JPS5836545A - フイブリノ−ゲンを含有する乾燥製剤およびその製造方法 - Google Patents
フイブリノ−ゲンを含有する乾燥製剤およびその製造方法Info
- Publication number
- JPS5836545A JPS5836545A JP57108583A JP10858382A JPS5836545A JP S5836545 A JPS5836545 A JP S5836545A JP 57108583 A JP57108583 A JP 57108583A JP 10858382 A JP10858382 A JP 10858382A JP S5836545 A JPS5836545 A JP S5836545A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fibrin
- thrombin
- weight
- wool
- fibrinodan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title abstract 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title abstract 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 83
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 65
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims abstract description 10
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 90
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 89
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 59
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 58
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 48
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 22
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 16
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 8
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- 108010073651 fibrinmonomer Proteins 0.000 claims description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 6
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims description 5
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 5
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 claims description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 claims 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 abstract description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 6
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 abstract 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 abstract 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 46
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 46
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 23
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 23
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 23
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 19
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 5
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 5
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 5
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 5
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 1-undecene Chemical compound CCCCCCCCCC=C DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- -1 ethanol Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- MFGSTSNUMVXOHJ-UHFFFAOYSA-M [I+].CC([O-])=O Chemical compound [I+].CC([O-])=O MFGSTSNUMVXOHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000002022 anti-cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 108010055222 clotting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940079552 combination of different antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 229940075469 tissue adhesives Drugs 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical group [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/225—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/19—Platelets; Megacaryocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/102—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/108—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L24/102 - A61L24/106
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
- A61L26/0033—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
- A61L26/0042—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0057—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/0066—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
- A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
- A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61F2310/00377—Fibrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/432—Inhibitors, antagonists
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/432—Inhibitors, antagonists
- A61L2300/434—Inhibitors, antagonists of enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Surgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は冷凍乾燥によって得られる発泡状を九は羊毛状
の形状の構造を有するフィブリノダン含有乾燥製剤に関
するものである。か＼る乾燥製剤は完全に吸収されるも
のであり、％に傷口手当て材として、病理学的な骨空洞
の充填剤として、及び／又は治療プロセスに有効か他の
有効成分の支持材として使用し得るものである。
の形状の構造を有するフィブリノダン含有乾燥製剤に関
するものである。か＼る乾燥製剤は完全に吸収されるも
のであり、％に傷口手当て材として、病理学的な骨空洞
の充填剤として、及び／又は治療プロセスに有効か他の
有効成分の支持材として使用し得るものである。
更に本発明はか＼る乾燥製剤の製造プロセス及びその使
用法にも関するものである。
用法にも関するものである。
このタイプの乾燥製剤はドイツ公開特許出願３０３７５
１３によって知られているが、この出願はコラーゲン（
膠原質）及びフイゾリノグンの両方を含む溶液の凍結乾
燥により得られるコラ−ダン傷ロ手当材に関するもので
ある。得られる乾燥材料は抗生物質の如き医菓としての
有効成分を追加的に含有することが出来る。ところで、
以下に示す４に傷口手当材に含まれている可成りの量の
コラーゲンは、特にそれが吸収される場合には有害かも
知れない。
１３によって知られているが、この出願はコラーゲン（
膠原質）及びフイゾリノグンの両方を含む溶液の凍結乾
燥により得られるコラ−ダン傷ロ手当材に関するもので
ある。得られる乾燥材料は抗生物質の如き医菓としての
有効成分を追加的に含有することが出来る。ところで、
以下に示す４に傷口手当材に含まれている可成りの量の
コラーゲンは、特にそれが吸収される場合には有害かも
知れない。
まえ、凍結乾燥し九組織接着剤（例えばドイツ公開特許
出願３００２９３４ ）が知られているが、これは主と
して繊維素分解抑制子及び因子■の他には、フイゾリノ
ｒン及びアルジミンから構成され、ｊ！にグリシン、グ
ルコース及びへ７４リンを追加的に含んでいてもよいも
のである。しかし、この組ｌｋ接着剤は傷口に乾燥製剤
の形で使用されるものではなく、水を加えて濃縮フイゾ
リノグン溶液状１１に戻し、次にその溶液にトロンピン
トＣｍ（ｊ。
出願３００２９３４ ）が知られているが、これは主と
して繊維素分解抑制子及び因子■の他には、フイゾリノ
ｒン及びアルジミンから構成され、ｊ！にグリシン、グ
ルコース及びへ７４リンを追加的に含んでいてもよいも
のである。しかし、この組ｌｋ接着剤は傷口に乾燥製剤
の形で使用されるものではなく、水を加えて濃縮フイゾ
リノグン溶液状１１に戻し、次にその溶液にトロンピン
トＣｍ（ｊ。
を加えて使用する。
更に、ドイツ公開特許出願２８５２３１９により骨出血
を押える為に使用される吸収可能な止血材が知られてい
るが、これは水溶性の生物学的適合性（Ｎｏ ｅｏｍｐ
ａｔｌｂｌｓ ）を有する基材中にフィブリン及びコラ
ーダン粉の混合物である止血性粉末を含んでいるもので
ある。
を押える為に使用される吸収可能な止血材が知られてい
るが、これは水溶性の生物学的適合性（Ｎｏ ｅｏｍｐ
ａｔｌｂｌｓ ）を有する基材中にフィブリン及びコラ
ーダン粉の混合物である止血性粉末を含んでいるもので
ある。
最後に、ＵＳＰ ＆５２３，８０７ により、挿入後
に完全に吸収され、主としてフィブリンから成っている
成型品が知られている。この成型品を製造するには、グ
ラス−１（血漿）に塩化カルシュラムを加えフィブリン
を分離し、沈澱物を乾燥し、粉砕し、必要に応じ得られ
九粉末を他の粉末状蛋白質と混合し、水を加えてイース
ト状にし、鋳型（入れて加圧し希望の成型品を得る６次
にこれをフォルムアルデヒドを含む浴中に入れ硬化させ
る。
に完全に吸収され、主としてフィブリンから成っている
成型品が知られている。この成型品を製造するには、グ
ラス−１（血漿）に塩化カルシュラムを加えフィブリン
を分離し、沈澱物を乾燥し、粉砕し、必要に応じ得られ
九粉末を他の粉末状蛋白質と混合し、水を加えてイース
ト状にし、鋳型（入れて加圧し希望の成型品を得る６次
にこれをフォルムアルデヒドを含む浴中に入れ硬化させ
る。
蛋白質水溶液の凍結乾燥は当業者には知られていること
であるが、これによって多数の空洞を有するふわつと柔
かく、発泡した、フェルト状の又は羊毛状の構造を持っ
たものが得られ、それらはその結果体液に対し高い吸収
能力を有する乾燥製剤となる。
であるが、これによって多数の空洞を有するふわつと柔
かく、発泡した、フェルト状の又は羊毛状の構造を持っ
たものが得られ、それらはその結果体液に対し高い吸収
能力を有する乾燥製剤となる。
コラーゲン水溶液の凍結乾燥によりフェルト状又は羊毛
状のファイバー構造の製剤が夫々得られることは−例え
ばドイツ公開特許出願２６２５２８９にも述べられてい
る所である。か＼る乾燥コラ−ｒン製剤は特徴として高
い機械的強度を有し−この為にか＼るコラーゲン羊毛状
物は切断した吟、曲げたりすることが出来る。
状のファイバー構造の製剤が夫々得られることは−例え
ばドイツ公開特許出願２６２５２８９にも述べられてい
る所である。か＼る乾燥コラ−ｒン製剤は特徴として高
い機械的強度を有し−この為にか＼るコラーゲン羊毛状
物は切断した吟、曲げたりすることが出来る。
しかし、同様な条件の下にフィブリノダン水溶液を凍結
乾燥し、乾燥製剤を作ると、発泡状構造を有する蛋白質
製剤が得られるが、そのｖＥは容易にこわれ、こなごな
Ｋなる。その機械的強度が不十分な為にか＼る製剤は傷
口手当て材及び／又は医１ｖ効成分の支持材としては不
適当であろう。
乾燥し、乾燥製剤を作ると、発泡状構造を有する蛋白質
製剤が得られるが、そのｖＥは容易にこわれ、こなごな
Ｋなる。その機械的強度が不十分な為にか＼る製剤は傷
口手当て材及び／又は医１ｖ効成分の支持材としては不
適当であろう。
止血効果及び高度の安定性（機械的強度、貯蔵安定性）
があるにもかかわらず、凍結乾燥等によりこしらえたコ
ラーゲン製剤は傷口手当材及び／又は吸収性挿入材とし
て使用され九場合には完全に満足出来るものではなかつ
丸。欠点としては例えば傷口部位における６週間以上の
長い滞留時間、骨折の場合等に見られる治療過程での望
ましくないコラーゲンの影響等が挙げられる。
があるにもかかわらず、凍結乾燥等によりこしらえたコ
ラーゲン製剤は傷口手当材及び／又は吸収性挿入材とし
て使用され九場合には完全に満足出来るものではなかつ
丸。欠点としては例えば傷口部位における６週間以上の
長い滞留時間、骨折の場合等に見られる治療過程での望
ましくないコラーゲンの影響等が挙げられる。
屡々既知のコラ−ダン製剤はその天然原料からの分離及
び製剤化中に変性を示すことがあり、貧弱な吸収性能を
持った不溶性の製剤に変ることがあった。これとは対照
的に、容易に溶解するコラーゲン製剤はｐ）ｌを酸性に
する塩を常に含んで居り、か＼るコラーゲン製剤が傷口
に導入されるとそこに酸性環境を作り出し、それを中和
することは組織にとって不必要な負担であり、治療の過
程を阻害する。傷口の治癒及び本可溶性フィブリノｒノ
からのトロンビンの誘導によるフィブリン形成の最適展
開の為には生理ｐＩＩ値約７．３６ を有する環境を必
要とする。
び製剤化中に変性を示すことがあり、貧弱な吸収性能を
持った不溶性の製剤に変ることがあった。これとは対照
的に、容易に溶解するコラーゲン製剤はｐ）ｌを酸性に
する塩を常に含んで居り、か＼るコラーゲン製剤が傷口
に導入されるとそこに酸性環境を作り出し、それを中和
することは組織にとって不必要な負担であり、治療の過
程を阻害する。傷口の治癒及び本可溶性フィブリノｒノ
からのトロンビンの誘導によるフィブリン形成の最適展
開の為には生理ｐＩＩ値約７．３６ を有する環境を必
要とする。
最後に付は加えると、傷口部にはコラーゲンが生理学的
に利用可能な形で内因性構造物、組織及び体液中に常に
存在して肩り、相当量のコラーゲンを追加して補給する
ことは必要で本なく好ましくもない。
に利用可能な形で内因性構造物、組織及び体液中に常に
存在して肩り、相当量のコラーゲンを追加して補給する
ことは必要で本なく好ましくもない。
天然の傷口閉塞材料はフイゾリノｒンから作られるｒル
状のフィブリンであ炒まだ多量の天然のフィブリノダン
を含有している。従来の乾燥コラーゲン製剤よりも一層
天然の傷口閉塞材に類似し九乾燥製剤が１１ ｖｌｔｒ
ｏで製造出来て、且つそれが高い機械的強度、良好な吸
収能力、大きな液体保持能カー更に室温での無期限の貯
蔵安定性と云つ九コラーダン製剤の長所を具備していれ
ば治療面での相当な改善をもたらすことになろう。
状のフィブリンであ炒まだ多量の天然のフィブリノダン
を含有している。従来の乾燥コラーゲン製剤よりも一層
天然の傷口閉塞材に類似し九乾燥製剤が１１ ｖｌｔｒ
ｏで製造出来て、且つそれが高い機械的強度、良好な吸
収能力、大きな液体保持能カー更に室温での無期限の貯
蔵安定性と云つ九コラーダン製剤の長所を具備していれ
ば治療面での相当な改善をもたらすことになろう。
上記の点に鑑み、本発明の目的とする所は、コラーゲン
を全く含有しないか実質的に含有しないにも拘らず通常
のコラーゲン製剤の長所を有する、上記の種類のフィブ
リノダン含有乾燥製剤を製造することにある。この製剤
はその成分、生理学的紙キ成分の加える等の補足手順を
伴なわずに、直接傷口に適用することが出来、且つ傷口
の止血効果を高めることが出来るものである。
を全く含有しないか実質的に含有しないにも拘らず通常
のコラーゲン製剤の長所を有する、上記の種類のフィブ
リノダン含有乾燥製剤を製造することにある。この製剤
はその成分、生理学的紙キ成分の加える等の補足手順を
伴なわずに、直接傷口に適用することが出来、且つ傷口
の止血効果を高めることが出来るものである。
本発明によれば、この目的は冷凍乾燥によって得られる
羊毛状−質により達成される。この羊毛状物質は少なく
とも触媒的に有効な量のトロンビンに加え、約１０〜９
５重蓋・ぞ−セントのフィシリンと約５〜９０重量・母
−セントのフィブリノダンとから実質的には構成されて
いるものである２本発明の方法により、か＼る乾燥製剤
を製造するには、フイプリノグンとトロンビンとを含む
水溶液中でその場でフィブリンを作り、次いで得られた
反応混合物を凍結乾燥する。
羊毛状−質により達成される。この羊毛状物質は少なく
とも触媒的に有効な量のトロンビンに加え、約１０〜９
５重蓋・ぞ−セントのフィシリンと約５〜９０重量・母
−セントのフィブリノダンとから実質的には構成されて
いるものである２本発明の方法により、か＼る乾燥製剤
を製造するには、フイプリノグンとトロンビンとを含む
水溶液中でその場でフィブリンを作り、次いで得られた
反応混合物を凍結乾燥する。
本発明の今一つの面として、か＼る乾燥製剤を、止血作
用の促進、傷口閉塞の最適生化学的制御、並びに骨髄炎
