JPS6081167A - フエニルアセトン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なフェニルアセトン誘導体およびその製造
法に関する。さらに詳しくは、本発明は一般式（１） 〔式中、Ｒ１およびルは水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオルメチ
ル基を表オ）し、ＡおよびＢは低級アルキレンを表わし
、Ｙおよび２は窒素原子または一般式ＣＲ８（式中、Ｒ
Ｂは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子またはトリフルオルメチル基を表オ〕す。）
で示される基を表わす。〕で表わされ　フェニルアセト
ン誘導体または医薬品として許容されるその酸付加塩、
およびその製造法に関する。

本発明に係る前記一般式ＣＩ）で表わされるフェニルア
セトン誘導体は抗不安作用を有し、抗不安薬として有用
である。

前記一般式（１）において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基等の炭素数
１〜４のアルキル基が挙げられる。低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。

ハロゲン原子としては、例えば弗素、塩素、臭素原子等
が挙げられる。低級アルキレンとしては、例えばメチレ
ン、エチレン、メチルエチレン、トリメチレン等の炭素
数２〜３の直鎖または分枝状アルキレンが挙げられる。

本発明化合物の好ましい態様としては、前記一般式（１
）において　Ｒ１およびＲ２が水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、弗素原子、塩素原子またはトリ
フルオルメチル基であり、ＡおよびＢがエチレン基であ
り、Ｙおよび２が窒素原子または一般式ＣＲ８で示され
る基であり、Ｒ８が水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基または塩素原子である化合物を挙げることが
できる。

一般式（１）の化合物の医薬品として許容される酸付加
塩は、この目的に一般に用いられる無機又は有機酸、例
えば塩化水素、臭化水素、硫酸、燐酸、酢酸、酪酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマール
酸等と一緒に形成される。このような塩は常法により製
造することができる。

本発明化合物は種々の方法により合成し得ろが、例えば
以下の方法により製造される。

］ 〔式中、Ｒ、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ｙ　オＪ：ヒＺＧ！先とと同
じ意味を有し、ｘｌは脱離基を表わす。〕ここで　Ｘｉ
で表わされる脱離基としては、例えば塩素、臭素、沃素
原子等のハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ
基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルもし
くはアリールスルホニルオキシ基等を挙げることができ
る。

以下に、上記反応式で示される製造方法を説明する。

本発明化合物（１）は、一般式〔■〕の化合物と一般式
ＣＩ）のアミン誘導体とを適当な有機溶媒中、酸結合剤
の存在下において反応させることによって得られる。

好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン
、ジメチルホルムアミド、アセニ トヤトリル、ｎ−ブチルアルコール、アセトン、テトラ
ヒドロフラン等が挙げられる。

酸結合剤としては炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水
素化ナトリウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属
の炭酸塩、重炭酸塩または水素化物、あるいはトリヱチ
ルアミン、ピリジン等の第８級アミン等が挙げられる。

本反応は室温ないしは加熱下で実施すること力５望まし
い。

反応終了後、目的とする本発明化合物は通常の化学的手
段により単離、精製することができる。

本反応で用いる原料化合物（Ｉ〕は公知であり、また原
料化合物〔五〕は公知であるか、まｔコは公知の方法に
従って製造することができる。例えば化合物〔璽〕のう
ちＸｌが／’ｉロゲン原子である化合物〔■〕は、次に
示す反応式の方法に従って公知化合物より誘導すること
ができる。

［、Ｙｌ］　［、Ｖｆｌ］ 〔式中、Ｒ１は先と同じ意味を有し、Ｘ２およびｘ８は
塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子を表わ
す。〕 すなわち、グリニア試薬〔１ｖ〕とエポキシ化合物（Ｖ
）とを反応せしめてアルコールｉ導体〔ｖｒ’＋とし、
次いでこの化合物を酸化することによってハロゲン化カ
ルボニル化合物（ｌｌｉ’ｌ　ｆ＋：得ることができる
。反応はいずれも通常の方法に従って実施することがで
きる。

