12)3-), 2.6s(3H,s,scH3), 3.33(2H,A1sq,J = lsnzqz-cnz) , 4.14(2H,AB<;',J = 14Hz~,3-cH2-) ,- 4.3o(1H,m,-cl:H-), s.o1(1H,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.ss(1H,d,J = 4.sHz,7-H), 7.25 - 7.9s(sf1,m,- J Referensexemgel 53 I 10 ml vatten löstes 561 mg 7-Äb-5~bensamido-5- karboxivaleramidší-5-X3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra tillsammans med 252 mg natriumkarbonat och 224 mg 5-merkapto- 2-etoxikarbonylmetyl-lH-l,3,4-triazol. Reaktionen genomfördes vid 600 C under 50 minuter och efter kylning behandlades reaktions- blandningen på samma sätt som i referensexempel 52. Härigenom er- hölls 642 mg T-EP5-bensamido-5-karboxivaleramidoj-3-(2-etoxi- karbonylmetyl-lH-l,3,4-triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxyl- syradinatriumsalt._ IR(KBr): 3400, 3280, 1765, 1745, 1640, 1603, 1535 cm_l Nmmå i 1320): 1.20 (3H,t,J = fnonzy-cnzgy, Lso - 2.so(a1-1,m, -(CH2)3-), 3.32(2H,ABq,J = l9Hz,2-CH2), 3.80 - 4.50(7H,m), .4.95(lH,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.52(lH,d,J = 4.5Hz,7~H), 7.20 - 7.90(5H,m,-®) Referensexemgel 54 I 12 ml vatten löstes 1,27 g 7P -E§-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidoI-3-(3-karboxipropionyloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,25 g 5-merkapto-l-metyl- lH-tetrazol och 0,68 g natriumvätekarbonat, varefter företcgs omröring under 1 1/2 timma vid 600 C. Reaktionslösningen fick svalna vid rumstemperatur och försattes med 30 ml av en 4 % vat- tenlösning av fosforsyra, varefter företogs extraktion med 60 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vatten- lösning av natriumklorid (40 ml x 2) och torkades över magnesium- sulfat, varefter företogs kondensation under reducerat tryck.
Kondensatet försattes med eter och det resulterande pulvret ut- vanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades över fosforpentoxid under reducerat tryck för erhållande av 1,02 g 7907454-8 [_ 7ß-[Û-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramid§]-3-(l-metyl- lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Vad beträffar IR- och NMR-spektra överensstämde den- na produkt helt med den i referensexempel 52 erhållna produkten. 7 Referensexemgel 55 _ I 12 ml vatten löstes 1,26 g 7F -[b-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramido -3-(3-karboxialkyloxi)metyl-3- cefem-4-karboxylsyra, 0,25 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,68 g natriumvätekarbonat och lösningen omrördes under 2 timmar vid 60° C, varefter företogs samma behandling som i referens- exempel 54. Härigenom erhölls 0,88 g 7? -Eb-5-(p-t-butyl-bens- amido)-5-karboxivaleramid§I-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, vars IR- och NMR överensstämde helt med produkten erhållen i referensexempel 49.
Referensexemyel 56 Tillvägagångssättet i referensexempel 55 upprepades med användning av 1,36 g 7F-th-5-(p-t-butylbensamido)-5-karb- oxivaleramidéI-3-(2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra. På detta sätt erhölls 0,97 g 7F -[b-5-(p-t-butylbensamido)- 5-karboxivaleramido -3-(l-metyl-IH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i referensexempel 49 erhållna produkten.
Referensexemnel 57 I 12 ml vatten löstes l,55 g 7fi -fib-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidd]-3-Ed-karboxi-3(eller 2)-(p-klor- fenyltio)propionyloxifmetyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,25 g 5-mer- kapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,68 g natriumvätekarbonat och lösningen omrördes under 1 1/2 timma vid 600 C, varefter före- togs behandling på samma sätt som i referensexempel 54. Härige- nom erhölls 0,99 g 7P-CD-S-(p-t-butylbensamido)-5-karboxi- valeramidd]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i refe- rensexempel 49 erhållna produkten.
Referensexemgel 58 Tillvägagångssättet i referensexempel 57 upprepades med användning av 1,21 g 7? íp-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)- 3-(3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Härvid erhölls l,00 g 7f)-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(l- 7907lf54-8 50 I' metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i referensexempel 1 (2) er- hållna produkten.
Referensexemgel 59 Tillvägagångssättet i referensexempel 57 upprepades med användning av 1,30 g 7P-Grå-ftalimido-5-karboxivaleramido)- 3-(2-karboxibensoyloxi)mety1-3-cefem-4-karboxylsyra. Härigenom erhölls 0,94 g 7P -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i referensexempel 1 (2) erhållna produkten.