の治療の為に使用することが挙げられる。更にこの乾燥
製剤は支持材として各種の用途に広範に使用することが
できる、又それと共に治療過程を助ける有効成分の為の
貯蔵所としても利用することが出来る。本乾燥製剤から
の有効成分の放出の量と期間については、フィブリンの
含有量により、追加の成分により、並びにフィブリンの
架橋及び／又は重合度を事前に決定しておくことにより
制御することが出来る。
用の促進、傷口閉塞の最適生化学的制御、並びに骨髄炎
の治療の為に使用することが挙げられる。更にこの乾燥
製剤は支持材として各種の用途に広範に使用することが
できる、又それと共に治療過程を助ける有効成分の為の
貯蔵所としても利用することが出来る。本乾燥製剤から
の有効成分の放出の量と期間については、フィブリンの
含有量により、追加の成分により、並びにフィブリンの
架橋及び／又は重合度を事前に決定しておくことにより
制御することが出来る。
本発明の好ましい応用例並びにこの他の実施態様につい
ては特許請求の範囲の（２）項以下に明らかにしである
。
ては特許請求の範囲の（２）項以下に明らかにしである
。
本発明は次のような観察に基づいて為された本のである
。すなわち、フィブリンダン並びに少なくとも触媒量の
トロンビンの他にその場で生成されたフィブリンを含む
反応混合物を冷凍乾燥することＫより得られる乾燥製剤
が、凍結乾燥コラ−ダン製剤の安定性と比べると驚くほ
ど高い安定性を示すのである。血液の凝固を助けるその
他の物質及び因子を追加しなくても、か＼る乾燥製剤は
特にさらに活性トロンビンとフィゾリノデンの挙動が加
わって非常に高い止血効果を示す。
。すなわち、フィブリンダン並びに少なくとも触媒量の
トロンビンの他にその場で生成されたフィブリンを含む
反応混合物を冷凍乾燥することＫより得られる乾燥製剤
が、凍結乾燥コラ−ダン製剤の安定性と比べると驚くほ
ど高い安定性を示すのである。血液の凝固を助けるその
他の物質及び因子を追加しなくても、か＼る乾燥製剤は
特にさらに活性トロンビンとフィゾリノデンの挙動が加
わって非常に高い止血効果を示す。
好ましくはその場で生成され乾燥製剤の形で使用される
フィシリンは特に三量化したフィブリンで高い生物活性
を有し長さ方向のみに架橋しされ、即ち、そのγ一連鎖
を通じてのみ架橋し且つそれが傷口部位における更に激
しいフィブリン生成の出発点として使用されることであ
る。
フィシリンは特に三量化したフィブリンで高い生物活性
を有し長さ方向のみに架橋しされ、即ち、そのγ一連鎖
を通じてのみ架橋し且つそれが傷口部位における更に激
しいフィブリン生成の出発点として使用されることであ
る。
本発明による乾燥製剤により、自然の傷口閉塞材に極め
てａ偏し、且つ容易に組ｌ＆に取入れられ完全に吸収さ
れる成分混合物を提供することが出来る。本発明に従っ
て調整された乾燥製剤は傷口閉塞材として例えば厚さ６
〜２０１ｍ１の羊毛状の形のものは、約２分間以内と云
う短時間で重症の出血を止めることが出来る。
てａ偏し、且つ容易に組ｌ＆に取入れられ完全に吸収さ
れる成分混合物を提供することが出来る。本発明に従っ
て調整された乾燥製剤は傷口閉塞材として例えば厚さ６
〜２０１ｍ１の羊毛状の形のものは、約２分間以内と云
う短時間で重症の出血を止めることが出来る。
本発明の乾燥製剤を製造するには水溶液又は大部分水か
ら成る水溶液から出発する。この最初の溶液は水でも、
人間血清でも、又は塩の水溶液でもよい。壇の水溶液と
しては生理的食塩水又はＣａα２ と燐酸塩を加えて強
化した生理的食塩水でもよい。この最初の溶液のｐｆｌ
と塩分の量は主として生理的条件に相当するものとする
。場合によっては、例えばある有効上を成分の溶解度を
上げる為に、主成分の水の他に水溶性の有機溶媒を含ん
だ大部分水からなる水溶船種用することが適しているこ
ともある。
ら成る水溶液から出発する。この最初の溶液は水でも、
人間血清でも、又は塩の水溶液でもよい。壇の水溶液と
しては生理的食塩水又はＣａα２ と燐酸塩を加えて強
化した生理的食塩水でもよい。この最初の溶液のｐｆｌ
と塩分の量は主として生理的条件に相当するものとする
。場合によっては、例えばある有効上を成分の溶解度を
上げる為に、主成分の水の他に水溶性の有機溶媒を含ん
だ大部分水からなる水溶船種用することが適しているこ
ともある。
適している有機溶剤としては、エタノール、インデロノ
ぐソールの如き一価アルコール、グリセリン、ポリグリ
コールの如き多価アル：Ｉ−ｐｖ、ジオキサンの如き環
状エーテル等がある。有＠溶剤の最高含有量は使用する
酵素の活性の変性及び／又は低下がなく且つ凍結物質の
乾燥に阻害がない様（選定するものとする。一般には７
ｆｉｉ機溶剤の割合は混合物全体の２０容量・卆−セン
トを超してはならない。
ぐソールの如き一価アルコール、グリセリン、ポリグリ
コールの如き多価アル：Ｉ−ｐｖ、ジオキサンの如き環
状エーテル等がある。有＠溶剤の最高含有量は使用する
酵素の活性の変性及び／又は低下がなく且つ凍結物質の
乾燥に阻害がない様（選定するものとする。一般には７
ｆｉｉ機溶剤の割合は混合物全体の２０容量・卆−セン
トを超してはならない。
人のフイグリノｒンを最初の溶液に加える。適尚なフイ
ゾリノｒン製剤は市販されている。例えハマール！ルグ
市のベーリング・ベルケ社から購入することが出来よう
。更に以下のプロセスに従って好適なフイプリノグン製
剤を作ることが出来る。
ゾリノｒン製剤は市販されている。例えハマール！ルグ
市のベーリング・ベルケ社から購入することが出来よう
。更に以下のプロセスに従って好適なフイプリノグン製
剤を作ることが出来る。
人のＪｍｌｆを４℃に冷却し、βアラニン（エタノール
中に２モル溶液）を攪拌下に加え、続いて更にエタノー
ルを添加して粗製フィブリノダンを沈澱せしめる。この
粗製フイプリノグンを遠心分離し、トリスバッファー液
（ｐＨ７，４）の０．０１Ｍ液に溶解し、２Ｍのグリシ
ンを加え再び沈澱せしめる。分離した沈澱物を０９囁の
ＮＡα 水溶液に溶解し、同じ溶媒で透析し、塩分を除
去して次いで凍結乾燥する。
中に２モル溶液）を攪拌下に加え、続いて更にエタノー
ルを添加して粗製フィブリノダンを沈澱せしめる。この
粗製フイプリノグンを遠心分離し、トリスバッファー液
（ｐＨ７，４）の０．０１Ｍ液に溶解し、２Ｍのグリシ
ンを加え再び沈澱せしめる。分離した沈澱物を０９囁の
ＮＡα 水溶液に溶解し、同じ溶媒で透析し、塩分を除
去して次いで凍結乾燥する。
この様にして得られた微細結晶のフイブリノグンは分子
量３４０，０００±５％を有し、α一連鎖に部分的では
あるが軽度に消化、分解されたところがあり、体液中に
導入されると急速に溶解し、その際直ちに重合を開始す
る。溶液中での凝固し得るフィブリンダンの割合は少な
くとも８５％にのぼる。
量３４０，０００±５％を有し、α一連鎖に部分的では
あるが軽度に消化、分解されたところがあり、体液中に
導入されると急速に溶解し、その際直ちに重合を開始す
る。溶液中での凝固し得るフィブリンダンの割合は少な
くとも８５％にのぼる。
上記の最初の溶液、好ましくは室温に保たれた最初の溶
液の中に浴液１−当り約１０〜９０ｑの濃度にする。溶
液に発泡が見られない限抄、凍結乾燥により得られた製
剤は当初の溶液とはソ同じ容積を有する。従って最初の
溶液のフイ！リノグン濃度を増加させれば最終製品の濃
度も高く機械的強度も太きくなる訳である。
液の中に浴液１−当り約１０〜９０ｑの濃度にする。溶
液に発泡が見られない限抄、凍結乾燥により得られた製
剤は当初の溶液とはソ同じ容積を有する。従って最初の
溶液のフイ！リノグン濃度を増加させれば最終製品の濃
度も高く機械的強度も太きくなる訳である。
添加されたフイブリノグンは最初の溶液に溶解させるが
、この目的の為には、室温中で攪拌を行なってもよい。
、この目的の為には、室温中で攪拌を行なってもよい。
介一つの別の方法では最初にフイブリノグンを純粋な固
形形状に分離し次にそれを水溶液に加えるというような
ことをする必要はない。例えば上記のフイゾリノグンの
分離に関連して記載した沈澱であって、グリシンによる
沈澱後得られる沈澱物は０．９僑Ｎ＆α 水溶液に溶解
し希望の濃度に―節することが出来る。そして、次に説
明するごとく、追加の添加物をこの溶液に直接加えるこ
とが出来る。更に別のフィプリノグン溶液として、粗製
フイブリノグンが血清蛋白質及び諸因子を伴った残留血
清から冷却沈澱物として分離して得られるフイブリノグ
ン溶液も好適な本のとして使用することが出来る。これ
は例えば、ドイツ公開％軒出願３００２９３４のプロセ
スである。この点について重要なことは自発的なフィブ
リンの形成を惹起する様な酵素及び／又は因子を出来る
だけ徹底的に分離する事で、そうすれば、最初の溶液に
相当量のクエン醒塩、燐酸塩、修酸塩の如き安定剤を添
加しなくて済む。乾燥製剤法により作られた傷口閉塞材
こそは天然の傷口閉塞材に非常によく似た混合成分を有
する。特にこの使用目的の丸めにはＭ初のフイプリノグ
ン溶液中に非生理的な塩の高い濃度が存在すると云った
ことは避けなければならない。−万、この最初の溶液を
調製するに当って因子ｘ■の如き凝固因子の高濃度化を
すでに１論んでもよい。か＼るＳ初のフィブリノダン溶
液中にあってはフイプリノグン濃度はやはり溶液１ｄ当
り、１０〜９０ｗＩｆ、好ましくは、５０〜８０岬とす
る。
形形状に分離し次にそれを水溶液に加えるというような
ことをする必要はない。例えば上記のフイゾリノグンの
分離に関連して記載した沈澱であって、グリシンによる
沈澱後得られる沈澱物は０．９僑Ｎ＆α 水溶液に溶解
し希望の濃度に―節することが出来る。そして、次に説
明するごとく、追加の添加物をこの溶液に直接加えるこ
とが出来る。更に別のフィプリノグン溶液として、粗製
フイブリノグンが血清蛋白質及び諸因子を伴った残留血
清から冷却沈澱物として分離して得られるフイブリノグ
ン溶液も好適な本のとして使用することが出来る。これ
は例えば、ドイツ公開％軒出願３００２９３４のプロセ
スである。この点について重要なことは自発的なフィブ
リンの形成を惹起する様な酵素及び／又は因子を出来る
だけ徹底的に分離する事で、そうすれば、最初の溶液に
相当量のクエン醒塩、燐酸塩、修酸塩の如き安定剤を添
加しなくて済む。乾燥製剤法により作られた傷口閉塞材
こそは天然の傷口閉塞材に非常によく似た混合成分を有
する。特にこの使用目的の丸めにはＭ初のフイプリノグ
ン溶液中に非生理的な塩の高い濃度が存在すると云った
ことは避けなければならない。−万、この最初の溶液を
調製するに当って因子ｘ■の如き凝固因子の高濃度化を
すでに１論んでもよい。か＼るＳ初のフィブリノダン溶
液中にあってはフイプリノグン濃度はやはり溶液１ｄ当
り、１０〜９０ｗＩｆ、好ましくは、５０〜８０岬とす
る。
これらのプロセスで作られるフィブリノダン溶液は、特
に肝炎ビールスの如きビールスを不活性化する為に殺菌
処理をすることが出来る。この目的の為に、例えばβ−
プロビオラ７トンで処理シ、次いで紫外線照射をかける
ことも出来る。又高エネルギーのγ−又はＸ−線照射も
出来る。
に肝炎ビールスの如きビールスを不活性化する為に殺菌
処理をすることが出来る。この目的の為に、例えばβ−
プロビオラ７トンで処理シ、次いで紫外線照射をかける
ことも出来る。又高エネルギーのγ−又はＸ−線照射も
出来る。
次いで、フイプリノグン溶液に選定した添加剤及び有効
成分を加えることが出来る。
成分を加えることが出来る。
この乾燥製剤の柔軟性、機械的強度及び安定性は種々の
糖蛋白質（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ）を混合するこ
とにより調節することが出来る。この目的の為に、アル
ブミン、リポ蛋白質、フィブロネクチン（ｆｌｂｒｏｎ
ｓｅｔｌｎ ） 及び／又はグロブリン（α−９β−
γ−グロブリン）の如き糖蛋白質の一種又はそれ以上を
このフィ！リノｒン溶液に添加することが出来る。これ
ら糖蛋白質の添加量は完成された乾燥製剤に対し約３〜
４０重量ノ！−セント、好ましくは約５〜２５重量ノサ
ーセントとする。か＼る糖蛋白質はまた乾燥剤及び安定
剤として本機能し、長期ＫＷる貯蔵期間中に凝固＃素の
活性が低下することを防止する。
糖蛋白質（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ）を混合するこ
とにより調節することが出来る。この目的の為に、アル
ブミン、リポ蛋白質、フィブロネクチン（ｆｌｂｒｏｎ
ｓｅｔｌｎ ） 及び／又はグロブリン（α−９β−
γ−グロブリン）の如き糖蛋白質の一種又はそれ以上を
このフィ！リノｒン溶液に添加することが出来る。これ
ら糖蛋白質の添加量は完成された乾燥製剤に対し約３〜
４０重量ノ！−セント、好ましくは約５〜２５重量ノサ
ーセントとする。か＼る糖蛋白質はまた乾燥剤及び安定
剤として本機能し、長期ＫＷる貯蔵期間中に凝固＃素の
活性が低下することを防止する。
この乾ＩＩｋ製剤が！＃にある有効成分の支持材又は貯
Ｉ！愉質として使用される場合ＫＦｉ、有効成分が水溶
性で凍結乾燥により損なはれないものである隔り、フイ
プリノグン溶液に添加することが出来る。
Ｉ！愉質として使用される場合ＫＦｉ、有効成分が水溶
性で凍結乾燥により損なはれないものである隔り、フイ
プリノグン溶液に添加することが出来る。
この場合の「有効成分Ｊ （ａｃｔｌｖ＊ ５ｕｂ８
ｔａｎｃｅ ）という用語は非常圧広い意味で使用され
、人又は動物の疾病の治癒、緩和、加療及び／又は予防
に非経口的に使用でれる全ての組織物、又は生物の機能
に影響を与える全ての組成物を含むものとする。
ｔａｎｃｅ ）という用語は非常圧広い意味で使用され
、人又は動物の疾病の治癒、緩和、加療及び／又は予防
に非経口的に使用でれる全ての組織物、又は生物の機能
に影響を与える全ての組成物を含むものとする。
この点については、主として抗菌作用を示す物質、特に
抗生物質が考厘の対象となる６適切な抗生物質としては
例えば以下のものがある。）ｆａンタマイシン（ｇｓｎ
ｔａｍｌｃｌｎ ）の如きアミノグリコサイト令抗生物
質グルーグ、ツメビオシン（ｎｏｖｏｂｌｏｃｌｎ ）
の如きラクトン抗生物質、パイシリン（Ｂａｙｅｌｌｌ
Ｉｎ）又はアモキシシリンｆ ａｍｏｘｌｃｌｌｌｌｎ
）ｏ如！ペニンリングループ、チ了ムフエニコール（
ｕ臀ｈｅｎｌｃｏｌ）の如きクロラムフェニコールとそ
の誘導体グループ、ストレプトマイシン、グループ、テ
トラサイクリン、グループ等がある。
抗生物質が考厘の対象となる６適切な抗生物質としては
例えば以下のものがある。）ｆａンタマイシン（ｇｓｎ
ｔａｍｌｃｌｎ ）の如きアミノグリコサイト令抗生物
質グルーグ、ツメビオシン（ｎｏｖｏｂｌｏｃｌｎ ）
の如きラクトン抗生物質、パイシリン（Ｂａｙｅｌｌｌ
Ｉｎ）又はアモキシシリンｆ ａｍｏｘｌｃｌｌｌｌｎ
）ｏ如！ペニンリングループ、チ了ムフエニコール（
ｕ臀ｈｅｎｌｃｏｌ）の如きクロラムフェニコールとそ
の誘導体グループ、ストレプトマイシン、グループ、テ
トラサイクリン、グループ等がある。
又、他の抗バクテリヤ作用を示す物質としては、例えば
、スルフオナマイド類がある。アミングリコサイド抗生
物質、特にゲンタマイシンはその作用幅が広いことから
この場合には特に好ましい。
、スルフオナマイド類がある。アミングリコサイド抗生
物質、特にゲンタマイシンはその作用幅が広いことから
この場合には特に好ましい。
更に、異った抗生物質の組合せ、例えばゲンタマイシン
とテトラサイクリンの組合せも使用することが出来る。
とテトラサイクリンの組合せも使用することが出来る。
他の適応症を有する有効成分でこの目的に適するものと
しては、例えばサルチル識又はウンデセン陵の如き抗菌
剤、ピラゾロン（ｐｙｒ＆ｚｏｌｏｎｅｓ ）類の如き
消炎剤、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｌｇｏｎｅ ）の如
き抗細胞剤がある。
しては、例えばサルチル識又はウンデセン陵の如き抗菌
剤、ピラゾロン（ｐｙｒ＆ｚｏｌｏｎｅｓ ）類の如き
消炎剤、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｌｇｏｎｅ ）の如
き抗細胞剤がある。
これらの有効成分の添加量は大きな幅の中で変り、有効
成分の活性度により主として左右される。
成分の活性度により主として左右される。
乾燥製品の全重量を基礎として、これら有効成分の量は
約０．１〜１０重量パーセント、好ましくは約２〜６重
量ノ母−セントとする。例えばフイプリノグン［１１−
に対しゲンタマイシン５００〜ＩＱ、０００ 単位を
添加したものが特に適していることが証明されている。
約０．１〜１０重量パーセント、好ましくは約２〜６重
量ノ母−セントとする。例えばフイプリノグン［１１−
に対しゲンタマイシン５００〜ＩＱ、０００ 単位を
添加したものが特に適していることが証明されている。
乾燥製剤が特に骨の空洞に導入され、有効成分放出の時
間と量とをコントロールする有効成分の貯蔵所として機
能し、且つ同時に骨の再生に貢献する場合には、骨の発
育を特に助ける添加物を加えることが出来る。例えば、
変性し九骨粉、凍結乾燥した骨の粒子を粉末化したもの
の如き天然の青粉材料、及び／又はカリウム、マグネシ
ウム、カルンウムの無機塩特に燐酸力ルンウム、な旬中
オルト燐酸トリカルシウムの如き合成の骨形成代替物が
ある。この特別の用途に＃″ｌｔ１骨の発育を助ける龜
加物の量を比較的高目に選定することが出来、好ましく
は最終乾燥製剤の約５０重量）や−セントとする。
間と量とをコントロールする有効成分の貯蔵所として機
能し、且つ同時に骨の再生に貢献する場合には、骨の発
育を特に助ける添加物を加えることが出来る。例えば、
変性し九骨粉、凍結乾燥した骨の粒子を粉末化したもの
の如き天然の青粉材料、及び／又はカリウム、マグネシ
ウム、カルンウムの無機塩特に燐酸力ルンウム、な旬中
オルト燐酸トリカルシウムの如き合成の骨形成代替物が
ある。この特別の用途に＃″ｌｔ１骨の発育を助ける龜
加物の量を比較的高目に選定することが出来、好ましく
は最終乾燥製剤の約５０重量）や−セントとする。
上に述べ九有効成分に関連して、有効成分の放出の時間
と址とをコントロールする添加物を加えることも出来る
。この種の添加物として有効なものは、コラーゲンと架
橋したフィブリンとがある。
と址とをコントロールする添加物を加えることも出来る
。この種の添加物として有効なものは、コラーゲンと架
橋したフィブリンとがある。
これらの添加物の有効性は選択された有効成分との親和
性によって変ってくる。多くの有効成分の場合、４！Ｋ
Ｊ！叢な抗生物質グループ、ガ中グンタマイ７ンの場合
には、有効成分の放出をコントロールする添加物の量は
乾燥製剤の全重量の約２〜１２重量ノーセント、好まし
くは４〜１０重量・臂−セントが十分であることが証明
されている。この目的の為には約０．５〜１重ｔパーセ
ントのコラーケ９ン量が特に好まれる。この為に、適当
な量の水溶液のコラーゲンをフィブリノダン溶液に添加
するか又はフィブリノダンをこれに相当するコシージン
水溶液中に溶解すればよい。か＼る量のコラーゲンは全
体の処方中に容易に溶解し、この為に前記の間ＩＩ（酸
性−及び／又は非生理的な塩の濃度）は発生しない。更
に有効成分の放出量はフィブリン量及び／又はフィシリ
ンの架橋の程度により影響をうける。大量の場合には、
フィブリンの含有量が高かったりフィブリンの架橋の程
度が大きいと、有効成分の放出は遅れてくる。好適なフ
ィブリン架橋度の調節は例えばグルタル・アルデヒドを
加えることＫより実施出来る。
性によって変ってくる。多くの有効成分の場合、４！Ｋ
Ｊ！叢な抗生物質グループ、ガ中グンタマイ７ンの場合
には、有効成分の放出をコントロールする添加物の量は
乾燥製剤の全重量の約２〜１２重量ノーセント、好まし
くは４〜１０重量・臂−セントが十分であることが証明
されている。この目的の為には約０．５〜１重ｔパーセ
ントのコラーケ９ン量が特に好まれる。この為に、適当
な量の水溶液のコラーゲンをフィブリノダン溶液に添加
するか又はフィブリノダンをこれに相当するコシージン
水溶液中に溶解すればよい。か＼る量のコラーゲンは全
体の処方中に容易に溶解し、この為に前記の間ＩＩ（酸
性−及び／又は非生理的な塩の濃度）は発生しない。更
に有効成分の放出量はフィブリン量及び／又はフィシリ
