JPH04295423A

JPH04295423A - 制がん剤および制がん増強剤

Info

Publication number: JPH04295423A
Application number: JP3061884A
Authority: JP
Inventors: Shingo Nakamura; 中村　▲しん▼吾; Yoshiya Nishimura; 佳哉西村; Nobuhiko Miwa; 信比古三羽
Original assignee: Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd
Current assignee: DKS Co Ltd
Priority date: 1991-03-26
Filing date: 1991-03-26
Publication date: 1992-10-20
Anticipated expiration: 2010-08-02
Also published as: JPH0772134B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な制がん剤および制
がん増強剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来から制がん剤には、核酸や酵素など
重要な機能を有する生体高分子をアルキル化することに
より制がん性を発揮するアルキル化剤、核酸代謝を阻害
する代謝拮抗剤、細胞の核酸の生合成に関与する細胞分
裂毒であり、分裂増殖の盛んな細胞に対して殺細胞作用
を示す制がん抗生物質、さらには植物由来の制がん物質
やホルモン剤などがある。一方、がん細胞に吸収されに
くい薬物の吸収改善に効果を示し、制がん剤ブレオマイ
シン、アドリアマイシンなどの制がん効果を強くする制
がん増強剤としてはアンフォテリシンＢなどが研究され
ているが著効にはいたっていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の制がん剤は、い
ずれも副作用があり、有効性に満足できるものは少なく
、よりすぐれた制がん剤の開発が要望されている。また
、制がん剤の効果を充分に発揮させるためにすぐれた制
がん増強剤が必要である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、副作用が
ない制がん剤について鋭意研究の結果、一般式が、

【０
００５】

【化１１】

【０００６】で示され、Ｒ　が炭素数１〜５のアルキル
基、およびｎが４〜２２の整数である高級脂肪酸が顕著
な制がん作用を有することを見出したものである。すな
わち、本発明は一般式（Ｉ）　：

【０００７】

【化１２】

【０００８】（式中、Ｒ　は炭素数１〜５のアルキル基
、およびｎは４〜２２の整数を表わす）で示される高級
脂肪酸を有効成分とする制がん剤を提供するものである
。また、本発明は前記高級脂肪酸を有効成分とする制が
ん増強剤を提供するものである。

【０００９】

【実施例】本発明において、高級脂肪酸のアルキル鎖の
鎖長は一般式（Ｉ）　におけるｎが４〜２２の整数であ
り、またＲ　は炭素数１〜５のアルキル基であるもので
ある。ｎが４より小さいときおよび２２より大きいとき
制がん作用および制がん増強作用を発揮しない。またＲ
　が炭素数６以上のアルキル基であるばあいも、制がん
作用および制がん増強作用を発揮しない。前記一般式（
Ｉ）　中、制がん作用および制がん増強作用がとくに強
いものは、ｎの値が９〜１４、Ｒ　がメチル基あるいは
エチル基のばあいである。なかでも、式（ＩＩ）：

【００１０】

【化１３】

【００１１】で示される１２−　メチルトリデシル酸、
式（ＩＩＩ）　：

【００１２】

【化１４】

【００１３】で示される１２−　メチルテトラデシル酸
、式（ＩＶ）：

【００１４】

【化１５】

【００１５】で示される１４−　メチルペンタデシル酸
、および式（Ｖ）：

【００１６】

【化１６】

【００１７】で示される１４−　メチルヘキサデシル酸
はとくに高い制がん作用および制がん増強作用を示し、
とくに好ましい。

【００１８】本発明に用いる高級脂肪酸はワックスのよ
うな天然物を分解してえられる。用いる天然物としては
、羊毛ロウ、鯨ロウ、ミツロウ、虫白ロウ、カルナウバ
ロウなどのワックスがあげられる。

【００１９】本発明に用いる高級脂肪酸は、たとえば以
下の方法によってうることができる。

【００２０】（鹸化反応）たとえば、ウールグリースの
ような天然物を１．１８倍モルのアルカリ（たとえばＮ
ａＯＨ）存在下水中で懸濁物とし、１３５　±５℃で加
圧下で３時間撹拌しながら鹸化反応を行なう（オートク
レーブ使用）。