本発明化合物の具体例としては、例えば以下のようなも
のを挙げることができる。

（Ｌ）１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−８−
フェニル−２−プロパノン ■　１−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジ
ニル）−３−フェニル−２−プロパノン ■　１−（４−（８−）リフルオルメチルフェニル）−
１−ピペラジニル）−３−フェニル−２−プロパノン ■　１−（４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル）−３−フェニル−２−プロパノン ■　１−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル）−８−フェニル−２−プロパノン ■　１−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル）
−３−フェニル−２−プロパノン■　１−（４−（５−
クロル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル）−３−フ
ェニル−２−プロパノン （リ　１−（４−（３−クロノｔ／−２−ピリジル）−
１−ピペラジニル）−３−フェニル−２−プロパノン （の　１−（’４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル）−３−フェニル−２−プロパノン ｏＪ　ｌ−（４−（５−フルオル−２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル）−３−フェニル−２−プロパノン モピペラジニル）−３−フェニル−２−プロパノン ＠１−（４−（２−ピリミジニル）−１−（２，５−ジ
メチルピペラジニル）ｌ−３−フェニル−２−プロパノ
ン ＠１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−８−（４
−フルオルフェニル）−２−プロパノン Ｑ）　ｌ　−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル）−８−（４−フルオルフェニル）−２−プロ
パノン ［相］　１−（４−（３−）リフルオルメチルフェニル
）−１−ピペラジニル’ｒ−３−（４−フルオルフェニ
ル）−２−プロパノン ０ｌ−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３−（４
−メチルフェニル）−２−プロパノン ＠１−（４−（８−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
ルｌ−’３−（４−メチルフェニル）−９−ゴロパノ１
ノ ｅ　１−（４−（８−トリフルオルメチルフェニル）−
１−ピペラジニル）メー３−（４−メチルフェニル）−
２−プロパノン ＱＪＩ−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３−（
４−メトキシフェニル）−２−プロパノン ＠’１−（４−ＣＢ−クロロフェニル）−１−ピペラジ
ニル＞−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロパノ
ン ＠　１−　（４−（８−トリフルオルメチルフェニル）
−１−ピペラジニルｌ−８−（４−メトキシフェニル）
−２−プロパノン ＠１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）＝８−（３
−メトキシフェニル）−２−プロパノン ＠１−（４−（ｓ−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
ル＞−８−（Ｂ−メトキシフェニル）−２−プロパノン ■　１−（４−（３−）リフルオルメチルフェトキシフ
ェニル）−２−プロパノン ［相］　１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−８
−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノン ［相］　Ｉ−（４−（３−クロロフェニル）−１−ビペ
ラジニルｌ−８−（２−メトキシフェニル）−２−プロ
パノン ［相］　１−（４−（３−）リフルオルメチルフェニル
）−１−ピペラジニルｌ−８−（２−メトキシフェニル
）−２−プロパノン ［相］　１−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−８
−（８−トリフルオルメチルフェニル）−２−プロパノ
ン ＠１−（４−（３−クロロフェニル）−１＝ピペラジニ
ルｌ−８−（８７トリフルオルメチルフエニル）−２−
プロパノン ＠　１−（４−（３−トリフルオルメチルフェニル）−
１−ピペラジニル−８−（３−）リフルオルメチルフェ
ニル）−２−プロパノン本発明化合物の抗不安作用は、
ラットを用いた抗コンフリクト試験によって実施し得る
。コンフリクト実験は、Ｖｏｇｅｌら（Ｐ　ｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｉａ　、　２１ｓｌ　７（１
９７１））の方法に基づき行った。ＳＤ系雄性ラット（
静岡）を２４時間絶水した後、ラットに水を与え同時に
ラットが水の飲み口を２０回なめるごとに１回［９をラ
ットに与える。するとラットは水は欲しいが、２県は恐
いという葛藤状態に陥り、水を飲めなくなる。抗不安薬
を投入すると葛藤状態は軽減され、７ｆｔ、Ｍをうける
にもかかわらず、水を飲むようになる。この電撃をうけ
ながらも水を飲む度合、即ち、２０回なめるごとに受け
る電撃の回数を葛藤状態軽減作用、即ち、抗不安作用の
指標とする。被験薬物は、腹腔内投与（ｉ、ｐ、）し、
作用の最大になる時間帯に試験を行い、対照薬として公
知の抗不安薬ジアゼパムを用いた。

例えば、本発明化合物の中の１−（４−フェニル−１−
ピペラジニル）−３−フェニル−２−一一「７ノ（ノー
、ｎ丁ｒａ↓ｌ、／ルΔｇｅｒｍＡ’ｒＪｗａｎ）＆ｔ
＋／；＋Ｓは、ジアゼパム２　＃Ｗ　／　ｋｑ　（ｉ、
Ｐ、　）に四速する抗コンフリクト作用、即１−）、抗
不安作用を示した。

一方、中枢抑制性副作用例えば眠気の指標となるｈｅｘ
ｏｂａｒｂｉｔａｌ麻酔増強作用をみると、　ジアゼパ
ムはｌ　Ｍｆ　／　ｋｑ（ｐ、ｏ、　）　で有意な増強
作用を示すが、例えば本発明化合物（Ａ）は１００Ｑ／
に９　（ｐ、　ｏ、　）　においても有意な影響を及ぼ
さなかった。これらのことより本発明化合物は、中枢抑
制性の副作用の弱い選択的な抗不安薬であるといえる。