Referensexempel 60 I 6 ml vatten löstes 0,78 g 7ß-fiä-5-(2-karboxi-6- (eller3)-nitrobensamido)-5-karboxivaleramidd]-3-(2-karboxi-6 (eller 3)-nitrobensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsam- mans med 0,12 g 5-merkapto-l-metyl~lH-tetrazol och 0,42 g natriumvätekarbonat. Lösningen omrördes vid 600 C under 30 minu- ter, varefter den behandlades som i referensexempel 54. Häri- genom erhölls 0,50 g 7? -E?-5-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobens- amido)-5-karboxivaleramid§]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra (0,50 g).
IR(KBr): 1782, 1731, 1645, 1537, 1351 cm-1 .
NMR< de-DMso)= <§1.73 cch 2.26<6h,-(cH2)3-), 3.69(2H,2-cH2), i 3.94 (3H,s, >N-cH3) , 4.32 (2H,3-cH2) , 4.52 (1H,-c':H-) , s.o6(1H,a,J = sans-H), s.e7(1H,aa,J = 5 cch sHzfl-H), N02 . 7.6 - 8.4(4H,- cch -cn-gq, a.79(1H,<1,J = 8HZ,-CONH-) Referensexemgel 61 I 6 ml vatten löstes 0,73 g 7ß-[b-5-(p-t-butylbens- amido)-5-karboxivaleramidél-3-(2-karboxi-6(el1er 3)-nitro- bensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-merkapto-1~metyl-lH-tetrazol :ch 0,34 g natriumvätekarbonat.
Blandningen omrördes vid 600 C under 30 minuter, varefter den behandlades som i referensexempel 54. Härigenom erhölls 0,53 g 7?-EP-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxiva1eramido]-3-(1-mety1- lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 7907454-8 51 vad gäller ramar) och NMMdG-Dmso) överensstämae denna förening väl med den i referensexempel 49 erhållna före- ningen.
Referensexemgel 62 Tillvägagångssättet i referensexempel 60 upprepades med användning av 0,73 g 7F -[b-5-(p-t-butylbensamidol-5-karboxi- valeramiddl-3-(2,4(eller 5)-dikarboxibensoyloxi)mety1-3-cefem- 4-karboxylsyra under bildning av 0,52 g 7ß -[b-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramid§I-3-(l-metyl~lH-tetrazol-5-yl)- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Vad beträffar IR(KBr) och NMR (de-DMSO) överensstämde denna förening väl med den i referens- exempel 49 erhållna föreningen.
Referensexemgel 63 I 6 ml vatten löstes 0,70 g 7P-%D-5-ftalimido-5- karboxivaleramido)-3-(2-karboxi-6(eller3)-nitrobensoyloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,13 g 5-merkapto- 2-metyl-l,3,4-tiadiazol och 0,34 g natriumvätekarbonat. Lös- ningen omrördes vid 600 C under 30 minuter, varefter den be- handlades som i referensexempel 49. Härigenom erhölls 0,51 g 7P-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-metyl-l,3,4-tia- diazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr)= 1773 (rygg), 1715, 1648 (rygg) cm“1 NMR(a6-DMso)= 6 1.53 och 2.15(6H,-(cH2)3-), 2.67(3H,s,-cH3), 3.45 och 3.72(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2}, 4.19 och 4.50 (2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 4.72(lH,t,J = 7Hz,-çH-), 5.02 (lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.6l(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7-87(4HfSf N- ), s.74(1H,a,J = snz,-coNH-) o Referensexemgel 64 Tillvägagångssätter i referensexempel 63 upprepades med användning av 0,73 g 7P -[D-5-(p-t-nutylbensamido)-5-karb- oxivaleramid§1-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi)mety1-3- cefem-4-karboxylsyra under bildning av 0,55 g 7f -t§-5-(p-t- butylbensamido)-5-karboxivaleramhàfl-G-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol- 5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. f' 790711544 '8 _ 52 Immarn 17so, 1728, 1644 cm* NMIuaG-nhson å 1.2s(9f1,s,-c3), 1.74 och 2.233-), z.eø(su,c,-cn3), 3.50 och 3.7s(2H,A1aq,J = 1snz,z-cnz) , 4.20 och 4.so(2H,AB,q,J = 1sHz,3-c112), 4.39(1H-cH-), 5.05(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.65(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.44 och 7.80 (414, -@+ >, s.42(1H,a,J = sHL-ën-Ng-p 8.80(lH,d,J = 8Hz,-CONH-).' Referensexemgel 65 I 5 ml vatten löstes 0,46 g 7@-(D-mandelamido)-3- (3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,25 g natrium- vätekarbonat. Lösningen omrördes vid 600 C under 1 l/2 timma.
