JPS606932B2 - 新規なベンゾフエレン誘導体の製造法 - Google Patents

新規なベンゾフエレン誘導体の製造法

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JPS606932B2
JPS606932B2 JP50138779A JP13877975A JPS606932B2 JP S606932 B2 JPS606932 B2 JP S606932B2 JP 50138779 A JP50138779 A JP 50138779A JP 13877975 A JP13877975 A JP 13877975A JP S606932 B2 JPS606932 B2 JP S606932B2
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ジヤン・メイエ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式１ 〔ここで、Ｘ．、及び×２は水素原子又はハロゲン原子
（ベンゾィル基に対してｐ位）を表わし、Ｒ，はメチル
基を表わし、Ｒ２は−（Ｃ比）ａ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ
２）ｂ一日型又は−（ＣＨ２）ａ−Ｃ比−ＣＨ２−（Ｃ
Ｈ２）ｂ−日型（ここでａ及びｂは０から５まで変り得
る整数であって、その和が２〜５であるようなものであ
る）の４〜７個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素鎖
を表わす〕の新規なべンゾフェノン誘導体の製造法を主
題とする。
Ｘ，及び×２がハロゲン原子を表わすときは「 これは
好ましくは塩素原子又はふつ素原子である。
本発明の方法により得られる化合物の中でも、特に実施
例に記載のものを列挙し得る。式１の化合物は興味ある
薬理学的性質を持っており、特に非常に明確な鎮痛活性
を示す。
したがって、式１の化合物は、人及び動物の治療に使用
することができ、特に筋肉、関節及び神経痛、歯痛、片
頭痛の処理における医薬として使用することができる。
それらは経口的、経舌的、非経口的、直腸又は局部経路
で投与することができる。このためにそれらは、錠剤、
舌下錠、糠衣錠、カプセル、ゼラチンカプセル、飲料用
溶液又はェマルジョン、注射用溶液又は懸濁液、坐薬、
クリーム、軟膏又はローションの形で提供できる。
式１の化合物は、その少なくとも１種を活性成分として
含有する製薬組成物を製造するのに使用することができ
る。製薬形態は通常の方法に従って製造される。
活性成分は、これらの組成物に一般に使用される補助剤
、例えば、水性又は非水性ビヒクル、タルク、アラビア
ゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム
、ココアバター、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフ
ィン譲導体、グリコ‐ル、各種の湿潤、分散又は乳化剤
、保存剤に配合することができる。薬用量は、特に投与
経路及び所期の治療効果により変わる。
それは、例えば、成人の場合経口投与で１日当り５０の
９から２夕の間である。式１の化合物の製造は、次式ロ
（ここでＸ，，Ｘ２，Ｒ，及びａは上で定義した通りで
ある）の化合物を次式ｍ （Ｃ６＆）３一Ｐ＝ＣＨ−（Ｃ比）ｂ一日 （ｍ）（こ
こでｂは上で定義した通りである）の試剤とウィツチヒ
反応により縮合させて次式の化合物を得、所望ならば、
この化合物に還元剤を作用させて次式の化合物を得るこ
とからなる。
本発明の方法を実施する好ましい方法においては、式ｍ
の試剤は、次式Ｗ（Ｃ６広）３一Ｐ由−（ＣＨ２）ｂ−
ＣＨ３。
Ｈａｌｅ（血）（ここでｂは上で定義した通りであり、
Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素又はよう素原子
を表わす）のハロゲン化第四ホスホニウムに強塩基を作
用させることによって予め得られる。
ウィッチヒ反応は、ベンゼン、トルヱン、テトラヒドフ
ラン又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で起る。
好ましい実施方法においては、それはテトラヒドロフラ
ンとジメチルスルホキシドとの無水混合物中で起る。還
元は、ラネーニッケル又は酸化白金のような触媒の存在
下、メタノール、エタノール又はィソプロパノールのよ
うなアルカノール中での水素化である。
上記の方法で出発物質として使用される式０の化合物は
、下記の方法で製造することができる。
ｌ ａが０に等しい式ロの物質を製造したいときには、
次の一般式（ここで、Ｘ，，Ｘ２及びＲ，は上で定義し
た通りである）の化合物（この化合物は、フランス特許
第２，０８５，６３８号に記載の方法と類似の方法によ
り得ることができる）をその酸塩化物に変換し、これを
ローゼムンド法（製造例に記載）に従ってバラジウム担
持硫酸バリウムの存在下に接触還元して次式（ここでＸ
，，Ｘ２及びＲ，は上で定義した通りである）の化合物
を得る。
２ ａが１に等しい式０の物質を得たいときには、次式
（ここでＸ，，Ｘ２及びＲ，は上と同じ意味を有する）
の化合物（フランス医薬特別特許第８４４０Ｍ号に記載
の方法と類似の方法に従って得ることができる）を前記
と同じ態様で処理してａが１に等しい式ロの生成物を得
る。
３ ａが２〜５まで変り得る整数である式ロの物質を得
たいときには、まず次式（ここでＸ，，Ｘ２及びＲ，は
上で定義した通りである）の化合物に次式 （Ｃ６は）３−Ｐ＝ＣＨ−（ＣＱ）ｐ−Ｃ０２Ｒ３ここ
でｐは０〜５まで変わり得る整数であり、Ｒ３はアルカ
リ金属原子又はアルキル基を表わす）の化合物を作用さ
せ、得られた生成物をＲ３がアルキル基のときはけん化
により酸に変換し、得られた酸を、ａが０に等しい式０
の化合物について前記した方法と同じ態様で処理してａ
が２〜５まで変わり得る整数である式Ｄの化合物を得る
。
式Ｗの化合物は、次式Ｖ 比ｌ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＨ３ （Ｖ）の化合
物にトリフェニルホスフイソをエーテル、ベンゼン、ト
ルェン又はキシレンのような無水溶媒中で又は溶媒を使
用しないで作用させることによって得ることができる。
これらの化合物の製造例は実験の部に示す。ここに本発
明の実施例を示すが、本発明を何ら制限するものではな
い。
製造１： ２−メチル−３−（ｐークロルベンゾイル）ペンスーア
ルデヒド出発物質として使用される２ーメチルー３−（
ｐークロルベンゾイル）ペンズアルデヒドは、下記の方
法により２ーメチル−３−（ｐ−クロルベンゾィル）安
息香酸クロリド（これはフランス特許第２，０８５，６
３８号に記載の方法により得ることができる）を還元す
ることにより製造される。
４３．９２夕の２ーメチルー３−（ｐークロルベンゾィ
ル）安息香酸クロリド、４５物上のキシレン、４．５夕
の１０％バラジウム挺持硫酸バリウム、そして６夕のキ
ノリンを１夕のいおうとともに還流させ次いで冷却した
後キシレンで７０の‘まで希釈して得られた溶液０．４
叫を水素気流下に４５分間蝿拝し、その際温度は１３０
℃とする。
その混合物を塩化水素の放出が終るまでこの温度で蝿拝
し、次いで不活性ガス下に保持し、約３００のこ冷却せ
しめ、触媒を炉別し、溶媒を迫出し、残留油状物をィソ
プロビルェーテルに溶解し、重亜硫酸ナトリウムを添加
し、全体を１別時間渡洋する。沈殿する重亜硫酸塩化合
物を真空炉遇し、洗浄し、次いで希硫酸とエーテルの存
在下に不活性ガス中で２時間半蝿拝することにより分解
