JPS60255760A - 新規置換ビス‐（４‐アミノフエニル）‐スルホン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許量ｉ１１第２，３８５，８９９号にはバクテリ
ア、ミコバクテリアおよび変形体（ｐｅａθｍｏｄｉａ
　）の成長に対して抑制効果を有する化合物ビス−（４
−アミノフェニル）−スルホンが記載されている。

一般式 なるｒａｔ換ビス−（４−アミノフェニル）−スルホン
およびその酸付加塩、詳細には生理学上相客れるその酸
付加塩、が特にそわらの耐容性とバクテリア、ミコバク
テリアおよび変形体ＫＮするそれらの阻害効果に関して
優れた生物学的％性馨有することがここで認められた。

上記一般式Ｉにおいて Ｒ１は水素原子、１〜７ｇＢの炭素原子含有するアルキ
ル基又は３〜７個の炭素原子含有するシクロアルキル基
を表わし、 Ｒ２は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わし、 Ｒ３はニトリル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキ
ルアミノカルボニル、Ｎ−シクロアルキル−アルキルア
ミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミ
ノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ヒドロキ
シアルキル、アルキルカルボニル、アミノアルキルもし
くはアルコキシアルキル基を表わすか、 又は、もしもＲ１およびＲ２が水素原子ン表わすならは
、ヒドロキシもしくはヒドロキシカルボニルアルフキシ
基ン表わすか、 又は、もしもＲ１がアルキルもしくはシクロアルキル基
Ｙ？わしてＲ２が水素原子もしくはアルキル基を表わす
ならは、それはさらに７１０ｒ７原子もしくはトリフル
オロメチル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アミ
ノカルボニル、アルキル、カルボキシもしくはアルコキ
シカルボニル基Ｗ＝わしてもよく、そして Ｒ４は水素原子又は、もしもＲ１およびＲ２の両方が水
素原子を表わして２位にあるＲ５がハロゲン原子又はヒ
ドロキシ基ン表わすならは、Ｒ４はさらにハロゲン原子
又はヒドロキシもしくはアルコキシ基’に＆わしてもよ
く、但し上記Ｒ３およびＲ４の定義で述べたアルキル部
分は、各々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、ま
たシクロアルキル部分は６〜７個の炭素原子を含んでい
てもよい。

このように本発明は上記一般式■なる新規化合物、その
酸付加塩、詳細には生理宇土相客れる無接もしくは有機
醸とのその酸付加塩、これらの化合物又は生理学上相客
れるその酸付加塩を含有する薬剤組成物ならびその製法
に関する。

本発明はさらに上記一般式■なる新規慟換ビス（４−ア
ミノフェニル）−スルホンおよび生理学上相客れるその
酸付加塩と、ジヒドロ葉酸−還元酵素阻害物質たとえば
ピリメタミン、トリメツブリン又はトリメンプリン誘導
体との新規併用に関するＯ 上記Ｒ工ないしＲ４基の定義例としては、Ｒ１は水素原
子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾロビル、ｎ
−グチル、イソグチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−へブチル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルもしくはシクロアルキル基ヲ表わ
してよく、 Ｒ２は水素原子又はメチル、エチル、ｎ−プロピルもし
くはインゾロピル基ヲ懺わしてよく、Ｒ３はシアノ、メ
チルアミノカルボニル、エチルアミノカルビニル、イソ
プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルビニル
、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノ
カルボニル、Ｎ−メチルエチルアミノカルボニル、Ｎ−
メチル−シクロペンチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル
−シクロヘキシルアミノカルボニル、Ｎ−メチルシクロ
ヘゾ±ルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−シクロヘキシ
ルアミノカルビニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ
−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジインゾロビルアミノ、Ｎ−メチ
ル−エチルアミノ、Ｎ−エチル−ｎ−プロピルアミノ、
ジメチルアミノカルボニルメトキシ、ジエチルアミノカ
ルボニルメトキシ、２−ジメチルアミノカルビニルエト
キシ、２−ジエチルアミノカルボニルエトキシ、メチル
アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、イソゾロ
ビルアミノスルボニル、ジメチルアミノスルホニル、ジ
エチルアミノスルボニル、ヒドロキシメチル、１−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ
ゾロビル、６−ヒドロキシプロピル、メチルヵル〆ニル
　エチルｔｌｋＭニル、”−７’ロピルカルボニル、ア
ミノメチル、２−アミノエチル、６−アミノプロピル、
メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル
、２−エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、２−ｎ
−ゾロボキシエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニ
ルメトキシ、２−ヒドロキシカルざニルエトキシ、ろ−
ヒドロキシカルざニルプロポキシ、２−ジメチルアミノ
エトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アミノ、アミノスルボニル、アミノカ
ルボニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾロビ
ル、カルボキシ、メトキシカルボニルエトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニルもしくはインゾロメキシ
ヵルボニル基又はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原
子を表わしてよく、そして Ｒ４は水素、フッ素、塩素、臭濡−もしくはヨウ素原子
又はヒドロキシ、メトキシ、エトキシもしくはｎ−ゾロ
ボキシ基を表わす。

好ましい上記一般式Ｉなる化合物は、 Ｒ１か水素原子、１〜７個の炭素原子を有するアルキル
基又は４〜７個の炭素原子馨有するシクロアルキル基を
表わし、 Ｒ２が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ３カニトリル
、メチルアミンカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−メチ
ルアミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジメチルアミツカｋ　ｄｆ　ニルメトキシ、ヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、アミノ
カルビニルもしくはメトキシメチル基を表わし、 又は、もしもＲ１とＲ２の両方が水素原子’Ｙ＆ゎずな
らは、Ｒ３はさらにヒドロキシもしくはヒドロキシカル
ボニルメトキシ基’Ｙ＆わしでよく、又は、もしもＲ１
がアルキルもしくはシクロアルキル基を表わしてＲ２が
水素原子又はメチル基を表わすならば、Ｒ３は塩素もし
くは臭素原子又はメチル、トリフルオロメチル、ニトロ
、アミノもしくはアミノカルボニル基を表わシテモよく
、また Ｒ４は水弁原子ヲ表わずが又は、もしもＲ□とＲ２の両
方が水素原子を表わし、２位にあるＲ３がヒドロキシ基
又は塩素もしくは臭素原子ン表わすならは、Ｒ４はさら
に塩素もしくは臭素原子又はヒドロキシもしくはメトキ
シ基’２９わす化合物である。

しかし、％に好ましい一般式Ｉなる化合物は、Ｒ１は水
素原子、１〜６佃の炭素原子を有するアルキル基又は４
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基ン懺わし、 Ｒ２は水素原子’Ｙ９わすか又は、もしもＲ１がメチル
基を表わす場合には、Ｒ２はさらにメチル基を表わして
もよ（， ２位にあるＲ３は＋１７Ａ素もしくは臭素原子又はメチ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキ
シエチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアンもし
くはメチルカルボニル基ケ表わし、そして Ｒ４は水素原子を表わ１化合物である。

本発明により新規化合物は次の方法によって得られる： ａ）一般式 〔式中Ｒ３およびＲ４は上記の定義と同じであり、Ａも
しくはＢ基の一方はニトロ基を表わし、そしてＡもしく
はＢ基の他方は 同じである）を表わすか、又はさらにニトロ基を衣わ１
〕 なる化合物を還元する方法。

還元は溶媒もしくは溶媒の混合物たとえは水、メタノー
ル、エタノール、氷酢酸、酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド、水／エタノール又は水／テトラヒドロフラン中
にて、還元剤の存在下にまたとえば水素添加触媒たとえ
はラネーニッケル、白金もしくはパラジウム／木炭の存
在下に水素で、酸たとえは塩化水素酸もしくは酢酸の存
在下に全極たとえば鉄、スズもしくは亜鉛で、塩基たと
えば水際化ナトリウム溶液もしくはピリジンの存在下に
塩たとえば硫酸鉄（■）、塩化スズ（■）／塩酔、もし
くは亜ニチオン酸ナトリウムで、又はラネーニッケルの
存在下にヒドラジンで、０と５０°Ｃとの間の温度で、
好ましくは環境温度で行うのが便宜である。

ｂ）一般式 〔式中Ｒ３およびＲ１は上記の定義と同じであり、Ｅは
保り基によって保護されるアミノ、アルキルアミノもし
くはシクロアルキルアミノ基（但しアルキル部分は１〜
７個の炭素／ｉ）子ン有してもよ（、またシクロアルキ
ル部分は６〜７個の炭素原子７有してもよい）、又は る）を表わし、そして Ｇは保朦基により場合によっては保護されていてもよい
アミノ基ン表わすが、ＥもしくはＧ基の少くとも１つは
保護基によって保護された上記の基の１つを表わさねば
ならない。〕 なる化合物から１つ又は２つの保護基を切り離す方法。

適当な保護基はアミノ基に通常用いられる保林基、たと
えは加水分解でとりはすせる保護基たとえばアセチル、
プロピオニル、ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、
メタンスルホニルモシクはエトキシカルボニル基、又は
水素添加分解でとりはずせる基たとえばベンジル基であ
る。

用いた保護基はいずれも加水分ＭＫＪ：つて、たとえは
酸たとえは塩化水素酸、（１忙うでもしくはリン酸で又
は塩基たとえし、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリ
ウムで、適当なｌａＥ＊もしくはめグＬの混合物たとえ
ば水、水／メタノール、エタノール、水／エタノール、
水／インゾロパノールもしくは水／ジオキサン中にて、
−１０と１２０℃との間の温度で、好ましくは環境温度
と反応混合物の沸騰温度との間の温度で、又は水素添加
分解によって、たとえは水素で水素添加触媒たとえばパ
ラジウム／木炭の存在下に、適当な溶媒たとえばメタノ
ール、エタノール、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンも
しくはジメチルホルムアミド中にて、０と５０℃との間
の温度で、好ましくは環境温度で切り―されるのが好ま
しい。

ｃ）　Ｒ３がシアノ基を表わす一般式Ｉなる化合物を製
造するには、 一般式 （式中Ｒ１＋Ｒ２およびＲ４は上記の定鞍と同じである
。） なる化合物を脱水する方法。

脱水は脱水剤たとえは五酸化リン、＊ｆＡｋ、Ｐ−トル
エンスルホン酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化
スルフリル、リン酸もしくはジシクロヘキシルカルざジ
イミドを用いて、ｍｅＫよっては溶媒たとえは塩化メチ
レン、ピリジンもしくはクロロベンゼン中、又は迦剰の
脱水剤たとえば塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化ス
ルフリル、もしくはリン酸中にて、０と１［）Ｏ’Ｃと
の間の温度で、しかし好ましくは２ｏと８００Ｇとの間
の温度で行うのが便宜である。しかし本反応はまた酌媒
を用いないで行ってもよい。

（１）　Ｒ３カヒドロキシ力ルポニルアルコキシもしく
はジアルキルアミノヵルボニルーアルコキ７基馨表わす
一般式Ｉなる化合物を製造するＫは、一般式 （式中Ｒ１＋Ｒ２およびＲ４は上記の定義と同じである
） なる化合物ｔ１一般式 ％式％（ 〔式中Ａ／ｌｋは１〜６個の炭素原子を有するアルキレ
ン基を表わし、 Ｒ５はヒドロキシ、アルコキシもしくはジアルキルアミ
ノ基（但しアルキル部分は１〜６僻の炭素原子を有して
もよい）を表わし、 又は核的に交換し得る基たとえば塩素もしくは臭素原子
馨巽わす〕 なる化合物でアルキル化し、場合によっては続いて加水
分解する方法。

本反応は溶媒たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ピリジ
ンもしくはジメチルホルムアミド中にて、場合によって
は塩基たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭
酸カリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ　、ブトキシドを
用いてもよく、Ｏと７５°Ｃとの間の温度で、好ましく
は環境温度で行うのか好ましい。

