JPS6067425A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プレオマイシンまたはアドリアマイシンを含
有し九制癌剤に関する。

プレオマイシン（ｂ］、ｅｏｍｙｃｌｎ　、場合により
「ＢＬＭ　」と略称する）は扁平上皮癌および悪性リン
パ腫に卓越した効果があることで知られている。また多
くの抗癌剤がもつ骨髄障害が少なく、抗癌剤の中で独特
なものである。しかしながらその副作用の一つの肺障害
は非可逆的な変化として肺線維症に々シ、きわめて重大
視されている。

またアドリアマイシン（ａｄｒ：１．ａｍｙｃｉｎ　、
場合によ、り　ｒＡＤＭ」と略称する）はその抗癌スペ
クトルの広いことが特色で乳癌、膀胱癌、肺癌、翠丸肺
瘍、悪性リンパｊ棲そして急性白血病などの抗腫瘍効果
は確立されている。しかし従来制癌剤の副作用としての
骨髄抑制、消化管障害のほかにＡＤＭによる心青件であ
る心筋症が副作用として問題となっている。そのために
これらプレオマイシンおよびアドリアマイシンの副作用
の軽減のためにも他の事件の少ない化合物たとえば補酵
紮Ｑ１ｏと併用することが検討されている。

本発明者らは、現在市販されているプレオマイシンまた
はアドリアマイシンの効能を製剤学的工夫によりさらに
増強させることを目的に種種研究した結果、それにイン
プレニル化合物を組合せればよいことを見い出して本発
明を完成した。

すなわち、本発明に使用されるインプレニル化合物とし
ては下記式で表わされる化合物が挙げられる。

また前記インプレニル化合物の酸付加塩ガどの薬学的に
許容し得る塩類も同様に使用することができる。

プレオマイシンまたはアドリアマイシンと、インプレニ
ル化合物との混合割合はプレオマイシン捷たはアドリア
マイシンの通常の投与量に対してインプレニル化合物の
投与量を例えば成人では経口の場合１０叩〜２　ｆ／Ｋ
ｙ／日、そして注射の場合は４１Ｂ９〜１ｔ／Ｋｑ／日
の範囲になるように調整して製剤化すればよい。

次に本発明の具体的な製剤例を挙げるが、本発明は以下
の製剤例に限定されるものではない。

本発明の活性成分を経口投与する場合には錠剤、顆粒剤
、粉末剤とすればよく、特に顆粒剤および粉末剤は必要
に応じてカプセル剤として単位量投与形態とすることが
できる。これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦形
剤例えば無水珪酸、メタ珪酸、アルミン酸マグネシウム
、合成珪酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし殿
粉、微品質セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、
またはグリシン、結合剤例えばアラビアゴム、ゼラチン
、トラガント、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポ
リビニルピロリドン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉
、カルボキシメチルセルロースカルシウムあるいは湿潤
剤例えばポリエチレングリコール、ソルビタンモノオレ
ート、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ラウリル硫酸
ナトリウム等を含有してもよい。錠剤は常法に従ってコ
ーティングしてもよい。

経口用液体製剤は水性または油性乳濁剤溶液、シロップ
剤等にすればよく、するいは使用する前に適当表ビヒク
ルで再溶解し得る乾燥生成物にしてもよい。このような
液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば乳化補助剤で
あるソルビットシロラフ、メチルセルロース、ゼラチン
、ヒドロキシエチルセルロースなど、また乳化剤例エバ
レシチンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン
硬化ひまし油、非水性ビヒクル例えば分別ココナツツ油
、アーモンド油、落花生油、防腐剤例えばｐ−ヒドロギ
シ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルま
たはソルビン酸を添加してもよい。

更にまたこれらの経口投与用製剤には必要に応じて保存
剤、安定化剤な−どを含有せしめても良い。

次にこの化合物を注射剤に用いる場合には油溶液、乳化
液、水溶液のような形態にすればよく、これらの溶剤は
通常用いられる乳化剤、安定化剤などを含有してもよい
。これら組成物は投与方法により活性成分の組合せを１
％以上、好ましくは５〜５０チを含有させることができ
る。