させ、エーテルをデカンテーションし、水性相をエーテ
ルで再抽出し、エーテル相を集め、水洗し、脱水し、次
いでェーブルを真空下に造出す。イソプロビルェーテル
より再結晶した後、２４．３夕の２ーメチルー３−（ｐ
−クロルベンゾイル）ペンズアルデヒドを回収する。
Ｍ円＝６８ｏｏ。製造２：２−メチル一３一（ｐークロ
ルベンゾイル）フヱニルアセトアルデヒド工程Ａ： ２ーメチル−３一（ｐ−クロルベンゾイル＞フヱニル酢
酸５夕の２−メチル−３一（ｐ−クロルベンゾイル）安
息香酸と５０ｃｃの塩化チオニルとの混合物を２時間加
熱する。
過剰の塩化チオニルを減圧蒸留により除去する。生成し
た酸クロリドを５０ｃｃの塩化メチレンに溶解し、得ら
れた溶液を３７０ｃｃのジアゾメタン塩化メチレン溶液
に０℃で除々に添加する。周囲温度で一夜放置した後、
溶媒を減圧下に除去する。得られたジアゾケトンを３０
ｃｃのジオキサンに溶解し、この溶液を６夕の酸化銀、
１４．５夕の炭酸ナトリウム及び９．６夕のチオ硫酸ナ
トリウムと７０ｃｃの水との混合物に７０００で除々に
添加する。７０『○で２時間後に、全体を炉過し、炉液
を濃硫酸の添加により酸性化する。
沈殿を炉別し、水洗し、ィソプロビルェーテルから再結
晶する。２ーメチルー３一（ｐークロルベンゾイル）フ
ェニル酢酸が得られる。
Ｍ円＝１５〆０。工程Ｂ： ２ーメチルー３−（ｐ−クロルベンゾイル）フェニル酢
酸クロリド５．８夕の２ーメチルー３一（ｐ−クｏルベ
ンゾィル）フェニル酢酸を２．５ｃｃの塩化チオニルに
溶解し、１時間半加熱還流する。
過剰の塩化チオニルを除去し、２ーメチル−３一（ｐ−
クロルベンゾィル）フェニル酢酸クロリドを得る。ＭＰ
＝６２〜６３００。工程Ｃ： ２ーメチルー３一（ｐークロルベンゾイル）フエニルア
セトアルデヒド２ーメチルー３一（ｐークロルベンゾイ
ル）フェニル酢酸クロリドから出発して製造１と同じ態
様で実施することによって２−メチル一３−（ｐ−クロ
ルベンゾイル）フエニルアセトアルデヒドを油状物の形
で得る。
分析：Ｃ，６日，３ＣＩＱ 計算：Ｃ紫７０．４６ 日解４．８ ＣＩ％１３．
０実 測： ７０．５ ４．６ １３
．６製造３：よう化ｎ−へキシルトリフエニルホスホニ
ウム２８．８２夕のトリフエニルホスフインと２１．２
夕の１ーヨードヘキサンを２００ｃｃのキシレンに加え
る。
そのようにして得られた溶液を５時間加熱還流し、冷却
後、溶媒をヂカンテーションし、ゴム状残留物をヱーテ
ルとトリチュレートする。それを減圧下に９０〜１００
００で乾燥し、４４．５３９のよう化ｎーヘキシルトリ
フェニルホスホニウムを得る。Ｍ円＝１０６ｑ○。製造
４．： よう化ｎーベンチルトリフエニルホスホニウムよう化ｎ
ーベンチルとトリフエニルホスフインから出発して製造
３と同じ態様で実施して、よう化ｎ−ベンチルトリフヱ
ニルホスホニウムを得る。
ＭＰ＝１７４ｑ０。例１： ４ークロル−３′ー（１″一ｎーヘプテニル）一２−メ
チルベンゾフエノン９．９５５夕のよう化ｎーヘキシル
トリフエニルホスホニウム、５．１７夕の２ーメチルー
３一ｐークロルベンゾイルベンズアルデヒド及び１００
ｃｃの１：１ジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラ
ン混合物、そして予め石油エーテルで洗浄した８８０雌
の６０％水素化ナトリウム鉱油中懸濁液を含有する溶液
を０℃で麓拝しながら２０ｃｃの：１：１ジメチルスル
ホキシド／テトラヒドロフラン混合物に加える。
全体を０℃でＩＱ分間燈拝し続け、次いで周囲温度で４
時間３０分櫨拝する。溶媒を真空下に造出す。その残留
物をィソプロピルェーテルとともに加熱還流する。全体
をデカンテーションし、この操作を同一条件下で３回繰
り返す。抽出物を乾燥させ、１２．４夕の油状残留物を
得る。ベンゼン中でシリカでクロマトグラフィーした後