【００２１】（脂肪酸とアルコールの分離）鹸化反応終
了物（高級脂肪酸のＮａ塩と高級アルコールの混合物）
に　Ｈ２　Ｏ　とＣＨ３　　ＣＯＣ２　　Ｈ５　（以下
、ＭＥＫ　という）を加え、分液漏斗に移し、７０〜７
５℃に加熱してアルコールをＭＥＫ　中に抽出分離除去
する。水層の高級脂肪酸ナトリウム塩を塩酸で遊離の脂
肪酸とし、ＭＥＫ　で抽出する。ウール脂肪酸のＭＥＫ
　溶液を減圧下で溶媒を除去して固形物としてのウール
脂肪酸をうる。

【００２２】（ウール脂肪酸の分子蒸留）固形ウール脂
肪酸を分子蒸留し低沸点留分（温度：＜８０℃、圧力：
１×１０−２Ｔｏｒｒ）をうる。この留分をＭＤ１−Ａ
ｃｉｄとする。

【００２３】（ＭＤ１−Ａｃｉｄの逆相カラムクロマト
グラフィーによる分画）ＭＤ１−Ａｃｉｄの逆相カラム
クロマトグラフィー（オープンカラム）で５分画する。

【００２４】最初から３番目と４番目に溶出した画分を
それぞれＭＤ１−３−Ａｃｉｄ、ＭＤ１−４−Ａｃｉｄ
とする。

【００２５】これら２つの画分をそれぞれ高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分画し、ＭＤ１−３−Ａ
ｃｉｄより、たとえば１２−　メチルトリデシル酸、１
２−　メチルテトラデシル酸、ＭＤ１−４−Ａｃｉｄよ
り、たとえば１４−　メチルペンタデシル酸、１４−　
メチルヘキサデシル酸などの目的化合物を単離する。

【００２６】分画条件充填剤：オクチル基修飾シリカゲル、破砕状、細孔径６
０オングストローム、粒径６０／２００　メッシュ（商
品名：ＹＭＣ　・ＧＥＬ　、山村化学研究所（株）製）
溶離液：ＣＨ３　ＯＨ／　Ｈ２　Ｏ　＝９２／８（容量
比）そのほか、このようにしてえられる高級脂肪酸とし
ては、たとえばＲ　がメチル基であるとき、イソ−Ｃ１
０−ＣＯＯＨ　（９−メチルデシル酸）、イソ−Ｃ１１
−ＣＯＯＨ　（１０−　メチルウンデシル酸）、イソ−
Ｃ１２−ＣＯＯＨ　（１１−　メチルドデシル酸）、イ
ソ−Ｃ１４−ＣＯＯＨ　（１３−　メチルテトラデシル
酸）、イソ−Ｃ１５−ＣＯＯＨ　（１４−　メチルペン
タデシル酸）などがあげられ、また、Ｒ　がエチル基で
あるとき、イソ−Ｃ１２−ＣＯＯＨ　（１０−　メチル
ドデシル酸）、イソ−Ｃ１３−ＣＯＯＨ　（１１−　メ
チルトリデシル酸）、イソ−Ｃ１５−ＣＯＯＨ　（１３
−　メチルペンタデシル酸）、イソ−Ｃ１７−ＣＯＯＨ
　（１５−メチルヘプタデシル酸）などがあげられる。

【００２７】これらの高級脂肪酸は単独または２種以上
混合して使用してもよい。

【００２８】本発明の制がん剤および制がん増強剤を注
射、点滴用製剤とするにはプルロニックＦ−６８（商品
名、旭電化工業（株）製）、ＨＣＯ−６０（商品名、日
光ケミカルズ（株）製）などの界面活性剤を添加し、超
音波で分散させるか、リポソームまたは水中油乳液とし
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルなどの防腐剤、レシチ
ン、リノール酸などの安定剤、ココナツ油などの非水性
ビヒクル、グルコースなどの懸濁剤を含ませることがで
きる。

【００２９】また、経口用製剤とするには腸管吸収に適
したカプセルとして、ゼラチンのような結合剤、ステア
リン酸マグネシウムのような安定剤、乳糖のような賦形
剤、ポテトスターチのような崩壊剤を含ませ、酢酸フタ
ル酸セルロース、アクリル酸メチル／メタクリル酸共重
合体などで腸溶性皮膜を形成することができる。その他
、顆粒剤、徐放性埋没カプセル、坐剤、ネブライザー、
バッカル剤としても製剤化できる。

【００３０】本発明の制がん剤は、静脈内、皮下注射、
点滴などの非経口投与剤では、有効成分の投与量（成人
の体重１ｋｇ、１日あたり）１０〜２０００ｍｇ、とく
に５０〜６００ｍｇ　が好ましく、カプセルなどの経口
投与剤では、０．２　〜７０ｇ　、とくに１〜１５ｇ　
が好ましい。制がん増強剤として用いるばあいは、非経
口投与剤として１．００〜２００ｍｇ　、好ましくは３
〜５０ｍｇ、経口投与剤としては０．０５〜８０ｇ　、
好ましくは０．１　〜３．０ｇである。