養１合によっては引き続いて行うことのある加水分解は
、酸たとえば塩化水素酸、硫酸、リン酸もしくはトリク
ロロ酢酸ヲ用いるか、又は塩基たとえは水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウムを用いるかのいずれかで、適
当な溶媒たとえは水、水／メタノール、エタノール、水
／エタノール、水／イソノロパノールもしくは水／ジオ
キサン中にて、−１０℃と１２０℃との間の温度で、た
とえば環境温度と反応混合物の沸騰温度との間の温度で
行うのが好ましい。

θ）　Ｒ３がアミノカルボニル、アルキルアミノカルビ
ニル、ジアルキルアミノ力ル〆ニルもしくはジアルキル
アミノカルボニルアルコキシ基を表わす一般式Ｉなる化
合物乞製造するＫは、一般式 （式中Ｒ１＋Ｒ２およびＲ４は上記の定義と同じであり
、そして 為はヒドロキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニ
ルアルコキシ基を表わス） なる化合物又はその反応性誘導体馨、一般式（式中Ｒ６
は水素原子又は１〜６個の炭素原子Ｙ！するアルキル基
”ｔｈわし、そしてＲ７は水素原子又は１〜６個の炭素
原子馨有するアルキル基を表わす） なるアミン又はその反応性誘導体と反応させるズ法。

本反応は溶媒たとえば塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルもしくはジメチ
ルホルムアミド中にて、場合によっては酸活性化剤又は
脱水剤の存在下、たとえばエチルクロロポルメート、塩
化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、Ｎ　、　Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド　Ｎ　、　Ｎ／−ジシ
クロへキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ、　Ｎ’−力ルボニルジイミダゾールもしく
はＮ。

Ｗ−チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィ
ン／四塩化炭素又はアミノ基乞活性化する薬剤、たとえ
ば五塩化リン、の存在下でもよく、また場合によっては
無機塩基たとえは炭酸ナトリウムもしくはｔｅｒｔ　、
有機塩基たとえはトリエチルアミンもしくはピリジン（
同時に溶媒にもなる）の存在下でもよ＜、−２５℃と２
５０°Ｃとの間の温度で、しかし好ましくは一１０℃と
用いた溶媒の沸騰温度との間の温度で行うのか便宜であ
る。

本反応はさらに溶媒を用いないで行ってもよく、またさ
らに反応中に生成する水をいずれも共沸蒸留によって、
たとえは水分離器を使ってトルエンと加熱するか又は乾
燥剤たとえば硫酸マグネシウムもしくは分子フルイン添
加することにより又とり除くことができる。

この反応ではさらに一般式■もしくは■なる化金物の活
性化誘導体をまず反応、混合物中に製造し、次いでこの
誘導体を一般式■もしくは■なる化合物と反応させるの
か有利である。

ｆ）Ｒ３がヒドロキシメチル、アミノメチルもしくは１
−ヒドロキシアルキル基を表わス一般式Ｉなる化合物を
製造するには、一般式 ４ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記の定義と同じであり
、そして Ｒ３“はヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル
、アミノカルボニルもしくはアルキルカルボニル基を表
わし、但しアルキルカルボニル基は合計２〜（へ）柊４
個の炭素原子を有してもよい。）なる化合物を還元する
方法。

本反応は金輌水素化物たとえば水素化ホウ素ナトリウム
、水素化アルミニウムリチウムもしくはシボランで、溶
媒たとえば水、メタノール、水／メタノール、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中に
て、０と８０℃との間の温度で、好ましくは環境温度と
７０℃との間の温度で行うのが好ましい。

ｇ）Ｒ１カアルキルもしくはシクロアルキル基を表わし
、セしてＲ２が水素原子を表わす一般式ｌなる化合物を
製造するためには、 一般式 （式中Ｒ３とＲ，に上記の定義と同じであり、Ｌはアミ
ンもしくはニトロ基を表わし、そしてＲ８とＲ９はそれ
らの間の炭素原子と一緒になって、１〜鉾へ７個のＲ＊
原子を有するアルキリデン基もしくは３〜シ〜７個の炭
素原子な有するシクロアルキリデン基を表わす） なる化合物な還元する方法。

還元は適当な溶媒たとえばメタノール、エタノール、メ
タノール／水、酢酸エチル、テトラヒドロフランもしく
はジオキサン中にて、発生期の、もしくは接触活性化の
水素を用いて、又は水素化物たとえばシボ２ン、水素化
ホウ素ナトリウムもしくは水素化アルミニウムリチウム
を用いて、０と５０℃との間の温度で、好ましくは環境
温度で行うこが好ましい。

もしもしがニトロ基を表わすものならば、還元は溶媒た
とえはメタノールもしくは酢酸エチル中にて、水素で、
水素添加触媒たとえば白金もしくはパラジウム／木炭の
存在下に、そして０ないし５バールの水素圧下に、又は
複合金属水素化物たとえは水素化アルミニウムリチウム
もしくはシボランを用いて、Ｏと５０℃との間の温度で
、好ましくは環境温度で、行われるのが特に有利である
。

もしも一般式χなる化合物中のＬがアミン基を表わすな
らば、還元を溶媒たとえばメタノール、メタノール／水
、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中で、複合金
属水素化物たとえは水素化ホウ素ナトリウムもしくは水
素化アルミニウムリチウムを用いて、０と５０°Ｃとの
間の温度で、好ましくは環境温度で行うのが％に有利で
ある。

ｈ）　Ｒ１もしくはＲ２の少くとも１個は水素原子を表
わさず、またＲ３がハロゲン原子又はアルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミン、トリフ
ルオロメチルもしくはアルキル基を表わす一般式■なる
化合物を製造するためには、一般式 （式中Ｒ１′およびＲ２′は上記Ｒ１およびＲ２の定義
と同じであるが、但しＲ１′　もしくはＲ２′基の一方
は１〜松も７個の炭素原子を有するアルカノイル基を表
わし、そして Ｒ３′′はハロゲン原子又はアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アル
コキシアルキル、ヒドロキシ、アミン、トリフルオロメ
チルもしくはアルキル基を表わし、但し各アルキル部分
は１〜栂〜３個の炭素原子を有してよい） なる化合物を還元する方法。

還元は溶媒たとえばメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフランもしくはジオキサン中にて、適当な還元剤た
とえば金属水素化物で、たとえば水素化アルミニウムリ
チウムで、ナトリウム−ビス−（メトキ７エトキシ）−
アルミニウム水素化物で、ルイス酸たとえは塩化アルミ
ニウム、塩化チタニウム（、Ｐｌ）もしくは塩化コバル
）　（１）の存在下に水素化ホウ素ナトリウムで、トリ
フルオロ酢酸、酢酸もしくはピリジンの存在下に水素化
ホウ素ナトリウムで、ジボランもしくはボラン／ジメチ
ルスルフィドで、−１０℃と１２０°Ｇとの間の温度で
、好ましくは０℃と用いた溶媒の沸＃！！！度との間の
温度で、行われるのが好ましい。

もしも本発明により、Ｒ３がアルフキ／カルボニルもし
くはアルコキシカルボニルアルコキシ基を表わす一般式
Ｉなる化合物が得られたら、これを原水分解によりＲ３
がヒｒロキン力ルボニルもしくはヒドロキシカルボニル
アルコキンａｌ［わす一般式Ｉなる相当する化合物１ｃ
Ｋ換してもよく、又は、もしもＲ３および（又は）　Ｒ
４が塩素もしくは臭素を表わす一般式Ｉなる化合物が得
られたら、これを加水分解又はアルコール分解によって
、２位にあるＲ３がヒドロキシもしくはアルコキシ基を
表わし、そしてＲ，が塩素もしくは臭素原子を表わす一
般式Ｉなる相当する化合物に変換してもよい。

この原水分解は酸たとえば塩化水素酸もしくは硫酸を用
いるか、又は塩基たとえは水酸化ナトリウムもしくは水
酸化カリウムを用いるかのいずれかで、適当な溶媒たと
えは水、水／メタノール、エタノール、水／エタノール
、水／イングロパノールもしくは水／ジオキサン中にて
、−１０°Ｃと１２０℃との間の温度で、たとえは環境
温度と反応混合物の沸騰温度との間の温度で、行われる
のが便宜である。

アルコール分解は溶媒として相当するアルコールたとえ
ばメタノール、エタノールもしくはプロパツール中にて
、場合によっては圧力器中にて、好ましくは塩基たとえ
ば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムで２０℃と
２００℃との間の温度で、好ましくは５０と１８０°Ｇ
との間の温度で行われるのが便宜である。

出発物質として用いられる一般式ＨないしＸｌなる化合
物は文献から知られているか、又は文献から知られた方
法によって得られることができる。

こうして、たとえは、一般式用もしくはＩなる化合物は
、相当するアシルアミノフェニル−スルフィン酸のアル
カリ金属塩な、相当するノ・ロニトロベンゼンと反応さ
せることによって得てもよい。

一般式 （式中Ｒ３およびＲ４は上記の定義と同じである）なる
化合物は、場合によっては保護基として用いられるアシ
ル基な切り離した後に得られるが、これを続いて還元的
アミン化により一般式■なる化合物に変換するか、又は
トフル化、続いてアルキル化およびニトロ基の還元そし
て場合によっては続いてアシル化した後、一般式Ｉもし
くはＸＩなる化合物（ｆ換してもよい。

さらに、文献から知られている方法によって製造される
一般式 （式中Ｒ３およびＲ４は上記の定義と同じでありそして
Ａｃｙｌは有機アシル基を表わす）なる化合物を、還元
的アミン化によって、もしくは相当するカルボニル化合
物との反応後に得られるンツ７の塩基の還元によって、
Ｄがアミノアシ般式１なる化合物にｆ俟してもよい。

さらに、一般式 （式中Ｒ１ないしＲ４は上記の定義と同じであり、そし
てＮａはナトリウムイオンを表わす）なる化合物を４−
ハロニトロベンゼンと反応させて、一般式１なる相当す
るジフェニルスルホンを生成してもよい。

しかし、一般式■なるシクロアルキルアミノ化合物は、
相当するアミン化合物をシクロアルカノンでナトリウム
７アノボロヒドリドの存在下に還元的アミン化すること
によって、又は相当する７ツフの塩基を複合金属水素化
物で還元することによって得られるのが好ましい。

出発物質として用いられる一般式Ｘなる化合物は、一般
式Ｘ■なる相当する化合物を相当するカルボニル誘導体
と、場合によっては塩化チタニウム（ＩＶ）の存在下で
もよく、また場合によっては続いてニトロ基の還元な５
たとえば接触活性化水素で、行ってもよく、反応させる
ことによって得る。

上述の如く、一般式１なる新規化合物および生理学上へ
相客れる無機もしくは有機酸とのその酸付加塩は、バク
テリアおよび寄生虫たとえば変形体およびミコバクテリ
アの成長を、それらの７゜８−ジヒドロゾテロイル酸合
成酵素を阻害する効果によって、阻害する作用を有する
。

たとえば次の化合物について、次の如く薔歯類住血胞子
虫のセルフリー（ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ　）酵素抽出物中
のそれらの生物学的活性を試験した。