ンの架橋の程度により影響をうける。大量の場合には、
フィブリンの含有量が高かったりフィブリンの架橋の程
度が大きいと、有効成分の放出は遅れてくる。好適なフ
ィブリン架橋度の調節は例えばグルタル・アルデヒドを
加えることＫより実施出来る。
乾燥製剤が特に傷口手当て材として使用される場合には
、普通の止血効果を持った凍結乾燥した羊毛状物を作り
、その後その中に高性能の強化し九粉状血漿誘導体を加
え、止血効果を高め、傷口閉塞の最適コントロールを計
ることが出来る。以下にその詳細を述べる。又今一つの
方法では、この強化血漿−導体の必須成分をあらかじめ
フィブリノダン溶液に加えることも出来る。この血漿誘
導体の主な成分としては、フィブリノダン、トロンビン
、グロトロンビン［１とグロテアーゼ抑制因子の成分が
あり、更に血小板の抽出物、抗生＃！Ｊ實、その他の混
合物も挙げられる。この目的の為には特に燐脂質、プロ
スタグランジン、凝固因子、アンチヒスタミン類、）々
ソゾレツシン、成長因子、ビタミン、その他の添加が挙
げられる。デｏスタグランノ７ （ｐｒｏａｔａｇｌｉ
ｎｄＩｎ ） は傷口部の毛細血管床の活性化、並び
に血流中の血小板の活性化に貢献する。血液凝固因子、
例えば因子Ｘ■、血小板抽出物、及び血液の凝固に必要
とされるその他の因子、例えばロイコチン、血小板活性
因子の如きは、体液中にあるか−る因子の効果を支持し
、増加させるもので、止血を加速し、傷口閉塞の最適化
を実現する。燐脂質としては好ましくは人の全血液から
得られた血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｃＣ）抽出物が使
用される。他の好ましい燐脂質としては脳物質から抽出
したものもある。凝固因子■と■とは血友病の傷口手当
てに使用される。アドレナリン及び／又はエルゴタミン
（ａｒｇｏｔａｒｎｌｎ・）を添加すると血管活性化の
効果があり、血液の凝固加速を最終的に斉す。各成分と
も効果が高いのでグロスタグランジン、燐脂質、凝固因
子、及び上記の他の有効成分の合計は１１９−セントで
１．２俤を一般にはこえないものとし、好ましくは鰍終
乾燥製剤に対し０．８重量ツヤーセントをこえないもの
とする。上記の量の添加物はトロンビンの添加以前又は
同時にフィブリノダン溶液に加える。
、普通の止血効果を持った凍結乾燥した羊毛状物を作り
、その後その中に高性能の強化し九粉状血漿誘導体を加
え、止血効果を高め、傷口閉塞の最適コントロールを計
ることが出来る。以下にその詳細を述べる。又今一つの
方法では、この強化血漿−導体の必須成分をあらかじめ
フィブリノダン溶液に加えることも出来る。この血漿誘
導体の主な成分としては、フィブリノダン、トロンビン
、グロトロンビン［１とグロテアーゼ抑制因子の成分が
あり、更に血小板の抽出物、抗生＃！Ｊ實、その他の混
合物も挙げられる。この目的の為には特に燐脂質、プロ
スタグランジン、凝固因子、アンチヒスタミン類、）々
ソゾレツシン、成長因子、ビタミン、その他の添加が挙
げられる。デｏスタグランノ７ （ｐｒｏａｔａｇｌｉ
ｎｄＩｎ ） は傷口部の毛細血管床の活性化、並び
に血流中の血小板の活性化に貢献する。血液凝固因子、
例えば因子Ｘ■、血小板抽出物、及び血液の凝固に必要
とされるその他の因子、例えばロイコチン、血小板活性
因子の如きは、体液中にあるか−る因子の効果を支持し
、増加させるもので、止血を加速し、傷口閉塞の最適化
を実現する。燐脂質としては好ましくは人の全血液から
得られた血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｃＣ）抽出物が使
用される。他の好ましい燐脂質としては脳物質から抽出
したものもある。凝固因子■と■とは血友病の傷口手当
てに使用される。アドレナリン及び／又はエルゴタミン
（ａｒｇｏｔａｒｎｌｎ・）を添加すると血管活性化の
効果があり、血液の凝固加速を最終的に斉す。各成分と
も効果が高いのでグロスタグランジン、燐脂質、凝固因
子、及び上記の他の有効成分の合計は１１９−セントで
１．２俤を一般にはこえないものとし、好ましくは鰍終
乾燥製剤に対し０．８重量ツヤーセントをこえないもの
とする。上記の量の添加物はトロンビンの添加以前又は
同時にフィブリノダン溶液に加える。
更に繊維素溶解抑制因子（ｆｉｂｒｌｎｏｌｙｓｌｇ
ｊｎｈｌｂｉｔｅｒ）を加えることが出来る。比較的に
大量の繊維素溶解抑制子を加えることが好ましい。即ち
最低ｓ、ｏｏｏ単位（所謂カリクライン不活性化因子単
位）、好ましくは溶液１−当り１０，０００ ユニッ
ト以上の繊維素溶解抑制子を加える。考慮の対象となる
繊維素溶解抑制子としては、例えばプラスミノダン活性
因子抑制因子又扛α、了ンチゾラスミン、α。
ｊｎｈｌｂｉｔｅｒ）を加えることが出来る。比較的に
大量の繊維素溶解抑制子を加えることが好ましい。即ち
最低ｓ、ｏｏｏ単位（所謂カリクライン不活性化因子単
位）、好ましくは溶液１−当り１０，０００ ユニッ
ト以上の繊維素溶解抑制子を加える。考慮の対象となる
繊維素溶解抑制子としては、例えばプラスミノダン活性
因子抑制因子又扛α、了ンチゾラスミン、α。
マクログロブリン又はアプロチニン（ａｐｒｏｔｌｎｉ
ｎ ）の如！アンチプラスミンの一つ以上、１Ｋｒｔ
ｅ −アミツカグロン酸（ｇ ａｍｌｎｏｅａｐｒｏｉ
ｃ ａｃｌｄ ） 及び／又はトリグシン抑制因子等
がある。レーバーＩＪ−ゼンのバイエル（株）が［トラ
フ０ルＪ （’ Ｔｒａｓｙｔ・１つなる商標名の下
に販売している天然繊維１Ａ１１！！解抑制因子は特に
適した本のであることが知られている。
ｎ ）の如！アンチプラスミンの一つ以上、１Ｋｒｔ
ｅ −アミツカグロン酸（ｇ ａｍｌｎｏｅａｐｒｏｉ
ｃ ａｃｌｄ ） 及び／又はトリグシン抑制因子等
がある。レーバーＩＪ−ゼンのバイエル（株）が［トラ
フ０ルＪ （’ Ｔｒａｓｙｔ・１つなる商標名の下
に販売している天然繊維１Ａ１１！！解抑制因子は特に
適した本のであることが知られている。
予め決まった用途に兇合うように選定した上記の有効成
分塘たは他の有効成分の一檀以上をフィブリノダン溶液
に加え完全又は実質的に溶解した上で、トロンビンを加
える。知られている如く、トロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉ
ｎ ）はフィブリノダンの分子からフィブリノ會ベフ０
タイドＡとＢ （Ｎｂｒｉｎｏｐ＠ｐｔｌｄ４１ｓ−Ａ
、 Ｂ ） を分離することができる。その際にフィ
ブリン・モノマーが得られる。これが自発的に一他のフ
ィブリンモノマーと反応し、ｊ１Ｍ的にはフィブリン分
子のポリマーが生成する。添加されるトロンビンは少な
くとも既知の標準化された東件の下でその１ｗｇ当り１
０，０００ 単位（アメリカのＮａｔｌｎａｌ Ｉｎ
５ｔＨｕｔｅ ｏｆ Ｈ＠ａｌｔｈの基準に従ったＮ■
Ｗユニット）の生物活性値を有するものとする。好適な
製剤が市販されている。例えばバーデンのグレンザツハ
のホフマン・ラロツシュ社からｒ）／スタツフｊ （
”Ｔｏｐｏｓｔａｓｌｎ”）という商品名の下に、製剤
１■当り最低＆０００単位の生物学的な活性値をもった
微細結晶状の好適なトロンビン製剤が販売されている。
分塘たは他の有効成分の一檀以上をフィブリノダン溶液
に加え完全又は実質的に溶解した上で、トロンビンを加
える。知られている如く、トロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉ
ｎ ）はフィブリノダンの分子からフィブリノ會ベフ０
タイドＡとＢ （Ｎｂｒｉｎｏｐ＠ｐｔｌｄ４１ｓ−Ａ
、 Ｂ ） を分離することができる。その際にフィ
ブリン・モノマーが得られる。これが自発的に一他のフ
ィブリンモノマーと反応し、ｊ１Ｍ的にはフィブリン分
子のポリマーが生成する。添加されるトロンビンは少な
くとも既知の標準化された東件の下でその１ｗｇ当り１
０，０００ 単位（アメリカのＮａｔｌｎａｌ Ｉｎ
５ｔＨｕｔｅ ｏｆ Ｈ＠ａｌｔｈの基準に従ったＮ■
Ｗユニット）の生物活性値を有するものとする。好適な
製剤が市販されている。例えばバーデンのグレンザツハ
のホフマン・ラロツシュ社からｒ）／スタツフｊ （
”Ｔｏｐｏｓｔａｓｌｎ”）という商品名の下に、製剤
１■当り最低＆０００単位の生物学的な活性値をもった
微細結晶状の好適なトロンビン製剤が販売されている。
（この製剤はトロンビンの他に既知の安定剤及び支持材
が含まれている。）望ましいトロンビンの活性の一部は
プロトロンビンの如きトロンビンを形成する前駆物質の
形によっても添加することが出来る。プロトロンビンの
濃縮物上市販されている。例えばウィーンのイムノ社（
Ｉｎｒｎｕｎｏ Ａ Ｇ ）のＰＰ５Ｂ製剤である。更
圧、市販のグロトロンビン復合体からトロンビンとプロ
トロンビンとを含む複合製剤をコラム・クロマトグラフ
ィーで分離したり、又は硫酸バリウムを用いて人の血漿
から抽出し、得られた結晶沈澱物から分離することが出
来る。
が含まれている。）望ましいトロンビンの活性の一部は
プロトロンビンの如きトロンビンを形成する前駆物質の
形によっても添加することが出来る。プロトロンビンの
濃縮物上市販されている。例えばウィーンのイムノ社（
Ｉｎｒｎｕｎｏ Ａ Ｇ ）のＰＰ５Ｂ製剤である。更
圧、市販のグロトロンビン復合体からトロンビンとプロ
トロンビンとを含む複合製剤をコラム・クロマトグラフ
ィーで分離したり、又は硫酸バリウムを用いて人の血漿
から抽出し、得られた結晶沈澱物から分離することが出
来る。
活性トロンビンの添加量は色々な要因により決定される
。プロセス条件について旨うと、トロンビンを高濃度に
すれば、フィブリンの形成が加速される。そこでトロン
ビンの濃度が高い場合には反応混合物は比較的に短かい
時間の後に深冷し、ては、トロンビンの濃度が比較的に
高い方が止血を加速し同時に追加のフィブリノダンを補
給出来るので傷口の手当材としては望ましいことになる
。
。プロセス条件について旨うと、トロンビンを高濃度に
すれば、フィブリンの形成が加速される。そこでトロン
ビンの濃度が高い場合には反応混合物は比較的に短かい
時間の後に深冷し、ては、トロンビンの濃度が比較的に
高い方が止血を加速し同時に追加のフィブリノダンを補
給出来るので傷口の手当材としては望ましいことになる
。
凝固を促す酵素や因子を後で追加することなく、十分な
止血効果を示す傷口手当て材を作る為に、比較的に多量
のトロンビンをフィブリノダンの溶液に添加することが
出来る。例えば溶液１−当り２０〜３０単位以上のトロ
ンビンを添加する。抗生物質等の有効成分の支持材の如
き他の用途については、厳終製品中のトロンビンの量は
あまり重要ではない。この場合には小量のトロンビンを
添加するだけで十分であって、これで適当な時間内に、
供給され九フイプリノデンの５０鳴以上という望ましい
大量のフィブリノダンをフィブリンに変えるに十分なの
である。か＼る場合には、トロンビンの量はフィブリノ
ダン溶液１−肖り少なくとも０．１単位、好ましくは約
５〜１０単位の触媒的に活性ある量であれば十分であろ
う。
止血効果を示す傷口手当て材を作る為に、比較的に多量
のトロンビンをフィブリノダンの溶液に添加することが
出来る。例えば溶液１−当り２０〜３０単位以上のトロ
ンビンを添加する。抗生物質等の有効成分の支持材の如
き他の用途については、厳終製品中のトロンビンの量は
あまり重要ではない。この場合には小量のトロンビンを
添加するだけで十分であって、これで適当な時間内に、
供給され九フイプリノデンの５０鳴以上という望ましい
大量のフィブリノダンをフィブリンに変えるに十分なの
である。か＼る場合には、トロンビンの量はフィブリノ
ダン溶液１−肖り少なくとも０．１単位、好ましくは約
５〜１０単位の触媒的に活性ある量であれば十分であろ
う。
非生理学的に嵩い濃度の塩及び／又は安定剤が存在しな
い限り、トロンビンはフィブリノダンから水中で重合す
るフィブリンの七ツマ−を生成する。この様にして得ら
れ九モノマーからのポリマーの性質は色々の要因によっ
て変ってくる。フィブリノダン及びトロンビンを含んだ
処方をそのま＼に放置すれば、全てのフィブリノダンは
約４〜６時間内に反応し、堅いｒルが得られる。このｒ
ルはゆすぶるとこわれてフィブリンのフィラメントとな
る。この場合には重合はフィシリン・モノマーノα−及
びｔチェーンを経由して行立なゎれる。得られ丸洗澱物
を凍結乾燥すると堅くてもろい製品が得られるが、これ
は傷口手当て材としてはあまり適していない。機械的強
度や柔軟性が／ＪＳさくまた溶解性が低下して居り、且
つ分解も遅い為である。
い限り、トロンビンはフィブリノダンから水中で重合す
るフィブリンの七ツマ−を生成する。この様にして得ら
れ九モノマーからのポリマーの性質は色々の要因によっ
て変ってくる。フィブリノダン及びトロンビンを含んだ
処方をそのま＼に放置すれば、全てのフィブリノダンは
約４〜６時間内に反応し、堅いｒルが得られる。このｒ
ルはゆすぶるとこわれてフィブリンのフィラメントとな
る。この場合には重合はフィシリン・モノマーノα−及
びｔチェーンを経由して行立なゎれる。得られ丸洗澱物
を凍結乾燥すると堅くてもろい製品が得られるが、これ
は傷口手当て材としてはあまり適していない。機械的強
度や柔軟性が／ＪＳさくまた溶解性が低下して居り、且
つ分解も遅い為である。
フィブリン・モノマーだけを単独で重合させる、と安定
性の悪い可溶性の重合物が得られ・るが、これは主とし
て水素架橋結合、静電相互作用、水利反応等圧より安定
する。隣り合ったフィブリン分子間に共有結合（ｃｏｖ
ａｌｅｎｔ ｂｏｎｄ ） を形成すれば安定度が増
加する。知られている様に、この為には因子χｍの存在
を必要とするが、この因子Ｘ■は又Ｃａα２ 存在下ト
ロンビンにより活性化される製剤の条件に本よるが、固
体又は溶解されたフィブリノダンは実際的には常に比較
的少１のまたは比較的多量の因子Ｘ■を含む。血漿から
＠製フィプリノグンを分離する条件下では屡々因子Ｘ■
が粗製フィブリノダンと共に分離される。
性の悪い可溶性の重合物が得られ・るが、これは主とし
て水素架橋結合、静電相互作用、水利反応等圧より安定
する。隣り合ったフィブリン分子間に共有結合（ｃｏｖ
ａｌｅｎｔ ｂｏｎｄ ） を形成すれば安定度が増
加する。知られている様に、この為には因子χｍの存在
を必要とするが、この因子Ｘ■は又Ｃａα２ 存在下ト
ロンビンにより活性化される製剤の条件に本よるが、固
体又は溶解されたフィブリノダンは実際的には常に比較
的少１のまたは比較的多量の因子Ｘ■を含む。血漿から
＠製フィプリノグンを分離する条件下では屡々因子Ｘ■
が粗製フィブリノダンと共に分離される。
共有結合状態の生成も隣接するフィブリン分子の各種１
１Ｉ＃ｉ（サイドチェーン）中で行なわれ、それが色々
な程度で縦及び横方向のフィブリン・ポリマーの架橋に
貢献する。
１Ｉ＃ｉ（サイドチェーン）中で行なわれ、それが色々
な程度で縦及び横方向のフィブリン・ポリマーの架橋に
貢献する。
本発明の範凹内で実現されている事であるが、共有結合
の生成を時期よく中断すれｄ主として長さ方向に架橋し
た可溶性のフィブリン・ポリマーを得ることが出来る。
の生成を時期よく中断すれｄ主として長さ方向に架橋し
た可溶性のフィブリン・ポリマーを得ることが出来る。
これは横方向の架橋に必要な共有結合は長さ方向の架橋
に必要な共有結合より遅い速度で進行する為である。横
方向の架橋の開始は生成物の粘度の著しい増加によって
知ることが出来る。γ一連鎖の二愛子化の終点を制御す
る為に、フイプリノグン／フィブリン・モノマー溶液の
粘度をモニターする。反応が正しい時期に中断されなけ
ればα一連鎖重合の作用による粘度は最初の溶液の粘度
の１０倍にも達する。本発明による乾燥製剤の製造に適
したフィブリノダン／フィブリン・モノマー溶液はその
粘度が最初の液の粘度の２倍に達したものである。この
時にはγ一連鎖の二量子化は実質的に終了し、しかもα
一連鎖の重合が未だ本格的には進行していないからであ
る。トロンビン及び因子■の濃度にもよるが、最初の粘
度の２倍になるのは一般にはトロンビンの添加後３０〜
４０分である。
に必要な共有結合より遅い速度で進行する為である。横
方向の架橋の開始は生成物の粘度の著しい増加によって
知ることが出来る。γ一連鎖の二愛子化の終点を制御す
る為に、フイプリノグン／フィブリン・モノマー溶液の
粘度をモニターする。反応が正しい時期に中断されなけ
ればα一連鎖重合の作用による粘度は最初の溶液の粘度
の１０倍にも達する。本発明による乾燥製剤の製造に適
したフィブリノダン／フィブリン・モノマー溶液はその
粘度が最初の液の粘度の２倍に達したものである。この
時にはγ一連鎖の二量子化は実質的に終了し、しかもα
一連鎖の重合が未だ本格的には進行していないからであ
る。トロンビン及び因子■の濃度にもよるが、最初の粘
度の２倍になるのは一般にはトロンビンの添加後３０〜
４０分である。
特に傷口手当材を中心とする多くの用途において、主と
して長さ方向に架橋したフィブリンのポリマーが望まれ
る。何故ならばこのフィブリンポリマーは容易に溶解し
、生理学的な活性が大きく、結合した形状での多量のト
ロンビンを含み、従って血液の急速な凝固に利用出来る
からである。この様なフィブリ／は正に主として長さ方
向に架橋して居り、ｒ一連鎖−三量化フィブリンが主体
となっている。これは必要に応じゲルタールアルデヒド
（ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ ） を加える゛こ
とにより溶液中で発泡し、或いは架橋する。
して長さ方向に架橋したフィブリンのポリマーが望まれ
る。何故ならばこのフィブリンポリマーは容易に溶解し
、生理学的な活性が大きく、結合した形状での多量のト
ロンビンを含み、従って血液の急速な凝固に利用出来る
からである。この様なフィブリ／は正に主として長さ方
向に架橋して居り、ｒ一連鎖−三量化フィブリンが主体
となっている。これは必要に応じゲルタールアルデヒド
（ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ ） を加える゛こ
とにより溶液中で発泡し、或いは架橋する。
長さ方向及び横方向のフィブリン・ポリマーの架橋の程
度を知る基礎として、α−／ １７マーとγ−−＝４＋
＋〜の生成を測定することが出来る。この目的の為にラ
ウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ −１ａｕｒｙ
ｌ ５ｕｌｐ）ｌａｔｅ ） を含むバッファー液
にフィブリンの混合物を浴解し、メルカプトエタノール
を加工、ポリアクリルアミドのグルの中で電気泳動的に
分離を行う。
度を知る基礎として、α−／ １７マーとγ−−＝４＋
＋〜の生成を測定することが出来る。この目的の為にラ
ウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ −１ａｕｒｙ
ｌ ５ｕｌｐ）ｌａｔｅ ） を含むバッファー液
にフィブリンの混合物を浴解し、メルカプトエタノール
を加工、ポリアクリルアミドのグルの中で電気泳動的に
分離を行う。
長さ方向に主として架橋したフィブリン・／ ＩＪママ
−望まれる場合にはトロンビン添加後の反応時間を最大
４０分に制限する本のとする。好ましくは、トロンビン
を添加してから、約１０〜３０分の反応時間を与えるも
のとする。この様な条件の下では、得られたフィブリン
・ポリマーは主としてγ一連鎖−二蓋体を含み、α−遅
鎖ポリマーは実質的には含まない。ｊ！にフィブリンの
生成は例えば酢酸ヨードの如き８Ｈグループ・ブロッキ
ング物質の存在下で実施してもよい。この場合には、フ
ィブリンモノマーの形をとるフィブリンの割合が増加す
る。
−望まれる場合にはトロンビン添加後の反応時間を最大
４０分に制限する本のとする。好ましくは、トロンビン
を添加してから、約１０〜３０分の反応時間を与えるも
のとする。この様な条件の下では、得られたフィブリン
・ポリマーは主としてγ一連鎖−二蓋体を含み、α−遅
鎖ポリマーは実質的には含まない。ｊ！にフィブリンの
生成は例えば酢酸ヨードの如き８Ｈグループ・ブロッキ
ング物質の存在下で実施してもよい。この場合には、フ
ィブリンモノマーの形をとるフィブリンの割合が増加す
る。
上記とは別に、用途によっては横方向に多く架橋したも
のが望まれる場合もある。特に乾燥製剤が８０重量・ヤ
ーセント以上の特罠高いフィブリン含有量を必要とする