Efter kylning i luft underkastades reaktionsblandningen en ko- lonnkromatografi med "Amberlite QXAD-Z", varvid elueringen ut- fördes med vatten och därefter med en lösningsmedelsblandning av vatten och metanol. Fraktionerna innehållande den önskade föreningen sammanfördes, koncentrerades och lyofiliserades. Här- igenom erhölls 0,31 g 7? -(D-mandelamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol- 5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyranatriumsalt. 1R(1 Nmmnzon 623.25 och 3.es(2H,A1aq,J = 18112, z-cnz) , 3.95(311,s, >N-cr13), 4.02 och 4.29(2H,A1aq,.1 ='13Hz,s-cs12), 4.97(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.l8(lH,s,-CH-), 5.5l(lH,d,J = 5Hz,7-H), 7.37(5H,s, - ) Referensexemgel 66 I 5 ml vatten löstes 0,50 g 7F-(2-tienylacetamido)- 3-(2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,17 g natriumvätekarbonat, 0,40 g kaliumjodid och 0,21 g pyridin. Lösningen inställdes på pH 6,5 och omrördes sedan vid 60° C under l l/2 timma. Efter kylning i luft underkastades re- aktionsblandningen kolonnkromatografi med "Amberlite ® XAD-Z", varvid eluering utfördes med vatten och därefter med en lös- ningsmedelsblandning av vatten och metanol. Fraktionerna inne- hållande den önskade produkten sammanfördes, koncentrerades och 1907464-s 53 lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,23 g 7P-(2-tienylacet- amido)~3-(1-pyridylmetyl)-3-cefem-4-karboxylsyrabetain. 1R(KBr)= 1763, 1696, 1616 cm'1 NMR(D2o)= 5 3.17 och 3.67(2H,Aaq,J = 17Hz,2-cnz), s.3s(zH,s, -CHZCO-), 5.19(1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.41 och 5.67(2H,ABq, J = l4Hz,3-CH2), 5.75(1H,d,J = 5Hz,7-H), 7.01 och 7.28 I, . (sn, I ), 8.15, 6.62 och 9.o4 *~ ,/ S - N 9 .
Referensexemgel 67 Nedan angivna föreningar syntetiserades på samma sätt som beskrivits i referensexempel 63. (1) 7F-WD-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-[É-(2- hydroxietyltio)-l,3,4-tiadiazol-5-yfl'tiometyl-3~cefem-4-karb- oxylsyra.
IR(KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm- NMR 4.27(AV-q,2H,J = 12Hz) , 4.65 (t,1H,J = 9112): 4.96(d,1H,J = 5Hz), 5.55(q,lH,J = 5 och 8Hz), 7.87(s,4H), 8.70(d,1H,J = 8Hz). (2) '7P-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karb- amoylmetyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiomety1-3-cefem-4-karb- l oxylsyra.
IR(KBr): 3430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535 cm_l NMR(a6-nMso)= ä 1.30 - 2.4o(m,6H), 3.s7(brett,2H), 4.4o(s,2H), 4.32(AB-q,2H,J = 12Hz), 4.70(t,lH,J = 8.0Hz), 5;0(d, 1H,J = 5Hz), 5.55 (q,1H,J = 5 och 8 Hz), 7.20(br.1H) , 7.60(br.lH), 7.86(s,4H), 8.74(d,lH,J = 5Hz).
Referensexemgel 68 7§ -(2-tienylacetamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5- yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra framställdes på samma sätt som beskrivits i referensexempel 65. Utbytet blev 0,37 g ut- gående från 0,50 g 7P-(2-tieny1acetamido)-3-(2-karboxibensoy1- oxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra 1R(KBr)= 1776, 1734, 1672 cm'1 ?sovns4-a 54 I" NMRUiG-Dmson <5 3.56 och 3.78(2H,A1aq,J = 1sHz,2-cH2), 3.73(2H,s,-CH2CO-), 3.92(3H,s, N-CH3), 4.21 och 4.37(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.05(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.66(1H,dd,J = 5 och GHz, 7-H), 6.90 cch 7.29 (311, J: , 9.10(1H,d,J = sHz,-coNH-) s Referensexem el 69 I 12 m1 vatten löstes 1,33 g v? -Lñ-s-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidêl-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4- karboxylsyra tillsammans med 0,25 g 5-merkapto-l-metyl-1H- tetrazol och 0,51 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under 30 minuter, varefter den bringades till rums- temperatur. Efter tillsats av 30 ml 4 % fosforsyra extrahera- des reaktionsblandningen med 60 ml etylacetat. Etylacetatskik- tet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (40 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls därefter ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid.
Härigenom erhölls l,l4 g 7ß -[D-5-(p-t-butylbensamido)-5- karboxivaleramid§]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra.
Vad beträffar IR(KBr) och NMR(d6-DMSO) överensstämde denna förening väl med den i referensexempel 49 erhållna före- ningen.
Referensexemgel 70 I l2 ml vatten löstes l,27 g 7§ -(D-5-ftalimido-5- karboxivaleramido)-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,25 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och 0,51 g natriumvätekarbonat. Lösningen omrördes vid 60° C under 30 minuter. Efter avslutad reaktion behandlades reaktionsbland- ningen på samma sätt som i referensexempel 69. Härigenom er- hölls 1,12 g 7ß-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(l- metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Vad beträffar IR(KBr) och NMR(d6-DMSO) överensstäm- de denna förening väl med den i referensexempel l (3) erhållna produkten. 7907454-8 55 Referensexemgel 7l I 5 ml vatten löstes 0,50 g Éß -(D-mandelamido)-3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,17 g natriumvätekarbonat.