、５．６４５夕の４ークロル−３′一（１″ーヘプテニ
ル）−２一メチルベンゾフェノンを油状物の形で得る。
シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ベンゼン）：
Ｒｆ＝０．５３分析：Ｃ２，日２３ＣＩＯ 計算：Ｃ努７７．１６ 日努７．０９ ＣＩ％１０．８
５実 測： ７８．２ ７．５ １０
．７例２：４ークロル−３′−ｎ−へプチルー２′ーメ
チルベンゾフ工／ン６０ｃｃのェタ／ールと１１０の９
の酸化白金を含有する懸濁液に５．５７夕の４−クロル
−３−（１″−へプテニル）一２′−メチルベンゾフエ
ノンに加える。
全体を水素雰囲気中に置き、約２雌ン間燈拝し続ける。
それを炉適し、溶媒を迫出す。ベンゼン中でシリカによ
りクロマトグラフィーした後、４．８７夕の４ークロル
−３′一ｎーヘプチルー２′一メチルベンゾフヱノンを
油状物の形で回収する。シリカでのクロマトグラフィー
（溶離剤：ベンゼン）：Ｒｆ＝０．６１。分析；Ｃ２，
日２５ＣＩＯ 計算：Ｃ％７６．６９ Ｈ％７．６６ ＣＩ％１０．７
８実 測： ７６．５ ７．７ １０
．８例３：４−クロル−３′一（１″−へキセニル）−
２′一メチルベンゾフエノン例１と同じ方法で実施し、
９．６６夕のよう化ｎ−ベンチルトリフエニルホスホニ
ウムと５．１７夕の２−メチル一３−ｐークロルベンゾ
イルベンス・アルデヒドから出発して、５．７８５夕の
４ークロル−３一（１″ーヘキセニル）一２一メチルベ
ンゾフエノンを油状物の形で得る。
シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン
）：Ｒｆ＝０．７２。分析：Ｃ２虹２，ＣＩＯ計 算：
Ｃ％７６．７８ 日努６．７７ ＣＩ発１１．３３実
測： ７７．１ ６．９ １１．２
例４：４−クロル−３′−ｎーヘキシルー２−メチルベ
ンゾフエノン例２と同じ方法で実施し、５．７夕の４ー
クロル−３−（１″ーヘキセニル）−２′一メチルベン
ゾフヱノンから出発して、３．７３夕の４−クロル−３
′一ｎ−へキシル−２′−メチルベンゾフェノンを油状
物の形で得る。
シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン
ー石油エーテル（４：６））：Ｒｆ＝０．３４。分析：
Ｃ２汎２３ＣＩＯ 計算：Ｃ多７６．２９ Ｈ％７．３６ ＣＩ努１１．２
６実 測： ７６．２ ７．４ １１
．３例５：４−クロルー３′一（３″−プテニル）−２
−メチ／レベンゾフエノン例１と同じ方法で実施し、３
−（ｐ−クロルベンゾイル）一２−メチルフエニルプロ
ピオンアルデヒドと臭化トリフェニルメチルホスホニウ
ムから出発して、４−クロル−３−（３″ープテニル）
−２′−メチルベワゾフェノンを得る。
シリカでのクロマトグラフィ−（溶離剤：塩化メチレン
ー石油エーテル（４；６））：Ｒｆ＝０．３氏分析：Ｃ
，３日，７ＣＩＯ 計 算：Ｃ％７５．９１ Ｈ※６．０２ ＣＩ多１２
．４５実 測： ７６．０ ６．２
１２．５例６：４−クロルー３′一ｎ−ブチルー２′一
メチトベンゾフエノン例２と同じ方法で９．０１夕の４
ークロル−３一（３″ーブテニル）−２′一メチルベン
ゾフエノンから出発して、７．０９夕の４ークロルー３
′一ｎーブチル−２′−メチルベンゾフェノンを得る。
シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ベンゼン）：
Ｒｆ＝０．５８。分析：Ｃ，８日，９ＣＩＯ 計 算：Ｃ孫７５．３８ 日紫６．６８ ＣＩ多１２
．３６実 測： ７５．５ ６．９
１２．４例７：４ークロル−３′一（２″−プテニル）
一２−メチルベンゾフエノン例１のように実施し、８．
０６５夕の３一（ｐークロルベンゾイル）一２−メチル
フエニルアセトアルデヒドと１１夕の臭化トリフェニル