場合である。横方向の架橋の割合の大なる場合にＦｉ構
造がＷＩ！密化し、乾燥製剤を組織中に入れた場合にも
滞留時間が長くなる。
のが望まれる場合もある。特に乾燥製剤が８０重量・ヤ
ーセント以上の特罠高いフィブリン含有量を必要とする
場合である。横方向の架橋の割合の大なる場合にＦｉ構
造がＷＩ！密化し、乾燥製剤を組織中に入れた場合にも
滞留時間が長くなる。
横方向の架橋度を高くしようとする場合には、トロンビ
ン添加後の反応時間を４０分以上、場合によっては数時
間まで延長する。これから得られたグルを凍結乾燥し得
られる乾燥製剤も本発明に含まれる。この場合には、ゲ
ル構造の破壊を防ぐことが望ま゛しい。それ故にトロン
ビンを添加した直後に混合液を凍結乾燥型中に入れ、規
定の反応期間中は室温で動かさずに保ち、反応後は直ち
に凍結する。
ン添加後の反応時間を４０分以上、場合によっては数時
間まで延長する。これから得られたグルを凍結乾燥し得
られる乾燥製剤も本発明に含まれる。この場合には、ゲ
ル構造の破壊を防ぐことが望ま゛しい。それ故にトロン
ビンを添加した直後に混合液を凍結乾燥型中に入れ、規
定の反応期間中は室温で動かさずに保ち、反応後は直ち
に凍結する。
更にフィブリン・４リマーの架橋結合は架橋剤の添加に
より制御することが出来る。好適な架橋剤としては例え
ば５ＰＤＰ Ｃエヌースクシニミノル−３−（２−ビリ
ジルージチオ）−ノロピ不一ト〕の如き２価の架橋剤、
又はホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、マロニル
ジアルデヒド、アジビン酸及び／又はその鋳導体の如く
アミノグルーノと反応しペゾチド（ｐｅｐｔｉｄｅ ）
結合を生成する２価の有機物質等が挙げられる。
より制御することが出来る。好適な架橋剤としては例え
ば５ＰＤＰ Ｃエヌースクシニミノル−３−（２−ビリ
ジルージチオ）−ノロピ不一ト〕の如き２価の架橋剤、
又はホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、マロニル
ジアルデヒド、アジビン酸及び／又はその鋳導体の如く
アミノグルーノと反応しペゾチド（ｐｅｐｔｉｄｅ ）
結合を生成する２価の有機物質等が挙げられる。
架橋剤は性能が高いので、その添加量は全混合物の０．
１〜５％とどちらかとｇえは低くすることが出来る。例
えば１００−の混合液に３−のグルタル・アルデヒドを
添加すると特に適した結果が得られる。又この様な架橋
剤＃−ｉ得られる乾燥製剤の引張り強度、破壊強度を増
加させる。
１〜５％とどちらかとｇえは低くすることが出来る。例
えば１００−の混合液に３−のグルタル・アルデヒドを
添加すると特に適した結果が得られる。又この様な架橋
剤＃−ｉ得られる乾燥製剤の引張り強度、破壊強度を増
加させる。
この様に本発明によりフィゾリノグン及びトロンビンを
含む水溶液中からその場でフィブリンが形成され乾燥製
剤中に含まれることになる。この方法で作られたフィブ
リンは、人の血漿がらｃａｃＪ、２沈澱法により分離し
てフィブリンを作るＵＳＰ３．５２３，８０７のものと
比べると、より自然で、溶解性も良く、純度も＾い。後
者のフィブリンは実際的には不溶性で他の血漿蛋白質を
含み傷口手当て材としての用途にはあまり適していない
。
含む水溶液中からその場でフィブリンが形成され乾燥製
剤中に含まれることになる。この方法で作られたフィブ
リンは、人の血漿がらｃａｃＪ、２沈澱法により分離し
てフィブリンを作るＵＳＰ３．５２３，８０７のものと
比べると、より自然で、溶解性も良く、純度も＾い。後
者のフィブリンは実際的には不溶性で他の血漿蛋白質を
含み傷口手当て材としての用途にはあまり適していない
。
フィブリンをその場で生成する際には、得られるフィブ
リン・ポリマーが隣接するフィブリン分子の間に共有結
合を有する様に条件を設定することが好ましい。この為
には、反応混合液は少なくとも触媒的に活性を示す量の
因子Ｘ■を含まなければならない。望ましくは１−の反
応混合物が少なくとも０．５〜１単位の因子Ｘ■を含む
ものとする。このフィシリン・ポリマーについて％Ｋｍ
＜望まれる点は、その共有結合が主として長さ方向の架
橋の生成をもたらしていると云う点で、１葉を換えると
、全共有架橋結合数の中で横方向の架橋に関係している
共有結合の割合が２ｓ以下でなければならない。横方向
の架橋の程度を調べるにはグル電気泳動を使用すること
が出来る１１％に好ましいフィブリン・ポリマーは、フ
ィブリンがγ一連鎖の二量子化によ妙長さ方向に主とし
て架橋しているものである。主な複合体は重合及び／又
は架橋を遅延させて作ることが出来る。
リン・ポリマーが隣接するフィブリン分子の間に共有結
合を有する様に条件を設定することが好ましい。この為
には、反応混合液は少なくとも触媒的に活性を示す量の
因子Ｘ■を含まなければならない。望ましくは１−の反
応混合物が少なくとも０．５〜１単位の因子Ｘ■を含む
ものとする。このフィシリン・ポリマーについて％Ｋｍ
＜望まれる点は、その共有結合が主として長さ方向の架
橋の生成をもたらしていると云う点で、１葉を換えると
、全共有架橋結合数の中で横方向の架橋に関係している
共有結合の割合が２ｓ以下でなければならない。横方向
の架橋の程度を調べるにはグル電気泳動を使用すること
が出来る１１％に好ましいフィブリン・ポリマーは、フ
ィブリンがγ一連鎖の二量子化によ妙長さ方向に主とし
て架橋しているものである。主な複合体は重合及び／又
は架橋を遅延させて作ることが出来る。
フィシリンの生成、重合、及び架橋が十分に進行した時
点で、反応混合液を深冷凍結する。この目的の為に、を
速冷凍が実施され、５分間以内に温度を一２０℃、好ま
しくは一４０℃以下にする。冷却温度の選択は極めて重
要なものであるとはぎい麹い。何故ならば０℃以下では
トロンピノや他の凝固因子は目につく様な活性を実質的
に示さなくなるからである。
点で、反応混合液を深冷凍結する。この目的の為に、を
速冷凍が実施され、５分間以内に温度を一２０℃、好ま
しくは一４０℃以下にする。冷却温度の選択は極めて重
要なものであるとはぎい麹い。何故ならば０℃以下では
トロンピノや他の凝固因子は目につく様な活性を実質的
に示さなくなるからである。
材料は全混合液が完全に固体の凍結体となるまで冷却温
度に維持する。液の量にもよるが一４０℃で凍結用鋳屋
中に約２０〜３０分滞留させれは厳適なることが証明さ
れている。
度に維持する。液の量にもよるが一４０℃で凍結用鋳屋
中に約２０〜３０分滞留させれは厳適なることが証明さ
れている。
次に既知の条件の下に乾燥を実施する。この為に凍結体
を真空室の中に入れ、除々に加熱し、蒸発する液体が常
に排気され冷却ドラッグで沈積し、深冷凍結体が決して
液化しない様にする。真空度が１〜６０ Ｐｍ 以下な
らば、乾燥作業は約３〜８時間で終了する筈である。
を真空室の中に入れ、除々に加熱し、蒸発する液体が常
に排気され冷却ドラッグで沈積し、深冷凍結体が決して
液化しない様にする。真空度が１〜６０ Ｐｍ 以下な
らば、乾燥作業は約３〜８時間で終了する筈である。
この様にして得られる製品は発泡、フェルト状又は羊毛
状の構造を示す、ふわふわの柔らかいか丸まりである。
状の構造を示す、ふわふわの柔らかいか丸まりである。
２００ 倍の倍率で顕微鏡を使って観察すると、細いフ
ァイバーが網の目状に互Ｋからみ合っていることが分る
。得られた、この羊毛状物質は最初の液状混合物の容積
と同じ容積を有し、且つ全羊毛状物質内部では均一、均
質な組成を有している。大抵の場合には羊毛状構造物の
比重は約０．１とｏ、 ｓ ｔ／ｌｓ’の間にあり、も
し更にふわふわで軽い材料が必要であれば凍結用鋳ｆｆ
１Ｋ充填する前に溶液を発泡させればよい。この為には
窒素又は二駿化炭素の如き不活性ゾロペラントを液中に
吹込む。泡による小孔サイズが予め定まっている場合に
は、表面活性剤を添加して関節することが出来る。
ァイバーが網の目状に互Ｋからみ合っていることが分る
。得られた、この羊毛状物質は最初の液状混合物の容積
と同じ容積を有し、且つ全羊毛状物質内部では均一、均
質な組成を有している。大抵の場合には羊毛状構造物の
比重は約０．１とｏ、 ｓ ｔ／ｌｓ’の間にあり、も
し更にふわふわで軽い材料が必要であれば凍結用鋳ｆｆ
１Ｋ充填する前に溶液を発泡させればよい。この為には
窒素又は二駿化炭素の如き不活性ゾロペラントを液中に
吹込む。泡による小孔サイズが予め定まっている場合に
は、表面活性剤を添加して関節することが出来る。
凍結乾燥後に得られる羊毛状物の外側の寸法は使用の各
目的に合わせる。傷口閉鎖剤としての用途には厚さが約
６〜２０ｍ、長さが約３〜１２ｍｘ巾が約１〜１２ｃｍ
の羊毛状の物質が％に適していることが分かつている。
目的に合わせる。傷口閉鎖剤としての用途には厚さが約
６〜２０ｍ、長さが約３〜１２ｍｘ巾が約１〜１２ｃｍ
の羊毛状の物質が％に適していることが分かつている。
乾燥製剤が有効成分の貯蔵庫として使用されるか又は組
織の内部に挿入されるか、若しく社骨の空洞に導入され
る場合には、直径１〜３ａｗの球状物、各辺の長さが１
〜３５１の立方体、同様の寸法のディスク、状物、座亀
等の形状物として使用することが特に適していることが
分っている。この様な外寸のものを得る為には、混合液
をその様な形状の凍結乾燥用鋳型の中に満たせばよい。
織の内部に挿入されるか、若しく社骨の空洞に導入され
る場合には、直径１〜３ａｗの球状物、各辺の長さが１
〜３５１の立方体、同様の寸法のディスク、状物、座亀
等の形状物として使用することが特に適していることが
分っている。この様な外寸のものを得る為には、混合液
をその様な形状の凍結乾燥用鋳型の中に満たせばよい。
乾燥工程が終了すると、乾燥製剤を鋳型の底の一端を注
意深くゆるめて引出す。出来た羊毛状物をアルミニウム
箔の上に一時置き、必要に応じ望ましい寸法に切断し、
凹んだグラスチックの容器に入れ、アルミニウム箔で覆
って密閉する。
意深くゆるめて引出す。出来た羊毛状物をアルミニウム
箔の上に一時置き、必要に応じ望ましい寸法に切断し、
凹んだグラスチックの容器に入れ、アルミニウム箔で覆
って密閉する。
次に、内容物の入った容器を例えばＸ４！照射（照射量
： ３０００ｒａｄ、 ３分間）で殺菌する。製品は湿
気防止されて居りこの殺菌包装品は活性を著しく低下さ
せる拳なく無限に室温で貯蔵することが出来る。
： ３０００ｒａｄ、 ３分間）で殺菌する。製品は湿
気防止されて居りこの殺菌包装品は活性を著しく低下さ
せる拳なく無限に室温で貯蔵することが出来る。
すでに説明した様に、本発明による乾燥製剤を使用する
機会は数多く、更に乾燥製剤の組成は各々の用途に応じ
変えることが出来る。
機会は数多く、更に乾燥製剤の組成は各々の用途に応じ
変えることが出来る。
本発明の最も一般的な実施態様によると、羊毛状物は、
少なくとも触媒的に活性を示す量のトロンビン以外に、
約１０〜９５重量ノ＋−セントのフィブリン、約５〜９
０重量・ぐ−セントのフィブリノダンとから実質的に構
成されている。こ＼で「少なくとも触媒的に活性を示す
量」とは羊毛状材の１−当り約０．１〜１０単位、好ま
しくは３〜８単位のトロンビン量を意味している。この
場合の「単位」はｒ ＮＩＨ一単位」 （アメリカのＮ
ａｔｌｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔ＠ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ
の規格による）で、この方面の専門家の間では一般に
使用されているものである。フィシリン量が１０重量パ
ーセント以下の場合には、乾燥製剤でもフィブリノダン
の性格が強く出て、製品はもろく、機械的強度も不十分
である。従ってフィブリン量は乾燥製剤の重量に対し最
低１０重量・ぐ−セント、好ましくは３０重重量子一セ
ント以上なくてはならない。フィブリン容量が９５重量
パーセント以上になると、生理学的に低い活性を示す固
型物を作り出す反応条件が必要となり、か＼る物質は有
機体によって異化（ｄｌｍａｉｍｌｌａｔ・）され難い
。従がって、フィシリンの皺は９５重ｔパーセントを超
えてはならず、好ましくは羊毛状物の重量の７０ノ臂−
セントを超えないのがよい。約２０ル３０ フィブリンと約８０〜７０重量・ぐ−セントのフィブリ
ノダンを含有する乾燥製剤は体液にふれて水分を吸収す
ると、天然の傷口閉鎖材料に％に類似したものになり、
従って特に好ましい。
少なくとも触媒的に活性を示す量のトロンビン以外に、
約１０〜９５重量ノ＋−セントのフィブリン、約５〜９
０重量・ぐ−セントのフィブリノダンとから実質的に構
成されている。こ＼で「少なくとも触媒的に活性を示す
量」とは羊毛状材の１−当り約０．１〜１０単位、好ま
しくは３〜８単位のトロンビン量を意味している。この
場合の「単位」はｒ ＮＩＨ一単位」 （アメリカのＮ
ａｔｌｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔ＠ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ
の規格による）で、この方面の専門家の間では一般に
使用されているものである。フィシリン量が１０重量パ
ーセント以下の場合には、乾燥製剤でもフィブリノダン
の性格が強く出て、製品はもろく、機械的強度も不十分
である。従ってフィブリン量は乾燥製剤の重量に対し最
低１０重量・ぐ−セント、好ましくは３０重重量子一セ
ント以上なくてはならない。フィブリン容量が９５重量
パーセント以上になると、生理学的に低い活性を示す固
型物を作り出す反応条件が必要となり、か＼る物質は有
機体によって異化（ｄｌｍａｉｍｌｌａｔ・）され難い
。従がって、フィシリンの皺は９５重ｔパーセントを超
えてはならず、好ましくは羊毛状物の重量の７０ノ臂−
セントを超えないのがよい。約２０ル３０ フィブリンと約８０〜７０重量・ぐ−セントのフィブリ
ノダンを含有する乾燥製剤は体液にふれて水分を吸収す
ると、天然の傷口閉鎖材料に％に類似したものになり、
従って特に好ましい。
本発明による乾燥製剤が主として止血及び傷口手当材と
して使用される場合には、羊毛様物は主としてフィブリ
ノダンから構成されていなければならない。この様な場
合にはフィブリンの含量が約１０〜４０重量パーセント
、フィブリノダンの含量が約６０〜９０重量・そーセン
トのものが特に適している。傷口の浸出液により湿ると
、傷口手当て材は液体を吸収し部分的に溶解し、傷口部
に接着する粘度の高い、ねばねばしたペースト状の物質
を生成しそれが傷口部に付着し、流れ出る血液の圧力に
抵抗し、接する血液の凝固酵素システムを活性化する。
して使用される場合には、羊毛様物は主としてフィブリ
ノダンから構成されていなければならない。この様な場
合にはフィブリンの含量が約１０〜４０重量パーセント
、フィブリノダンの含量が約６０〜９０重量・そーセン
トのものが特に適している。傷口の浸出液により湿ると
、傷口手当て材は液体を吸収し部分的に溶解し、傷口部
に接着する粘度の高い、ねばねばしたペースト状の物質
を生成しそれが傷口部に付着し、流れ出る血液の圧力に
抵抗し、接する血液の凝固酵素システムを活性化する。
この活性化作用の為に、凝固を促進する物質、血管を活
性にする物質、凝固因子、その他が乾燥製剤に加えて提
供されることが望ましい．この様な成分は乾燥製剤の製
造に使用される溶液中にあらかじめ加える事が出来、こ
れらの添加物と共ＫＲ冷冷凍部乾燥る。
性にする物質、凝固因子、その他が乾燥製剤に加えて提
供されることが望ましい．この様な成分は乾燥製剤の製
造に使用される溶液中にあらかじめ加える事が出来、こ
れらの添加物と共ＫＲ冷冷凍部乾燥る。
この方法の長所としては、成分が乾燥製剤内で非常に精
密に分布し、製剤の効果を一層助けることになる。今一
つの方法では、この様な成分を作用物質の粉状組合せの
形で、実質的にトロンビン、フィシリン、及びフィブリ
ノダンのみから構成されている乾燥製剤中に後から添加
することもできる。この方法によると冷凍乾燥及び／又
Ｖｉ特に高いトロンビン濃度で活性が損な釣れる様な有
効成分も使用出来る。トロンビン濃度が％に高いとフィ
ブリノの形成を加速するが他の面でプロセスに障害を与
えることがある。
密に分布し、製剤の効果を一層助けることになる。今一
つの方法では、この様な成分を作用物質の粉状組合せの
形で、実質的にトロンビン、フィシリン、及びフィブリ
ノダンのみから構成されている乾燥製剤中に後から添加
することもできる。この方法によると冷凍乾燥及び／又
Ｖｉ特に高いトロンビン濃度で活性が損な釣れる様な有
効成分も使用出来る。トロンビン濃度が％に高いとフィ
ブリノの形成を加速するが他の面でプロセスに障害を与
えることがある。
止血を促進し傷口閉塞の最適生化学制御を行のに適した
粉末状の生化学的基質が、１９８１年１２月１８日付の
ヨーロツ／”４１！許出願Ｎｏ． ８１１１０６１５．
２宇駐檜に詳細に説明されているが、これは粉末状態に
おいて本発明による事前成形され九乾燥製剤の上に適用
され得るものである。必要に応じ、このヨーロツ・ヤ特
許出願の内容を引用することにより本出願明細書中に組
入れることも出来る。この粉末状の生化学的な基質は内
因性及び／又は外因性凝固システムの蝦適活性化の為に
、又各種の生理学的及び病理学的な因子を考慮して調製
したものである。この基質はとりわ叶フイプリノグン、
トロンビン、グロトロンピン復合体の各成分、グロテ了
ーゼ抑制因子を含有する。用途によっては、血小板抽出
物、抗生物質、その他を適当な混合比で追加的に添加す
ることが出来る。この血漿銹導体の好ましい実施態様に
よるとその実質的な組成ｆ１８０〜９４重ｔパーセント
のフィブリノダン、１〜１０重量パーセントのトロンビ
ン及び／又はグロトロンビン，０．０１〜３ １ｉｎ
ｔノ量−セントの繊維素溶解抑制因子、０．４重量・母
−セント以下の深冷不溶解性グロブリンであり、又追加
的に燐脂質、グロスタグラゾン、乾燥剤、安定剤、抗生
物質及び／又は血液凝固因子を含ませることが出来る。
粉末状の生化学的基質が、１９８１年１２月１８日付の
ヨーロツ／”４１！許出願Ｎｏ． ８１１１０６１５．
２宇駐檜に詳細に説明されているが、これは粉末状態に
おいて本発明による事前成形され九乾燥製剤の上に適用
され得るものである。必要に応じ、このヨーロツ・ヤ特
許出願の内容を引用することにより本出願明細書中に組
入れることも出来る。この粉末状の生化学的な基質は内
因性及び／又は外因性凝固システムの蝦適活性化の為に
、又各種の生理学的及び病理学的な因子を考慮して調製
したものである。この基質はとりわ叶フイプリノグン、
トロンビン、グロトロンピン復合体の各成分、グロテ了
ーゼ抑制因子を含有する。用途によっては、血小板抽出
物、抗生物質、その他を適当な混合比で追加的に添加す
ることが出来る。この血漿銹導体の好ましい実施態様に
よるとその実質的な組成ｆ１８０〜９４重ｔパーセント
のフィブリノダン、１〜１０重量パーセントのトロンビ
ン及び／又はグロトロンビン，０．０１〜３ １ｉｎ
ｔノ量−セントの繊維素溶解抑制因子、０．４重量・母
−セント以下の深冷不溶解性グロブリンであり、又追加
的に燐脂質、グロスタグラゾン、乾燥剤、安定剤、抗生
物質及び／又は血液凝固因子を含ませることが出来る。
最後の追加物置はいづれも固体粉状であり、この有効成
分の非常に効力の高い粉状の組合せ物は乾燥製剤の１０
０ 重量部当り０１〜５重量部の割合で添加される。こ
れらの小量の有効成分は好ましくは殺菌ガス流にのせて
乾燥製剤の表面にふき付け、十分な量を付着させる様に
する。かくして得られたフィブリン／フイゾリノグンの
羊毛状物は傷口の治療に１接用いることも出来るし、応
急手当て用の包！Ｆ（バンソウコウ付）Ｋ組込ませるこ
とも出来る。この様にして、純粋に生物学的な支持材の
表面上に止血促進及び最適の傷口閉塞生化学的制御作用
をもった非常に効力のある有効成分を組合せた傷口手当
て材を得ることが出来る。
分の非常に効力の高い粉状の組合せ物は乾燥製剤の１０
０ 重量部当り０１〜５重量部の割合で添加される。こ
れらの小量の有効成分は好ましくは殺菌ガス流にのせて
乾燥製剤の表面にふき付け、十分な量を付着させる様に
する。かくして得られたフィブリン／フイゾリノグンの
羊毛状物は傷口の治療に１接用いることも出来るし、応
急手当て用の包！Ｆ（バンソウコウ付）Ｋ組込ませるこ
