JPH0331167B2

JPH0331167B2 -

Info

Publication number: JPH0331167B2
Application number: JP58195773A
Authority: JP
Inventors: Makoto Nagano
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1983-10-19
Filing date: 1983-10-19
Publication date: 1991-05-02
Also published as: JPS6087221A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は心疾患治療・予防剤に関する。更に詳
細に述べれば、Ｌ−リジンまたはその塩を有効成
分とする心疾患治療・予防剤に関する。狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患、不整
脈、うつ血性心不全、心筋症、薬物による心筋障
害などの心疾患の治療剤としては種々のものが市
販されているが大別すると、次の３種類に分類で
きる。 β−blocker（β−受容体遮断剤）カルシウム拮抗剤代謝性薬剤心筋の機能代謝には、上記の３つのグループの
薬剤が心疾患の治療に大きく寄与しているが、心
臓の代謝の面よりみるとなお、未解決な点が多
い。そこで本発明者は、個々のアミノ酸の心機能に
対する作用について鋭意研究を重ねてきた。すな
わち、本発明者は、種々の必須アミノ酸について
心臓に対する薬理作用を検討した結果、意外にも
Ｌ−リジンまたはその塩が陽性変力作用を有する
ことを見い出した。この発見を契機として、更に
心筋代謝、心機能について探索した結果、要約す
ると下記の点について新しい作用を見い出した。陽性変力作用を有する。但し、心拍数の増加
をきたさない（positive inotropic actionを有
するがChronotropic actionは伴わない）。心筋のエネルギー源として十分利用され得
る。心筋の虚血による変化を保護する。陽性変力作用は、カルシウムおよびβリセプ
ター作用とは無関係に生ずる。上記のようなＬ−リジンの薬理作用からみて、
虚血性心疾患、代謝性心疾患（糖尿病や甲状腺性
心疾患）、抗癌剤や向精神薬による心筋障害に対
し、有効な薬剤といえる。本発明においては、心疾患の治療・予防にＬ−
リジンまたはその塩を用いるが、その塩とは具体
的にいえばNa塩、Ｋ塩、Ca塩、Mg塩など薬理
的に許容できる塩をあげることができる。次に本発明の効果を詳細に説明するため動物で
の薬理実験例を掲げる。実験例１エネルギー源としてのＬ−リジンの作用 (1) 実験方法体重350〜370ｇの雄性ウイスター系ラツトを用
い、氷野允、心臓３(11)：1377〜1379頁（1971）に
記載された方法にしたがつて心肺標本を作製し
た。潅流血液は、同種ラツト赤血球ヘマトリツト
25％浮遊クレプス−リンゲル重炭酸ナトリウム緩
衝液PH7.4，30mlを使用した。心機能は大動脈圧
を80mmＨｇと一定とし、右房中心静脈圧（圧トラ
ンスジユーサー使用）、心拍出量（電磁流量計使
用）、心拍数、および心電図第１誘導にて心起電
力を観察した。潅流血液中にエネルギー源になるべきものを全
く含まない群（Ｏ群）、ブドウ糖10mMolを含む
群（Ｇ群）、Ｌ−リジン0.8モルPH7.4溶液を１
ml／10ml潅流血液に添加した群（Ｌ群）、および
ブドア糖とＬ−リジンの両者を同時に含む群（Ｇ
＋Ｌ群）の４群について、各40分間潅流後、液体
窒素で冷却したウオレンベルゲル
（Wollenberger）鉗子を用いて心臓を瞬間凍結
し、心筋内クレアチン燐酸（CP）、アデノシン３
燐酸（ATP）、グリコーゲンおよび乳酸を測定し
た。結果を表１に示す。

【表】

【表】表１から、本発明のリジンは心筋で代謝され、
高エネルギー燐酸であるCP，ATPの合成によく
利用され、心機能の保持に作用していることが明
らかである。一方、ブドウ糖とは異なり、グリコ
ーゲン合成や乳酸の生成には利用されない。実施例２Ｌ−リジンの心機能陽性変力作用に及ぼす影響実験系は、実験例１と同様とし、Ｇ群、Ｇ＋Ｌ
群、Ｏ群およびＬ群を作成し、投与前後の心機能
を経時的に測定した。なお、Ｌ−リジンを投与し
ても大動脈圧の低下は認められず全経過中80mmＨ
ｇの条件下で他のパラメーターを観察した。結果
を表２に示す。表２の数値の単位はml／minであ
り、（）内の数値は％を示す。