Ａ＝４−エチルアミノ−４′−アミノ−２−クロロ−ジ
フェニルスルホン、 Ｂ−４′−アミノ−２−クロロ−４−インプロ曾ルアミ
ノージフェニルスルホン、 Ｃ＝４−エチルアミノ−４′−アミノ−２−メチル−ジ
フェニルスルホン、 Ｄ＝４−エチルアミノ−４′−アミノ−２−トリフルオ
ロメチル−ジフェニルスルホン、Ｆｌ：＝４．４’−シ
アミノ−２−ヒドロキシメチル−ジフェニルスルホン、 Ｆ＝４．４’−ジアミノ−２−（１−ヒドロキシエチル
）−ジフェニルスルホン、 Ｇ＝４．４’−ジアミノ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−ジフェニルスルホン、 ）（＝４．４’−ジアミノ−２−（Ｎ−メチルアミン）
−ジフェニルスルホン、 Ｉ＝４．４’−ジアミノ−２−７アノージフエニルスル
ホン、 Ｋ＝４．４’−ジアミノ−２−メチルカルボニル−ジフ
ェニルスルホン、 Ｌ＝４′−アミノ−２−メチル−４−メチルアミノ−ジ
フェニルスルホン および Ｍ＝４１−アミノ−２−メチル−４−プロピルアミ／−
ジフェニルスルホン。

１、　酵素抽出物の製造 変形体を、次の文献〔ハイドリツヒ （Ｈｅ１ｄｒｉｃｈ　）、エイチ、−ジ、　（Ｈ，−Ｇ
　）　郷、ゼット、バラシテンクド（Ｚ、Ｐａｒａｓｉ
ｚｅｎｋｄ　）、５９：１５１（１９７９）］によって
＊歯類歯面住血胞子感染させたマウス血液から単離する
。変形体をウルトラサウンドによって開ける。７，８−
ヒドロゾテロイル酸合成酵素活性なゲルろ過によって濃
縮する。

２　生物学的試験システム 変形体の７，８−ジヒドロゾテロイル酸合成に対する阻
害効果を次の如く測定する： 最適反応条件、すなわち阻害される反応がＶｍａｘ、下
に酵素合成作業を５０％減少させる新規化合物中の阻害
物質濃度を測定する。このため酵素抽出物から合成され
る７、８−ジヒドロゾテを ロイル酸の量を、４時間インキュベーショ〉毛た後ＫＵ
Ｖ検出器を用いて高作業液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）により測定する。７，８−ゾヒドロゾテロイル酸
の合成は、この期間中、血縁状に進行することが立証さ
れた。

特許請求の範囲の選択された化合物におけるこの方法に
よって得られたｉｓｏ値および比較製剤ビス（４−アミ
ノフェニル）スルホン（ｆ−１ソンｑＤＤＳ　）および
Ｎ’−（５，６−シメトキシー４−ピリミジニル）−ス
ルファニルアミド（ファナシル■）のそれを次表に掲げ
る。

物質　１５ｏ〔μＭ〕 Ａ　２．１０ Ｂ　２．６７ ｃ　２．６２ Ｄ　５．８６ Ｅ　４．９０ Ｆ　１０．４０ Ｇ　１２．９０ Ｈ４，１０ Ｉ　１２．４８ Ｋ　１２．９０ Ｌ　２．９４ Ｍ　２．４４ ダプソン［Ｆ］　１２．４１ フアナシル■　２００ さらに、ダゾソンのと反対に、新規化合物は１容性にも
すぐれており、詳細には非常に低いメトヘモグロビン生
成を示す。たとえは、物％ＩおよびＭなネコに２００〜
／に９の投与量で経口投与しても、何らメトヘモグロビ
ン生成は検出されなかった。

それらの生物学的特性から、新規化合物および生理学上
相客れるその酸付加塩は細菌疾病、マラリアおよび癩の
治療に適しているといえる。

単一療法では成人の単一投与量は１００ないし３００〜
、好ましくは１００ないし２００〜、な−日ＶＣ１回も
しくは２回に分けて投与し、ジヒドロ葉酸−還元酵素阻
害物貴との併用療法では、成人の単一投与量は５０ない
し２００〜に５ないしピリメタミンを加える量である。

新規化合物およびその生理学上相客れる酸付加塩な、ジ
ヒドロ葉酸還元酵素阻害物質たとえはピリメタミン、ト
リメトプリンもしくはトリメトプリン誘導体と合併して
、通常のがレン製剤たとえばその筐まの、もしくは被覆
した錠剤、カプセル剤もしくは懸濁液剤と１．てもよい
。

次側は本発明を例証しようとするものである。

例１ ルホン ルスルフイド １０．９　（０，０６４モル）の４−二トロチオフエノ
ールを、攪拌することによって、１０＃１７の水と１０
０１のエタノール中に２．８　ｆｌの水酸化ナトリウム
を含む溶液中にとかす。次に１１．８．！＠（０，０６
４モル）の５−クロロ−２−ニトロベンゾニトリルを添
加し、得られた溶液を１時間攪拌しながら還流すると、
黄色物質が沈殿する。

懸濁液を冷却してから得られた生成物を吸引ろ取し、エ
タノールで洗浄し、次いで乾燥させる。

この粗生成物をメタノールから再結晶させる。

黄色結晶、ｍ、ｐ、　：　１２３−１２６°Ｃルスルホ
ン １０Ｆ（０，０３３モル）の６−ジアツー４，４′−ジ
ニトロジフェニルスルフィドを、加熱することによって
、１５０Ｒｔの氷酢酸中にとかす。２０１のペルハイト
ロールをこの溶液へ攪拌しながら環境温度で滴下添加す
る。すべて添加してから、混合物をさらに１時間半還流
すると、白色の物質が沈でんする。懸濁液を冷却してか
ら物質を吸引ろ取し、エタノールと水で洗浄してから乾
燥させる。

黄色結晶、ｍ、ｐ、　：　１８８−１９０°Ｇルスルホ
ン ２．９（０，００６モル）の６−ジアツー４．４’−ジ
ニトロ−ジフェニルスルホンを少しづつ、攪拌しながら
、１０ないし２０℃にて、８．１ｇの５ｎｃｊ　２　大
２Ｈ２０と１５ｄの製塩化水素酸からなる混合物へ添加
する。すべてを添加後、混合物をさらに４時間、環境温
度で攪拌してから、混合物を５０−の１ＯＮ水酸化す）
　ＩＪウム浴浴液へ攪拌しながら入れ、その間強く冷却
する。沈でんした生成物を吸引ろ取し、そして乾燥させ
る。粗生成物なカラムクロマトグラフィーによって精製
する。

これには、本物質を酢酸エチル中にとかし、２［］ＯＩ
のシリカゾル（０，０６３−０，２闘）上にて、溶出剤
として酢酸エチルと塩化メチレン１：１を用いたクロマ
トグラフィーにかける。相当する分画を合併して蒸発さ
せる。

無色の結晶、ｍ、ｐ、：　２４０−２４２°Ｃ例２ ニルスルホン ２０℃で、攪拌し、かつ氷で冷却しながら、１．６１の
酢酸中に４７．２　ｇの２．６−ゾプロモー４−ニトロ
ーアニリンを含む溶液を、８５ｄの濃硫酸中に１２．９
の亜硝酸す）　ＩＪＪウム含む浴液中にゆっくりと注ぐ
。次に混合物を２０分間、環境温度で攪拌する。こうし
て製造された溶液を、次にゆっくりと、攪拌しながら、
そして氷冷しながら、４３ｍ１の６６％臭化水素酸中に
１２．８＆の臭化銅（１）を含む溶液へ添加する。すべ
てな添加後、混合物をさらに６０分間攪拌する。これを
水で希釈し、沈でん物なろ取し、そして水洗する。この
粗生成物をメタノールから再結晶する。

無色結晶、　ｍ、ｐ、　：　１１０°Ｃ２，９ｇのナト
リウムを５２０１Ｒ１の無水エタノール中にとかす。２
２．９の４−アセトアミノ−チオフェノールをこうして
製造したナトリウムアルコキシド溶液中にとかし、次に
４４．５　、Ｓ’の６，４゜５−トリブロモニトロベン
ゼンを添加し、次にこの混合物を還流温度まで５時間加
熱する。冷却後圧これを水の上へ注ぎ、酢酸エチルで完
全に抽出し、合併した酢酸エチル抽出物を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて少量にする。

沈殿した物質を吸引ろ取し、そしてメタノールから再結
晶させる。

無色の結晶、ｍ、ｐ、：　２０８−２０９°Ｇ５９の４
１−アセトアミド−２，６−ゾプロモー４−ニトロージ
フェニルスルフィ）”ヲ、４０＃ｌＩ７の氷酢酸中に肌
熱しながらとかす。２０−のベルハイトロールなこの溶
液へ、環境ｖｊＡＩＬで、攪拌しながら滴下添加する。

全部を添加してから、混合物を還流温度でさらに２時間
攪拌する。冷却して沈でんした黄色結晶を吸引ろ取し、
まず水洗し、次にメタノールで洗浄する。

Ｍ、ｐ、：１７０−１７５６Ｃ １７、？の塩化スズ（Ｉｔ）二水和物を、１７１の製塩
化水素酸中にとかす。３．９６９の２，６−ジプロモー
４．４’−ジニトロ−ジフェニルスルホンをこの溶液へ
、スパーチルで、撹拌しながら添ＩＪｏすると、温度が
およそ５０℃まで上昇する。混合物をさらに２時間攪拌
し、そして環境温度に１６時間放置する。次にこれをゆ
っくりと４０１の１ＯＮ水酸化す）　ＩＪＪウム！液中
へ、撹拌しながら、かつ氷冷しながら注ぐ。沈でん物を
ろ収し、水で、次にインゾロパノールで完全に洗う。

無色結晶、ｍ、ｐ、：　１６８−１７ｆＪ’Ｃ（分解）
例ろ １ｇの４，４′−ジアミノ−２，６−ジゾロモーゾンエ
ニルースルホン［２）　ヲ、Ｌ］、１５＋ｄノ水および
２５ｍ１のメタノール中の１．１２＆の水酸化カリウム
へ添加する。この混合物を１５０’Ｃまで圧力下に１４
時間加熱する。次に水で希釈し、不溶性物質をろ取し、
モしてろ液を濃縮して減圧下に乾燥させる。固体残留物
を少量の水中にとかす。

水性溶液を２Ｎ塩化水素酸で−５まで酸性とし、無色の
得られた沈でん物を吸引ろ取し、水洗し、そして乾燥さ
せる。

Ｍ、ｐ、　：　１２７°Ｃ（分解） 例４ １ｙの４，４′−ジアミノ−２，６−ゾプロモージフエ
ニルスルホン（例２）を、０．１５ＷＬｔの水ト５０ｒ
ＩＬ／！のｔｅｒｔ、ブタノール中に１．１２ｇの水酸
化カリウムを含む溶液へ添加する。この混合物を圧力下
に１０時間、１５０℃まで７１０熱する。次に水で希釈
し、ろ過して不溶性物質を除き、モしてろ液を蒸発させ
て減圧下に乾燥させる。固体残留物な少量の水にとかす
。水性浴液を２Ｎ塩化水素酸でｐＨ５まで酸性とし、得
られた無色の沈殿物を吸引ろ取し、水洗し、そして乾燥
させる。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　： ３０００−３６００ＣＩＩ−１ＯＨａｓｓｏｃ。

３　３　６　０　ｒ　３　４　７　０　ｃｍ−１ＮＨ２
フ　リ　−３２１０　Ｃ１ｎ−”　ＮＨ２ａｓｓｏｃ。

２８４０　ｃａＬ−”　０ＣＨ３ １１４０，１３２０α−１ＳＯ２ 例５ ジフェニルスルホン ルアミノ−ジフェニルへスルフィド ２．７ｇの４１−アセトアミノ−４−アミノ−２−メチ
ル−ジフェニル曳スルフィド〔ジエー、オーグ、ケＡ　
、　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）　１５＋　４００（
１９５０））を、７ｄの乾燥ピリジン中にとかす。環境
温度で、２．８５．？のｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ドをこの溶液へ添加し、混合物な２日間環境温度に放置
する。次にこれを９０℃まで６時間加熱して反応を完了
させ、冷却後にこれをおよそ５０４の水で希釈する。沈
でんした固体を吸引ろ取し、注意深く水で、次に石油エ
ーテルで洗浄してから乾燥させる。