とも出来る。この様にして、純粋に生物学的な支持材の
表面上に止血促進及び最適の傷口閉塞生化学的制御作用
をもった非常に効力のある有効成分を組合せた傷口手当
て材を得ることが出来る。
更に本発明に基く乾燥製剤は支持材としても使用される
、そしてま九治療効果を上げる一つ又はそれ以上の有効
成分の為の有効成分の貯蔵庫としても使用することが出
来る。この使用目的の為には、本乾燥製剤は主としてフ
ィブリンから構成されねばならない。フィブリン量が高
いことは、羊毛状物質が高い機械的強度を有し、組織中
でも十分な滞留時間を持ち、且つ延長された期間に亘り
活性物質を放出することを保証する。更罠有効成分の放
出時間と量とをコントロールするコラーゲンの如き成分
を加えることも出来る。又有効成分の放出はフィブリン
の架橋の種類と程度によっても影響される。この使用目
的の為には、支持材料が約６５〜９５．３１１＃−セン
トのフィブリンと約５〜３５］ｉ量ノ＃−セントのフィ
ブリノｒノとから構成され、更に治療ゾロセスを助ける
少なくとも一種の有効成分を追加的に含むものとする。
、そしてま九治療効果を上げる一つ又はそれ以上の有効
成分の為の有効成分の貯蔵庫としても使用することが出
来る。この使用目的の為には、本乾燥製剤は主としてフ
ィブリンから構成されねばならない。フィブリン量が高
いことは、羊毛状物質が高い機械的強度を有し、組織中
でも十分な滞留時間を持ち、且つ延長された期間に亘り
活性物質を放出することを保証する。更罠有効成分の放
出時間と量とをコントロールするコラーゲンの如き成分
を加えることも出来る。又有効成分の放出はフィブリン
の架橋の種類と程度によっても影響される。この使用目
的の為には、支持材料が約６５〜９５．３１１＃−セン
トのフィブリンと約５〜３５］ｉ量ノ＃−セントのフィ
ブリノｒノとから構成され、更に治療ゾロセスを助ける
少なくとも一種の有効成分を追加的に含むものとする。
約４〜１５重量ノぐ一セントのフィブリンと約１５〜３
０Ｉｘｔパーセントのフイゾリノグンより成る支持材に
より特に良好な結果が得られている。有効成分は乾燥製
剤の製造に使される溶液中にあらかじめ導入しておくこ
とが出来、−緒に凍結乾燥することも可能である。又凍
結乾燥された乾燥製剤にあとから導入してもよい。
０Ｉｘｔパーセントのフイゾリノグンより成る支持材に
より特に良好な結果が得られている。有効成分は乾燥製
剤の製造に使される溶液中にあらかじめ導入しておくこ
とが出来、−緒に凍結乾燥することも可能である。又凍
結乾燥された乾燥製剤にあとから導入してもよい。
か＼るフィシリン／フイゾリノｒン羊毛状物をふくむ有
効成分の特別の使用分野に骨髄炎（ｏａｔ・ｏｍｙ・ｌ
ｌｔｉｍ ） の治療がある、この場合支持材は完全
に吸収され貯蔵材料を取除く為の再手術はもはや不必要
だからである。この目的には、乾燥製剤は錠剤Ｉ−ル状
又は他の適当な形状に加工し、且つ抗生物質の他にカル
シウム、デロテ了−ゼ抑制因子及び因子ｘ■を希望の組
合せ又は適当表混合割合で含有させて、吸収時間と蛋白
質加水分解性を決定する様にする。更に又、ホルモンや
血小板抽出物の如き成長因子を治療学的に望ましい分量
と配合で添加することも出来る。
効成分の特別の使用分野に骨髄炎（ｏａｔ・ｏｍｙ・ｌ
ｌｔｉｍ ） の治療がある、この場合支持材は完全
に吸収され貯蔵材料を取除く為の再手術はもはや不必要
だからである。この目的には、乾燥製剤は錠剤Ｉ−ル状
又は他の適当な形状に加工し、且つ抗生物質の他にカル
シウム、デロテ了−ゼ抑制因子及び因子ｘ■を希望の組
合せ又は適当表混合割合で含有させて、吸収時間と蛋白
質加水分解性を決定する様にする。更に又、ホルモンや
血小板抽出物の如き成長因子を治療学的に望ましい分量
と配合で添加することも出来る。
骨折については、有効成分を含む乾燥製剤と共に、骨の
再生に％に効果のある添加物を入れることが適切である
。この例としては変性した骨の粉末の如き天然の骨の微
粉材や、凍結乾燥し粉状にし九骨の微粒子や、あるいは
カリウム、マグネシウム、カルシウムの無機塩の如き合
成の骨形成代替物が挙げられる。カルシウム無機塩の例
としては特に燐酸カルシウム、その中でもオルト燐酸ト
リカルシウムが好ましい。又カルス（癒合組織）の形成
を促進する有効成分、例えば血小板成長因子やホルモン
も加えることが出来る。この特別の応用目的の為には、
乾燥製剤は主として３０〜４５１量ノｆ−セントのフィ
ブリン、約４〜１５重量・ぐ−セントのフイブリノグン
で、そして残りは天然微粉骨材及び／又は合成の骨形成
代替物史には少なくとも一種の抗生物質から構成される
本のとする。
再生に％に効果のある添加物を入れることが適切である
。この例としては変性した骨の粉末の如き天然の骨の微
粉材や、凍結乾燥し粉状にし九骨の微粒子や、あるいは
カリウム、マグネシウム、カルシウムの無機塩の如き合
成の骨形成代替物が挙げられる。カルシウム無機塩の例
としては特に燐酸カルシウム、その中でもオルト燐酸ト
リカルシウムが好ましい。又カルス（癒合組織）の形成
を促進する有効成分、例えば血小板成長因子やホルモン
も加えることが出来る。この特別の応用目的の為には、
乾燥製剤は主として３０〜４５１量ノｆ−セントのフィ
ブリン、約４〜１５重量・ぐ−セントのフイブリノグン
で、そして残りは天然微粉骨材及び／又は合成の骨形成
代替物史には少なくとも一種の抗生物質から構成される
本のとする。
必要ならば、この乾燥製剤は、殺菌し凍結乾燥された同
種の骨・片及び／又は同原の（ａｕｔｏｌｏｌ（ｏｕｌ
）海綿体と共に骨空洞の中に導入することも出来る。
種の骨・片及び／又は同原の（ａｕｔｏｌｏｌ（ｏｕｌ
）海綿体と共に骨空洞の中に導入することも出来る。
この様にして、本発明による乾燥製剤を使い如何なるサ
イズの骨空洞でも良好な充填が可能であるが、これＦｉ
その容積が大きく柔軟な構造に負うものである。新しく
形成される骨組織はフィシリンの網目構造を除々に吸収
し、そこで生育し始めるが、その場合に有効成分がコン
トロールされて放出され、長期間に亘り殺菌された環境
を保証する。
イズの骨空洞でも良好な充填が可能であるが、これＦｉ
その容積が大きく柔軟な構造に負うものである。新しく
形成される骨組織はフィシリンの網目構造を除々に吸収
し、そこで生育し始めるが、その場合に有効成分がコン
トロールされて放出され、長期間に亘り殺菌された環境
を保証する。
この様に、本発明−Ｆｉ−フィブリン混合発泡体から成
る支持システムを提供する。これは生化学的な物質と止
血の促進並びに傷口閉塞の最適生化学制御の為の基質と
を支持するためのものである。この支持システムの基本
的な物質は、フィブリンと他の吻買の混合物より構成さ
れる発泡体である。
る支持システムを提供する。これは生化学的な物質と止
血の促進並びに傷口閉塞の最適生化学制御の為の基質と
を支持するためのものである。この支持システムの基本
的な物質は、フィブリンと他の吻買の混合物より構成さ
れる発泡体である。
個々の使用目的に応じ、フィブリン、トロンビンーグロ
トロンビン、血小板抽出物、プロテアーゼ抑制因子等は
フィシリン混合発ｌｌ！！物に、個別的に或いは望まし
い組合せと適当な混合比で添加される。
トロンビン、血小板抽出物、プロテアーゼ抑制因子等は
フィシリン混合発ｌｌ！！物に、個別的に或いは望まし
い組合せと適当な混合比で添加される。
蛋白質の混合体、例えば、アルブミン、脂蛋白、フィブ
リン、フィブロネクチン、グロブリン等は発泡体の望ま
しい柔軟性と安定性の調節を可能にする。使用目的に応
じて、特にフィブリン、トロンビン、プロトロンビン、
血小板抽出物、プロテアーゼ抑制因子、抗生物質等が混
合物として個別に、又は望ましい組合せ、或いは適当な
混合比でフィブリン混合発泡物に添加され得る。東にフ
ィブリン混合発泡物に止血の促進及び傷口閉塞の最適化
し丸化学鯖御の為の基質又は基質複合体を混合物として
添加することも出来る。
リン、フィブロネクチン、グロブリン等は発泡体の望ま
しい柔軟性と安定性の調節を可能にする。使用目的に応
じて、特にフィブリン、トロンビン、プロトロンビン、
血小板抽出物、プロテアーゼ抑制因子、抗生物質等が混
合物として個別に、又は望ましい組合せ、或いは適当な
混合比でフィブリン混合発泡物に添加され得る。東にフ
ィブリン混合発泡物に止血の促進及び傷口閉塞の最適化
し丸化学鯖御の為の基質又は基質複合体を混合物として
添加することも出来る。
以下の実施例は本発明を更に詳細に説明する為の本ので
、発明の範囲を制限するものではない。
、発明の範囲を制限するものではない。
実施例１
５ｔのフィブリノダン（上記に説明した如く、人ｏ血漿
からアルコール／グリノン沈澱法により得られる微細結
晶製剤）を１００−の０．９ ％ Ｎａａ液に溶解踵最
終蛋白質濃度が５０−になる様にする。３００ 単位の
トロンビン（グレンデツ／Ｓ−ウイーレノノホフマンー
ラロツシュ社の「トホスタ７ン」）を攪拌下にフィブリ
ノダン溶液に加える。攪拌は短時間行い、次に全混合液
を凍結乾燥用鋳型中に注入する。冨温で約２０分間保持
する。次ＫＭ冷凍結処理を行う。即ち、全混合液を鋳型
ごと１０分以内に約−４０℃ まで冷却する。
からアルコール／グリノン沈澱法により得られる微細結
晶製剤）を１００−の０．９ ％ Ｎａａ液に溶解踵最
終蛋白質濃度が５０−になる様にする。３００ 単位の
トロンビン（グレンデツ／Ｓ−ウイーレノノホフマンー
ラロツシュ社の「トホスタ７ン」）を攪拌下にフィブリ
ノダン溶液に加える。攪拌は短時間行い、次に全混合液
を凍結乾燥用鋳型中に注入する。冨温で約２０分間保持
する。次ＫＭ冷凍結処理を行う。即ち、全混合液を鋳型
ごと１０分以内に約−４０℃ まで冷却する。
それに続き、形成された凍結体は凍結乾燥される。
この目的の為に蒸気相は連続的に真空条件下に排出され
、冷凍分離が行鋏なねれる。この様にしてふわりとした
連続し九蛋白質の羊毛状のフィブリノダンと可溶性フィ
ブリンの混合物が得られる。
、冷凍分離が行鋏なねれる。この様にしてふわりとした
連続し九蛋白質の羊毛状のフィブリノダンと可溶性フィ
ブリンの混合物が得られる。
この混合物は良好な機械的強度と破壊強度を有する。こ
の乾燥製剤は触媒量のトロンビン以外に約２０１［量）
ぐ−セントのフィブリンと８０重量ノノー−ントのフィ
ブリノダンとから構成される。
の乾燥製剤は触媒量のトロンビン以外に約２０１［量）
ぐ−セントのフィブリンと８０重量ノノー−ントのフィ
ブリノダンとから構成される。
この乾燥製剤については以下の検査が実施された。
フィブリン含有量の測定
１．０ｔの乾燥製剤を１０−の０．９ ％ Ｎ＆ｃｔ溶
液に堆抄攪拌し、不溶性成分を取除く。上澄液をとり、
これにラウリル硫酸ナトリウム（メルカグトエタノール
は添加しない）を加え、グル電気泳動法を用いることに
よりフィブリン・モノマーとフィブリノダンとに分離す
る。コーマシー（Ｃｏｏｍａ＠ｍ１ｅ）ブリリアントプ
ル−で染色した後光度測定法により成分の割合を測定・
決定する。
液に堆抄攪拌し、不溶性成分を取除く。上澄液をとり、
これにラウリル硫酸ナトリウム（メルカグトエタノール
は添加しない）を加え、グル電気泳動法を用いることに
よりフィブリン・モノマーとフィブリノダンとに分離す
る。コーマシー（Ｃｏｏｍａ＠ｍ１ｅ）ブリリアントプ
ル−で染色した後光度測定法により成分の割合を測定・
決定する。
その結果は、フィブリン含有量が約２０％フィブリノダ
ン含有量が約８０％であった。
ン含有量が約８０％であった。
３単位のトロンビンを上記の方法で得られたフィプリノ
ダｙ液の１−に加える。発生するフィブリノを棒のまわ
りに巻きつけ、残りの液と分離する。フィブリン分離前
後の吸光度を光度針によ妙―１定する。ＩＩＪ定値に基
き、凝固可能なフィブリノダンの割合を計算する０本フ
ィブリノダンでは８５％以上であった。
ダｙ液の１−に加える。発生するフィブリノを棒のまわ
りに巻きつけ、残りの液と分離する。フィブリン分離前
後の吸光度を光度針によ妙―１定する。ＩＩＪ定値に基
き、凝固可能なフィブリノダンの割合を計算する０本フ
ィブリノダンでは８５％以上であった。
トロンビン活性の測定
１ｔの乾燥製剤をと抄１０−の０．９ ％ Ｎａα溶液
に入れ３７℃で装置する。凝固開始までの時間を測定す
る。純粋なフィブリノダンと逓増量のトロンビンを入れ
た参照液を用意し、凍結乾燥体中でのトロンビン活性の
測定の為の基準として使用する。この場合には約３５〜
４５単位のトロンビンを探知することが出来た。
に入れ３７℃で装置する。凝固開始までの時間を測定す
る。純粋なフィブリノダンと逓増量のトロンビンを入れ
た参照液を用意し、凍結乾燥体中でのトロンビン活性の
測定の為の基準として使用する。この場合には約３５〜
４５単位のトロンビンを探知することが出来た。
傷口手当材として使用する場合には、フィブリ／ダン／
フィブリン羊毛状物は８Ｘ５０Ｘ１００箇の寸法に切断
し、殺菌される。必要な場合には本製品を傷口部位の上
に置く。傷口からの滲出液を吸収するので流出する血液
の凝固が開始される。
フィブリン羊毛状物は８Ｘ５０Ｘ１００箇の寸法に切断
し、殺菌される。必要な場合には本製品を傷口部位の上
に置く。傷口からの滲出液を吸収するので流出する血液
の凝固が開始される。
実施例２
９ｆのフィブリノダンを１００−の蒸留水中にとり、こ
れに３００ 単位のトロンビンを加える。溶液を凍結乾
燥用鋳型に注ぎ込んだ後で、反応の進行状況を観察し、
約２０分後に粘度が著しく増加し友場合には、材料を直
ちに深冷凍結する。トロンピンの添加量を増加させるこ
とにより、可溶性のフィブリンの割合は４０〜５０ｇ６
に増加する。
れに３００ 単位のトロンビンを加える。溶液を凍結乾
燥用鋳型に注ぎ込んだ後で、反応の進行状況を観察し、
約２０分後に粘度が著しく増加し友場合には、材料を直
ちに深冷凍結する。トロンピンの添加量を増加させるこ
とにより、可溶性のフィブリンの割合は４０〜５０ｇ６
に増加する。
実施例３
９ｔのフィブリノダンを１００−の０．１ ％コラーゲ
ン溶液にとり、これに１００ 万単位のゲンタマイシン
を添加する。更に１００，０００単位のトラシロル（Ｔ
ｒａｓｙｌｏｌ ） を液に加える。この様に調製さ
れた混合液に３０００単位のトロンビンを攪拌下に加え
一凍結乾燥用鋳型中に注ぎ込む。６時間の反応の後に、
鋳型の内容物を深冷凍結しそして凍結乾燥する。
ン溶液にとり、これに１００ 万単位のゲンタマイシン
を添加する。更に１００，０００単位のトラシロル（Ｔ
ｒａｓｙｌｏｌ ） を液に加える。この様に調製さ
れた混合液に３０００単位のトロンビンを攪拌下に加え
一凍結乾燥用鋳型中に注ぎ込む。６時間の反応の後に、
鋳型の内容物を深冷凍結しそして凍結乾燥する。
実施例４
５ｔのフィブリノダンを１００−の１囁アルブミン溶＋
１［ＫＩＩ解し、３００万単位のゲンタマイシン、５０
０．０００単位のトラシロール、及びａ、ｏｏｏ単位の
トロンビンを加える。凍結乾燥用鋳型の中に注入してか
ら、２０分後に架橋剤として２−のグルタルアルデヒド
を加える。そして混合液を凍結乾燥する。
１［ＫＩＩ解し、３００万単位のゲンタマイシン、５０
０．０００単位のトラシロール、及びａ、ｏｏｏ単位の
トロンビンを加える。凍結乾燥用鋳型の中に注入してか
ら、２０分後に架橋剤として２−のグルタルアルデヒド
を加える。そして混合液を凍結乾燥する。
実施例５
９ｔのフイブリノグンを１００−の５ｓアルブミン溶液
に入れる。この液に５００ 万単位のパインリン（ｇａ
ｙｅｌｌｌｉｎ ） と１００ 万単位のアゲロチニ
ア （ａｐｒｏｔｌｎｌｎ ） を加える。１０００
単位のトロンビンを添加後、混合液を不活性な鋳型に注
入し、ケ゛ル化の後に深冷凍結する。この様圧すればフ
ィブリンの量を８５嗟に増加させることが可能になる。
に入れる。この液に５００ 万単位のパインリン（ｇａ
ｙｅｌｌｌｉｎ ） と１００ 万単位のアゲロチニ
ア （ａｐｒｏｔｌｎｌｎ ） を加える。１０００
単位のトロンビンを添加後、混合液を不活性な鋳型に注
入し、ケ゛ル化の後に深冷凍結する。この様圧すればフ
ィブリンの量を８５嗟に増加させることが可能になる。
凍結乾燥され丸材料は緊密な組織を有する蛋白質の羊毛
状物を形成し、それを立方体状に切断すれば感染性骨髄
空洞の手当てに使用することが出来る。
状物を形成し、それを立方体状に切断すれば感染性骨髄
空洞の手当てに使用することが出来る。
実施例６
５ｔのフイゾリノｒンを１００−の０．９％Ｎａα溶液
に溶解するが、この液には０．０２５ＭのＣａ偽 が
含有されて居り、これに更にｉ、ｏｒのアルブミンと５
００ 単位の因子Ｘ■とを添加する。抗生物質として１
００ 万単位のパイシリンが粉状で液体に添加する。１
００，０００単位のアプロチニンを傷口部位における傷
口手当て材の早期消散を防ぐ為に使用する。粉末状の抑
制因子も溶液中に加える。
に溶解するが、この液には０．０２５ＭのＣａ偽 が
含有されて居り、これに更にｉ、ｏｒのアルブミンと５
００ 単位の因子Ｘ■とを添加する。抗生物質として１
００ 万単位のパイシリンが粉状で液体に添加する。１
００，０００単位のアプロチニンを傷口部位における傷
口手当て材の早期消散を防ぐ為に使用する。粉末状の抑
制因子も溶液中に加える。
３Ｇ、０００ 単位のトロンビンを加える事により、フ
ィブリンの形成が開始する。１時間反応後、材料を凍結
乾燥する。因子ｘ■を添加するとフィブリンの架橋度が
増加し、羊毛状物の安定化に貢献する。
ィブリンの形成が開始する。１時間反応後、材料を凍結
乾燥する。因子ｘ■を添加するとフィブリンの架橋度が
増加し、羊毛状物の安定化に貢献する。
実施例７
５ｔのフイプリノグンを１００−の血漿に加え、攪拌下
に溶解する。３００ 単位のトロンビンを加え、２０分
後にグル化している材料を凍結乾燥用−ｆｆｉに入れ、
深冷凍結し、ついで凍結乾燥する。
に溶解する。３００ 単位のトロンビンを加え、２０分
後にグル化している材料を凍結乾燥用−ｆｆｉに入れ、
深冷凍結し、ついで凍結乾燥する。
実施例８
５ｔのフィブリノダンを１００−の０．９％Ｎａα溶液
に溶解し、これに３，０００単位のトロンビンを加える
。１２時間後にフィブリンを攪拌によ妙グル形状からフ
ァイバー形状に変換する。ファイバー形状の材料を５％
のアルブミン溶液中Ｋｌ！濁し、その寸法を機械的に縮
少させる。２−のダルタルアルデヒドを添加した後に、
混合物を深冷凍結し次いで凍結乾燥する。
に溶解し、これに３，０００単位のトロンビンを加える
。１２時間後にフィブリンを攪拌によ妙グル形状からフ
ァイバー形状に変換する。ファイバー形状の材料を５％
のアルブミン溶液中Ｋｌ！濁し、その寸法を機械的に縮
少させる。２−のダルタルアルデヒドを添加した後に、
混合物を深冷凍結し次いで凍結乾燥する。
代理人 三宅正夫 他１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）凍結乾燥により得られる発泡状及び羊毛状の構造
を各々有し、特に傷口手当材、骨の空洞充填材及び／又
は有効成分の支持材として使用されるフイゾリノグン含
有乾燥製剤において、少なくとも触媒的に活性を示す量
のトロンビンに加え、羊毛状材料が約１０〜９５重量・
９−セントのフィブリンと約５〜９０重量ノｆ−セント
のフイプリノグンとより実質的に構成されていることを
ＩＩｌ？黴とするフイプリノグン含有乾燥製剤。 （２）羊毛状材料の１−が約０．１〜１０単位（ＮＩＨ
単位）のトロンビンを含むことを特徴とする特許請求の
範囲第（１）項記載の乾燥製剤。 （３）主として止血用及び傷口手当て材として用いられ
る羊毛状材料がその１−当り少なくとも１単位のトロン
ビンを含有し、且つ約１０〜４０重量パーセントのフィ
ブリン、約６０〜９０］ｉ１１ノや一セントのフイゾリ
ノグン、約θ〜１．２重量ノ母−セントの凝固促進材、
血管活性材及び凝固因子を含有することを特徴とする特
許請求の範囲第（１）項記載の乾燥製剤。 （４）主として止血用及び傷口手当て材として用いられ
る羊毛状材が実質的に１０〜４０重量・９−セントのフ
ィブリ／と６０〜９０重量ノや一セントのフィプリノデ
ンとから構成され、且つ後からこの羊毛状材に粉末状の
強化血漿誘導体、即ち止血作用促進と傷口閉塞の最適生
物学的制御の為の有効成分の組合せが組込まれているこ
とを特徴とする特許請求の範囲第（１）または第（２）
項記載の乾燥製剤。 （５）主として支持材としての使用の為の羊毛状材か、
約６５〜９５重量・ぐ−セントのフィブリンと約５〜３
