JPS6087221A - 心疾患治療・予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心疾患治療・予防剤に関する。更に詳細に述べ
れば、Ｌ−リジンまたはその塩を有効成分とする心疾患
治療・予防剤に関する。

狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患、不整脈、うつ血
性心不全、心筋症、薬物による心筋障害などの心疾患の
治療剤としては種々のものが市販されているが大別する
と１次の３種類に分類できる。

■　ｐ　−ｂｌｏｏｋｅｒ　（β−受容体遮断剤）■　
カルシウム拮抗剤 ■　代謝性薬剤 心筋の機能代謝には、上記の５つのグループの薬剤が心
疾患の治療に大きく寄与しているが。

心臓の代謝の面よりみるとなお、未解決な点が多い。

そこで本発明者は１個々のア〈ノ酸の心機能に対する作
用について鋭意研究を重ねてきた。

すなわち１本発明者は、種々の必須アばノ酸につい【心
臓に対する薬理作用を検討した結果。

意外にもＬ−リジンまたはその塩が陽性変力作用を有す
ることを見い出した。この発見を契機として、更に心筋
代謝、心機能について探索した結果、要約すると下記の
点について新しい作用を見い出した。

■　陽性変力１作用を有する。但し、心拍数の増加をき
たさない（ｐｏａｉｔｉｙａ　１ｎｏｔｒｏｐｉｏ　ａ
ｏｔｉｏｎを有するがｏｈｒｏｎｏｔｒｏｐｉｏ　ａｏ
ｔｉｏｎは伴わない）。

■　心筋のエネルギー源として十分利用され得る。

■　心筋の虚血による変化を保護する。

■　陽性変力作用は、カルシウムおよびβリセプター作
用とは無関係に生ずる。

上記のようなＬ−リジンの薬理作用からみて。

虚血性心疾患１代謝性心疾患（糖尿病や甲状腺性心疾患
）、抗癌剤や向精神薬による心筋障害に対し、有効な薬
剤といえる。

本発明においては、心疾患の治療・予防にＬ−リジンま
たはその塩を用いるが、その塩とは具体的にいえばＮ＆
塩、に塩、　Ｏａ塩１Ｍｇ塩など薬理的に許容できる塩
をあげることができる。

次に本発明の効果を詳細に説明するため動物での薬理実
験例を掲げる。

実験例１ 体重３５０〜３７０Ｉの雄性ライスクー系ラットを用い
、永野光、心臓り咀：　１３７７〜１３７９頁（１９７
１）に記載された方法にしたがって心肺標本を作製した
。潅流血液は、同種ラット赤血球へマドリット２５％浮
遊クレプス−リンゲル重炭酸ナトリウム緩衝液ｐ）１７
．４．３０−を使用した。心機能は大動脈圧を８０　Ｍ
　Ｈｇと一定とし、右房中心静脈圧（圧トランスジュー
サー使用）、心拍出量（電磁流量計使用）、心拍数。

および心電図第１誘導にて心起電力を観察した。

潅流血液中にエネルギー源になるべきものを全（含まな
い＃（０群）、ブドウ糖１０　ｍ　Ｍｏｌを含む群（Ｇ
群）、Ｌ−リジン０．８モルｐＨ７，４溶液を１　ｒｎ
ｌ　／　１０　ｍｌｌ波流血液僑加した群（Ｌ群）、お
よびブドウ糖とＬ−リジンの両者を同時に含む群（Ｇ＋
Ｌ、群）の４群について、４！ｒ４０分間潅流後、液体
窒素で冷却したウオレンペルゲル（Ｎｏｌ！／ｅｎｂｅ
ｒｇｅｒ）　鉗子を用いて心臓を瞬間凍結し、心筋内ク
レアチン燐酸（ＣＰ）％アデノシフ３燐［（ＡＴＰ）　
ｈグリコインおよび乳酸な′測定した。