前記一般式（１）で表わされる本発明化合物およびその
塩は、これを抗不安剤として用いるにあたり経口的また
は非経口的に投与することができる。すなわち通常用い
られる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤
、懸濁液等の型で経口的に投与することができ、あるい
はその溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしｊこものを
注射の型で非経口投与することができる。

半割の型で直腸投与することもできる。

また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。また注射剤型で用いる
場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添
加することもできる。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日あたり約１〜３０
０　Ｍ！好ましくは５〜１００りを１回または数回に分
けて投与することができる。

次に本発明の方法を参考例おＪ゛び実施例によって説明
するが、本発明はこれによって限定されるものではない
。

参考例１ １−クロル−３−フェニル−２−プロパツール窒素ガス
気流下、マグネシウム２０．４９（０，８４モル）を１
時間攪拌し、マグネシウムを活性化させた後、マグネシ
ウムが浸る程度の乾燥エーテルを加えた。室温門拌下、
ブロムベンゼン１２５．６ｇ（０，８モル）を乾燥エー
テル２５１　ｍｌに溶かした溶液を滴下した。

滴下と共に発熱し還流が生じるので還流速度を滴下速度
で調節した。滴下終了後、同温度にて３０分間攪拌を行
ない、その後反応液中へエピクロルヒドリン１４８ｆ（
１，６モル）全乾燥エーテル２９６　ｔｘｌに溶かした
溶液を滴下した。滴下終了後、還流を２時間行なった。

反応液を氷水で冷却し、反応液中へ１０％希塩酸水を滴
下、液性を酸性にした。水洗を行ないエーテル層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を
蒸留し、表記化合物を得た。

沸点　８５−９１’Ｃイ２ｇｇＨｇ 参考例１と同様の方法で、各々対応する試薬を用いて以
下に示した化合物を得た。

ｌ−クロル−３−（４−フルオルフェニル）−２−プロ
パツール 沸点　９０−９２°Ｃ１０，５朋Ｈｇ １−クロルー８−（２−メトキシフェニル）−２−プロ
パツール 沸点　１１３−１１８℃／　０．５　ｇｍ　ｕｇｌ−ク
ロル−８−（４−メトキシフェニル）−２−プロパツー
ル 沸点　１２２−１２８°Ｃ１０，５ｎｌｇｌ−クロル−
３−（８−メトキシフェニル）−２−プロパツール 沸点　１１７−１２８°（！　／　０．４１ｎｌ　Ｈｇ
１−クロル−８−（８−）リフルオルメチルフェニル）
−２−プロパツール 沸点　８５−９０℃／　０．８　ｔｔｔｍＨｇｌ−ブロ
ム−３−フェニル−２−プロノ（ノール 沸点　１０５−１１０°Ｃ／２ＨＨｇ ｌ−クロルー３−（４−メチルフェニル）−２−プロパ
ツール 沸点　８８−９１°Ｃ／　０．８　ｍ、ｗＨｇ参考例２ １−クロル−３−フェニル−２−プロパツール２２．７
ｇ（０，１８：１１モル）をアセトン２２７　ｍｌに溶
かした溶液中へ氷水、冷却下、クロム酸２０ｇ、水５８
ｙ及び硫酸３１ｆの溶液を滴下し、滴下終了後、室温に
て２時間攪拌を行なった。反応液を水に空け、トルエン
にて抽出を行なった。トルエン層を飽和重曹水で３回洗
浄し、さらに飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を蒸留することに
より表記化合物を得た。

沸点　８０−８４°Ｃ１０，６閏Ｈｇ 参考例２と同様の方法で、各々対応するプロパツール誘
導体より以下に示した化合物を得た。

■−クロルー８−（４−フルオルフェニル）−２−プロ
パノン 融点　４１−４２°Ｃ ■−クロルー３−（２−メトキシフェニル）−２−プロ
パノン 沸点　９５°Ｃ１０，０２闘Ｈｇ １−クロル−８−（４−メトキシフェニル）−２−プロ
パノン 沸点　１１５−１２０°Ｃ１０，７朋Ｈｇ】−クロル−
３−（３−メトキシフェニル）−２−プロパノン 沸点　１１２−１１４°Ｃ１０，０：１１５闘Ｈｇ１−
クロルー８−（３−１−リフルオルメチルフェニル）−
２−プロパノン 沸点　１２５−１２６°Ｃ／　０．０２　ｍｌＨｇ■−
クロル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロパノン 融点　５９−６１″Ｃ 実施例１ ■−クロルー３−フェニルー２−プロパノン４ｙ（２８
，７ミリモル）、フェニルピペラジン８．８５ｆ（２８
，７ミリモル）、無水炭酸ナトリウム８．７７ｇ（８５
，６ミリモル）及びジメチルホルムアミド４０ｍ１の混
合液を室温にて２４時間麗拌した。反応後、反応液を水
に空は酢酸エチルで抽出した。有機層を水で８回洗浄し
、更に飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧上留去し、残渣をシリカゲルを用い
てクロマト精製した後、塩化水素／エーテルで処理して
塩酸塩を得た。メチルアルコールで再結晶を行い、融点
２０６−２０７°Ｃの表記化合物を得た。

