JPS607606B2 - 新規なベンゾフエノン誘導体及びこれよりなる医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式１ 〔ここで、Ｘ，及び×２は水素原子又はハロゲン原子（
ベンゾィル基に対してｐ位）を表わし、Ｒ，はメチル基
を表わし、Ｒ２は−（Ｃ比）ａ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２
）ｂ一日型又は−（ＣＨ２）ａ−Ｃは一Ｃ比一（Ｃ＆）
ｂ−日型（ここでａ及びｂは０から５まで変り得る整数
であって、その和が２〜５であるようなものである）の
４〜７個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素鎖を表わ
す〕の新規なべンゾフェノン誘導体を主題とする。

Ｘ，及び×２がハロゲン原子を表わすときには、これは
好ましくは塩素原子又はふつ素原子である。本発願の化
合物の中でも、特に製造例に記載のものを列挙し得る。

式１の化合物は興味ある薬理学的性質を持っており、特
に非常に明確な鎮痛活性を示す。

したがって、式１の化合物は、人及び動物の治療に使用
することができ、特に筋肉、関節及び神経痛、歯痛、片
頭痛の処理における医薬として使用することができる。

それらは経口的、縫舌的、非経口的、直腸又は局部経路
で投与することができる。このためにそれらは、錠剤、
舌下錠、糖衣錠、カプセル、ゼラチンカプセル、飲料用
溶液又はェマルジョン、注射用溶液又は懸濁液、坐薬、
クリーム、軟膏又はローションの形で提供できる。

式１の生成物は、その少なくとも１種を活性成分として
含有する製薬組成物を製造するのに使用することができ
る。製薬形態は通常の方法に従って製造される。

活性成分は、これらの組成物に一般に使用される補助剤
、例えば、水性又は非水性ピヒクル、タルク、アラビア
ゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム
、ココアバター、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフ
ィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤
、保存剤に配合することができる。薬用量は、特に投与
経路及び所期の治療効果により変わる。

それは、例えば、成人の場合経口投与で１日当り５０の
９から２夕の間である。式１の化合物は、次式Ｄ（ここ
でＸ，、Ｘ２、Ｒ，及びａは上で定義した通りである）
の化合物を次式ｍ （Ｃ６止〉３−Ｐ＝ＣＨ−（Ｃ比）ｂ一日（ｍ）（ここ
でｂは上で定義した通りである）の試剤とゥィッチヒ反
応により縮合させて次式の化合物を得、所望ならば、こ
の化合物に還元剤を作用させて次式の化合物を得ること
を特徴とする方法により製造される。

上記の製造法を実施する好ましい方法においては「式ｍ
の試剤は、次式Ｗ（Ｃ６比）３−Ｐ由‐（ＣＨ２）ｂ‐
ＣＨ３・也１９（Ｎ）（ここでｂは上で定義した通りで
あり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素又はよう
素原子を表わす）のハロゲン化第四ホスホニウムに強塩
基を作用させることによって予め得られる。

ウィツチヒ反応は、ベンゼン、トルェン、テトラヒドロ
フラン又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で起る
。

好ましい実施方法においては、それはテトラヒドロフラ
ンとジメチルスルホキシドとの無水混合物中で起る。

還元は、ラネーニッケル又は酸化白金のような触媒の存
在下、メタノール、エタノール又はィソプロパノールの
ようなアルカノール中での水素化である。

上記の製造法で出発物質として使用される式０の化合物
は、下記の方法で製造することができる。

‘１１ ａが０に等しい式０の物質を製造したいときに
は、次の一般式（ここでＸ，、Ｘ２及びＲ，は上で定義
した通りである）の化合物（この化合物は、フランス特
許第２０８５６斑号に記載の方法と類似の方法により得
ることができる）をその酸塩化物に変換し、これをロー
ゼムンド法（製造例に記載）に従ってバラジウム担持硫
酸バリウムの存在下に接触還元して次式（ここでＸ，、
Ｘ２及びＲ，は上で定義した通りである）の化合物を得
る。

｛２’ａが１に等しい式ロの物質を得たいときには、次
式（ここでＸ，、Ｘ２及びＲ，は上と同じ意味を有する
）の化合物（フランス医薬特別特許第８４４０Ｍ号に記
載の方法と類似の方法に従って得ることができる）を前
記と同じ態様で処理してａが１に等しい式０の生成物を
得る。