結果を表１に示す。

表　１ 表１から１本発明のリジンは心筋で代謝され。

高エネルギー燐酸であるＯＰ、ＡＴＰの合成によく利用
され、心機能の保持に作用していることが明らかである
。一方、ブドウ糖とは異なり。

グリコーゲン合成や乳酸の生成には利用されない。

実験例２ 実験系は、実験例１と同様とし、Ｇ群、Ｇ＋Ｌ群、０群
およびＬ群を作成し、投与前後の心機能を経時的に測定
した。なお　Ｉ、−！Ｊリジン投与しても大動脈圧の低
下は認められず全経過中８０１ｉｓＨｇの条件下で他の
パラメーターを観察した。結果を表２に示す。表２の数
値の単位はｍｌ　／　ｍｉｎであり、（〕内の数値は％
を示す。

表２に示す如く、心拍出量／ｎ＋ｉｎはＬ−リジン投与
直後より増加し、４０分間の観察時間中その増加は持続
している。また特に著しい所見としてＬ−リジン単独投
与の場合（Ｌ＃）の方がブドウ糖との併用の場合（１，
＋Ｇ群）より、その陽性変力作用は強かった。

実験例５ Ｌ−リジンの陽性変力作用の解析 上述の実験例２においてｌ、−ＩＪリジン陽性変力作用
を有していることが明らかになったが。

これがどのような機序で生ずるかを解明するため、カル
シウム拮抗剤としてのベラバくル（塩酸ベラ／（’（ル
）、β遮断剤としてのグロプラノロルを使用して探索し
た。本実験例においては実験例１０Ｇ群の心Ｓ標本を使
用し、まず１０分間潅流をおこなった後、潅流液中に塩
酸ベラパイル１μｌ／ｍｌを添加し、心機能を低下せし
める。このような状態の起きた後にＬ−リジン０．８　
モ／ｌ／ＰＩ（７，４溶液を、１．０　ｍｌ　／　１０
　ａｌｌ流液に追加することによりベラパミルにより抑
制された心拍出量は、再び抑制前値に回復することがで
きた（図１参照〕。図１において、（Ａ）はベラハ＜ル
投与前、　（ＢＪはベラパミル１μｌ／ｍｌ　ｌ　流液
を投与した場合（図の↓は投与した時点を示す）。

（０）はこれにＬ−リジン０．８　ｍ　Ｍｏｌ　／ａｔ
　＊　（９ｇ流液を投与した場合（図の↓は投与した時
点を示す）。

をそれぞれ意味し１図１はそれぞれの場合の平均心拍出
ｉ′、心拍出量（１回）、静脈圧および心電図を示す。

次に、塩酸ベラパミルのかわりに、β遮断剤プロプラノ
ロールを投与して心拍出量を低下せしめ、これに対する
Ｌ−リジンの影響を観察した（図２参照〕。図２で明ら
かな如（、β遮断剤による心機能低下’ｚｔＬ−Ｕジン
は再び正常状態に回復する作用を示した。

図２において（Ａ）はプロプラノロール投与前。

（Ｂ）はプロプラノロール０．０１ダ／η・溢流液を投
与した場合（図の↓は投与した時点を示す）。

（０）はこれにＬ−リジン０．８　ｍ　Ｍｏｐ／ＩＬｌ
ｅ（７ｉ流液を投与した場合（図の↓は投与した時点を
示す）を意味し１図２はそれぞれの場合の平均心拍出量
、心拍出量（１回）、静脈圧、および心電図を示す。

実験例４ 虚血心筋に対する膜保護作用 実験例１と同一の方法により心肺標本を作製した。大動
脈弁直下にバイパスを伴った一方向弁を有する循環系を
装置し、Ｍ流開始５分後にバイパスを結紮して、心拡張
期の冠血流を遮断し、虚血を生ぜしめ、２５分間虚血後
バイパスを再び開放し更に３０分間再潅流をおこなう。