本発明の活性成分の急性毒性はマウス（ｄｄＹ。

雄）に静脈内および腹腔内投与した際のＬＤ５Ｑ値であ
る〔ｒｙ、　Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．　Ｆｉｘｐ、　Ｔ
ｈｅｒ、Ｊ第９６巻第９９〜１１３頁（１９４９）参照
〕。

ＬＤ５０（専：ｙＡｙ） デカプレニルアミン　３８．５　１２９４デカプレニル
レ゛　＞１０００．０　＞４０００ブレオマイシン　２
１０　６１２ アドリアマイシン　９．８　１３．７ 本発明の制癌剤の相乗的作用を確認するためニチ、ヤイ
ニーズハムスターＶ７９細胞３００個をイーグル培地中
にて１８時間培養後、プレオマイシンまたはアドリアマ
イシン単独あるいはインプレニル化合物との併用によっ
てさらに７日間培養し、細胞集落形成数を算出する。そ
の数よυＤ１ｏｋ（９０％細胞集落を抑制する化合物の
濃度）を計算し、下記の式で併用効果をみる。

々おチャイニーズハムスターＶ７９細胞による細胞呆落
形成への併用効果における検討では、イソプレニル化合
物はエチルアルコールに溶解して培養液中に加えた。

プレオマイシンまたは＋イップッユヤイｔ、Ｊ、）Ｄｌ
ｏ（アドリアマイシン またＳａｒｃｏｍａ　１８０　腫瘍細胞ｌＸ１０”個を
体重２０を前後の工ＣＲ雄マウスの腹腔内に移植後、プ
レオマイシンまたはアドリアマイシンは連日１０日間そ
してインプレニル化合物は移植翌日よシ１日間隔で５回
それぞれ腹腔内投与した。

延命率（Ｔ／Ｃ）によシ効果判定した。なおインプレニ
ル化合物ｉｊ　Ｔｗθｅｎ８０との懸濁液を詞製しまた
プレオマイシンまたはアドリアマイシンは水溶液として
共に腹腔内に投与した。投与量はマウス１匹当りインプ
レニル化合物は０．２μ２／マウス／日そしてプレオマ
イシンまたはアドリアマイシンは０．５〜２．０μｆ／
マウス／日の範囲である。

次にその試験結果を第１〜６表に示す。

第１表　インプレニル化合物のＤ１０値埴　寸　Ｏの　
ｈ −膿　寸　喝　の 晧　寸　の ヘ　−−１１ 第１表および第２表にインプレニル化合物および制癌剤
各単独に用いた場合のＩ）ｉｏ値を示す。

それに対して第３表に示したようにインプレニル化合物
とアドリアマイシンあるいはプレオマイシンとを併用す
ることにより上町な相乗効果がみられた。

またＳａｒｃｏｍａ　１８０肺瘍細胞による動物実験で
デカブレニールアミンまたはＮ−パラーメチルベンジー
ルテ力プレ二一ルアミンとプレオマイシンとを併用する
ことにＬり延命率を単独の場合に比べて約２倍に延命さ
せることができる。

また動物へのインプレニル化合物の投与量は０．２μり
／マウスと窃性発現をほとんど示さない極めて低い投与
量であった。

製剤例１　経日用硬カプセル剤 デカプレニルメチルエーテル２５ｔ１ブレオマイシン５
ノおよびポリオキシエチレンヒマシ油７．５ｆをメタノ
ールに溶解し、次に無水けい酸２５９を混合する。メタ
ノールを蒸発した後サラにカルボキシメチルセルロース
カルシウム５ｆ、とうもろこし殿粉５ｆ、　ヒドロキシ
プロピルセルロース７、５９および微結晶セルロース２
０９を混合し、３０−の水を加えて練合しそして粒状化
する。これをＡ２４メツシユ（Ｂ、Ｓ、）のスクリーン
を付した造粒機（ニックはレツター、不二パウダル社製
品）で造粒した。顆粒は水分５％以下に乾燥しそしてＡ
１６メツシユ（Ｂ、Ｓ、）のふるいで処理した。次にこ
の粒子をカプセル充填機で１力プセル当シ２００１１ｇ
に充填した。