Lösningen omrördes vid 600 C under 30 minuter. Efter kylning i luft underkastades reaktionsblandningen kolonnkromatografi med "Amberlite GÖXAD-2", varvid elueringen utfördes med vatten och en lösningsmedelsblandning av vatten och metanol. Fraktio- nerna innehållande den önskade produkten sammanfördes, kon- centrerades och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,34 g 7?-(D-mandelamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyranatriumsalt.
Vad beträffar IR- och NMR-spektra överensstämde denna förening väl med den i referensexempel 65 erhållna pro- dukten.
Referensexemgel 72 I 5 ml vatten löstes 488 mg 7ß-1(2-tienylacetamido)- 3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 84 mg natriumvätekarbonat, 400 mg kaliumjodid och 212 mg pyridin.
Lösningen inställdes på pH 6,5 och fick reagera vid 600 C un- der 45 minuter. Efter kylning underkastades reaktions: and- ningen kolonnkromatografi med "Amberlite XAD-2", varvid elue- ringen utfördes med vatten och därefter en lösningsmedels- blandning av vatten och metanol. Fraktionerna innehållande den önskade produkten sammanfördes, koncentrerades och lyofilise- rades. Härigenom erhölls 250 mg 7ß-(2-tienylacetamido)-3-íl- pyridylmetyl)-3-cefem-4-karboxylsyrabetain.
Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med den i referensexempel 66 erhållna produkten.
Referensexemgel 73 I 4 m1 vatten löstes 0,49 g vß -u-tienylacetaxnidoï- 3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och 0,17 g natriumväte- karbonat. Lösningen omrördes vid 60° C under 30 minuter. Efter avslutad reaktion behandlades reaktionsblandningen på samma sätt som beskrivits i referensexempel 69. Härigenom erhölls 0:40 9 7ß)-(2-tieflY1aCGtamid0)~3~(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. ?90'7l|5'l|-8 56 Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med den i referensexempel 68 erhållna produkten.
Referensexemgel 74 Nedan angivna föreningar syntetiserades på samma sätt som beskrivits i referensexempel 69 och 70. (1) 7F -Eb-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramid§1_ 3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxyl- syra. Utbyte 84 %.
Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med den i referensexempel 64 erhållna produkten. (2) 7? -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-metyl- l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Utbyte 86 %.
Vad beträffar IR och NMR överenstämde denna före- ning väl med produkten i referensexempel 63. (3) vß - (D-s-ftalimiao-s-karboxivaieramiao) -3- [2- (2- hydroxietyltio)-l,3,4-tiadiazol-5-yi]tiometyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra. Utbyte 81 %.
I _ Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med produkten i referensexempel 67 (1). (4) 7ß -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karb- amoylmetyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxyl- syra. Utbyte 88 %.
Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med produkten erhållen i referensexempel 67 (2).
Referensexempel 75 I 30 ml vatten löstes 3,14 g 7? ~amino-3-(3-oxo- butyryloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 1,84 g natriumväte- karbonat och 1,4 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och lös- ningen inställdes på pH 5,5, varefter omrördes och upphettades till 60° C under l timma. Efter kylning tvättades reaktionslös- ningen med 20 ml diklormetan och vattenskiktet inställdes på pH 3,3, varefter omrördes under 1 timma under iskylning. Den resulterande fällningen uppsamladee genom filtrering och tvät- tades med vatten, metanol och aceton i nämnd ordning, varefter företogs torkning för erhållande av 2,7 g 7P -amino-3-(l-mety1- lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1507454-s 57 IR(KBr): 1795 cm-1 NMR<§ i D20 + NaHCoBn 3.61 och 3.9s(2H,ABq,J = lsnzfl-cnz), 4.21(s,-NCH3), 5.2l(d,J = 4.5Hz,6-H), 5.60(d,J = 4.5Hz,7-H) Referensexemgel 76 I 30 ml vatten löstes 3,14 g 7? -amino-3-(3-oxo- butyryloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,84 g natríumväte- karbonat och 2,60 g 5-merkapto-l-[?-(N,N-dimetylamino)etyi]- lH-tetrazol och den resulterande lösningen omrördes under 60 minuter vid 550 C. Efter kylning tillsattes 15 ml aceton till reaktionslösningen och blandningen matades genom en kolonn med aktiv aluminiumoxid (10 g). Kolonnen tvättades med 30 ml vat- ten-aceton (l:l) och tvättvattnen sammanfördes med eluatet, varefter acetonen fråndestillerades under reducerat tryck.
