JPS6087290A - ７β‐アシルアミド‐３‐セフエム‐４‐カルボン酸エステル類、該化合物の製造方法並びに該化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （リ　産業上の利用分野 本発明は、新規な、生理学的に分解しゃすい７β−アシ
ルアミド−３−セフェム−４−カルがン酸エステル類、
その製造方法、該エステルを含有する医薬製剤および該
エステルの医薬としてのおよび医薬製剤を製造するだめ
の使用に関する。

（２）発明の構成および効果 本発明は次式Ｉ： ２ １ （式中、Ｘは窒素又は基−Ｃ−Ｈを表わし、Ｙは酸素、
硫黄又は基ゝＮ−ＨもしくはゝＮ−低／　７ 級アルキルを表わし、 Ａはメチレン、又はアミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、
カルブキシ、ヒドロキシイミノもしくはエーテル化もし
くはエステル化ヒドロキシイミノで置換されたメチレン
を表わし、 Ｒ４は水素、ハロダン、低級アルキルもしくは低級アル
コキシを表わし、 Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニルもしくは置換フェ
ニルを表わし、更に Ｒ３は未置換本しくけ置換芳香族、五員もしくは六員の
複素環式、フェニルもしくは置換フェニルを表わす） で表わされる化合物、この化合物の立体異性体、この立
体異性体の混合物およびこの化合物の塩、該エステルの
製造方法、該エステルを含有する医薬製剤、および該エ
ステルの医薬としてのもしくは医薬製剤を製造するため
の使用に関する。

この明細書において、基、例えば低級アルキル、低級ア
ルキレン、低級アルコキシ、低級アルカノイル等との関
連において用いる「低級」なる語は、特にことわらない
限りそのように標示した基が７個以下、好ましくけ４個
までの炭素原子を含有することを意味するものとする。

Ａがアミノ、置換アミノ、ヒドロキシもしくけカルボキ
シにより置換されたメチレンを意味する場合、置換メチ
レン基Ａの炭素原子（７β−側鎖の２−Ｃ−原子）Ｉｆ
ｉＲ−もしくＩｆｉｓ−配置を有する。本発明は、この
炭素原子に関してＲ−およびＳ−配置並びに、式Ｉの化
合物のＲ−１Ｓ−混合物を含むものである。

Ａがヒドロキシイミノ又はエーテル化もシくハエステル
化ヒドロキシイミノ置換メチレンを意味する場合、二重
結合窒素上の遊離の、エーテル化もしくはエステル化ヒ
ドロキシ基はシン−（又は２−）又はアンチ−（又はｇ
−）位に在り、この際シン−（又は２−）位が好ましい
。遊離の、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ基
は、セフェム核に対し７７〜位に配置し更に相対する方
向にアンチ−位で配置している。

Ｒ２が低級アルキル、フェニルもしくは置換フェニルを
意味する場合、Ｒ２で置換された炭素原子はＲ−もしく
けＳ−配置を有する。本発明はこの炭素原子に関し純粋
なＲ−およびＳ−化合物並びに式■の化合物のＲ−およ
びＳ−混合物を包含する。

本発明は、式■の化合物に対応する全ての互変異性を含
むがその自戒る種の互変異性のみが明細書で説明されて
いる。

本発明の明細書中で用いられる一般式は次の意味を有す
る： Ｙは＞−低級アルキルを意味し、好ましくは＼Ｎ−メチ
ル、更にゝＮ−エチルである。

／　／ 置換アミノは、例えば低級アルキルアミノ、好ましくは
メチルアミノ、更にエチル−１ｎ−プロピルもしくは第
三−メチルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、例えばジメ
チルアミノ、低級アルカノイルアミノ、好ましくはホル
ミルアミノ、更にアセチルアミノ、Ｎ−低級アルキル−
Ｎ−低級アルカノイルアミノ、例えばＮ−メチル−Ｎ−
ホルミルアミノもしくＵＮ−メチル−Ｎ−アセチルアミ
ノ、低級アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチル
スルホニルアミノ（メシルアミノ）、更にエチルスルホ
ニルアミノ、Ｎ−低級アル’￥−＃−Ｎ−低級アルキル
スルホニルアミノ、例えばＮ−メチル−Ｎ−メチルスル
ホニルアミノ、アミノ低級アルキルスルホニルアミノ、
例えば２−アミンエチルスルホニルアミノ（タウリルア
ミノ）、もしくＵＮ−４ｉｔ級アルキルーＮ−アミン低
級スルホニルアミノ、例えば−Ｎ−メチル−Ｎ−２−ア
ミノエチルスルホニルアミノである。