Ｍ、ｐ、　：１３０−１３４°Ｃ ルフイド ６．５ｇの４７−アセトアミノ−２−メチル−４−トシ
ルアミノジフェニルスルフィド、２ｇのヨウ化エチルお
よび１．５．９の乾燥炭酸カリウムを、９５℃まで５９
ｍのジメチルホルムアミド中にて攪拌しながら、１７時
間加熱する。冷却後に混合物を水上へ注ぐ。沈殿した固
体を吸引ろ取し、水と石油エーテルで完全に洗い、次に
乾燥させる。

ＩＲスペクトル（塩化メチレン）： ３４２０Ｇ−ＩＮＨ １６９５傭−ｌアミド １５０Ｆｌ１ｍ−”スルホンアミド シルアミノ）−２−メチルジフェニルスルホン２．２５
　ｇの４′−アセトアミノ−４−（Ｎ−エチル−トシル
アミノ）−２−メチル−ジフェニルスルフィドを、９０
°Ｃまで６時間、２０＋ｄの酢酸と６ｒｎｉのペルハイ
トロール中にて７７１１熱する。冷却後混合物を水で希
釈し、沈殿した固体を注意深く水と石油エーテルで洗浄
してから乾燥させる。この粗生成物をシリカゾル上にて
、塩化メチレン／メタノール混合物（２５：１）でクロ
マトグラフィーにかける。

薄黄色泡状物質。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　： ６４２０α−ＩＮＨ １６８０σ−１アミド １５００ｃＩＲ−１スルホンアミド １３１５，１１５０α−１スルホン ａ）　４−エチルアミノ−４′−アミノ−２−メチル−
ジフェニルスルホン １．０５ｇの４′−アセトアミノ−４−（Ｎ−エチル−
トシルアミノ）−２−メチル−ジフェニルスルホンを、
６ｄの濃硫酸中にとかす。この溶液を４時間環境温度で
放置し、次に水と混合し、そしてアンモニアで中和する
。沈でんした固体を吸引ろ取する。４′−アセトアミノ
−４−エチルアミノ−２−メチル−ジフェニルスルホン
かもなる粗生成物を、沸騰温度まで１時間、製塩化水素
酸／水＝１／１の混合物中にて加熱する。冷却後、それ
ケ水上に注ぎ、アンモニアで中和する。沈でんした固体
を水洗し、かつ乾燥させる。

Ｍ、ｐ、：１６６−１６７°Ｃ 例６ ４′−アミ’−２−メチルー４−メチルアミノーゾフェ
ニルスルホン 例５と同様にして製造したろ、５Ｊ？０４′−アセトア
ミノ−２−メチル−４−（Ｎ−メチルトシル−アミノ）
−ジフェニルスルホンを還流温度まで、１２０ｄの４８
チ臭化水素酸中にて１時間半加熱する。冷却後、混合物
を氷上に注ぎ、水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレ
ンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下
に濃縮乾燥させる。固体の残留物を無色エタノール中に
とかす。

この溶液をエタノール性塩化水素酸で酸性とし、次にエ
ーテルと混合すると晶出が始まる。結晶を吸引ろ収し、
エタノール／エーテルで洗浄してから乾燥させる。

二塩酸塩：無色結晶、ｍ、ｐ、：　２３２−２３５℃塩
基のｍ、ｐ、　：　１５０−１５３°Ｃ例７ ４′−アミノ−２−メチル−４−ｎ−プロピルアミ／−
ジフェニルスルホン 例６と同様にして４′−アセトアミノ−２−メチル−４
−（Ｎ−ｎ−プロピル−トノルアミノ）−ジフェニルへ
スルホンとフェノールおよび臭化水素酸から製造する。

無色の結晶：ｍ、ｐ、：１７０−１７３°Ｃ例８ １９０〜のｐ−塩化トシルを５ｄの無水ビリシン中にと
かし、６００〜の４′−アセトアミノ−４−アミノ−２
−１０ロージフエニルスルホン〔ジュー。メト、ケム、
　（Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　）　１４　：　１１６
１Ｓ（１９７１）Ｋよって合成される〕を添加する。

混合物を環境温度に６時間攪拌しながら、また１時間５
０°Ｃにて保つ。冷却後、これを氷／　ＨＣｌ上に注ぎ
、そして沈でん物を吸引ろ取する。

ＭｅＯＨ／　Ｈ２Ｏから再結晶、無色の結晶。

７０１ｎ９の４′−アセトアミノ−２−りｏｏ−４−ｐ
−トシルアミノジフェニルスルホンおよび２５ＩＩ＋９
の炭酸カリウムを、５ｙｔｌのＤＭＦ中に懸濁させる。

２００　ｕｌのヨウ化エチルを添７１０後、混合物を９
０°Ｃ（浴）まで２４時間加熱する。冷却後、混合物を
氷上に注ぎ、沈でん物を吸引ろ取することによってとり
出す。乾燥残留物を０．５　ｍ／の濃Ｈ２ＳＯ４中に攪
拌しながらとかす。１時間後にこれを氷上に注ぎ、アン
モニアで−４ないし乙に調整する。沈でん物を吸引ろ取
し、１０耐の２０％塩化水素酸と混合し、かつ１時間環
流する。冷却後混合物をアンモニアで中和し、沈でん物
を吸引ろ過する。

ＭｅＯＨ／　Ｈ２Ｏかも再結晶。

Ｍ、１）、　：　１７３−１７５°Ｃ 例９ ミ／　−’）フェニルスルホン ５００■の４−アミノ−２−クロロ−４−ｐ−トシルア
ミノ−ジフェニルスルホン、ｉｏｏ〜の炭酸カリウム、
５００ｕｌのイソゾロビルプロミドおよび１０１ｒＬｌ
のＤＭＦを９０°Ｃ（浴）まで７２時間加熱する。冷却
後、混合物を氷上に注ぎ、沈でん物な吸引ろ取する。乾
燥残留物をＱ、５ａｙ／の濃Ｈ２ｓｏ、中に攪拌しなが
らとかす。１時間後にそれな氷上に注ぎ、−をＮＨ３で
４ないし６に調整する。

得られた沈でん物を吸引ろ取し、１０−の２０％塩化水
素酸と混合し、そして１時間環流する。冷却後、それを
アンモニアで中和し、沈でん物を吸引ろ取する。

メタノールから再結晶させる。無色固体。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１．０８−１．１５６Ｈ二重線　
ＣＨ（ＣＨ３）２９０　ＭＥＺ　３．４−３．７１Ｈ多
重線ＣＨ（ＣＨ３）２６．０４　２Ｈ−：＆線ＮＨ２ ６，５−６，７５Ｈ多重１１１ＮＨ，芳香族Ｈ７，４−
７，５２Ｈ二重線、芳香族Ｈ ７，７５−７，８５１Ｈ二重量、芳香族８例１０ ノージフェニルスルホン ４１−、、．０アミノーゾフエニルスルホン７．９　ｇ
（０，０３モル）の４，４′−ジアミノ−２−ヒドロキ
シ−ジフェニルスルホン〔シエー、サイエンティフイン
ク　アンド　インダストリアルリサーチ（Ｊ、５ｃｉｅ
ｎｚｉｆｉｃ　ａｎｄ　ＩｎｄｕｓｚｒｉａｌＲｅｓｅ
ａｒｃｈ）　１７Ｂ、１９２（１９５８））＆１６０Ｉ
Ｌｔのテトラヒドロフラン中にとかす。この溶液を１．
３９　（０，０３モル）の水素化ナトリウムと、窒素下
Ｋ、攪拌しながら環境温度で混合する。

混合物は抱たちはじめ、添加が終わる（つれて厚い結晶
スラリーが沈でんしてくる。２５０−のジメチルホルム
アミドを添加して清澄な溶液な得る。

３．３　罰（０，０３モル）のエチルブロモアセテート
を滴下添Ｕｎし、混合物を３．５時間、環境温度で攪拌
し、次に減圧下に蒸発乾燥させる。残留物を水と塩化メ
チレンとの混合物と一緒に攪拌し、固体の結晶性物質を
得、これを溶媒混合物から吸引ろ取し、もう一度塩化メ
チレン／水と一緒に攪拌し再び吸引ろ取し、そして乾燥
させる。こうして得られた生成物は１７８ないし１８３
°Ｃのｍ、ｐ、を有する。

アミノ−ジフェニルスルホン ２．８５’　（０，００８モル）の２−エトキシカルボ
ニルメチルオキシ−４，４′−ジアミノ−ジフェニルス
ルホンを６０分間２８０ｉ／のエタノール、２．８　、
？　（０，００７モル）の水酸化ナトリウムおよび５６
ｉｊの水からなる混合物中にて刀り熱沸騰させる。混合
物を放置して冷却させ、製塩化水素酸で−１１まで酸性
とし、減圧下に蒸発乾燥させ、次に残留物をアルコール
と一緒に簡単に沸騰させ、ろ過していかなる不溶物質を
もとり除き、ろ液な減圧下に蒸発乾燥させ、残留物をシ
リカデル上にて溶出剤として塩化メチレン／メタノール
（１：１）を用いてクロマトグラフィーにかけることに
より精製する。こうして得られた生成物をエタノールか
ら再結晶させる。

ｍ、ｐ、：２５５−２６０°Ｃ（分解）例１１ ４．４′−ジアミノ−２−ジメチルアミノ−カルｉ＝ｋ
　−メチルオキシ−ジフェニルスルホン３．４．？　（
０，００９７モル）の２−エトキシカルビニルメチルオ
キシ−４，４′−ジアミノ−ジフェニルスルホンを、６
８ゴの水性４０％ジメチルアミン溶液および１００１の
テトラヒドロフランからなる混合物中にとかす。この溶
液を６時間、環境温度で放置してから減圧下に蒸発乾燥
させ、得られた残留物を１００ｄの水で粉砕し、固体物
質を吸引ろ嘔し、エタノールから朽結晶させる。こうし
て得られた生成物のｍ、ｐ、は２３８−２４４℃（分解
）である。

例１２ エニルスルホン ロベンゼン ４３．１９　（０，２１５モル）の２−カルホキツー４
−ニトロ−クロロ−ベンゼンを５ＱＱｄの無水テトラヒ
ドロフラン中にとがし、次に３Ｑｄのトリエチルアミン
（０，２１５モル）をそこへ添７１１１　スる。この混
合物を−１０００まで冷却し、この温度で２２１ｄの塩
化カルベトキシ（０，２２９モル）をそこへ滴下添加す
る。得られた混合物をさらに１時間−１０ないし一５℃
で攪拌する。生成したトリエチルアミン塩酸塩なろ取す
る。テトラヒドロフラン溶液を１０分間かけて０℃で、
１ＱＱａｇの水中に３０ｇの水素化ホウ素ナトリウム（
０，７８９モル）を含む溶液へ滴下添加する。反応混合
物を攪拌しながら１時間以内に環境温度にまで戻す。

得られた赤橙色溶液を氷冷しながら２Ｎ塩化水素酸と混
合し、次いでエーテルで抽出する。エーテル抽出物を水
洗する。エーテルを蒸発除去すると残存油状物はしはら
く後に晶出する。

ＩＲスペクトル（塩化メチレン）： ３６１０ｃｌｎ−１ＯＨ １３７５α−１Ｎｏ□ ベンゼン １８．７．９　（０，１モル）の２−ヒドロキシメチル
−４−ニトロ−クロロ−ベンゼンを５００ＷＬｔの無水
テトラヒドロフラン中にとかし、モして０℃まで冷却す
る。上記化合物のナトリウムアルコキシドを４．８　＆
　（０，１モル）の水素化ナトリウム（油状物中５５％
）で製造する。１時間反応させた後１４．２．９　（０
，１モル）のヨウ化メチルを攪拌しなから０℃で滴下添
加する。反応混合物を０℃にさらに６時間攪拌しながら
保持する。次にそれを冷却浴を用いないで攪拌して環境
温度とする。溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチル中
にとかし、酢酸エチル層を水洗し、乾燥させ、そして減
圧下に濃縮乾燥させる。残存する油状物を酢酸エチルか
ら晶出させる。