Till den resulterande lösningen sattes "Amberlite IR-120" (syraformen) (6,0 ml) och blandningen omrördes under 30 minuter under iskylning. Olösligt material frånfiltrerades och filtra- tet kondenserades. Kondensatet sattes droppvis till 30 gånger så stor volym etanol och utfälld fast produkt uppsamlades genom filtrering, varefter tvättades med etanol och torkades för er- hållande av 3,28 g 7P -amino-3-{l-E2-(N,N-dimetylamino)etyg- lH-tetrazol-5-yl -tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Imran: 3450, 1780, 1620, 1540 cm* mmm 6 i 1120): 3.o7(sn,s), 3.7o J = 6Hz), 4.25(2H,ABq,J = l2Hz), 4.8 - 5.2(4H,m) Referensexemgel 77 I 30 ml vatten löstes 3,14 g 7p -amin0-3-(3-QX0- butyryloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 1,84 g natriumvätekarbonat och 1,6 g 2-merkapto-5-metyl-1,3,4-tia- diazol och den resulterande lösningen inställdes på pH 6,4, varefter omrördes under l timma vid 600 C. Efter kylning tvät- tades reaktionslösningen med diklormetan och vattenskiktets pH inställdes på 3,5 under iskylning, varefter omrördes under l timma. Det utfällda materialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten, metanol och aceton i nämnd ordning, varefter torkades för erhållande av 2,9 g 7ß -amino-3-(2-metyl- l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr)= 1795 om* _ onat löstes 314 mg 7? -amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem- vsovnsu-a 58 NMR1 6 1 D20 + NaHco3)= 2.s7(sH,s,tiaa1az01 -CH3), 3.53 och 3.95(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.10 och 4.46(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.l7(lH,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.58(lH,d,J = 4.5Hz,7-H).
Referensexemgel 78 I l ml vatten innehållande 120 mg av natriumsaltet av 5-merkapto-1H-1,2,3-triazol och 40 mg natriumhydroxid lös- tes under iskylning 282 mg 7F -amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra och till den resulterande lösningen sat- tes lN HCl för inställning av pH på 5,5 under omröring, var- efter omröringen fortsatte under l timma vid 550 C. Till reak- tionslösningen sattes 5 ml metanol och blandningen fick svalna till rumstemperatur. Den avsvalnade blandningen inställdes på pH 3,9 genom tillsats av lN HCl under omröring och den resulte- rande blandningen omrördes under ytterligare l timma under is- kylning. Det utfällda olösliga materialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten och metanol i nämnd ord- L ning. Det olösliga materialet torkades i luft och därefter över fosforpentoxid för erhållande av 190 mg 7F-amino-3-(lH-l,2,3- triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. ! IR(Kar>= lsoo, 1525 cm'1 A Referensexemgel 79 I l ml vatten innehållande 84 mg natriumvätekarb- 4-karboxylsyra och till den resulterande lösningen sattes 185 mg isonikotinamid och 1,0 g kaliumjodid, varefter omrördes un- der l timma vid 55° C. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml etanol under omröring och den resulterande fällningen uppsam- lades genom filtrering, varefter tvättades med etanol§ Efter torkning i luft löstes det erhållna bruna pulvret i vatten (3 ml) och lösningen underkastades kromatografi på en kolonn packad med "Amberlite XAD-2". Eluatet frystorkades och man erhöll 150 mg 7? -amino-3-(4-karbamoylpyridinium)metyl-4- karboxylat.
IR(KBr)= 3500, 1760, 1600 cm'1 Referensexemgel 80 I en blandning av 5 ml tetrahydrofuran och 10 ml 7907454-8 vatten löstes 876 mg 7? -(2-tienylacetamido)~3-(3-oxobutyryl- oxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 504 mg natriumsulfit och den resulterande lösningen omrördes under 120 minuter vid 600 C.