｛３’ ａが２〜５まで変り得る整数である式ロの物質
を得たときには、まず次式（ここでＸ，、Ｘ２及びＲ，
は上で定義した通りである）の化合物に次式 （Ｇ止）３一Ｐ＝ＣＨ−（Ｃ比）ｐ−Ｃ０２Ｒ３（ここ
でｐは０〜５まで変わり得る整数であり、Ｒ３はアルカ
リ金属原子又はアルキル基を表わす）の化合物を作用さ
せ、得られた生成物をＲ３がアルキル基のときはけん化
により酸に変換し、得られた酸を、ａが０に等しい式０
の化合物について前記した方法と同じ態様で処理してａ
が２〜５まで変わり得る整数である式０の化合物を得る
。

式Ｗの化合物は、次式Ｖ 也ｌ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＱ（Ｖ） の化合物にトリフェニルホスフィンをエーテル、ベンゼ
ン、トルェン又はキシレンのような無水溶媒中で又は溶
媒を使用しないで作用させることによって得ることがで
きる。

これらの化合物の製造例は実験の部に示す。ここに本発
明の実施例を示すが、本発明を何ら制限するものではな
い。

製造１：２ーメチル−３一（ｐークロルベンゾィル）ペ
ンズアルデヒド出発物質として使用される２−メチル−
３−（ｐ−クロルベンゾイル）ペンズアルデヒドは、下
記の方法により２ーメチルー３一（ｐ−クロルベンゾィ
ル）安息香酸クロリド（これはフランス特許第２０８５
６３８号に記載の方法により得ることができる）を還元
することにより製造される。

４３．９２夕の２−メチル一３一（ｐ−クロルベンゾィ
ル）安息香酸クロリド、４５０の‘のキシレン・４．５
夕の１０％バラジウム担持硫酸バリウム、そして６夕の
キノリンを１夕のいおうとともに還流させ次いで冷却し
た後キシレンで７０の‘まで希釈して得られた溶液０．
４泌を水素気流下に４５分間燭拝し、その際温度は１３
０ｏｏとする。

その混合物を塩化水素の放出が終るまでこの温度で燭拝
し「次いで不活性ガス下に保持し、約３０ｏｏに冷却せ
しめ、触媒を炉刻し、溶媒を退出し、残留油状物をィソ
プロピルェーテルに溶解し、重亜硫酸ナトリウムを添加
し、全体を１劉時間蝿拝する。沈殿する重亜硫酸塩化合
物を真空炉過し、洗浄し、次いで希硫酸とエーテルの存
在下に不活性ガス中で２時間半燈梓することにより分解
させ、エーテルをデカンテーションし、水性相をエーテ
ルで再抽出し、エーテル相を集め、水洗し、脱水し、次
いでェーナルを真空下に迫出す。ィソプロピルェーテル
より再結晶した後、２４．３夕の２ーメチルー３一（ｐ
ークロルベンゾイル）ペンズアルデヒドを回収する。

Ｍ円＝６８ｏｏ。製造２：２−メチル−３−（ｐ−クロ
ルベンゾィル）フヱニルアセトアルデヒド工程Ａ：２ー
メチルー３一（ｐ−クロルベンゾイル）フェニル酢酸５
夕の２ーメチルー３一（ｐ−クロルベンゾイル）安息香
酸と５０ｃｃの塩化チオニルとの混合物を２時間加熱す
る。

過剰の塩化チオニルを減圧蒸留により除去する。生成し
た酸クロリドを５０ｃｃの塩化メチレンに溶解し、得ら
れた溶液を３７０ｃｃのジアゾメタン塩化メチレン溶液
に０℃で徐々に添加する。周囲温度で一夜放置した後、
溶媒を減圧下に除去する。得られたジアゾケトンを３０
ｃｃのジオキサンに溶解し、この溶液を６夕の酸化銀、
１４．５夕の炭酸ナトリウム及び９．６夕のチオ硫酸ナ
トリウムと７０ｃｃの水との混合物に７０００で徐々に
添加する。７０ｏｏで２時間後に、全体を炉過し、炉液
を濃塩酸の添加により酸性化する。