【００３１】本発明の制がん剤および制がん増強剤は、
腹水がんや、白血病だけでなく固形がんにも有効であり
、各組織の腺がん、扁平上皮がん、未分化がん、肉腫な
ど広範囲の適応症を有する。また、がん移植動物だけで
なく、ヒト、マウス、ラット、ハムスターなどの培養悪
性細胞に対しても有効なので、直接的がん細胞致死効果
を有し、種特異性もなく、医薬や家畜および動物のがん
化学療法剤として使用できる。

【００３２】なお、制がん増強剤としては、たとえば、
ブレオマイシン、アドリアマイシン、ビンクリスチンな
どの制がん剤と併用して使用することができる。

【００３３】さらに本発明の制がん剤および制がん増強
剤は、腫瘍移植部位への直接投与だけでなく、遠隔投与
でも治療効果が認められる。毒性ＬＤ５０はラット皮下
注射で８．０　〜２５　ｇ／ｋｇであり、１〜２ｇ　／
ｋｇの１０日間連続投与でも副作用は認められない。

【００３４】以下に製造例および試験例をあげて本発明
の制がん剤および制がん増強剤の有効成分である高級脂
肪酸の製造法および有効性を説明するが、本発明はかか
る実施例のみに限定されるものではない。

【００３５】製造実施例１ウールグリースを鹸化反応することによってえたウール
脂肪酸２００ｇを分子蒸留し、低沸点留分ＭＤ１−Ａｃ
ｉｄ（温度：＜８０℃、圧力：１×１０−２Ｔｏｒｒ）
２６ｇ　をえた。

【００３６】ＭＤ１−Ａｃｉｄを逆相カラムクロマトグ
ラフィー（オープンカラム）に付し、移動相ＣＨ３　Ｏ
Ｈ／　Ｈ２　Ｏ　：９２／８（容量比）で５分画した。

【００３７】このうち、３番めと４番めに溶出した画分
をそれぞれＭＤ１−３−Ａｃｉｄ、ＭＤ１−４−Ａｃｉ
ｄとする。

【００３８】これらＭＤ１−３−Ａｃｉｄ、ＭＤ１−４
−Ａｃｉｄを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
で分画し、目的化合物を単離した。

【００３９】ＭＤ１−３−Ａｃｉｄより、たとえば１２
−　メチルトリデシル酸、１２−　メチルテトラデシル
酸、ＭＤ１−４−Ａｃｉｄより、たとえば１４−　メチ
ルペンタデシル酸、１４−　メチルヘキサデシル酸をえ
た。

【００４０】そして、キャピラリーガスクロマトグラフ
ィーで各々の高級脂肪酸が明らかに単離されていること
を確認した。

【００４１】構造決定には、１３Ｃ−ＮＭＲ　およびＧ
Ｃ−ＭＳ　を使用し、単離物質が本発明の一般式で示さ
れる高級脂肪酸群であることを同定した。

【００４２】試験例１５週令のｄｄＹ　系マウスの腹腔にエールリッヒ腹水が
ん細胞１０６個を接種し、２４時間後より０．２５％（
重量％、以下同様）プルロニックＦ６８　生理食塩水溶
液に各試料を５０ｍｇ／ｍｌの濃度に懸濁した液を１群
１０匹、１０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間腹腔内注射した。

【００４３】試料を含まない同液を投与した対照群は接
種後平均生存日数１４．０日であるのに対して、１２−
　メチルトリデシル酸の投与群は５０日以上、１４−　
メチルペンタデシル酸は４３日であり、これらの等量混
合物は４５日以上であり、有意の延命効果が認められた
。

【００４４】試験例２Ｃ５７ＢＬ／６　とＤＢＡ／２　系の一代雑種の６週令
マウスの背部皮下にアデノカルシノーマ７５５　細胞１
０６　個を移植し、２４時間後より０．２５％ＨＣＯ−
６０生理食塩水溶液に各試料を５０ｍｇ／ｍｌの濃度に
懸濁した液を１群８匹、１０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間皮
下注射した。アデノカルシノーマ７５５　細胞移植後１
０日に、マウスを屠殺し、腫瘍を切取した。