【表】表２に示す如く、心拍出量／minはＬ−リジン
投与直後より増加し、40分間の観察時間中その増
加は持続している。また特に著しい所見としてＬ
−リジン単独投与の場合（Ｌ群）の方がブドウ糖
との併用の場合（Ｌ＋Ｇ群）より、その陽性変力
作用は強かつた。実験例３Ｌ−リジンの陽性変力作用の解析上述の実験例２においてＬ−リジンが陽性変力
作用を有していることが明らかになつたが、これ
がどのような機序で生ずるかを解明するため、カ
ルシウム拮抗剤としてのベラパミル（塩酸ベラパ
ミル）、β遮断剤としてのプロプラノロルを使用
して探索した。本実験例においては実験例１のＧ
群の心肺標本を使用し、まず10分間潅流をおこな
つた後、潅流液中に塩酸ベラパミル1μｇ／mlを
添加し、心機能を低下せしめる。このような状態
の起きた後にＬ−リジン0.8モルPH7.4溶液を、10
ml／10ml潅流液に追加することによりベラパミル
により抑制された心拍出量は、再び抑制前値に回
復することができた（図１参照）。図１において、
(A)はベラパミル投与前、(B)はベラパミル1μｇ／
ml潅流液を投与した場合（図の↓は投与した時点
を示す）、(C)はこれにＬ−リジン0.8m Mol／
ml・潅流液を投与した場合（図の↓は投与した時
点を示す）、をそれぞれ意味し、図１はそれぞれ
の場合の平均心拍出量、心拍出量（１回）、静脈
圧および心電図を示す。次に、塩酸ベラパミルのかわりに、β遮断剤プ
ロプラノロールを投与して心拍出量を低下せし
め、これに対するＬ−リジンの影響を観察した
（図２参照）。図２で明らかな如く、β遮断剤によ
る心機能低下をＬ−リジンは再び正常状態に回復
する作用を示した。図２において(A)はプロプラノロール投与前、(B)
はプロプラノロール0.01mg／mg・潅流液を投与し
た場合（図の↓は投与した時点を示す）、(C)はこ
れにＬ−リジン0.8m Mol／ml・潅流液を投与し
た場合（図の↓は投与した時点を示す）を意味
し、図２はそれぞれの場合の平均心拍出量、心拍
出量（１回）、静脈圧、および心電図を示す。実験例４虚血心筋に対する膜保護作用実験例１と同一の方法により心肺標本を作製し
た。大動脈弁直下にバイパスを伴つた一方向弁を
有する循環系を装置し、潅流開始５分後にバイパ
スを結紮して、心拡張期の冠血流を遮断し、虚血
を生ぜしめ、25分間虚血後バイパスを再び開放し
更に30分間再潅流をおこなう。潅流開始５分後スタートとし、５分毎に潅流血
中に流出するクレアチンフオスキナーゼ（CPK）
を測定した。なお、潅流血液は、実験例１と同じ
ように潅流血液中にブドウ糖10m Molを含むＧ
群と、これに潅流開始時よりＬ−リジンを添加し
たＧ＋Ｌ群とである。Ｌ−リジンは、潅流血液中
には0.8モルPH7.4溶液を１ml／10mlの割合で添加
した。またラツトには、実験開始15分前に0.8モ
ルＬ−リジンを1.0ml／100ｇ・体重の割合で静脈
内投与をおこなつた。結果を表４に示す。