Till reaktionsblandningen sattes 10 ml vatten och blandningen inställdes på pH 7,2 med ZN HCl, varefter företogs kondensa- tion under reducerat tryck. Återstoden underkastades kolonn- krQmatografi på silikagel och eluerades med acetonitril-vat- ten (7:l - 5:1). Fraktionerna innehållande den eftersökta före- ningen sammanfördes och blandningen underkastades destillation av acetonitril. Återstoden underkastades kromatografi på en ko- lonn packad med "Amberlite GaI5AD-2" och eluerades med vatten och sedan med vatten-metanol. Fraktionerna innehållande den önskade föreningen kombinerades och blandningen kondenserades under reducerat tryck, varefter företogs frystorkning för er- hållande av 310 mg av dinatriumsaltet av 7ß-(2-tienylacet- amido)-3-sulfometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3450, 1760, 1665, 1605, 1190, 1055 cm"l NMRUS i ozon 3.e7(2H,ABq,J = imz), 3.92(2a,s), 4.16(2H, ABq,J = 161-12), 5.20 (lH,d,J = 5Hz), 5.64(lH,d,J = 5Hz), 7.05 och 7.40(3H,m), Referensexempel 81 I so m1 aikiormetan löstes 7,05 g v-[n-ftalimiao-s- karboxivaleramidgl-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraditri- etylaminsalt och vid 00 C sattes till lösningen 1,5 ml trietyl- amin, varefter man droppvis tillsatte 2,0 ml diketen under l0 minuter vid en temperatur mellan -5 och OO C. Blandningen om- rördes under 50 minuter vid en temperatur mellan -5 och 00 C och 40 ml vatten tillsattes, varefter pH inställdes på 6,0 med 2N HC1. Vattenskiktet tvättades med 10 ml diklormetan och 2,25 g 5-merkapto-l-ï?-(N,N-dimetylamino)etyl]-lH-tetrazol tillsat- tes, varefter pH inställdes på 5,5. Lösningen omrördes vid 600 C under 40 minuter och därefter frånfiltrerades olösligt material. Till filtratet sattes 15,0 g natriumklorid och en mättad vattenlösning av natriumklorid (50 ml) och blandningen inställdes på pH 2,0 med 4N HC1. Det utfällda fasta materia- let uppsamlades genom filtrering och tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid samt vatten i nämnd ordning,_ 73971454-8 60 varefter företogs torkning för erhållande av 6,75 g 7ß-(D-5- ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-{l-[?-(N,N-dimetylamino)etyl]- lH-tetrazol-5-ylštiometyl-3-cefem-4-karboxylsyrahydroklorid. 1R(KBr)= 3370, 1775, 1715, 1640 cm"1 NMR(é 1 as-DMso)= 1.30 - 2.40(6H,m), 3.5 - 4.s<9H,m), 5.04(lH,d,J = 5Hz), 5.60(lH,q,J = 5.8Hz), 7.90(4H,s), 8.86(lH,d,J = 8Hz) Referensexemgel 82 I en fosfatbuffertlösning med pH 6,4 (3 ml) löstes 79 mg 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol, 50 mg natriumväte- karbonat och 243 mg av dinatriumsaltet av 7§ -ŧ-(lH-tetrazol- l-yl)acetamidé]-3-(3-karboxipropionyloxi)-metyl-3-cefem-4- karboxylsyra och den resulterande lösningen upphettades under l timma vid 600 C. Efter kylning koncentrerades reaktionslös- ningen under reducerat tryck och återstoden underkastades ko- lonnkromatografi på “Sephadex LH-20" (250 ml), varvid elue- ringen utfördes med vatten. Fraktionerna innehållande den öns- kade produkten sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom er- hölls 7? -E2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-(2-metyl-1,3,4- tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylat.
NMR(.§ 1 D2o>= 2.7s(3H,s,-cH3), 3.60<2H,ABq,J = 1sHz,2-cflz), 4.25(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.l2(lH,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.58(2H,s,-CHZCO-), 5.70(lH,d,J = 4.5Hz,7-H), 9.l5(lH,s,tetrazol-H) Referensexemgel 83 I 3 ml av en fosfatbuffert med pH 6,4 löstes 280 mg natrium~7ß -[D-GL-t-butoxikarbonylamino-GQ-(p-hydroxylfenyl)- acetamidd]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylat och 120 mg av natriumsaltet av 5-merkapto-lH~l,2,3-triazol och den resulterande lösningen upphettades vid 600 C under 60 minuter.
.Efter avsvalning till rumstemperatur underkastades reaktions- lösningen kromatografi på en kolonn packad med “Amberlite XAD-2" och de kombinerade eluaten innehållande den önskade produkten frystorkades för erhållande av natrium-7ß -[p-0L-t- butoxikarbony1amino~0L-(p-hydroxifenyl;acetamid§]-3~(lH-l,2,3- triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylat.
IR(KBr)= 3400, 1762, 1678 cm'l 1991454-8 61 Nnnunzop å 1.4s(9H,s,-c(cH3)3), 3.00 - 4.12(41-1,m,2-cæ12, a-cnz), 5.oo(1H,a,J = Länna-H), 5.eo(.1H,a,J = Lam, 7-H), 6.78 - 7.42(4H,m,-<ï:š>~ ), 7.7l(lH,s,triazol- 4-14) __ 175 mg av det sålunda erhållna natrium-7ß.-Äb-t5-%- butoxikarbonylamino-Cl-(p-hydroxifenyl)-acetamido]-3~(lH-1,3,?~ triazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylatet löstes i 4 ml myrsyra och den resulterande lösningen omrördes under 2 timmer vid rumstemperatur. Reaktionslösningen underkastades destillfiw tion under reducerat tryck och därefter azeotropi (3 gånger) med toluen för avlägsnande av myrsyran, varefter torkades över fosforpentoxid över natten. Det sålunda erhållna skumartade materialet omrördes med 15 ml vattenetanol (8:2) och bland- ningen underkastades filtrering, behandlades med aktivt kol och därefter filtrering med användning av "Celite ". Filtra~ tet frystorkades därefter för erhållande av 7-[D-EL~amino-sin (p-hydroxifenyl)acetamid§]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)tiometyl- 3-cefem-4-karboxylsyra. Denna produkt överensstämde väl med standardprovet vid tunnskiktskromatografi och vätskekromato- grafi.