ＮＭＲ（ＣＩＸＪ、／ＣＤ３０Ｄ）　：３．６１）１）
ｍ　３Ｈ−ｍｌ線 ４．６　ｐｐｍ　２Ｈ−ＩＬＩＩＩｊ ８０ＭＨｚ　７．５−８．７５　ｐｐｍ　３Ｈ多重線６
．５　、？　（０，０３２７モル）の４−アセチルアニ
リドスルフィン酸を５０−のエタノール中に懸濁させ、
１．５＆　（０，０３３モル）の水素化ナトリウム（油
状中５５％）を攪拌しながら少しづつ添加する。次に得
られた上記酸のナトリウム塩をエーテルで沈でんさせ、
そして乾燥させる。６．６ｇ（０，０３モル）の４−ア
セチルアニリドナトリウムスルフィン酸塩を、２５−の
ジメチルホルムアミド中の６．１　ｇ（０，０３モル）
の２−メトキシメチル−４−二トロークロロベンセンと
一緒［５時間還流する。次いで反応混合物を氷水上に注
ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を
水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして酢
酸エチルを減圧下圧蒸発除去する。固体残留物を１−ｆ
ロバノールおよび石油エーテルで洗浄する。

ＩＲスペクトル（（？Ｈ２Ｃ１２）　：３４２０ｃ＋１
−１ＮＨ １７１０傭−１ＣＯ １３５０＋１５３０α−１Ｎｏ２ １１５０＋１３２１３０１１−１８０２３．８　＆　（
０，０１０４モル）の４′−アセチルアミノ−４−ニト
ロ−２−メトキシメチル−ジフェニルスルホンを、２５
１１ｊのアルコール、６ｒｔｔｔの水オよびｏ、ｏｓｍ
ｇの６６％塩化水素酸中Ｋ　３．４９（０，０６１モル
）の鉄粉を含む沸騰混合物へ１５分かけて少しづつ添加
する。次に混合物な２時間還流する。反応混合物を冷却
し、メタノールで希釈し、セライトでろ過し、そしてメ
タノールを蒸発させる。残留物な水にとかし、そして酢
酸エチルで抽出する。次いで酢酸エチルを蒸発除去する
と、無定形の固体生成物が残る。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　： １６８０ｃＩＲ−１アミド１ １５２５ｃＩＲ−１アミドＢ １１４０．１３２０い−１ｓｏ２ ｅ）４．４’−シアミノ−２−メトキシメチル−ジフェ
ニルスルホン ３．５　＆　（０，０１モル）の４−アセチルアミノ−
４−アミノ−２−メトキシメチル−ジフェニルスルホン
を、３Ｎ塩化水素酸中で１５分間加熱沸騰させる。反応
溶液を冷却し、水で希釈し、そしてろ過する。水性ろ液
を冷水性アンモニアでｐ）１８−９に調整する。得られ
た沈でん物をろ取し、そして水洗する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　’Ｉ　１３０　ａｔｒ
−”　５ｏ２１２８　（ｌｃａ−１ｓｏ２ 例１６ 例１２ｅと同様にし″［４’−７セトアミノー４−７ミ
／−２−メチル力ルポニルゾフェニルスルホン（例１２
Ｃおよび１２ｄと同様にしｃ！１１！造する〕から製造
する。

工Ｒスペクトル（ＣＨ２Ｃ４２）：３４８５，５５９０
鋼−Ｉ　ＮＨ４Ｉ　６９５ｃｍ−”　ケトン １２９０、１１４０ｃｍ−”　１３０ｚ例１４ ７５ｍの９０％水性メタノール中Ｋａｌ濁させた１、６
．９（０，０Ｌ）５モルノの４，４′−シアミノ−２−
メチルカルボニル−ジフェニルスルホン（例１６）を、
０．３＃　（０，００７５モル〕の水系化ホウ素ナトリ
ウムで２０℃に℃還元する。３００後忙清澄な溶液を得
る。メタノール馨蒸兄除去し、水性溶液ｔさらに水で希
釈する。油状物な塩化メチレンで抽出して沈殿させる。

溶媒を蒸発除去し翫白色の無定形生成物を得る。

ＮＭ　Ｒスペクトル（ＣＤＣ１３）　’　１−５　ｐＰ
ｍ　２　Ｈ二重線６．６−７．９　ｐｐｍ　７　Ｈ多Ｊ
１？ｆＭ例１５ ルホン ６．３　＆　（０，０２１モルノの４，４′−シアミノ
−２−カルバモイル−ジフェニルスルホン（ｒｉｌ　１
８と同様にして製造する〕を、８時間４５縦の塩化チオ
ニル中に℃還流する。黄橙８浴液′？：得、塩化チオニ
ルを留去する。残存する黄色泡を水中に懸濁させ、そし
てアンモニア浴液でアルカリ性とする。こうして得られ
た亀記化合物の塩を、無定形固体生成物とし℃吸引ろ柩
し、そし℃水で洗砂する。粗主成物馨シリカゲルカラム
上クロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン８、メタ
ノール１そしてアセトン１の割合）忙よつ″′Ｃ精製す
る。相当する分画を溶出剤から公庫し、無足形★白色の
固体生成物とし℃得る。

−ｑススヘクトｈ　（ＣＨ３）　：　Ｍ”２７３　ｍ／
Ｚ例１６ ニルスルホン ０．３５．９（０，００１２モル〕の４，４′−シアミ
ノ−２−カルバモイルジフェニルスルホンＹ２５―の無
水テトラヒドロフラン中にとかし、そして０．１５９　
（０，００３６モルノの水素化アルミニウムリチウムと
混合する。混合物を１時間２０°Ｃで攪拌し、久に、５
０°Ｃまで８時間加熱する。水素化アルミニウムリチウ
ムを氷で分解し、反応混合物をエーテルで抽出する。溶
媒を蒸発除去すると、固体の黄色生成物が残存するので
、これをシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（溶出
剤二塩化メチレン６とメタノール１の割合）によって梢
製する。溶出剤を相当する分画から蒸発除去して黄色無
定形生成物を得る。

マススペクトル（ＣＨ３）：　Ｍ”　２７７　ｍ／Ｚ例
１７ ４．４′−ジアミノ−２−ヒドロキシメチルージ０．２
３．９　（０，０００７５モル）の４，４′−シアミノ
−２−メトキシカルボニル−ジフェニルスルホン〔ゾエ
ー、メト、ケム、（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、〕１４
．１１６８（１９７１）Ｊを、１５Ｍの無水テトラヒド
ロフラン中にとかし、０．Ｌ１７ｇ（０，００１９モル
〕の水素化アルミニウムリチウムと混合する。混合物を
１時間２０°Ｃで攪拌し、次に６時間５０℃まで加熱す
る。過剰の水系化アルミニクムリチクムを水で分解し、
次に反応混合物をエーテルで抽出する。溶＊、Ｗ蒸発除
去すると黄褐色油状物が残るので、これをシリカりルカ
ラム上クロマトゲランイーに℃精製する。浴出剤は塩化
メチレン：メタノールに９：１゜相当する分−は浴出剤
の蒸発後ＶＣ＊色油状物ン生成する。

マススペクトル（ＣＨ３）二Ｍ”２７８ｍ／ｚ？ＩＪ１
８ Ｄ、９５．９（０，００２５モル〕の４，４′−ジアミ
／−２−クロロカルボニルージンエニルスルホンー二塩
ｆｆ塩を、１５Ｍの塩化メチレン中に懸濁させ、２０属
の塩化メチレン中圧０．３１　＆　（０゜０１モルノの
メチルアミンを含む浴液に路用する。混合物を一夜２０
℃にて攪拌する。久に塩化メチレンを蒸発除去し、残存
する同体残留物を水で抗い出す。白色の無定形残留物が
残る。

工Ｒスペクトル（ｉｒ）：３４８（Ｊ＋６３６０ｃｍ−
１ＮＨ２１６６０は−ｌ　アミド １１２５ｃＩＩＬ−”　ｓｏ２ 例１９ ４．４′−シアミノ−２−クロロカルポニルシフェニル
スルホンー二塩ｒｌＲ塩およびＮ−シクロへキシル−Ｎ
−メチルアミンから例１８と同様にし℃製造する。

工Ｒスペクトル（ＣＨ２Ｃ４２〕：　６４９０．６４Ｃ
ＪＯｃｚ−”　ＮＨ２１６２０−１６５０ａｎ−１アミ
ド １３００、　１１４０ｃｍ−１８０２ 例２０ ６３＆のバラホルムアルデヒドを１！の６５％ギ識中に
とかし、１００℃で５６０縦の９５％ギ酸中６Ｏｆ！１
７）２−クロロ−５−ニトロ−アニリンをそこへ少しづ
つ添加する。次に混合物を２時間蒸気浴上で加熱しτ反
応混合物を蒸発させ、５６０ゴの２Ｎ　ＮａＯＨ′Ｊｄ
よび１４０　ｉ　１７）Ｎａ２８０３と混合し、塩化メ
チレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、蒸発させ℃再び乾燥させ、そし℃シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製する。

溶出剤ニジクロロメタン／シクロヘキサン−２；１゜ 黄色油状物はこのまま次の反応に用いる。

ｂ）４′−アセトアミノ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル７ミ
／）−４−ニトロ−ジフェニルスルホン２４＆の４−ア
セチルアミノフェニルスルフィン酸、２２ｇの２−クロ
ロ−５−二トロー（Ｎ。

Ｎ−ジメチルノーアニリンおよび１２０−の無水ジメチ
ルホルムアミドを一緒に混合し、２８時間還流し、水上
に注き゛、酢酸エチルで抽出し、そし℃有機／Ｉな硫酸
マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下に蒸発させる。

残留物をシリカフ９ルカラム上にて精製する。浴出剤ニ
ジクロロメタン／メタノール＝５０：１゜所望の生成物
ｙｔ官有する分−を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕
する。

ｊＨ！［ａ：Ｍ−ｐ、：　２１３−２１６°０１０９の
４′−アセトアミノ−２−（Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−４−ニトローゾンエニルスルホンを、５０ｄの牛
纜塩化水素戚中にとかし、およそ１時間蒸気浴上に℃加
熱して清澄な浴液な得る。

次にこれを冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム浴液で塩基性
とし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、そし℃蒸発濃縮する。残留物をシリカ
デル力うム上ＶＣ″Ｃａ製する。

溶出剤ニジクロロメタン／メタノール＝５０：１゜黄色
結晶：Ｍ−ｐ−：１６４−１６６℃６Ｊｌｆ）Ｉ−アミ
ノ−２−（ＮＩＮ〜ゾメチルアミノ）−４−二トロージ
フェニルスルホンを、２００１１Ｌｔのメタノール中に
て０．６．９のラネーニッケルで６時間、環境温度にＣ
１６バールの圧力下に水素添加する。次に触媒を吸引ろ
椴し℃とり出し、ろ液を減圧下ＩＣ濃縮乾燥させ、シリ
カゲルカラム上に″′Ｃ楕製する。浴出剤：ゾクロロメ
タン、／メタノール＝６０：１゜ ぺ−ゾユ色結晶：ｍ−ｐ、１９６−１９７’Ｃ０例２１ 例２０と同様にし℃２−クロロー５−ニトロー（Ｎ−メ
チルツーアニリンおよび４〜アセチルアミノ−フェニル
−スルフィン酸のナトリウム塩から精製する。堅い泡状
物質。

工Ｒスペクトル（塩化メチレン）；　３５００，３４０
０ｃｍ−”　ＮＨ４Ｉ　１３０、１３００ｃｉ−１ｆ３
０２ンは次の如（して傅る： ５０．９の２−クロロ−５−ニトロ−アニリン、８２．
９のヨウ化メチルおよび１２６．３．９の畿酸ナトリウ
ムを１６時間、１．２Ｊのエタノール中に１還流する。