潅流開始５分後をスタートとし、５分毎に潅流血中に流
出するクレアチンフォスキナーゼ（ＯＰＫ）を測定した
。なお、潅流血液は、実験例１と同じように潅流血液中
にブドウ糖１０ｍＭｏ１　’ｉｔ含むＧ群と、これに潅
流開始時よりＩ、−リジンを添加した（）＋Ｌ群とであ
る。Ｌ−リジンは、潅流血液中には０．８モル−７，４
溶液を１コ／１０１１ｔｌの割合で添加した。またラッ
トには。

実験開始１５分曲に０．８モルＬ−リジンを１．Ｏｄ／
１００１１・体重の割合で静脈内投与をおこなった。結
果を表４に示す。

＋９−　噌ハ （表４の数値は、クレアチンフォスキナーゼＣＯＰＫ）
ｍｕ７’ｔｎｌを示す。群のうち１本印のついた群は、
虚血した場合を意味し、無印は虚血しない場合を意味す
る。） 上記の表４で明らかな如く、０群で虚血をしないもので
も６０分間潅流すると心筋からある程度のＯＰＫの流出
がある。虚血をすると（Ｇ群＊）、その流出がより大き
くなるが、このような流出に対し、Ｌ−リジン投与群（
Ｇ：＋□ＬＩＭ″）ではＯＰＫの流出が著しくおさえら
れている。

また虚血をしない正常潅流中にＬ−リジンを投与した場
合（Ｇ＋Ｌ群）にも、ＯＰＫ流出が著、−１０− しくおさえられている。

実験例５ 実験例１と同一の方法により心肺標本を作製した。実験
群としては、実験例１と同様にＧ群とＧ−１−Ｌ群を作
成したが、Ｌ−！Ｊレジン、実験開始１５分前に経静脈
的にラットに投与した。

虚血は潅流開始１０分後、心肺標本の大動脈圧８０１１
ＨｇをＯｊｌｌＨｇとして末梢抵抗を取り除き。

同時に２０／ｙＪＨ２０の圧で右心房に層流される流人
血液ｉ　（ｉｎｆｌｏｗ　ｖｏｌｕｍａ）　Ｙ　Ｏとし
て作製した。

心腔内には血液はな（、心臓は“からうち”をはじめ、
早期に房室（ｈ−ｖ）ブロックに発展する。虚血１０分
後に再潅流を開始した。末梢抵抗および流人血液量を漸
次増加せしめ、虚血前の循環状態にもどす。虚血時およ
び再潅流に対する心拍数、房室ブロック状態、心拍出量
。

回復に要する時間に対するＬ−リジンの影響を図３に示
す。

図３において、横軸は経過時間（分）を示し。

１１− 縦軸は、心拍数の変化を示し、虚血前を１００％とし、
虚血後および再潅流時の変化な％で示す。

・印はＬ−リジン投与群を意味し、Ｘ印はコントμｍル
群を意味する。Ｌ−リジン投与群のグラフにおいて、＆
はｐ　＜　０．０５を意味し、ｂはｐ＜０．０１を意味
する。図５から次のことがいえる。

図６に示す如＜、Ｇ群に虚血を起すと房室ブロックと共
にＰ波も漸次減少し、再潅流によって再び虚血前の状態
にもどるには平均４．５分を要する。これに対し、Ｇ十
り群（Ｌ−リジン添加群）では、虚血による′Ｎ室ブロ
ックはほとんど生ぜず、わずかに心拍数の減少が認めら
れるのみであり、再潅流によってもＬ−リジン無添加群
に比して著しく早期に心機能が回復している。