【００４５】平均腫瘍重量（ｇ　）は、対照群の６．３
　に対して１２−　メチルテトラデシル酸および１４−
　メチルヘキサデシル酸投与群はそれぞれ２．５　およ
び３．１　であり、有意の腫瘍抑制効果が認められた。

【００４６】試験例３および４ならびに比較試験例１ブ
レオマイシンを単独で用いたばあいおよびブレオマイシ
ンと１２−　メチルテトラデシル酸または１４−　メチ
ルヘキサデシル酸を併用したばあいについて、マウス腹
水がんエールリッヒ細胞およびヒト肺がん種Ａ５４９細
胞を用いて殺細胞効果（ＩＣ９０）を調べた。その結果
を表１に示す。

【００４７】

【表１】

【００４８】表１に示した結果から明らかなように、本
発明の高級脂肪酸を制がん剤と併用したばあいには、制
がん剤を単独使用したばあいと比して格段に殺細胞効果
が向上することがわかる。

【００４９】試験例５および比較試験例２ブレオマイシ
ン（６０μｇ　／ｍｌ）と１０−　メチルウンデシル酸
（０．０５μＭ）を併用したばあいについて、ブレオマ
イシンがエールリッヒ細胞内に取り込まれる量を経時的
に調べた。その結果を表２に示す。

【００５０】

【表２】

【００５１】表２に示した結果から明らかなように、本
発明の高級脂肪酸を制がん剤と併用したばあいには、制
がん剤を単独使用したばあいと比して制がん剤のエール
リッヒ細胞内への取り込み量が短時間で増大することが
わかる。

【００５２】製剤例（代表的な剤型における配合比）　
　制がん剤（ブレオマイシンなど）　　　　　　　　０
．００５　〜１００　ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（成人の体重１ｋｇ、１日当り）　　制がん増強
剤（本発明の高級脂肪酸）　　　　１．００〜２００ｍ
ｇ　／ｋｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（成人の体重１
ｋｇ、１日当り）　　賦形剤（乳糖、結晶セルロースな
ど）　　　　１０〜９９．８％（ｗ／ｗ　）　　滑沢剤
（ステアリン酸マグネシウムなど）　０〜５０％（ｗ／
ｗ　）

【００５３】

【発明の効果】本発明の制がん剤および制がん増強剤は
、すぐれた制がん効果および制がん増強効果を示し、し
かもその有効成分は生体（高等動物）由来であり、生体
に重篤な副作用を示さないものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）　：【化１】（式中、Ｒ　は炭素数１〜５のアルキル基、およびｎは
４〜２２の整数を表わす）で示される高級脂肪酸を有効
成分とする制がん剤。
【請求項２】　　前記一般式（Ｉ）　において、Ｒ　が
メチル基またはエチル基、およびｎが９〜１４の整数で
ある請求項１記載の制がん剤。
【請求項３】　　有効成分が、式（ＩＩ）：【化２】で示される１２−　メチルトリデシル酸である請求項１
記載の制がん剤。
【請求項４】　　有効成分が、式（ＩＩＩ）　：【化３
】で示される１２−　メチルテトラデシル酸である請求項
１記載の制がん剤。
【請求項５】　　有効成分が式（ＩＶ）：【化４】で示される１４−　メチルペンタデシル酸である請求項
１記載の制がん剤。
【請求項６】　　有効成分が式（Ｖ）　：【化５】で示される１４−　メチルヘキサデシル酸である請求項
１記載の制がん剤。
【請求項７】　　一般式（Ｉ）　：【化６】（式中、Ｒ　は炭素数１〜５のアルキル基、およびｎは
４〜２２の整数を表わす）で示される高級脂肪酸を有効
成分とする制がん増強剤。
【請求項８】　　前記一般式（Ｉ）　において、Ｒ　が
メチル基またはエチル基、およびｎが９〜１４の整数で
ある請求項７記載の制がん増強剤。
【請求項９】　　有効成分が、式（ＩＩ）：【化７】で示される１２−　メチルトリデシル酸である請求項７
記載の制がん増強剤。
【請求項１０】　　有効成分が、式（ＩＩＩ）　：【化
８】で示される１２−　メチルテトラデシル酸である請求項
７記載の制がん増強剤。
【請求項１１】　　有効成分が式（ＩＶ）：【化９】で示される１４−　メチルペンタデシル酸である請求項
７記載の制がん増強剤。
【請求項１２】　　有効成分が式（Ｖ）　：【化１０】で示される１４−　メチルヘキサデシル酸である請求項
７記載の制がん増強剤。