次に不溶性沈でん物をろ城し、母液を蒸発によつ”ｃ＃
！細し、そし”Ｃ残留物をゾクａａメタン中忙とか丁。

有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そし℃
減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラム上に℃精
製する。浴出剤ニジクロロメタン／シクロヘキサン＝１
：２゜橙色結晶’Ｉｎ−ｐ−：１０６−１０８℃。

例２２ Ｎ−ジメチル−７ミノノーゾンエニルスルホン４．５ｇ
の４′−アセトアミノ−２−（Ｎ、Ｎ〜ジメチル−アミ
ノ）−４−二トローゾンエニルスルホンを２００属のメ
タノール中にｘ、ｏ、４ｇｇのラネーニッケルと２時間
、環境温度で６バールの圧力下に水素添加する。次に触
媒馨ろ取し、ろ献を蒸発ｍ輻し、残留物ンシリカグル刀
うム上に℃精製する。府出剤ニジクロロメタン／メタノ
ール＝３Ｕ　：　１゜ 博褐色結晶：Ｍ、ｐ、：１１７−１１５１０゜１．２ｙ
のパラホルムアルデヒドを５０　ｔａｂの９５％ギ飲中
Ｖｃ℃加熱しながらとかし、２．３．９の４′−７セト
ーアミノー４−アミノ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−アミ
ノノージフェニルスルホンを添２１０する。反応混合物
を９０”Ｃ；に１２時間保ち、次に減圧下Ｋ”Ｃ蒸発−
縮する。１１ゴの２Ｎ水酸化ナトリウム浴液および２．
７１のＮａ２ＳＯ３を添加し、混合物をエチルアセテー
トで抽出し、抽出物を活性炭と硫酸マグネシウムで処理
し、減圧下に濃縮乾燥し、そし℃残留物をシリカゲルカ
ラム上にて精製する。溶出剤ニジクロロメタン／メタノ
ール＝６０：１゜ すぐに次の反応に用いる無色油状物。

１ｇの４′−アセトアミノ−２，４−ビス−（Ｎ。

Ｎ−ジメチル−アミノ）−ジフェニルスルホンを５０Ｉ
ＩＬｌの２Ｎ塩化水素中にとかし、蒸気浴上に℃およそ
４５分間加ｍ−ｒる。次に混合物を冷却し、２　Ｎ　Ｎ
ａＯＨで塩基性とし、塩化メチレンで抽出する。有機層
を活性炭で処理し、かつ硫酸マグネシウムで処理し、減
圧下に１１縮乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム上に
″′Ｃ梢ｇする。浴出剤：ジクロ−メタン／メタノール
＝５０＋１゜所望分画の残留物をエーテルで粉砕する。

黄色結晶：ｍ−ｐ、：１６６−１６８°Ｃ０例２３ −トリフルオロメチルージフェニルスルホン２６０ｄの
無水ジメチルホルムアミド中ノ５０ｙの４−アセトアミ
ノ−フェニルスルフィン酸およＵ４８１／の２−／クロ
ー５−ニトロ−ベンツトリフルオライドを、およそ２５
時間還流する。仄に混合物を冷却し、そしておよそ２１
の水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で
光全に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そし℃減
圧下１ｃ凝縮乾燥させる。

薄黄色結晶：Ｍ−ｐ、：　２２８−２３０″Ｃ０６０ｇ
の４′−アセトアミノ−４−ニトロ−２−トリノルオロ
ーメチルージフェニ々スルホンをｓｏｏｍｚのメタノー
ル９九て、３＆のラネーニッケルと８＃ｆ１！１４０分
、環境温度で６バールの圧力下に水素添加する。次に混
合物を加熱すると所望の生成物が再び浴液中に生じる。

温かい５ちに触媒を吸引ろ取し、ろ液を減圧下に濃縮す
る。

ベージュ色の結晶＋　Ｍ、ｐ、二２２０−２２４℃。

−先ヱ ６ｇの４′−アセトアミノ−４−アミノ−２−トリフル
オロメチル−ジフェニルスルホン、６．７ｊｌのアセト
アルデヒド、０．６ｇの融解酢酸ナトリウムおよび１０
０ａのエタノール中の６ｇのラネーニッケルを、７０℃
で５バールの圧力下に１１時間、水素添加する。次に触
媒ンろ取し、ろ液を減圧下に濃縮乾燥させる。蒸発残留
物をシリカグルカラムクロマトグラフィーによつ℃精製
する。溶出剤、ジクロロメタン／メタノール＝５：１゜
無色の結晶：　Ｍ、ｐ、：　１５７−１５９℃。

乙 １．５ｇの４７−アセトアミド−４−（Ｎ−エチル−ア
ミノ）−２−トリフルオロメチル−ジフェニルスルホン
を、２０ｄの手漉塩化水素酸中に℃およそ５分間、蒸気
浴上にて攪拌し、清澄な浴液を得る。次にそれを５０１
１１Ｊの水上に注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基
性とし、得られた沈でん物を吸引ろ取する。これをジク
ロロメタン中にとかす。浴液を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、敷圧下ＶＣ績縮乾燥させ、そし℃残留物馨エーテ
ルで粉砕する。

黄色結晶：Ｍ−ｐ、：１５３−１３５°０゜例２４ ４′−７セトアミノー２−メトキシカルボニル−４−ニ
トロ−シーフェニルスルホン〔ソニー、メト、ケム、（
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　１９７１．１１６８
Ｊから、接触水素添加によって例２３ｂと同様にし−ｃ
＃造する。

スペクトル：工Ｒ（ＫＢｒ）：　３３６０．３４５０ｃ
ＩＩＬ−”　ＮＨ。

１７３５ｃＩＩＬ−１：ｒ−Ｘチル−Ｃ０１６５０，１
６８０，１５５０ｃｍ−１アミド−ＣＯＵＶ（メタノー
ルノ：　２５７ａｍおよび２４０ｔ１ｍ４′−アセトア
ミノー４−アミノ−２−メトキシカルボニル−ジフェニ
ルスルホン、アセトアルデヒドおよび接触活性化水素か
ら４／ＩＪ２３　Ｃと同様にし″Ｃ製造する。

無定形生成物。

スペクトル：工Ｒ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　６４４０α−
”　−ＮＨｌ　７４０ｃｍ−”　エステル−Ｃ０ １７１０，１５２Ｌ１ｍ−”　アミド−ＣＯＵ　’Ｖ　
Ｌメタノール）＋　２６ｔｌｎｍ、３ＵＯｎｍ４′−ア
セトアミノー４−エチルアミノ−２−メトキシカルボニ
ル−ジフェニルスルホンおヨヒ塩化水素酸から例２３ｄ
と同様にし℃製造する。

ｍ、ｐ、：１５５−１５６“°Ｃ ｄ）４−エチルアミノ−４′−アミノ−２−カルボキシ
ージ−フェニルスルホン ５９．９（０，１１６モルンの４−エチルアミノ−４′
−アミ／−２−メトキシカルボニルージフェニルスルホ
ンを４時間、１０ｇの水酸化ナトリウムと一緒Ｋｓ７Ｑ
ａｆｆの水および６５０Ｍのメタノールの混合物９忙て
還流する。冷却後、混合物を吸引ろ城し℃少量の不溶性
物質をと９除（。ろ液を塩化水素酸で−４に調整すると
反応生成物が結晶状に沈でんする。これらを吸引ろ柩し
、氷水で洗浄し、そし℃乾燥させる。

Ｍ−ｐ−：　１１　６−１２２℃（分解］。

５７、？（０，１１５モル）の４−エチルアミノ−４′
−アミノ−２−、％ルボキシーシフェニルスルホンを、
４５分間、３７０ｇの塩化チオニル中に℃還ｆｌｔｔ″
ｊ″る。混合物を減圧下に濃縮乾燥し、残留物を注意深
（冷濃縮水性アンモニアと混曾する。４−エチルアミノ
−４′−アミノ−２−カルバモイル−ジフェニルスルホ
ンを得、これを吸引ろ取し、水洗し、乾燥させ、そして
いかなる精製もせずに塩化チオニルで脱水してニトリル
を得る。２２ＯＮの塩化チオニル中の６２Ｉ（およそ０
，１モルノの上記アミドな２．７５時間Ｒ流する。反応
混合物を減圧下に蒸発させ、粗生成物をシリカグル上り
ロマトグラフィーを繰り返丁ことＫよつ℃精＃ｉする。

溶出剤：塩化メチレン／メタノール＝４０：１゜ ｈ、ｐ、：１７７−１８５８０ 例２５ ルホン ２．５ｙの２−メチル−４′−二トロー４−トシルアミ
ノーシンエニルースルホン、ｔ）、８ｄのｎ−ゾロビル
ヨウ化物および０．９　ｇの無水災戚カリウムを、６０
℃まで１７時間、６ｔＪｍｌのジメチルホルムアミド中
に℃攪拌しながら加熱する。冷却後、混合物を水上に注
ぐ。沈でんした固体を塩化メチレン中にとか丁。塩化メ
チレン層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、そしてａｌＩｋＪ乾燥させる。残留物を石油エーテル
／エチルアセテートから再結晶させ℃、黄色結晶′４ｒ
：傅る。Ｍ、ｐ、　；１３２−１３５℃。

２．４８．９の２−メチル−４’−二）０−４−（Ｎ−
ｎ−ｆロビルーＮ−トシル−アミノリ−ジフェニルスル
ホンの浴液馨４時間、環境温度で２５ＩＩＬｔの磯蝋赦
中に放置する。次にこれを氷／ＩＩ水酸化アンモニウム
溶液中に注ぎ、沈でんした固体を塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレン層を水洗し、鎗酸ナトリウムで乾燥さ
せ、そし″Ｃ＆圧下に凝縮乾燥させ、こ５して所望化合
物を黄色固体の形態で得る。

１．６Ｉの２−メチ／’−４’−二）ｏ−４−ｎ−プロ
ピルアミノ−ジフェニルスルホンを６０ｍのメタノール
中にとかし、そし１：環境温度で０．５．９の１０％０
％パラジウム炭の存在下に５　Ｑ　ｐｓｉの水木圧下忙
水木隙加する。水紫の取９込みが完了したら（１５分後
）、触ｍをろ城し、メタノール性耐液をおよそ１０ｄに
濃縮する。沈でんした無色結晶、Ｍ、ｐ−１７０−１７
３℃、を吸引ろ取する。

例２６ ２ｙの４−アミノ−２−メチル−４′−二トローシンエ
ニルスルホンを１２０ｍの塩化メチレン中にとか丁。１
５ｇの分子フルイＡ４および２ｍｌのエーテル性塩化水
″＊＊をこの耐液へ添加し、久に２−のシクロヘキサノ
ンおよび１ｙのナトリウムシアノボローヒドリドを攪拌
しながら添加する。

混合物を一枚３Ｊ！境温度に放置し、そしてろ過する。

ろ液を５０ｄの２Ｎ塩化水素酸と、次に２００１Ｒ１の
２Ｎアンモニアと一緒に１０分間攪拌する。塩化メチレ
ンＨｋをとり出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、そし″ｃ績細する。固体の黄色残留物を、溶出剤とし
℃塩化メチレンを用いたシリカケ゛ルクロマトグランイ
ー九かげる。本物質を含む溶出剤を蒸発させ、そして残
留物をエーテル／石油エーテルから再結晶させ℃、黄色
結晶を得る。