５重量パーセントのフイブリノグン、そして更に追加的
に例えば抗生物質の如き治癒を助ける様な有効成分を少
なく共一つ含むことを特徴とする特許請求の範囲第（１
）または第（２）項記載の乾燥製剤。 （６）主として病理学的な骨の空洞の充填材として使用
される為の羊毛状材が約３０〜４５重量パーセントのフ
ィブリンと約４〜１５重量ノや一セントのフィブリノダ
ンより構成され、その残りが天然の微細粒子の骨材料及
び／又は合成の骨を形成する代替物並びに少なくとも一
種の殺菌作用物質より成ることを特徴とする特許請求の
範囲第（１）または第（２）項記載の乾燥製剤。 （７）羊毛状材が有効成分の放出の時間と量とを制御す
る成分を追加的に含むことを特徴とする特許請求の範囲
第（５）または（６）項記載の乾燥製剤。 （８） フィブリンが実賞的にフィブリン・モノマー
のγ一連鎖を通じてのみ連結していることを特徴とする
特許請求の範囲第（１）ないし第（７）項のいずれかに
記載の乾燥製剤。 （９）羊毛状材が一種以上の糖蛋白、即ち、アルゾｉ”
、’）−蛋白質、フイノロネクチン、又ハゲロブリンを
追加的に含有することをＩＦ＃像とする特許請求の範囲
第（１）ないし第（８）項のいずれかに記載の□み。 顛 羊毛状材が一種以上の繊維素分解抑制物質を追加的
に含むことを特徴とする特許請求の範囲第（１）ないし
第（９）項のいずれかに記載の乾燥製剤。 （ロ） フィブリノダン及びトロンビンを含む水溶液中
で、フィシリンをその場で作らせ、且つ結果として得ら
れる反応混合物を深冷凍結しそして凍結乾燥することを
特徴とする特許請求の範囲第（１）ないし第（２）項の
いずれかに記載の乾燥製剤の製造方法。 ＠ａ）フィブリノダンを水、人の血清又は塩水溶液に加
え ｂ）望ましい場合にはフィブリノダン含有溶液に一種以
上の有効成分、添加物その他を加えｃ）トロンビン又は
トロンビン生成の前駆物質を得られ九溶液に加え、 ｄ）フィブリノダンの全量ではないが、一部が反応して
フィブリン・モノマーになるまで混合物を通常の条件下
に保ち反応を進行せしめｅ）反応が十分進んでから深冷
凍結を行い、ｆ）最後に凍結乾燥を行なうことを特徴と
する特許請求の範囲第（ロ）項に記載の方法。 （至）最初の溶液に対しその１−当り１０〜９０岬のフ
ィブリノダンと０．１〜１０単位のトロンビンを加え、
トロンビンの添加後呈温で１０〜４０分間攪拌し、反応
混合液を一２０°ｃｙ、下の温度に冷却し、得られた凍
結体を液相を新しく形成させることなく凍結乾燥するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第（ロ）または第（２）
項に記載の方法。 （ロ） フィブリンの生成が８Ｈ基を封鎖する物質の存
在下で実施され及び／又はフィシリンの混合物が架橋剤
の添加により架橋されることを特徴とする特許請求の範
囲第（ロ）ないし＠（至）項のいずれかに記載の方法。 （２）凍結用鋳型から取出された乾燥製剤を成型状に切
断し、防湿包装し、且つ包装物をその内容物とともに殺
菌することを特徴とする特許請求の範囲第（ロ）ないし
第（ロ）項のいずれかに記載の方法。 （２）止血の促進と傷口閉塞の生化学的な最適制御を目
的とし、そのためたフィブリノダン、トロンビン、プロ
トロンビン復合体の成分、プロテアーゼ抑制因子、血小
板抽出物及び／又は抗生物質を含む粉末状有効成分の組
合せがフィブリン／フィブリノダン羊毛状体に加えられ
ることを特徴とする特許請求の範囲第（１）ないし第０
１項のいずれかに記載の乾燥製剤の使用方法。 Ｑ力 骨髄炎の治療を目的とし、そのためフィブリン／
フイ！リノグン羊毛体に例えば抗生物質の如き治療に必
要な有効成分が添加され、そして病理学的な骨空洞中に
導入されることを特徴とする特許請求の範囲第（１）な
いし第００項のいずれかに記載の乾燥製剤の使用方法。 （財） 羊毛状物が、例えば小球又は錠剤の形のごとき
小片の形状をしていることを特徴とする特許請求の範囲
第勤項に記載の使用方法。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3124933.7 | 1981-06-25 | ||
| DE3124962 | 1981-06-25 | ||
| DE3124962.0 | 1981-06-25 | ||
| DE3131827.4 | 1981-08-12 | ||
| EP81110615.2 | 1981-12-18 | ||
| EP82104606.7 | 1982-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5836545A true JPS5836545A (ja) | 1983-03-03 |
| JPS6139824B2 JPS6139824B2 (ja) | 1986-09-05 |
Family
ID=6135347
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57083355A Granted JPS5838216A (ja) | 1981-06-25 | 1982-05-19 | 濃縮血漿誘導体製剤 |
| JP57083356A Granted JPS5838217A (ja) | 1981-06-25 | 1982-05-19 | 濃縮血漿誘導体含有製剤 |
| JP57108583A Granted JPS5836545A (ja) | 1981-06-25 | 1982-06-25 | フイブリノ−ゲンを含有する乾燥製剤およびその製造方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57083355A Granted JPS5838216A (ja) | 1981-06-25 | 1982-05-19 | 濃縮血漿誘導体製剤 |
| JP57083356A Granted JPS5838217A (ja) | 1981-06-25 | 1982-05-19 | 濃縮血漿誘導体含有製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4427651A (ja) |
| EP (2) | EP0068048B1 (ja) |
| JP (3) | JPS5838216A (ja) |
| AT (1) | ATE13810T1 (ja) |
| DE (2) | DE3171072D1 (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59192364A (ja) * | 1983-03-23 | 1984-10-31 | ラモツト・ユニヴア−シテイ・オ−ソリテイ−・フオ−・アプライド・リサ−チ・エンド・インダストリアル・デイヴエロプメント・リミテツド | 軟骨および骨の修復方法 |
| JPS60256460A (ja) * | 1984-05-31 | 1985-12-18 | 株式会社 ミドリ十字 | フイブリン及びリン酸カルシウム化合物を含有する骨欠損部及び空隙部充てん用組成物 |
| JPS60256461A (ja) * | 1984-05-31 | 1985-12-18 | 株式会社 ミドリ十字 | 骨欠損部及び空隙部充てん用組成物調製用キツト |
| JPS61178927A (ja) * | 1981-06-25 | 1986-08-11 | セラフアルム ジ−エムビ−エイチ アンド カンパニ− ケイジイ | フイブリノゲンを含有する乾燥製剤およびその製法 |
| JPH0199565A (ja) * | 1987-10-12 | 1989-04-18 | Green Cross Corp:The | フィブリン糊調製用キット |
| JPH02114A (ja) * | 1987-07-30 | 1990-01-05 | Centre Reg Transfusion Sanguine De Lille | トロンビン凝固性蛋白質の濃縮物、その製造方法及びその治療的用途 |
| JP2000140088A (ja) * | 1998-11-06 | 2000-05-23 | Aventis Behring Gmbh | フィブリンをベ―スにした柔軟性創傷被覆物およびその製造方法 |
| JP2004513676A (ja) * | 2000-06-22 | 2004-05-13 | オースティン，サム，エル | 生体接着剤組成物及びその製造と使用 |
| JP2010057942A (ja) * | 2001-07-19 | 2010-03-18 | Prochon Biotech Ltd | 血漿タンパク質マトリックスおよびその製造方法 |
| JP2014073424A (ja) * | 2006-08-04 | 2014-04-24 | Stb Ltd | 創傷組織を治療するための固体包帯材 |
Families Citing this family (149)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3212412C2 (de) * | 1982-04-02 | 1986-01-02 | Dr. Ruhland Nachf. GmbH, 8425 Neustadt | Gewebeverklebbare kollagene Wundauflage |
| DE3214337C2 (de) * | 1982-04-19 | 1984-04-26 | Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster | Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung |
| SE446688C (sv) * | 1982-09-14 | 1989-10-16 | Magnus Hoeoek | Medel foer avlaegsnande av mikroorganismer fraan vaevnader, vilket bestaar av ett protein som kan bindas till mikroorganismerna |
| EP0166263A1 (en) * | 1984-05-31 | 1986-01-02 | Green Cross Corporation | Filler composition for filling in defect or hollow portion of bone and kit or set for the preparation of the filler composition |
| US4627879A (en) * | 1984-09-07 | 1986-12-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fibrin adhesive prepared as a concentrate from single donor fresh frozen plasma |
| US4928603A (en) * | 1984-09-07 | 1990-05-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method of preparing a cryoprecipitated suspension and use thereof |
| JPS6185304A (ja) * | 1984-10-01 | 1986-04-30 | Green Cross Corp:The | 歯槽骨用材料 |
| US5165938A (en) * | 1984-11-29 | 1992-11-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Wound healing agents derived from platelets |
| JPH0617312B2 (ja) * | 1985-01-07 | 1994-03-09 | 盛夫 正木 | 血管閉塞剤 |
| JPH0617311B2 (ja) * | 1985-01-24 | 1994-03-09 | 株式会社生体科学研究所 | 正常組織生物活性亢進剤 |
| US4863733A (en) * | 1985-08-28 | 1989-09-05 | Startz Jack P | Method of preparing treatment compositions for use in plastic or cosmetic surgery |
| FI854634A0 (fi) * | 1985-11-22 | 1985-11-22 | Labsystems Oy | Foerfarande foer bestaemning av proteolytisk aktivitet. |
| DE3631413A1 (de) * | 1986-09-16 | 1988-03-24 | Knoll Ag | Therapeutisches system zur lokalen applikation von pharmawirkstoffen |
| DK475386D0 (da) * | 1986-10-03 | 1986-10-03 | Weis Fogh Ulla Sivertsen | Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af biologiske stoffer |
| US6630572B1 (en) | 1986-10-31 | 2003-10-07 | The Board Of Regents, University Of Texas Syatems | Thrombin derived polypeptides: compositions and methods for use |
| US5352664A (en) * | 1986-10-31 | 1994-10-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thrombin derived polypeptides; compositions and methods for use |
| US4752466A (en) * | 1987-08-31 | 1988-06-21 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Thrombin aerosol |
| AT407834B (de) * | 1987-10-08 | 2001-06-25 | Aventis Behring Gmbh | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
| ES2064439T3 (es) * | 1988-05-02 | 1995-02-01 | Project Hear | Material adhesivo quirurgico. |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| US5047249A (en) * | 1988-07-22 | 1991-09-10 | John Morris Co., Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing |
| US4891359A (en) * | 1988-12-08 | 1990-01-02 | Johnson & Johnson Patient Care, Inc. | Hemostatic collagen paste composition |
| US5219328A (en) * | 1990-01-03 | 1993-06-15 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery method |
| US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
| AU8702491A (en) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Fibrin/collagen membrane material for biomedical use |
| US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
| US6197325B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| CA2097063C (en) * | 1990-11-27 | 2006-08-08 | Howard P. Greisler | Tissue sealant and growth factor containing compositions that promote accelerated wound healing |
| US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
| US6054122A (en) * | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US7229959B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-06-12 | The American National Red Cross | Supplemented fibrin matrix delivery systems |
| RU2054180C1 (ru) * | 1991-08-21 | 1996-02-10 | Жирнов Олег Петрович (н/п) | Способ лечения вирусных респираторных инфекций |
| US5383898A (en) * | 1991-12-13 | 1995-01-24 | Sarfarazi; Faezeh M. | Sarfarazi corneal incision closure |
| US5385606A (en) * | 1992-07-06 | 1995-01-31 | Kowanko; Nicholas | Adhesive composition and method |
| FR2696095B1 (fr) * | 1992-09-30 | 1994-11-25 | Inoteb | Colle biologique à base de protéines coagulables par la thrombine, enrichie en facteurs plaquettaires, sa préparation et son application. |
| CN1091315A (zh) * | 1992-10-08 | 1994-08-31 | E·R·斯奎布父子公司 | 血纤维蛋白封闭剂组合物及其使用方法 |
| US5330974A (en) * | 1993-03-01 | 1994-07-19 | Fibratek, Inc. | Therapeutic fibrinogen compositions |
| DE69433939T2 (de) * | 1993-11-03 | 2005-08-11 | Clarion Pharmaceuticals, Inc., Madison | Hämostatisches pflaster |
| US5437292A (en) * | 1993-11-19 | 1995-08-01 | Bioseal, Llc | Method for sealing blood vessel puncture sites |
| US5660873A (en) * | 1994-09-09 | 1997-08-26 | Bioseal, Limited Liability Corporaton | Coating intraluminal stents |
| US5585007A (en) | 1994-12-07 | 1996-12-17 | Plasmaseal Corporation | Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant |
| US5733545A (en) * | 1995-03-03 | 1998-03-31 | Quantic Biomedical Partners | Platelet glue wound sealant |
| US5643192A (en) * | 1995-04-06 | 1997-07-01 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Autologous fibrin glue and methods for its preparation and use |
| WO1996040174A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US5702715A (en) * | 1995-10-27 | 1997-12-30 | Drying Technology | Reinforced biological sealants |
| AU715822B2 (en) * | 1996-03-15 | 2000-02-10 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Tissue adhesive suitable for spray application |
| WO2000062828A1 (en) * | 1996-04-30 | 2000-10-26 | Medtronic, Inc. | Autologous fibrin sealant and method for making the same |
| EP0914096B1 (en) * | 1996-05-17 | 2003-08-13 | Elan Drug Delivery Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
| AU4065297A (en) * | 1996-08-13 | 1998-03-06 | Eugene Bell | Collagen-based blood coagulating foams, method and devices for their delivery |
| US20090324721A1 (en) * | 1996-09-23 | 2009-12-31 | Jack Kennedy | Hydrogels Suitable For Use In Polyp Removal |
| US8003705B2 (en) * | 1996-09-23 | 2011-08-23 | Incept Llc | Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors |
| US7009034B2 (en) * | 1996-09-23 | 2006-03-07 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
| DE19710190A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Immuno Ag | Aktivierter Vitamin K-abhängiger Blutfaktor und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US20080199513A1 (en) * | 1997-06-24 | 2008-08-21 | Cascade Medical Enterprises, Llc | Systems and methods for preparing autologous fibrin glue |
| US7745106B2 (en) * | 1997-06-24 | 2010-06-29 | Cascade Medical Enterprises, Llc | Methods and devices for separating liquid components |
| US6979307B2 (en) * | 1997-06-24 | 2005-12-27 | Cascade Medical Enterprises Llc | Systems and methods for preparing autologous fibrin glue |
| AT407484B (de) * | 1997-11-12 | 2001-03-26 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Arzneimittel zur förderung der wundheilung |
| AU1808999A (en) * | 1997-12-09 | 1999-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibrinolytic inhibitor for sealant |
| US6762336B1 (en) | 1998-01-19 | 2004-07-13 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
| WO1999042146A1 (en) * | 1998-02-20 | 1999-08-26 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Products comprising fibrinogen for use in therapy |
| WO1999066797A1 (en) | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Worden Charles E | Enriched platelet wound healant |
| AU768543B2 (en) * | 1998-06-22 | 2003-12-18 | Nuo Therapeutics, Inc. | Improved enriched platelet wound healant |
| US6274090B1 (en) | 1998-08-05 | 2001-08-14 | Thermogenesis Corp. | Apparatus and method of preparation of stable, long term thrombin from plasma and thrombin formed thereby |
| CA2350628A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Polymer Biosciences, Inc. | Hemostatic polymer useful for rapid blood coagulation and hemostasis |
| US6447774B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-09-10 | Aventis Behring Gmbh | Stabilized protein preparations for a tissue adhesive |
| US7276235B2 (en) * | 1998-11-18 | 2007-10-02 | Zlb Behring Gmbh | Tissue glue with improved antiadhesive properties |
| JP2002531217A (ja) * | 1998-12-04 | 2002-09-24 | チャンドラシェカー ピー． パサック， | 生体適合性架橋ポリマー |
| KR100804434B1 (ko) * | 1998-12-23 | 2008-02-20 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 피브린계 접착제 과립 및 이의 제조방법 |
| US7572769B2 (en) * | 1998-12-23 | 2009-08-11 | Csl Behring Gmbh | Fibrin adhesive granulate and method for its preparation |
| US7662179B2 (en) * | 1999-04-09 | 2010-02-16 | Sarfarazi Faezeh M | Haptics for accommodative intraocular lens system |
| US8556967B2 (en) * | 1999-04-09 | 2013-10-15 | Faezeh Mona Sarfarazi | Interior bag for a capsular bag and injector |
| US6472162B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-10-29 | Thermogenesis Corp. | Method for preparing thrombin for use in a biological glue |
| ATE258808T1 (de) * | 2000-02-25 | 2004-02-15 | David Sierra | Schaumbildender wundverband |
| US6309454B1 (en) | 2000-05-12 | 2001-10-30 | Johnson & Johnson Medical Limited | Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof |
| US6648911B1 (en) | 2000-11-20 | 2003-11-18 | Avantec Vascular Corporation | Method and device for the treatment of vulnerable tissue site |
| JP4679730B2 (ja) * | 2001-01-24 | 2011-04-27 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 溶解性に優れたフィブリノゲン製剤 |
| US20030211137A1 (en) * | 2001-02-21 | 2003-11-13 | David Sierra | Foam-forming wound dressing |
| US7795218B2 (en) | 2001-04-12 | 2010-09-14 | Bioaxone Therapeutique Inc. | ADP-ribosyl transferase fusion variant proteins |
| JP2005505581A (ja) * | 2001-10-03 | 2005-02-24 | クリストファー ジェイ ウールヴァートン | 貯蔵安定なヒトフィブリノーゲン溶液 |
| JP2005517638A (ja) * | 2001-12-04 | 2005-06-16 | ジェイ．ウールバートン クリストファー | 保存安定性のあるフィブリンシーラント |
| AU2002361902A1 (en) * | 2001-12-31 | 2003-07-24 | Ares Medical, Inc. | Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding |
| US7427607B2 (en) * | 2002-02-20 | 2008-09-23 | Next21 K.K. | Drug administration method |
| US7832566B2 (en) * | 2002-05-24 | 2010-11-16 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles |
| US7992725B2 (en) | 2002-05-03 | 2011-08-09 | Biomet Biologics, Llc | Buoy suspension fractionation system |
| US20030205538A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Randel Dorian | Methods and apparatus for isolating platelets from blood |
| US7374678B2 (en) * | 2002-05-24 | 2008-05-20 | Biomet Biologics, Inc. | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| BR0309890A (pt) * | 2002-05-09 | 2005-05-10 | Medigenes | Composição farmacêutica contendo plasma sanguìneo, ou soro sanguìneo utilizada no tratamento de lesões, bem como seu método e processo de aplicação |
| US7845499B2 (en) * | 2002-05-24 | 2010-12-07 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| US20060278588A1 (en) | 2002-05-24 | 2006-12-14 | Woodell-May Jennifer E | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| DE10392686T5 (de) * | 2002-05-24 | 2005-07-07 | Biomet Mfg. Corp., Warsaw | Vorrichtung und Verfahren zum Trennen und Konzentrieren von Flüssigkeiten, welche mehrere Komponenten enthalten |
| CN1327905C (zh) | 2002-09-10 | 2007-07-25 | 美国国家红十字会 | 止血敷料 |
| ITMI20022501A1 (it) * | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Dorin Olimpiu Petrescu | Medicazione organica cicatrizzante ed emostatica. |
| US20040243044A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Penegor Stephen A. | Hemostatic wound dressing |
| CA2584698C (en) * | 2004-10-20 | 2014-02-25 | Ethicon, Inc. | A reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing and method of making |
| US9358318B2 (en) * | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| US20060258995A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-11-16 | Pendharkar Sanyog M | Method for making a reinforced absorbable multilayered fabric for use in medical devices |
| US7866485B2 (en) | 2005-02-07 | 2011-01-11 | Hanuman, Llc | Apparatus and method for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof |
| WO2006086201A2 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Hanuman Llc | Platelet rich plasma concentrate apparatus and method |
| WO2006086199A1 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Hanuman Llc | Platelet rich plasma concentrate apparatus and method |
| EP1890820A4 (en) * | 2005-03-22 | 2012-04-11 | Cascade Medical Entpr Llc | SYSTEMS AND METHOD FOR PRODUCING MEMBRANES |
| US20070014780A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Statseal | Storage-stable human fibrinogen solutions |
| US20070087061A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components |
| US20070086958A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use |
| US8277837B2 (en) | 2006-01-11 | 2012-10-02 | Entegrion, Inc. | Hemostatic textile |
| US20070248653A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Cochrum Kent C | Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding |
| US8567609B2 (en) | 2006-05-25 | 2013-10-29 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| US8430813B2 (en) * | 2006-05-26 | 2013-04-30 | Depuy Spine, Inc. | Illuminated surgical access system including a surgical access device and integrated light emitter |
| GB0623607D0 (en) | 2006-11-27 | 2007-01-03 | Haemostatix Ltd | Tissue adhesive |
| US20080138387A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Machiraju Venkat R | Hemostatic sponge and article |
| US8088095B2 (en) | 2007-02-08 | 2012-01-03 | Medtronic Xomed, Inc. | Polymeric sealant for medical use |
| US8328024B2 (en) | 2007-04-12 | 2012-12-11 | Hanuman, Llc | Buoy suspension fractionation system |
| WO2008127639A1 (en) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Biomet Biologics, Llc | Buoy suspension fractionation system |