ェチルホスホニウムから出発して、２．５４夕の４ーク
ロル−３′−（２″ーブテニル）−２′一メチルベンゾ
フエノンを油状物の形で得る。
シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサ
ンーェーテル（８：２）：Ｒｆ＝０．５。分析：Ｃ，８
日，７ＣＩＯ 計 算：Ｃ多７５．９１ Ｈ※６．０２ ＣＩ孫１２
．４５実 測： ７６．２ ６．１
１２．４例８：４−フルオル−３′一ｎーブチル−２一
メチルベンゾフエノン例１及び２と同じ方法で実施し、
３−（ｐ−フルオルベンゾイル）−２−メチルベンズア
ルデヒドとよう化ｎ−プロビルトリフェニルホスホニウ
ムから出発して、４ーフルオル−３一ｎ−ブチル−２一
メチルベンゾフェノンを油状物の形で得る。
分析：Ｃ，８日２，ＦＯ 計 算：Ｃ多７９．９７ 日努７．０８ Ｆ※７．０
３実 測： ８０．３ ７．１ ７．０
製薬組成物の例下記の処方に相当するゼラチンカプセル
を製造した。
例７の生成物 ５０の９ ポリオキシエチレン ゼラチンカプセルグリコール
１個に必要な量薬理学的研究 鎮痛活性の研究 使用した試験は、Ｒ．Ｋｏｓｔｅｒ 氏外により（Ｆｅ
ｄ．Ｐｒ瓜．、 １８ ４１２（１９５９））指摘され
た事実を基にした酢酸試験である。
これによれば酢酸の腹睦内注射はマウスにおいて６時間
以上持続できる反復性の伸張及びねじれ運動を引き起す
。鎮痛薬は、この症状を防止し又は低減させる。したが
って、これは汎発性の腹痛の発現とみなすことができる
。１０％のアラビアゴムを加えた酢酸の１％溶液であっ
た。
上記症状を出し始める薬用量はこれらの条件下で０．０
１の／夕、即ち１００の９／ｋ９の酢酸である。被検化
合物は、酢酸の注射の半時間前に経口投与する。
マウスは試験の前日から断食させておし、た。伸張運動
を酢酸の注射後から始めて１流ふ間の観察期間中に各マ
ウスについて観察し、計数する。
結果は、ＡＤ５ｏ、即ち、対照動物と比較して伸張運動
の日数を５０％減少せしめる薬用量により表わされる。
結果を下記の表に要約する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｘ＿１及びＸ＿２は水素原子又はハロゲン
    原子（ベンゾイル基に対してｐ位）を表わし、Ｒ＿１は
    メチル基を表わし、Ｒ＿２は−（ＣＨ＿２）ａ−ＣＨ＝
    ＣＨ−（ＣＨ＿２）ｂ−Ｈ型又は−（ＣＨ＿２）ａ−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｂ−Ｈ型（ここでａ及
    びｂは０から５まで変り得る整数であって、その和が２
    〜５であるようなものである）の４〜７個の炭素原子を
    含有する脂肪族炭化水素鎖を表わす〕の新規なベンゾフ
    エノン誘導体を製造するにあたり、次式II▲数式、化学
    式、表等があります▼ （ここでＸ＿１，Ｘ＿２，Ｒ＿１及びａは上で定義し
    た通りである）の化合物を次式III （Ｃ＿６Ｈ＿５）＿３−Ｐ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）ｂ−Ｈ
    （III） （ここでｂは上で定義した通りである）の
    試剤とウイツチヒ反応により縮合させて次式▲数式、化
    学式、表等があります▼の化合物を得、所望ならば、こ
    の化合物に還元剤を作用させて次式▲数式、化学式、表
    等があります▼ の化合物を得ることを特徴とするベンゾフエノン誘導体
    の製造法。
JP50138779A 1974-11-28 1975-11-20 新規なベンゾフエレン誘導体の製造法 Expired JPS606932B2 (ja)

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