Ｍ−ｐ−１１６−１１９℃。

４−シクロヘキシルアミノ−２−メチル−４′−二トロ
ーゾンエニルースルホンと水素およびパラジウム／木炭
から、例２５０と同様忙して製造する。

Ｍ、ｐ−：　１８０−１８３”０ 例２７ １．５ｙの２−メチル−４′〜ニトロ−４−プロビリデ
ンアミノ−ジフェニルスルホン（シクロメタン中の４−
アミノ−２−メチル−４７−ニトロ−ジフェニル−スル
ホン、フロピオンアルデヒド、塩化チタニウムＵ）およ
び炭酸カリウムから製造するノな、５ＯＮのメタノール
中にとかし、０．５ｇのパラジウム／木炭の存在下に、
槙ｍ温度九て５０　ｐｓｉの水素圧下に水素の取り込ム
が終わるまで水系銑加する。触媒をとり出してから、残
りの母液を減圧下に凝縮乾燥させる。残留物を抽出剤と
し″Ｃ塩化メチレンを用い、シリカゾル上クロマトグラ
フィーにかける。本物質を含む抽出剤を蒸発させ、無色
の結晶？得る。Ｍ−ｐ−：　１７０−１７６°Ｃ０ 例２８ ２−メチル−４−メチルアミノ−４′−二トローゾンエ
ニルスルホンと水素およびパラジウム／木炭から、例２
５ｃと同様にして製造する。

Ｍ、ｐ、：　１５０−１５３℃ 例２９ ４−−１−チルアミノ−２−メチル−４′−二トロゾフ
ェニルスルホンと水素およびパラジウム／木炭から、例
２５Ｑと同様にし″Ｃ製造する。

Ｍ、ｐ、：１６６−１６７℃。

例６０ ４−イソプロピルアミノ−２−メチル−４′−二トロー
シンエニルスルホンと水素およびパラジウム／木炭から
、例２５０と同様にして製造する。

Ｍ、Ｐ、　：　１４９−１５０℃。

例６１ ４−ｎ−へキシルアミノ−２−メチル−４′−二トロー
ジフェニルスルホンと水素およびパラジウム／木炭から
、例２５ｃと同様にして製造する。

Ｍ−ｐ−：　１　１　６−　１　１　８°Ｃ例６２ ４−シクロペンチルアミノ−２−メチル−４′−二トロ
ージフェニルスルホンと水素およびパラジウム／木炭か
ら、ジ１Ｉ２５ｃと同ａｌｌＶＣシて製造する。

Ｍ、：９−：１７６−１７８℃ 例６６ ４−ジメチルアミノ−２−メチル−４′−二トローゾン
エニルスルホンと水素およびパラジウム／木炭から、例
２５０と同様にし℃製造する。

ｍ−ｐ、：２２１−２２３°Ｃ 例６４ ４′−７セトアミノー４−（Ｎ−ｎ−へキシル−Ｎ　−
）　シに一ア’Ｅ　／　）　−２−メチルージンエニル
スルホンとフェノールおよび臭化水素酸から例６と同様
にして製造する。

Ｍ−ｐ、　：　１１６−１１８°Ｃ 例３５ ４′−７セトアミノー４−（Ｎ−イソプロピルトシル−
アミノノー２−メチル−ジフェニルスルホンとフェノー
ルおよび臭化水素酸から、例６と同様廻して製造する。

Ｍ＝ｐ−：　１４９−１５０’Ｃ １１６６ ４′−アセトアミノ−２−クロロ−４−シクロヘキシル
アミノ−ジフェニル−スルホンおよび６Ｎ塩化水素酸か
ら、例２２０と同様にして製造する。

Ｍ、ｐ・；ｌ９７−／ｆヲＯＣ 例３７ 和尚する一般式 なる化合物の加水分解によって、次の化合物な列２２０
と同様にし℃得る二 ＮＨＣＨ３１５０−１５５゜ ＮＨＣｇＨａ　１６６−１６７゜ ＮＨＯ２に４．　１７０−１７５゜ ＮＨ−ｉθｏＣ３Ｈ７１４９−１５ＬＪ’ＮＨ−Ｃ６Ｈ
工、　１１６−１１８゜ ＮＨ−シクロペンチル　１７６−１７８゜ＮＨ−シクロ
ヘキシル　１８Ｌｌ−１８６゜Ｎ（ＣＨ３〕２　２２１
　−２２３゜ 例６８ ４−エチルアミノ−４′−アミノ−２−メトキシカルボ
ニルジフェニル−スルホンおよび水素化アルミニウムリ
チウムから、ガ１７と同様にして製造する。

Ｍ、ｐ、：１４８−１５１°Ｃ 例３９ ４′−アセトアミノ−２−メチルアミノ−４−ｎ−ノロ
ビルアミノ−ジフェニルスルホンおよび２０％塩化水素
酸から、例２２Ｃと同様にし″Ｃ製造する。

Ｍ−ｐ、　：　１４２−１４５°Ｃ 例４０ ｏ、ａ　、ｙの４７−アミノ−２−メチル−４−プロビ
オニルアミドージンエニルスルホンを、６０縦の乾燥テ
トラヒドロ７ラン中にとかす。得られた溶液を攪拌しな
がら、２０−の乾燥テトラヒドロフラン中に０．５６．
９の水素化アルミニウムリチウムを含む懸濁液へ、ｏ”
ｃにて攪拌しながら軸下する。

２時間還流した後、過剰の水素化アルミニウムリチウム
を冷却後に水を添加して破壊する。次に、０．５１１Ｌ
ｅの１０　Ｎ　ＮａＯＨ′？：添加し、沈でん物をケイ
ソウ上止、吸引ろ取する。ろ過した沈でん物をテトラヒ
ドロフランで洗浄後に、ろ赦を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、そし１：減圧下に蒸発させる。

Ｍ−ｐ−：１７０−１７３°０（エタノールフ。

例・１ 組成： １錠剤中の成分： 活性物質　１００．０〜 コーンスターチ（直接錠剤に　６０．［ｊ％’するのに
過当なもの） 乳糖（直接錠剤にするのに適　６８，０ダ当なもの） ステアリン酸マグネシウム　２．０〜 ２００．０即 製造 物質を平均に混合し、圧縮して錠剤とする。

例　１ １錠剤中の成分 活性物質　２００．０〜 コーンスターチ（直接錠剤ｒｃ　１２０．０ダするのに
適当なもの〕 乳糖（直接錠剤にするのに通　７６・０ダ当なものノ ステアリン酸マグネシウム　４．０１Ｒ９４００，０ダ 製造 例Ｉと同様。

例■ ５０〜の４，４′−ジアミノ−２−シアノ−シフ１錠剤
コア中の成分： 活性物質　５０．０ダ ビリメタミン　６．２５を コーンスターチ（直接錠剤に　４Ｌ１．０１ダするに適
当なもの） 乳糖（直接錠剤ｉｃするに適当　２２・７５ダなもの〕 ステアリン酸マグネシウム　１　、Ｏｌｌ９１２０．０
ＩＲ９ 製造 例１と同様。

被覆 コアを知られ℃いる方法により、本質的に糖とメルクか
らなる外皮で被覆する。６０〜の被ａ！物質な用いる。

例１ｖ フェニルスルホンおよび１２．５１１９のピリメタミン
１錠剤中の成分： 活性物質　１００．０ダ ピリメタミン　１２．５　Ｔｖ コーンスターチ（直接錠剤に　６０．０！するのに通し
たもの） 乳糖（直接錠剤にするの［４２５，５ダしたものノ ステアリン酸マグネシウム　２．０〜 ２００．０ダ 製造： 例１と同様。

例　Ｖ １アンプル剤中の成分 活性物質　ｉｏｏ、ｏ　１ｖ 塩化ナトリウム　１５．［］１ｖ 再蒸留水　全量３．０　ａ！！ 製造 活性物質を細か（粉砕する（粒子太く５μｍ）。

物質を塩化ナトリウム溶液中にて均一に蒸留する。

懸濁液を６紅のアンプル中に移し、２０分間１２１℃に
て殺菌する。

例Ｖ１ １アンプル剤中の成分 活性物ＪＪ［ｉｕｕ、ｏＩｌｖ ピリメタミン　１２．５１ｆ 塩化ナトリウム　１５．０　！ 再蒸留水　全量　６，０ゴ 製造 活性物質な鯛かく粉砕する（ｔ１２子太く５μｍ）。