Referensexemgel 84 I lO ml vatten löstes 908 mg 7ß-f2-(2-imino-4-tiae zolin-4-yl)-acetamidgl-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra, 450 mg 5-merkapto-l-[2-(N,N-dimetylamino)etyll~ lH-tetrazol och 168 mg natriumvätekarbonat och den resulterande lösningen upphettades vid 55° C under 60 minuter. Reaktionslös~ ningen visade sig innehålla 7ß -E2-(2-imino-4-tiazolin~4-yl)~ acetamido] -3-{l- [2- (BLN-dimetylamino) etyl] -lH-tetrazol-S-yß - tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra i 81 % utbyte i förhållande till den som utgångsförening använda cefalosporinen bestämd genom vätskekromatografi. Reaktionslösningen inställdes på pH 5,8 och renades medelst kolonnkromatografi med användning av "Amberlite ® XAD-2" .
IR(I Nnnunzon å 3.o6(sH,s,-N(cz13)2), 3.5 - 4.a(1oH,m), 5.12(1n, d,J = 5Hz,6-H), 5.65(lH,d,J = 5Hz,7-H), 6.62(lH,s, tiazolin-H) 7907454-8 62 Referensexemgel 85 I 16,0 ml dimetylformamid suspenderades 4,13 g av mononatriumsaltmonohydratet av deacetylcefalosporin C och den resulterande suspensionen löstes genom tillsats av koncentre- rad saltsyra (l,66 ml) vid en temperatur under 00 C, varefter tillsattes 16,0 ml dimetylformamid, 4,90 ml trietylamin och 2,96 g ftalsyraanhydrid i nämnd ordning. Den resulterande blandningen omrördes under 1 1/2 timma vid 200 C och reaktions- lösningen hälldes i en blandning av en vattenlösning av natriumklorid (200 ml) och diklormetan (40 ml). Blandningen inställdes på pH 6,5 och vattenskiktet avskildes. Detta skikt tvättades med diklormetan och extraherades med en blandad lös- ning av etylacetat och tetrahydrofuran (3:l) (50 ml x 3) och det kombinerade extraktet tvättades med en mättad vattenlös- ning av natriumklorid, varefter torkades över magnesiumsulfat.
Det torkade extraktet koncentrerades under reducerat tryck och eter sattes till koncentratet. Härigenom erhölls 6,22 g 7 p - LD-S- (Z-karboxibensamido) -S-karboxivaleramidoj -3- (Z-karb- oxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 1780, 1735, 1725, 1715, 1640 cm-1 Nmmé i aG-nmsom 1.40 - 2,4o<6H,m), 2.e2(2H,ABq,J = lsnz), 4.35(lH,m), 5.09(2H,ABq,J = 13Hz), 5.10(lH,d,J = 5Hz), 5.72(1H,dd,J = 5 och 8Hz), 7.30 - 7.9(8H,m), 8.53(1H,d,J = 8Hz), 8.82(lH,d,J = 8Hz)
Claims (1)
1. 790745lv8 cs Patentkrav Förening till användning som mellanprodukt för framställning av en förening med formeln N / en R3 0/ 2 coon a í vilken R1 är en acylgrupp med formeln 4 É Râí enco- R där R4 betecknar acetyl. halogenoacetyl. fenyl, p-hydroxí- fenyl. tíenyl. 2-ímíno~4-tíazolín-4-yl. 2~oxo-4-tíazolín-4-yl, tetrazolyl eller fenoxí och RS betecknar väte. sulfo. amino eller hydroxí. och R3 är en rest av en nukleofíl förening. kännetecknad av att den uppvisar formeln S HZN N /f CHZOCOW O COOH í vilken W betecknar acetonyl (-CH \on ZCOCH3). eller OOH som kan vara substítuerade med en nítrogrupp. eller ett salt därav.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2315875A JPS5837316B2 (ja) | 1975-02-24 | 1975-02-24 | セフアロスポリンカゴウブツノ セイゾウホウ |
| JP3375975A JPS5951553B2 (ja) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
| JP3471475A JPS5951554B2 (ja) | 1975-03-21 | 1975-03-21 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
| JP127476A JPS5283869A (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Cephalosporin compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7907454L SE7907454L (sv) | 1979-09-07 |
| SE435183B true SE435183B (sv) | 1984-09-10 |
Family
ID=27453366
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7907454A SE435183B (sv) | 1975-02-24 | 1979-09-07 | Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat |
| SE7907455A SE435182B (sv) | 1975-02-24 | 1979-09-07 | Nytt forfarande for framstellning av cefalosporinderivat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7907455A SE435182B (sv) | 1975-02-24 | 1979-09-07 | Nytt forfarande for framstellning av cefalosporinderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4245088A (sv) |
| AT (1) | AT346486B (sv) |
| AU (1) | AU496914B2 (sv) |
| BE (1) | BE838833A (sv) |
| CA (1) | CA1092095A (sv) |
| CH (1) | CH625245A5 (sv) |
| DE (1) | DE2607064C2 (sv) |
| DK (3) | DK159154C (sv) |
| ES (2) | ES445348A1 (sv) |
| FR (1) | FR2301528A1 (sv) |
| GB (1) | GB1544103A (sv) |
| HK (1) | HK2482A (sv) |
| HU (2) | HU179598B (sv) |
| MX (1) | MX3635E (sv) |
| NL (1) | NL187166C (sv) |
| NO (1) | NO760590L (sv) |
| PH (1) | PH16245A (sv) |
| SE (2) | SE435183B (sv) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4323676A (en) * | 1975-02-24 | 1982-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for preparing cephalosporins |
| BE878433A (fr) * | 1978-08-31 | 1980-02-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
| GR70261B (sv) * | 1977-12-12 | 1982-09-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| ZA825095B (en) * | 1981-07-17 | 1983-05-25 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compounds |