各々対応する出発原料を用いて、実施例１と同様の操作
を行い、下記化合物を合成した。

１−（４−（３−クロロフェニル）−ｉ−ピペラジニル
）−３−フェニル−２−プロパノン塩酸塩 融点　１６７−１６９°Ｃ １−（４−（ａ−トリフルオルメチルフェニル）−１−
ピペラジニル）−３−フェニル−２−プロパノン塩酸塩 融点　１６１−１６４°Ｃ １−（４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル
）−３−フェニル−２−プロパノン塩酸塩 融点　１９０−１９１’Ｃ １−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）−３−フェニル−２−プロパノン塩酸塩 融点　１６０−１６４℃ １−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル）−３
−フェニル−２−プロパノン融点　７０−７２°Ｃ １−（４−（５−クロル−２−ピリジル）−■−ピペラ
ジニル）−３−フェニル−２−プロパノン塩酸塩 融点　１８２−１８５°Ｃ １−（４−（８−クロル−２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル）−３−フェニル−２−プロパノン塩酸塩 融点　１７４−１７７°Ｃ １−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）
−３−フェニル−２−プロパノン塩酸塩 融点　１４０°Ｃ（分解） １−（４−（５−フルオル−２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル）−８−フェニル−２−プロパノン塩酸塩 融点　２０５−２０６°Ｃ １−（４−（２−ピリミジニル）−１−ポモビペラジニ
ル）−３−フェニル−２−プロパノン塩酸塩 融点　９Ｂ−９５℃ １−（４−（２−ピリミジニル）−１−（２，５−ジメ
チルピペラジニル）！−８−フェニルー２−プロパノン
塩酸塩 融点　１０３−１０６°Ｃ（分解） ｌ−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３−（４−
フルオルフェニル）−２−プロパノン 融点　１８７−１９２°Ｃ ■−（４−フェニル−１−ピペラジニル）＝３−（４−
メチルフェニル）−２−プロパノン塩酸塩 融点　１９４−１９７℃ １−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３−（４−
メトキシフェニル）−２−プロパノン塩酸塩 融点　１８９−１９１’Ｃ １−（４−（８−クロロフェニル）−１−ピペラジニル
ｌ−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロパノン塩
酸塩 融点　１７０−１７８℃ １−（４−（３−トリフルオルメチルフェニル）−１−
ピペラジニルｌ−８−（４−メトキシフェニル）−２−
プロパノン塩酸塩融点　１７５−１７６℃ １−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３−（３−
メトキシフェニル）−２−プロパノン塩酸塩 融点　１８７−１８８°Ｃ １−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３−（２−
メトキシフェニル）−２−プロパノン塩酸塩 融点　１７３−１７８°Ｃ １−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−８−（３−
トリフルオルメチルフェニル）−２−プロパノン塩酸塩 融点　１９２−１９４°Ｃ 第１頁の続き ［相］Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整２４３：０
０）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオルメ
   チル基を表わし、ＡおよびＢは低級アルキレンを表わし
   、Ｙおよび２は窒素原子または一般式０Ｒ８（式中、Ｒ
   ８は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
   ロゲン原子またはトリフルオルメチル基を表わす。）で
   示される基−を表わす。〕 で表わされるフェニルアセトン誘導体または（２）一般
   式 〔式中、ＸＩは脱離基を表わし、Ｒ１は水素原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはト
   リフルオルメチル基を表わす。〕で表わされるフェニル
   アセトン誘導体と、一般式〔式中、Ｒ２は水素原子、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子または
   トリフルオルメチル基を表わし、ＡおよびＢは低級アル
   キレンを表わし、Ｙおよび２は窒素原子または一般式０
   Ｒ８（式中、几３は水素原子、低級アルキル基、低級ア
   ルコキーｃ表ｂ　サれるアミン誘導体を縮合させること
   を特徴とする特許 〔式中、Ｒ’、Ｒ２，Ａ、Ｂ、Ｙ　ＨヨヒＺハ先と同じ
   意味を有する。〕 で表わされろフェニルアセトン誘導体の製造法。