物質を塩化ナトリウム溶液中に℃均一に蒸留する。

懸濁液を３＋Ｊのアンプル中に移し、１２１℃で２０分
間殺菌する。

代理人　洩　村　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式 （式中　Ｒ１は水素原子、１〜７個の炭素原子ケ有する
   アルキル基又は３〜７個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基を表わし、 Ｒ２は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を表わし、 Ｒ３はニトリル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキ
   ルアミノカルビニル、Ｎ−シクロ−アルキル−アルキル
   アミノカルビニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
   、ジアルキル−アミノカルざニルアルコキシ、アルキル
   アミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ヒド
   ロキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノアルキル
   又はアルコキシアルキル基ヲ表わすか、 又は、もしもＲ１およびＲ２か水素原子７表わすならば
   、ヒドロキシもしくはヒドロキシカルボニルアルコキシ
   基を表わすか、 又は、もしもＲ１がアルキルもしくはシクロアルキル基
   を表わし、そしてＲ２が水素原子もしくはアルキル基ン
   表わすならは、それはハロゲン原子もしくはトリフルオ
   ロメチル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アミノ
   カルボニル、アルキル、カルボキシもしくはアルコキシ
   カルボニル＆ｙｔ’ｈわしてもよく、そして Ｒ４は水素原子を表わすが又は、もしもＲ１およびＲ２
   の両方が水素原子７表わし、そして２位にあるＲ３がハ
   ロゲン原子もしくはヒドロキシ基を表わづならは、Ｒ４
   はさらにハロゲン原子又はヒドロキシもしくはアルコキ
   シ基’＆＆わしてもよく、但し上記Ｒ３およびＲ４基の
   定義で述べたアルキル部分は、各々１〜６個の炭素原子
   を有してもよく、またシクロアルキル部分は６〜７個の
   炭素原子を有してもよい） ｆｘル新ｔＪｔｆＪｌ換ビス（４−アミノフェニル）−
   スルホンならびＫその酸付加塩。 （２１Ｒ，が水素原子、１〜７個の炭素原子を有するア
   ルキル基又は４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル基ヲ表わし、 Ｒ２か水素原子又はメチル基ン表わし、Ｒ３がニトリル
   、メチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−メチ
   ルアミノカルざニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
   ジメチルアミノカルボニルメトキシ、ヒドロキシメチル
   、ヒドロキシエチル、メチルカル〆ニル、アミノカルボ
   ニルもしくはメトキシメチル基を表わし、 又は、もしもＲ１およびＲ２の両方が水素原子７表わす
   ならは、Ｒ３はさらにヒドロキシもしくはヒドロキシカ
   ルボニルメトキシ基を表わしてもよ（、 又は、もしもＲ１がアルキルもしくはシクロアルキル基
   ヲ表わし、そしてＲ２が水素原子もしくはメチル基ン表
   わすならは、Ｒ３はさらに塩素もしくは臭素原子又はメ
   チル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノもしくはア
   ミノカルボニル基を表わしてもよ（、そして Ｒ４は水素原子ケ表わすか又は、もしもＲ１およびＲ２
   の両方が水素原子ビ表わし、そして２位にトるＲ３がヒ
   ドロキシ基又は塩素もしくは臭素原子’Ｙ＆わすならば
   、Ｒ４はさらに塩素もしくは臭素原子又はヒドロキシも
   しくはメトキシ基ヲ表わす特許請求の範囲第１項の一般
   式■なる新規化合物ならびにその酸付加塩。 （３１Ｒ，か水素原子、１〜６個の炭素原子馨有するア
   ルキル基又は４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル基を表わし、 Ｒ２が水素原子又は、もしもＲ１がメチル基を表わすな
   らば、Ｒ２はさらにメチル基を表わしてもよく、 ２位にあるＲ３が塩素もしくは臭素原子又はメチル、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
   ル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノもしくはメ
   チルカルボニル基ヲ宍わし、そして Ｒ，は水素原子ケ表わす特許請求の範囲第１項の一般式
   Ｉなる新規化合物ならびＫその酸付加塩。 （４１４’−アミノ−２−メチル−４−ｎ−プロピル−
   アミノ−ジフェニルスルホンおよびその酸付加塩である
   特許請求の範囲第１項の化合物。 （５）４−エチルアミノ−４′−アミノ−２−クロロ−
   ジフェニルスルホンおよびその酸付加塩である％許請求
   の範囲第１項の化合物。 （６）特許請求の範囲第１項から５項までのいずれか１
   つの化合物の無機もしくは有機酸との生理学上相客れる
   酸付加塩。 （７）％許請求の範囲第１項から５項までのいずれか１
   つの化合物又は特許請求の範囲第６項の生理学上相客れ
   る酸付加塩を１種もしくは２種以上の不活性担体および
   （又は）希釈剤と一緒に含有する薬剤組成物。 （８）％許請求の範囲第１項から６項までのいずれか一
   つの化合物の製造において、 ａ）一般式 〔式中Ｒ３およびＲ４は崗許肢求の範囲第１ないし５項
   の定義と同じであり、 Ａ又はＢ基の一方はニトロ基ケ表わし、そしてＡ又はＢ
   基の他方は 第１ないし５項の定義と同じである）乞表わすか、又は
   さらにニトロ基を表わす〕 なる化合物を還元するか、又は ｂ）一般式 Ｒ４ 〔式中Ｒ３およびＲ４は特許請求の範囲第１ないし５項
   の定義と同じであり、 Ｅは保護基によって保護されるアミノ、アルキルアミノ
   もしくはシクロアルキルアミノ基（但しアルキル部分は
   １〜７個の炭素原子ン含有してもよく、またシクロアル
   キル部分は６〜７個の炭素原子を有してもよい）を表わ
   すか、又はＲ１ 第１ないし５．！Ｊの定義と同じである）を表わし、そ
   して Ｇは保護基によって場合によっては保曖されていてもよ
   いアミノ基を衣わすが、しかしＥ又はＧ基の少くとも１
   つは保護基によって保護されている上記の基を表わさね
   ばならない〕 なる化合物から、１個もしくは２個の保護基を切り離す
   か、又は ｃ）　Ｒ３かシアノ基ヲ懺わす一般式Ｉなる化合物乞製
   造するＫは、一般式 （式中Ｒ１＋Ｒ２およびＲ４は％＃＋島求の範囲第１な
   いし５項の定義と同じである） なる化合物を脱水するか、又は ｄ）Ｒ５がヒドロキシカルボニルアルコキシもしくはジ
   アルキルアミノカルボニル−アルコキシ基を表わす一般
   式１なる化合物を製造するには、一般式 （式中Ｒよｙ　Ｒ２およびＲ４は特許請求の範囲第１な
   いし５項の定義と同じである） なる化合物ン、一般式 ％式％） 〔式中Ａｌｋは１〜６個の炭素原子ヶ有するアルキレン
   基を表わし、 Ｒδはヒドロキシ、アルコキシもしくはジアルキルアミ
   ノ基（但しアルキル部分は１〜６個の炭素原子’ＹＷし
   てもよい）１表わし、そして又は核的に交換し得る基た
   とえば塩素もしくは臭素原子を宍わす〕 なる化合物でアルギル化し、続いて、所望ならば、この
   化合物ン加水分解するか、又はθ）　Ｒ３がアミノカル
   ボニル、アルキルアミノカル〆ニル、ジアルキルアミノ
   カルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニルアルコ
   キシ基ヲ表わす一般式１なる化合物ン製造するＫは、一
   般式４ （式中Ｒ１＋Ｒ１およびハは特許請求の範囲第１ないし
   ５項の定義と同じであり、そしてＲ／、はヒドロキシカ
   ルボニルもしくはヒドロキシカルボニルアルコキシ＆ｖ
   ？ｂｊ） なる化合物又はその反応性誘導体ｔ１ 一般式 （式中Ｒ６は水素原子又は１〜６偏１の炭素原子を有す
   るアルキル基を表わし、そして Ｒ）は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基ン表わす） なるアミン又はその反応性誘導体と反応させるか、又は ｆ）　Ｒ３がヒドロキシメチル、アミノメチル又は１−
   ヒドロキシアルキル２ｖ：ｗＹ＜わす一般式Ｉなる化合
   物ｗｈ造するためには、一般式 （式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は特許請求の範囲第１ない
   し５頂の定義と同じであり、そしてＲ１６はヒドロキシ
   カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
   もしくはアルキルカルボニル基乞表わし、但しアルキル
   カルボニル基は総計２〜４個の炭素原子を有してもよい
   ）なる化合物を還元するか、又は ｇ）　Ｒｈがアルキルもしくはシクロアルキル基’＆＆
   わし、セしてＲ２が水素原子’ｋＰわす一般式ｌなる化
   合物を製造するには、一般式 ４ （式中Ｒ５およびＲ４は％１ｉＩｌｔ請求の範囲第１な
   （゛し５項の定義と同じであり、 Ｌはアミンもしくはニトロ基を表わし、そしてＲ８およ
   びＲ９はそれらの間の炭素原子と一緒になって、１〜７
   個の炭素原子２有するアルキ１ノデン基もしくは６〜７
   個の炭素原子を有するシクロアルキリデン基を衣わす） なる化合物を還元するか、又は ｈ）　Ｒ１又はＲ２基の少くとも１個が水素原子を表わ
   さず、そしてＲ３かノ１０デン原子又壷まアル・キルア
   ミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノ
   アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、
   トリフルオロメチルもしくはアルキル基を表わす一般式
   Ｉなる化合物をネ″造するＫは、一般式 （式中Ｒ／１およびＲ′２は％ｉ！′Ｆ−請求の範囲第
   １ないし５項の定義と仲」じであり、但しＲ″１もしく
   は４基の一方は１〜７他：の炭素原子を有するアルカノ
   イル基を表わし、そして Ｒ”はハロクゞン原子又はアルギルアミノ、ジアルキル
   アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコ
   キシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチ
   ルもしくはアルキル基７ｒ　＝わし、但し各アルキル部
   分は１〜６個の炭素原子ン有してもよい） なる化合物を還元し、そして もしも消電ならば、こうして得られたＲ３がアルコキシ
   カルボニルもしくはアルコキシーカルメニルーアルコキ
   シ基を表わす一般式Ｉなる化合物ｔ１加水分解によって
   、Ｒ３がヒドロキシカルボニルもしくはヒドロキシカル
   ボニル−アルコキシ基な表わす一般式Ｉなる相当する化
   合物に変換するか、又は こうして得られたＲ３および（もしくは）　Ｒ４が塩素
   もしくは臭素原子を表わす一般式Ｉなる化合物を、加水
   分触もしくはアルコール分解によって、２位にあるＲ３
   かヒドロキシもしくはアルコキシ基な表わし、そしてＲ
   ４か塩素もしくは臭素原子乞衣わす一般式Ｉなる相当す
   る化合＠ＩｆＣ変換するか、又は こうして得られた一般式ｌなる化合物Ｚ有機もしくは無
   機酸とのその酷付加塩に１　より詳細には生理学上相客
   れる酸付加塩に、変換することｙｔ％徴とするその製造
   方法。 （９）反応ン溶媒中で行うことケ喘徴とする％許請求の
   範囲第８項の方法。 ０α　還元ン水素添加触媒の存在下に水素で、酸の存在
   下に金属で、塩基の存在下に亜二チオン酌ナトリウムで
   、又はラネーニッケルの存在下にヒドラジンで行うこと
   ｔ％徴とする特許請求の範囲第８ａ埴又は９項のいずれ
   か１つの方法。 ０１１　反応を０と５０℃との間の温度で、しかし好ま
   しくは１Ｍが１．温度で行うことを特徴とする特許請求
   の範囲第８８，９又は１０項のいずれか１つの方法。 ０シ　いずれの保−基をもし又は塩基で、−１０と１２
   ０℃との間の温度で、しかし好ましくは環境温度と反応
   混合物の沸騰温度との間の温度で加水分解することＫよ
   って切り離すことを特徴とする特許相求のｌｉ［！：８
   ｂ又は９項のいずれか１つの方法。 ０　ハｊいた保静基欠いずれも０と５０℃との間の温度
   で、しかし好ましくは環境温度で加水分Ｓ−することＫ
   よって切り離すこと火弔徴とする屯゛許精求の範囲第８
   ｂ又は９項のいずれが１つの方法。 （１４＋　反応を脱水剤を用いて行うことン特徴と３る
   請求の範囲第８Ｃ又は９功のいずれが１つの方法。 帆・　反応ｔｏと１００℃との間の温度で、しかし好ま
   しくは２０と８０°Ｃとの間の温度で行うことＺ％徴と
   する特許請求の範囲第８０，９又は１４項のいずれか１
   つの方法。 ａω　反応を塩基の存在下に行うことン特徴とする特許
   請求の範囲第８ｄ又は９項のいずれかの方法。 ａ７ｊ　反応を０と７５℃との間の温度で、しかし好ま
   しくは環境温度で行うことを特徴とする第Ｂａ。 ９又は１６項のいずれか１つの方法。 α〜　酸又は塩基での続いての加水分ｊｌＪｌ−１０と
   １２０°Ｃとの間の温度で、しかし好ましくは環境温度
   と反応混合物の沸騰温度との間の温度で行うことを特徴
   とする％＃！Ｆ情求の範囲第８ｄ又は９項のいずれか１
   つの方法。 Ｑ９Ｉ　反応’Ｙｌｌ活性化剤もしくは脱水剤又はアミ
   ン基を活性化する薬剤の存在下に行うことを特徴とする
   特許請求の範囲第８０又は９項のいずれが１つの方法。 （支）！　反応ケ−２５と２５０℃との間の温度で、し
   かし好ましくは一１０℃と用いた溶媒の沸騰温度との間
   の温度で行うことケ特徴とする％＃！ｌ−精求の範囲第
   ８０１９又は１９項のいすねが１つの方法。 ｃ！ｌ）還元を全組水素化＠を用い℃行うことケ特徴と
   する特許請求の範囲第８ｆ又は９項のいずれか１つの方
   法。 （２２１反応を０と８０°Ｃとの間の温度で、しかし好
   ましくは環境温度と７０℃との間の温度で行うことｔ％
   徴とする％許請求の範囲第８ｆ１９又は２１項のいずれ
   か１つの方法。 （ハ）還元を発生期の又は接触活性化の水素を用いて行
   うこと乞も徴とする特許請求の範囲第８ｇ又は９項のい
   ずれか１つの方法。 鉋）還元ケ水素化物で行うことを特徴とする特許請求の
   範囲第８ｇ又は９項のいずれか１つの方法。 （ハ）反応を０と５０℃との間の温度で、しかし好まし
   くは環境温度で行うことを特徴とする特許請求の範囲第
   ８ｇｚ　９．２３又は２４項のいずれか１つの方法。 （ハ）還元を水素化物で行う特許請求の範囲第、８ｈ又
   は９項のいずれか１つの方法。 シ゛／ｉ　反応を−１０と１２０℃との間の温度で、し
   かし好ましくは０℃と用いた溶媒の沸騰温度との間の温
   度で行５％訃話求の範囲第８ｈ１９又は２６項のいずれ
   か１つの方法。 Ｑ綽　特許請求の範囲銀、１ないし５項のいずれか１つ
   の化合物又は特許請求の範囲第６功の生理学上相客ｔす
   る１付加塩とジヒドロ葉酌還元醇素明害物負ン、１種も
   しくは２種以上の不活性担体および（又は）希釈剤と一
   緒に含有する薬剤組成物。