| US4584371A (en) * | 1984-03-01 | 1986-04-22 | The Upjohn Company | Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid |
| JP2867438B2 (ja) * | 1988-08-10 | 1999-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | セファロスポリン化合物の製造法 |
| US5552542A (en) * | 1995-05-10 | 1996-09-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation and use of 7-[(2-carboalkoxy-1-methylethenyl)amino]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US8198434B2 (en) * | 2008-05-07 | 2012-06-12 | Idexx Laboratories, Inc. | Process for preparing cefsulodin sodium |
| CN103601737B (zh) * | 2013-12-04 | 2016-02-03 | 哈药集团制药总厂 | 一种盐酸头孢替安的制备方法 |
| WO2017153824A1 (en) * | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Dhanuka Laboratories Ltd. | A process for alkylating the hydroxymethyl group at position -3 of cephalosporins |
| NL2022854B1 (en) * | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Univ Leiden | Prodrug inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1141293A (en) | 1964-12-23 | 1969-01-29 | Glaxo Lab Ltd | Cephemoic acids and derivatives thereof |
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| GB1333905A (en) | 1971-05-07 | 1973-10-17 | Smith Kline French Lab | Method for o-acylating 7-acylaminocephalosporadesic acids and o-acyl-7-acylaminocephalosporadesic acids |
| US4007178A (en) * | 1972-04-10 | 1977-02-08 | Smithkline Corporation | O-acyl-7-acylaminocephalosporadesic acids |
-
1976
- 1976-02-03 DK DK044076A patent/DK159154C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-02-18 HU HU76TA1512A patent/HU179598B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-02-18 HU HU76TA1387A patent/HU179070B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-02-20 ES ES445348A patent/ES445348A1/es not_active Expired
- 1976-02-20 FR FR7604820A patent/FR2301528A1/fr active Granted
- 1976-02-21 DE DE2607064A patent/DE2607064C2/de not_active Expired
- 1976-02-23 CA CA246,307A patent/CA1092095A/en not_active Expired
- 1976-02-23 GB GB7009/76A patent/GB1544103A/en not_active Expired
- 1976-02-23 AT AT126476A patent/AT346486B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-23 MX MX768U patent/MX3635E/es unknown
- 1976-02-23 CH CH218276A patent/CH625245A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-23 NO NO760590A patent/NO760590L/no unknown
- 1976-02-23 BE BE164543A patent/BE838833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-23 AU AU11349/76A patent/AU496914B2/en not_active Expired
- 1976-02-23 PH PH18130A patent/PH16245A/en unknown
- 1976-02-24 NL NLAANVRAGE7601902,A patent/NL187166C/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-05-28 ES ES459261A patent/ES459261A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-08 US US06/046,708 patent/US4245088A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-07 SE SE7907454A patent/SE435183B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-07 SE SE7907455A patent/SE435182B/sv not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-14 HK HK24/82A patent/HK2482A/xx unknown
-
1990
- 1990-03-12 DK DK063990A patent/DK160313C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 DK DK076190A patent/DK161201C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4245088A (en) | Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
| US4012379A (en) | 7-Acetoacetamidocephem compounds | |
| HU184305B (en) | Process for producing ce pheme-4-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them | |
| EP0035357A1 (en) | 2-Methylcephalosporins and production thereof | |
| CA1050531A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| US4081595A (en) | Reduction giving 3-cephem compounds | |
| US4239758A (en) | Cephalosporins | |
| US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
| CS232743B2 (en) | Method of cephalosporine preparation | |
| US4224441A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| US4323676A (en) | Process for preparing cephalosporins | |
| US4166178A (en) | 3-acyloxymethyl-cephem compounds | |
| US3767655A (en) | Intermediates for the production of cephalosporin compounds | |
| JPH082908B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造方法 | |
| JPS59152385A (ja) | ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体 | |
| JP2867438B2 (ja) | セファロスポリン化合物の製造法 | |
| JPS5951555B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| US4308381A (en) | Cephem compounds | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR810000117B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| DK162602B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid-derivater | |
| KR800001265B1 (ko) | 세팔로스포리의 화합물의 제조법 | |
| KR810000761B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR810000760B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7907454-8 Effective date: 19920904 Format of ref document f/p: F |