沈澱を炉別し、水洗し、ィソプロピルヱーテルから再結
晶する。２−メチル−３−（ｐークロルベンゾイル）フ
ェニル酢酸が得られる。

Ｍｍ＝１５〆０。工程Ｂ：２−メチル−３−（ｐ−クロ
ルベンゾィル）フェニル酢酸クロリド５．８夕の２ーメ
チルー３−（ｐークロルベンゾィル）フェニル酢酸を２
５ｃｃの塩化チオニルに溶解し、１時間半加熱還流する
。

過剰の塩化チオニルを除去し、２ーメチルー３−（ｐ−
クロルベンゾィル）フェニル酢酸クロリドを得る。Ｍ円
＝６２〜６３ｑ○。工程Ｃ：２ーメチル−３一（ｐーク
ロルベンゾイル）フエニルアセトアルデヒド２−メチル
一３−（ｐークロルベンゾイル）フェニル酢酸クロリド
から出発して製造１と同じ態様で実施することによって
２−メチル−３−（ｐ−クロルベンゾイル）フエニルア
セトアルデヒドを油状物の形で得る。

分析こＣ，６日，３ＣＩ０２ 計算：○努７０．４６ 日努４‐８ ０１※１３．０実
測： ７０．５ ４．６ １３．６製造
３：よう化ｎーヘキシルトリフェニルホスホニウム２８
．８２夕のトリフエニルホスフインと２１．２夕の１ー
ヨードヘキサンを２００ｃｃのキシレンに加える。

そのようにして得られた溶液を５時間加熱還流し、冷却
後、溶媒をデカンテーションし、ゴム状残留物をエーテ
ルとトリチュレートする。それを減圧下に９０〜１００
ｏｏで乾燥し、４４．５３夕のよう化ｎ−へキシルトリ
フェニルホスホニウムを得る。Ｍ円＝１０６００。製造
４：よう化ｎ−ベンチルトリフヱニルホスホニウムよう
化ｎ−ベンチルトリフエニルホスフインから出発して製
造３と同じ態様で実施して、よう化ｎ−ベンチルトリフ
ェニルホスホニウムを得る。

ＭＰ＝１７４００。例１ ４−クロルー３′一（ｒ−ｎーヘプテニル）一２−メチ
ルベンゾフエノン９．９５５夕のよう化ｎ−へキシルト
リフエニルホスホニウム、５．１７夕の２−メチル一３
一ｐ−クロルベンゾイルベンズアルデヒド及び１００ｃ
ｃの１：１ジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン
混合物、そして予め石油エーテルで洗浄した８８０の夕
の６０％水素化ナトリウム鉱油中懸濁液を含有する溶液
を０℃で糟拝しながら２０ｃｃの１：１ジメチルスルホ
キシド／テトラヒドロフラン混合物に加える。

全体を０℃で１び分間嬢拝し続け、次いで周囲温度で４
時間３雌ご蝿拝する。溶媒を真空下に迫出す。その残留
物をイソプロピルェーテルとともに加熱還流する。全体
をデカンテーショソし、この操作を同一条件下で３回繰
り返す。抽出物を乾燥させ「１２．４夕の油状残留物を
得る。ベンゼン中でシリカでクロマトグラフィーした後
、５．６４５夕の４ークロルー３′一（１″−へプテニ
ル）一２−メチルベンゾフヱノンを油状物の形で得る。
シリカでのクロマトグラフィー（綾雛剤：ベンゼン）：
Ｒｆ＝０．５＆分析：Ｃ２，日２３ＣＩＯ 計算：○努７７．１６ 日％７．０９ ０１多１０．８
５実測： ７８．２ ７．５ １０．
７例２４ータロルー３′−ｎーヘプチルー２−メチルベ
ンゾフエノン６０ｃｃのエタノールと１１０の２の酸化
白金を含有する懸濁液に５．５７夕の４ークロルー３−
（１″ーヘプテニル）−２一メチルベンゾフエノンに加
える。

全体を水素雰囲気中に置き、約２び分間鷹拝し続ける。
それを炉過し、溶媒を追出す。ベンゼン中でシリカによ
りクロマトグラフイ−した後、４．８７夕の４ークロル
ー３′一ｎ′−へフ。チル−２′−メチルベンゾフェノ
ンを油状物の形で回収する。シリカでのクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ベンゼン）：Ｒｆ＝０．６１。分析：Ｃ
２，日２３ＣＩＯ 計算：○努７６．６９ Ｈ※７．６６ ０１多１０．７
８実測： ７６．５ ７．７ １０．
８例３４−クロルー３−（１″ーヘキセニル）一２−メ
チルベンゾフエノン例１と同じ方法で実施し、９．６６
夕のよう化ｎーベンチルトリフエニルホスホニウムと５
．１７夕の２ーメチル−３一ｐ−クロルベンゾイルベン
ズアルデヒドから出発して、５．７８５夕の４ークロル
−ゴー（ｒ−へキセニル）−２′−メチルベンゾフエノ
ンを油状物の形で得る。

シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン
）：Ｒｆ＝０．７２。分析：Ｃ２虹２，ＣＩＯ計算：○
努７６．７８ 日多６．７７ ０１※１１．３３実測：
７７．１ ６．９ １１．２例４４
ークロルー３′一ｎーヘキシルー２′ーメチルベンゾフ
ヱノン例２と同じ方法で実施し、５．７夕の４ークロル
−３′一（１″ーヘキセニル）−２′一メチルベンゾフ
ヱノンから出発して、３．７３夕の４−クロルー３′−
ｎーヘキシル−２′−メチルベンゾフェノンを油状物の
形で得る。

シリカでのクロマトグラフィー（溶雛剤：塩化メチレン
一石油エーテル（４：６））三Ｒｆ＝０．３４。分析：
Ｃ２幻２３ＣＩＯ 計算：○孫７６．２９ Ｈ％７．３６ ０１発１１．２
実測： ７６．２ ７．４ １１．３例
５４−クロル−３−（３″ープテニル）−２′−メチル
ベンゾフヱノン例１と同じ方法で実施し、３一（ｐーク
ロルベンゾイル）−２−メチルフエニルプロピオンアル
デヒドと臭化トリフェニルメチルホスホニウムから出発
して、４ークロル−３−（３″−ブテニル）−２′−メ
チルベンゾフェノンを得る。

シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン
ー石油エーテル（４：６））Ｒｆ＝０．３氏分析：Ｃ，
８日，７ＣＩＯ 計算：○孫７５．９１ 日協６．０２ ０１※１２．４
５実測： ７６．０ ６．２ １２．５
例６４−クロル−３一ｎープチル−２′一メチルベンゾ
フエノン例２と同じ方法で９．０１夕の４ークロル−３
一（３″−ブテニル）一２′一メチルベンゾフエノンか
ら出発して、７．０９夕の４ークロルー３′一ｎーブチ
ル−２−メチルベンゾフェノンを得る。

シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ベンゼン）：
Ｒｆ＝０．９ん分析：Ｃ，８日，９ＣＩＯ 計算：○努７５．３８ Ｈ※６．６８ ０１多１２．３
６実測： ７５．５ ６．９ １２．
４例７４ークロルー３′一（２″−ブテニル）−２′−
メチルベンゾフエノン例１のように実施し、８．０６５
夕の３−（ｐークロルベンゾイル）一２−メチルフエニ
ルアセトアルデヒドと１１夕の臭化トリフェニルェチル
ホスホニウムから出発して、２．５４夕の４−クロル−
３−（２″−ブテニル）−２−メチルベンゾフヱノンを
油状物の形で得る。

シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサ
ンーェーテル（８：２））：Ｒｆ＝０．５。分析：Ｃ，
８日，７ＣＩＯ 計算：○努７５．９１ Ｈ％６．０２ ０１孫１２．４
５実測： ７６．２ ６．１ １２．４
例８４ーフルオル−３一ｎ−プチル−２′−メチルベン
ゾフエノン例１及び例２と同じ方法で実施し、３一（ｐ
−フルオルベンゾイル）一２ーメチルベンズアルデヒド
とよう化ｎ−プロピルトリフェニルホスホニウムから出
発して、４ーフルオル−３′一ｎ−ブチルーＺ・一メチ
ルベンゾフェノンを油状物の形で得る。

分析：Ｃ，８日２，ＦＯ 計算：○努７９．９７ Ｈ％７．０８ Ｆ％７．０３実
測； ８０．３ ７．１ ７．０製薬組
成物の例下記の処方に相当するゼラチンカプセルを製造
した。

例７の化合物 ５０の９ ポリオキシェチレン ゼラチンカプセル１個にグリコー
ル 必要な量薬理学的研究 鎮痛活性の研究 使用した試験は、Ｒ．Ｋｏｓｔｅｒ氏により（Ｆｅｄ．
Ｐｒｏｃ．、１８、４１２（１９５９））指摘された事
実を基にした酢酸試験である。