以上５つの異なった実験結果から０本発明のＬ−リジン
またはその塩は心臓に対し１次のような作用を有するこ
とが確認された。

■　Ｌ−リジンは心筋でエネルギー源として利用され得
る。

■　Ｌ−１）ジンは心拍出量を増加せしめる作用。

すなわち陽性変力作用（ｐｏｓｉ　ｔｉｖｅ工ｎｏｔｒ
ｏｐｉ。

ａｏｔｉｏｎ）を有する。

■　Ｌ−リジンは心拍数には影響を及ぼさない。

■　Ｌ−リジンは虚血心筋による心筋形質膜を介しての
ＯＰＫ流出に対し保護作用を有する。

■　Ｌ−リジンは、虚血によって生ずる房室ブロックの
発生を予防する作用を有する。

■　陽性変力作用は、Ｏａ、β−リセプターとは関係な
（生ずる。

上記の知見は１本発明者によりはじめて見い出されたも
のであり、これらの作用を有することに基づきＬ−リジ
ンまたはその塩は１種々の心疾患治療・予防剤として有
効である。具体的に述１べれば、狭心症、心筋梗塞に代
表される虚血性心疾患、不整脈、うっ血性心不全、心筋
症。

薬物による心筋障害などの心疾患の治療・予防剤として
有効である。これらのうち、抗腫瘍剤１２− や向精神薬による心筋障害がその治療が困難とされ、近
年問題とされているが１本発明のＬ−リジンはこの治療
剤として有効である。

本発明化合物であるり、リジンまたはその塩は極めて安
全性の高い物質であり、毒性はほとんどないので安心し
て投与できる。したがって、心疾患治療剤として投与す
る場合、その疾患の性質上長期間の連続投与を余儀なく
されるが、上記の如く毒性がほとんどないので長期連続
投与が可能であり１本発明はこの意味でも極めて価値が
高い。

本発明化合物であるＬ−リジンまたはその塩を心疾患の
治療・予防剤として使用する場合は経口投与若しくは非
経口投与（静脈内１点滴等）により投与される。投与量
は、疾患の相違、症状の程度、患者の年齢１体重、同時
処理があるならばその種類などにより異なり、特に限定
はされないが１通常成人１日あたり約１０ｍ９〜１０Ｉ
、好ましくは約１００ダ〜ｓＩｉ、更に好ましくは約５
００ダ〜５１程度である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤。

散剤、カプセル剤、注射剤等の剤型とする。

すなわち、経口用固形製剤を’ｆＪｆ４Ｍする場合は生
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤
１着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤
、被覆錠剤、顆粒剤、散剤。

カプセル剤などとする。

賦形薬としては１例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ンルビット、結晶セルロースなどが、結合剤
としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテル、エチルセルロース、メチル七ルロース、アラビ
アゴム。

トラガント、ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシグロビ
ルセルロース、ヒドレキシグロビルスターチ、ポリビニ
ルピロリド／などか、崩壊剤としては例えば、デンプ／
、寒天、ゼラチン末。

結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム
、クエン酸カルシウム、デキストリン。

ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加するこ
とが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココ
ア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳、桂皮末等が
用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼ２チ／
衣、その他必要により適宜コーティングすることはもち
ろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要により一肖整剤
、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により
注射剤とする。

【図面の簡単な説明】

図１および図２は上から時間、平均心拍出量。 心拍出量、静脈圧、心電図をそれぞれ示す。 図５は、横軸は経過時間（分〕を示し、縦軸は心拍数の
変化を示す。 出願人代理人　古　谷　馨 図１ （Ａ）（Ｂ） （Ｃ） ↓ 図２ （Ａ）　（Ｂ） 平均心拍出量 （Ｃ） ↓ 手続補正書（方式） 昭和５９年２月　６日 特許庁長官若杉和夫　殿 １　事件の表示 特願昭５８−１９５７７３号 ２　発明の名称 心疾患治療・予防剤 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ＋０２１１エーザイ株式会社 ４代理人 東京都中央区日本橋横山町１の３中井ビル昭和５９年１
月３１日（発送日） ６　補正の対象 明細書 ７　補正の内容 明細書の浄書（内容に変更なし） 　１−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｌ−リジンまたはその塩を有効成分とする心疾患治療９
   予防剤。