【表】（表４の数値は、クレアチンフオスキナーゼ
（CPK）ｍμ／mlを示す。群のうち、＊印のつい
た群は、虚血した場合を意味し、無印は虚血しな
い場合を意味する。）上記の表４で明らかな如く、Ｇ群で虚血をしな
いものでも60分間潅流すると心筋からある程度の
CPKの流出がある。虚血をすると（Ｇ群^*）、そ
の流出がより大きくなるが、このような流出に対
し、Ｌ−リジン投与群（Ｇ＋Ｌ群^*）ではCPKの
流出が著しくおさえられている。また虚血をしな
い正常潅流中にＬ−リジンを投与した場合（Ｇ＋
Ｌ群）にも、CPK流出が著しくおさえられてい
る。実験例５Ｌ−リジンの心筋虚血に対する保護作用実験例１と同一の方法により心肺標本を作製し
た。実験群としては、実験例１と同様にＧ群とＧ
＋Ｌ群を作成したが、Ｌ−リジンは、実験開始15
分前に経静脈的にラツトに投与した。虚血は潅流
開始10分後、心肺標本の大動脈圧80mmＨｇを０mm
Ｈｇとして末梢抵抗を取り除き、同時に20cm
H₂Oの圧で右心房に潅流される流入血液量
（inflow volume）を０として作製した。心腔内
には血液はなく、心臓は“からうち”をはじめ、
早期に房室（Ａ−Ｖ）ブロツクに発展する。虚血
10分後に再潅流を開始した。末梢抵抗および流入
血液量を漸次増加せしめ、虚血前の循環状態にも
どす。虚血時および再潅流に対する心拍数、房室
ブロツク状態、心拍出量、回復に要する時間に対
するＬ−リジンの影響を図３に示す。図３において、横軸は経過時間（分）を示し、
縦軸は、心拍数の変化を示し、虚血前を100％と
し、虚血後および再潅流時の変化を％で示す。・印はＬ−リジン投与群を意味し、×印はコン
トロール群を意味する。Ｌ−リジン投与群のグラ
フにおいて、ａはｐ＜0.05を意味し、ｂはｐ＜
0.01を意味する。図３から次のことがいえる。図３に示す如く、Ｇ群に虚血を起すと房室ブロ
ツクと共にＰ波も漸次減少し、再潅流によつて再
び潅血前の状態にもどるには平均4.5分を要する。
これに対し、Ｇ＋Ｌ群（Ｌ−リジン添加群）で
は、虚血による房室ブロツクはほとんど生ぜず、
わずかに心拍数の減少が認められるのみであり、
再潅流によつてもＬ−リジン無添加群に比して著
しく早期に心機能が回復している。以上５つの異なつた実験結果から、本発明のＬ
−リジンまたはその塩は心臓に対し、次のような
作用を有することが確認された。Ｌ−リジンは心筋でエネルギー源として利用
され得る。Ｌ−リジンは心拍出量を増加せしめる作用、
すなわち陽性変力作用（positive
inotropioaction）を有する。Ｌ−リジンは心拍数には影響を及ぼさない。Ｌ−リジンは虚血心筋にる心筋形質膜を介し
てのCPK流出に対し保護作用を有する。Ｌ−リジンは、虚血によつて生ずる房室ブロ
ツクの発生を予防する作用を有する。陽性変力作用は、Ca，β−リセプターとは
関係なく生ずる。上記の知見は、本発明者によりはじめて見い出
されたものであり、これらの作用を有することに
基づきＬ−リジンまたはその塩は、種々の心疾患
治療・予防剤として有効である。具体的に述べれ
ば、狭心症、心筋梗塞に代表される虚血性心疾
患、不整脈、うつ血性心不全、心筋症、薬物によ
る心筋障害などの心疾患の治療・予防剤として有
効である。これらのうち、抗腫瘍剤や向精神薬に
よる心筋障害がその治療が困難とされ、近年問題
とされているが、本発明のＬ−リジンはこの治療
剤として有効である。本発明化合物であるＬ−リジンまたはその塩は
極めて安全性の高い物質であり、毒性はほとんど
ないので安心して投与できる。したがつて、心疾
患治療剤として投与する場合、その疾患の性質上
長期間の連続投与を余儀なくされるが、上記の如
く毒性がほとんどないので長期連続投与が可能で
あり、本発明はこの意味でも極めて価値が高い。本発明化合物であるＬ−リジンまたはその塩を
心疾患の治療・予防剤として使用する場合は経口
投与若しくは非経口投与（静脈内、点滴等）によ
り投与される。投与量は、疾患の相違、症状の程
度、患者の年齢、体重、同時処理があるならばそ
の種類などにより異なり、特に限定はされない
が、通常成人１日あたり約10mg〜10ｇ、好ましく
は約100mg〜５ｇ、更に好ましくは約500mg〜５ｇ
程度である。本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の
技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤等の剤型とする。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロー
スなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガン
ト、ゼラチン、シエラツク、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリ
ビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては例え
ば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、
滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加す
ることが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、
竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆
粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーテイングすることはもちろんさしつかえな
い。注射剤を調製する場合には、主薬に必要により
PH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加
し、常法により注射剤とする。

【図面の簡単な説明】

図１および図２は上から時間、平均心拍出量、
心拍出量、静脈圧、心電図をそれぞれ示す。図３
は、横軸は経過時間（分）を示し、縦軸は心拍数
の変化を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

１Ｌ−リジンまたはその塩を有効成分とする心
疾患治療・予防剤。