これによれば酢酸の腹腔内注射はマウスにおいて６時間
以上持続できる反復性の伸張及びねじれ運動を引き起す
。鎮痛薬は、この症状を防止し又は低減させる。したが
って、これは汎発性の腹痛の発現とみなすことができる
。１０％のアラビアゴムを加えた酢酸の１％溶液であっ
た。

上記症状を出し始める薬用量はこれらの条件下で０．０
１の′夕、即ち１００の９／ｋ９の酢酸である。被検化
合物は、酢酸の注射の半時間前に経口投与する。

マウスは試験の前日から断食させておいた。伸張運動を
酢酸の注射直前から始めて１５分間の観察期間中に各マ
ウスについて観察し、計数する。

結果は、ＡＤ５ｏ、即ち、対照動物と比較して伸張運動
の日数を５０％減少せしめる薬用量により表わされる。

結果を下記の表に要約する。急性毒性 例３及び５の化合物をマウスに経口投与した後に致死量
（ＬＤｏ）を決定した。

ＬＤｏは８日間終了時に全死亡率を生ずる最高薬量であ
る。二つの化合物のＬＤｏを下記の表に示す。第夢部門
（Ｚ） 正 誤 表 （昭和ら０年客
月ｉ４日発行）特許公告番号 らひ−ー ワら々ら分
類 識別記号 個 所 義
正Ｃ０７Ｃ ４９／７６
第１欄１８ ×３ ×１行
へプチル第１欄２４ へブチル 行

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｘ＿１及びＸ＿２は水素原子又はハロゲン原
   子（ベンゾイル基に対してｐ位）を表わし、Ｒ＿１はメ
   チル基を表わし、Ｒ＿２は−（ＣＨ＿２）＿ａ−ＣＨ＝
   ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−Ｈ型又は−（ＣＨ＿２）＿ａ
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｂ−Ｈ型（こゝ
   でａ及びｂは０から５まで変り得る整数であって、その
   和が２〜５であるようなものである）の４〜７個の炭素
   原子を含有する脂肪族炭化水素鎖を表わす〕の化合物。 ２ Ｘ＿３が水素原子を表わし且つＸ＿２がハロゲン原
   子を表わす式Iに相当する化合物である特許請求の範囲
   １に記載の化合物。 ３ ４−クロル−３′−（１″−ｎ−ヘプテニル）−２
   ′−メチルベンゾフエノンである特許請求の範囲１に記
   載の化合物。 ４ ４−クロル−３′−ｎ−ヘプチル−２′−メチルベ
   ンゾフエノンである特許請求の範囲１に記載の化合物。 ５ ４−クロル−３′−（１″−ヘキセニル）−２′−
   メチルベンゾフエノンである特許請求の範囲１に記載の
   化合物。６ ４−クロル−３′−ｎ−ヘキシル−２′−
   メチルベンゾフエノンである特許請求の範囲１に記載の
   化合物。 ７ ４−クロル−３′−（３″−ブテニル）−２−メチ
   ルベンゾフエノンである特許請求の範囲１に記載の化合
   物。８ ４−クロル−３′−（２″−ブテニル）−２′
   −メチルベンゾフエノンである特許請求の範囲１に記載
   の化合物。 ９ ４−クロル−３′−ｎ−ブチル−２′−メチルベン
   ゾフエノンである特許請求の範囲１の記載の化合物。 １０ ４−フルオル−３′−ｎ−ブチル−２′−メチル
   ベンゾフエノンである特許請求の範囲１に記載の化合物
   。 １１ ４−フルオル−３′−（１″−ブテニル）−２′
   −メチルベンゾフエノンである特許請求の範囲１に記載
   の化合物。 １２ 次式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｘ＿１及びＸ＿２は水素原子又はハロゲン原
   子（ベンゾイル基に対してｐ位）を表わし、Ｒ＿１はメ
   チル基を表わし、Ｒ＿２は−（ＣＨ＿２）＿ａ−ＣＨ＝
   ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−Ｈ型又は−（ＣＨ＿２）＿ａ
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｂ−Ｈ型（こゝ
   でａ及びｂは０から５まで変り得る整数であって、その
   和が２〜５であるようなものである）の４〜７個の炭素
   原子を含有する脂肪族炭化水素鎖を表わす〕の化合物よ
   りなる鎮痛剤。