製剤例２　経日用軟カプセル剤 デカプレン酸３０ｔ１ブレオマイシン７．５ｆおよヒポ
リエチレングリコール（マクロゴール４００）１３１：
ｌを混合して均一な溶液とする。別にゼラチン９３ｆ１
グリセリン１９ｔ、Ｄ−ソルビトール１０ｆ１パラオキ
シ安息香酸エチル０４ｔ１パラオキシ安息香酸プロピル
０．２ｆおよび酸化チタン０．４９の組成からなるゼラ
チン溶液を調製し、これをカプセル皮膜剤として手動式
平板打抜法により内容物１９［１ｉｙを含有するソフト
カプセルを製造した。

製剤例６　経口用軟カプセル剤 エチルデカプレノエート４０　ｆ、アドリアマイシン４
ｆおよびポリエチレングリコール（マクロゴール４０．
０）１２０ｇを混合して均一な溶液とする。別にセラチ
ン９０ノ、グリセリン１６２、Ｄ−ソルビトール８ｔ、
パラオキシ安息香酸エチル０．３５９、パラオキシ安息
香酸プロピル０２２および酸化チタン０．３ｆの組成か
らなるゼラチン浴液を調製し、これをカプセル皮膜剤と
して手動式平板打抜法により内容物１８０１１？を含有
するソフトカプセルを製造した。

製剤例４　注射剤 デカプレニルアミン塩酸塩５ｆ、プレオマイシン５ｔ１
落花生油適量およびベンジルアルコール１ｔを混合し、
さらに落花生油を使用して全量を１００ｅｅとする。こ
の溶液を無菌操作によシアンプルに１　ｃｃ分注して融
閉する。

製剤例５　注射剤 Ｎ−パラメチルくンジルデ力プレニルアミン塩酸塩５ｇ
、アドリアマイシン５ｆ、落花生油適量およびベンジル
アルコール１ｔを混合し、さらに落花生油を使用して全
量を１００ｃｃとする。この溶液を無菌操作によりアン
プルに１　ｃｃ分注して融閉する。

製剤例６　注射剤 ンラネシルアミン塩畝塩４２、プレオマイシン４１．ニ
ラコールＨＣＯ６０Ｃ水素添加ひまし油ホリオキシエチ
レン（６０モル）エーテル〕５．Ｏ？、プロピレングリ
コール２０ｆ１グリセロール１０ｆおよびエチルアルコ
ール５．Ｏｆを混合し、これに蒸留水１００−を加えて
攪拌する。この溶液を無［４１′１操作によりアンプル
２．０４に分注して融閉する。

製剤例７　注射剤 α−飽飽和ソランジルアミン塩酸塩５９アドリアマイシ
ン５９．ニラフール）ＴＣＯ６０５，Ｏｆ、。

プロピレングリコール２０９、グリセロール１０ｆおよ
びエチルアルコール５．０を混合し、これに蒸留水１０
０＋＋＋ｔを加えて攪拌する。この溶液を無菌操作によ
りアンプル２．０−に分注して融閉する。

特許出願人　日清製粉株式会社 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号 Ｏ発明者山口　黒人 ＠発明者府川　秀明 庁内整理番号 東京都練馬区旭町２丁目２１番６号 浦和市仲町４丁目７番地２暢

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）プレオマイシンまたはアト１ノアマイシンと、イン
   プレニル化合物との組会せを活性成分とすることを特徴
   とする制癌剤。 ２）ノナプレニル化合物が下記溝造式 （ の化合物および適当な場合にはその塩から選ばれたもの
   である特許請求の範Ｍｉｊ項記載の制癌剤。