| WO2009020612A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Methods and dressing for sealing internal injuries |
| EP2620139B1 (en) | 2008-02-27 | 2016-07-20 | Biomet Biologics, LLC | Interleukin-1 receptor antagonist rich solutions |
| WO2009111338A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Biomet Manufacturing Corp. | A system and process for separating a material |
| US8012077B2 (en) * | 2008-05-23 | 2011-09-06 | Biomet Biologics, Llc | Blood separating device |
| US9827205B2 (en) * | 2008-12-12 | 2017-11-28 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
| EP2216054A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | ProFibrix BV | Biodegradable extravascular support |
| US8187475B2 (en) | 2009-03-06 | 2012-05-29 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for producing autologous thrombin |
| US8313954B2 (en) | 2009-04-03 | 2012-11-20 | Biomet Biologics, Llc | All-in-one means of separating blood components |
| US9433700B2 (en) | 2009-04-27 | 2016-09-06 | Medibeacon Inc. | Tissue sealant compositions, vascular closure devices, and uses thereof |
| GB0909131D0 (en) * | 2009-05-28 | 2009-07-01 | Quadrant Drug Delivery Ltd | Dry powder fibrin sealant |
| PL2435028T3 (pl) * | 2009-05-28 | 2017-09-29 | Profibrix Bv | Uszczelniacz fibrynowy w postaci suchego proszku |
| GB0909129D0 (en) * | 2009-05-28 | 2009-07-01 | Quadrant Drug Delivery Ltd | Dry powder fibrin sealant |
| US9011800B2 (en) * | 2009-07-16 | 2015-04-21 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating biological materials |
| US8591391B2 (en) | 2010-04-12 | 2013-11-26 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating a material |
| US9555171B2 (en) | 2010-09-30 | 2017-01-31 | Depuy Mitek, Llc | Methods and devices for collecting separate components of whole blood |
| GB201101740D0 (en) | 2011-02-01 | 2011-03-16 | Haemostatix Ltd | Therapeutic agents with improved fibrinogen binding |
| WO2012146655A1 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Biom'up | Hemostatic compositions |
| WO2013063580A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Baxter International Inc. | Nonaqueous compositions for bone hemostasis, and methods for their use and manufacture |
| GB201201751D0 (en) | 2012-02-01 | 2012-03-14 | Haemostatix Ltd | Haemostatic wound dressing |
| US9642956B2 (en) | 2012-08-27 | 2017-05-09 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| WO2014086996A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Baxter International Inc. | Hemostatic foam |
| US20140271589A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of collagen defects using protein solutions |
| US9895418B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-02-20 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions |
| US10208095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-19 | Biomet Manufacturing, Llc | Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods |
| US9950035B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-24 | Biomet Biologics, Llc | Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders |
| US10143725B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-04 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of pain using protein solutions |
| US10765774B2 (en) | 2013-07-09 | 2020-09-08 | Ethicon, Inc. | Hemostatic pad assembly kit and method |
| US9801983B2 (en) * | 2014-12-18 | 2017-10-31 | Cook Medical Technologies Llc | Medical devices for delivering a bioactive to a point of treatment and methods of making medical devices |
| US9713810B2 (en) | 2015-03-30 | 2017-07-25 | Biomet Biologics, Llc | Cell washing plunger using centrifugal force |
| US9757721B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-09-12 | Biomet Biologics, Llc | Cell washing plunger using centrifugal force |
| ES2887588T3 (es) | 2015-08-13 | 2021-12-23 | Kamada Ltd | Composiciones derivadas de pasta de fracción de Cohn y uso de las mismas |
| PL3496770T3 (pl) | 2016-08-12 | 2021-09-27 | Biom'up France SAS | Hemostatyczny płynny materiał |
| BR102017008027B1 (pt) * | 2017-04-18 | 2022-04-19 | Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda | Processo de obtenção de biopolímero de fibrina, meios de aplicação do referido biopolímero de fibrina, e processo de aplicação do referido biopolímero de fibrina |
| CN112055599A (zh) | 2018-02-15 | 2020-12-08 | 比奥马普法国公司 | 多维止血产品及其制造方法 |
| US11241386B2 (en) * | 2019-02-13 | 2022-02-08 | Biolife, L.L.C. | Wound sealing powder |
| KR102093839B1 (ko) * | 2019-05-28 | 2020-05-04 | (주)다림티센 | 지혈용 조성물 및 이를 포함하는 용기 |
| JP2025522101A (ja) | 2022-07-12 | 2025-07-10 | ビオメディツィニーシェ フォルシュング ウント ビオ－プロドゥクト ゲーエムベーハー | 止血を促進するための薬剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT359653B (de) | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT359652B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
-
1981
- 1981-12-18 DE DE8181110616T patent/DE3171072D1/de not_active Expired
- 1981-12-18 EP EP81110616A patent/EP0068048B1/de not_active Expired
- 1981-12-18 AT AT81110616T patent/ATE13810T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 DE DE8181110615T patent/DE3175003D1/de not_active Expired
- 1981-12-18 EP EP81110615A patent/EP0068047B1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-05-19 JP JP57083355A patent/JPS5838216A/ja active Granted
- 1982-05-19 JP JP57083356A patent/JPS5838217A/ja active Granted
- 1982-06-07 US US06/385,665 patent/US4427651A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-25 JP JP57108583A patent/JPS5836545A/ja active Granted
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61178927A (ja) * | 1981-06-25 | 1986-08-11 | セラフアルム ジ−エムビ−エイチ アンド カンパニ− ケイジイ | フイブリノゲンを含有する乾燥製剤およびその製法 |
| JPS59192364A (ja) * | 1983-03-23 | 1984-10-31 | ラモツト・ユニヴア−シテイ・オ−ソリテイ−・フオ−・アプライド・リサ−チ・エンド・インダストリアル・デイヴエロプメント・リミテツド | 軟骨および骨の修復方法 |
| US4642120A (en) * | 1983-03-23 | 1987-02-10 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. | Repair of cartilage and bones |
| JPS60256460A (ja) * | 1984-05-31 | 1985-12-18 | 株式会社 ミドリ十字 | フイブリン及びリン酸カルシウム化合物を含有する骨欠損部及び空隙部充てん用組成物 |
| JPS60256461A (ja) * | 1984-05-31 | 1985-12-18 | 株式会社 ミドリ十字 | 骨欠損部及び空隙部充てん用組成物調製用キツト |
| JPH02114A (ja) * | 1987-07-30 | 1990-01-05 | Centre Reg Transfusion Sanguine De Lille | トロンビン凝固性蛋白質の濃縮物、その製造方法及びその治療的用途 |
| JPH0199565A (ja) * | 1987-10-12 | 1989-04-18 | Green Cross Corp:The | フィブリン糊調製用キット |
| JP2000140088A (ja) * | 1998-11-06 | 2000-05-23 | Aventis Behring Gmbh | フィブリンをベ―スにした柔軟性創傷被覆物およびその製造方法 |
| JP2004513676A (ja) * | 2000-06-22 | 2004-05-13 | オースティン，サム，エル | 生体接着剤組成物及びその製造と使用 |
| JP2010057942A (ja) * | 2001-07-19 | 2010-03-18 | Prochon Biotech Ltd | 血漿タンパク質マトリックスおよびその製造方法 |
| JP2014073424A (ja) * | 2006-08-04 | 2014-04-24 | Stb Ltd | 創傷組織を治療するための固体包帯材 |
| JP2014148541A (ja) * | 2006-08-04 | 2014-08-21 | Stb Ltd | 創傷組織を治療するための固体包帯材の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0118054B2 (ja) | 1989-04-03 |
| DE3175003D1 (en) | 1986-08-28 |
| EP0068047A2 (de) | 1983-01-05 |
| EP0068047A3 (en) | 1983-06-22 |
| EP0068047B1 (de) | 1986-07-23 |
| JPH0118055B2 (ja) | 1989-04-03 |
| ATE13810T1 (de) | 1985-07-15 |
| DE3171072D1 (en) | 1985-07-25 |
| JPS5838217A (ja) | 1983-03-05 |
| US4427651A (en) | 1984-01-24 |
| JPS5838216A (ja) | 1983-03-05 |
| EP0068048B1 (de) | 1985-06-19 |
| EP0068048A2 (de) | 1983-01-05 |
| JPS6139824B2 (ja) | 1986-09-05 |
| EP0068048A3 (en) | 1983-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5836545A (ja) | フイブリノ−ゲンを含有する乾燥製剤およびその製造方法 | |
| US4442655A (en) | Fibrinogen-containing dry preparation, manufacture and use thereof | |
| JPH0696039B2 (ja) | 組織接着剤並びにその製造方法 | |
| EP2809365B1 (en) | Haemostatic wound dressing | |
| EP2252335B1 (en) | A gelatin sponge comprising an active ingredient, its preparation and use | |
| KR100758137B1 (ko) | 피브린을 기본으로 하는 유연성 창상 커버재의 제조방법 | |
| CA2851332C (en) | Hemostatic compositions | |
| AU726163B2 (en) | Hemostatic sponge based on collagen | |
| EP0068149A2 (de) | Fibrinogen-haltiges Trockenpräparat, dessen Herstellung und Verwendung | |
| JP5133482B2 (ja) | 外科的及び／又は治療的使用のための接着性タンパク質フォーム、並びにその生産のための方法及びキット | |
| WO1990013320A1 (en) | Haemostatic sponge | |
| RU2242996C2 (ru) | Состав фибринового тканевого адгезива и способ его получения | |
| JP2017124315A (ja) | 止血組成物 | |
| JP2002533164A (ja) | フィブリン接着剤顆粒およびその製造方法 | |
| JP2000511169A (ja) | 微粒子および創傷治療におけるその用途 | |
| BR112012030455B1 (pt) | Processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, recipiente acabado final, e, kit para administrar uma composição hemostática | |
| JP7436052B2 (ja) | 架橋化ヒアルロン酸誘導体マトリックスが含まれている止血組成物 | |
| EP3206726A1 (en) | Dry composition for use in haemostasis and wound healing | |
| JP5268649B2 (ja) | トロンビンを含まない生物学的接着剤及びその医薬としての使用 | |
| JPS61178927A (ja) | フイブリノゲンを含有する乾燥製剤およびその製法 | |
| JP6877360B2 (ja) | 止血組成物 | |
| JPH0359702B2 (ja) | ||
| JPH05970A (ja) | 骨ずい炎治療剤 | |
| AU774698B2 (en) | Bone generating product | |
| WO2017180648A1 (en) | Fibrin and/or dialdehyde starch hydrolysate materials, and preparation and use thereof |