エーテル化ヒドロキシイミノは、例えば低級アルコキシ
イミノ、好ましくはメトキシイミノ、更にエトキシ−１
ｎ−ゾロポキシもしくは第三−メトキシイミノ、シクロ
アルコキシイミノ、好ましくけシクロノロホキシイミノ
、更にシクロブトキシ−、シクロペンチルオキシ−もし
くけシクロヘキシルオキシイミノ、低級アルケニルオキ
シイミノ、例えばビニル−もしくはアリロキシイミノ、
又はカルボキシ低級アルコキシイミノ、更にカルがキシ
メトキシイミノ例えば１−もしくは２−カル？キシゾロ
グー２−イルオキシイミノ、又はカルボキシメトキシイ
ミノである。

エステル化ヒドロキシイミノは、例えばカルバモイルオ
キシイεノ、低級アルキルカルバモイルオキシイミノ、
例えばメチルカルバモイルオキシイミノ、又は低級アル
キルカルバモイルイミノ、例えばジメチルカルパモイル
オキシイミ／ｆある。

ハロダンＲ４は好ましくけ塩素、更にフッ素もしくは臭
素である。

低級アルキルＲ１は１〜４個の炭素原子を有し更に好ま
しくけ、メチル、更にエチル、ｎ−プロピル又けｎ−ブ
チルである。

低級アルコキシＲ１け１〜４個の炭素原子を有し、更に
好ましくはメトキシ、更にエトキシ、ｎ−ゾロＩキシ又
はｎ−ブトキシである。

低級アルキルＲ２ハ好ましくはメチル、更にエチルであ
る。

フェニル基Ｒ２又はＲ３は、基低級アルキル、例えばメ
チル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、
低級アルカノイル、例えばホルミルもしくはアセチル、
低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、ハロダン
、例えばフッ素、塩素もしくは臭素、ニトロ、シアノ、
アミノ、低級アルキルアミノ、例えばメチルアミン、ジ
低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、低級ア
ルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、カルバモイ
ル、低級アルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモ
イル、ジ低級アルキルカルバモイル、例えばジメチルカ
ルバモイル、低級アルキルスルホニルアミン、例えばメ
チル−もしくけエチルスルホニルアミノ、スルファモイ
ル、低級アルキルスルファモイル、側光ば、メチルスル
ファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル、例えばジ
メチルカルバモイルモＬ、＜けジーｎ　−７’ロピルス
ルフアモイル、ハロダン低級アルキル、例えばクロロメ
チルもしくはトリフルオロメチル、ヒドロキシ低級アル
キル、例えばヒドロキシメチル、およびアミン低級アル
キル、例えばアミノメチルもしくは２−アミノエチルの
１〜３個の置換基で置換できる。

置換フェニルＲ２もしくはＲ５は、好ましくけ低級アル
キル−、ジ低級アルキル−もしくけトリ低級アルキルフ
ェニル、例えば４−メチル、４−第三ブチル−１３，４
−・ジメチル−，２，３−ジメチル−１２，４−ジメチ
ル−もしくは２，４．６−　）　ＩＪ　メチルフェニル
フェニル、ヒドロキシ−、ジヒドロキシ−１もしくけト
リヒドロキシフェニル、例ｊば４−ヒドロキシ−１２，
４−ジヒドロキシ−１２，３，４−）リヒドロキシー、
２，４゜６−トリヒドロキシーもしくけ３，４．５−）
リヒドロキシフェニル、ヒドロキシ−低級アルキルフェ
ニル、例えば２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、低
級アルコキシ−、ジ低級アルコキシ−もしくはトリ低級
アルコキシ−フェニル、例えば４−メトキシ−１３，４
−−、、’メトキシー１２．３−ジメトキシー、２．４
−ジメトキシもしくは３　ｔ　４　＃　５−　）　リメ
トキシフェニル、ヒドロキシ−低級アルコキシフェニル
、例えば４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、ヒド
ロキシ−ジ低級アルコキシフェニル、例えば３−ヒＰロ
キシー２．４−ジメトキシフェニル、低級アルカノイル
フェニル、例えば２−１３−１もしくは４−アセチルフ
ェニル、低級アルカノイルオキシフェニル、例えば、２
−１３−１４−もしくは５−アセトキシフェニルもしく
は３．４−もしくは３，５−ジアセトキシフェニル、ハ
ロゲノフェニル、例えば２−１３−もしくは４−フルオ
ロ−もしくは２−１３−４しくＨ４−１０ロフエニル、
ニトロフェニル、例えば２−１３−もしくは４−ニトロ
フェニル、シアノフェニル、例えば２−１３−４しくけ
４−シアノフェニル、アミノもしくはジアミノフェニル
、例えば２−１３−もしくは４−アミノフェニルもしく
け３．５−ジアミノフェニル、アミノ−ヒドロキシフェ
ニル、例えば３−アミノ−１４−ヒドロキシ−もしくは
４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル、低級アルキルア
ミノフェニル、例えば２−もしくは４−メチルアミノフ
ェニル、ジ低級アルキルアミノフェニル、例えば２−１
３−もしくは４−ジメチルアミノフェニル、低級アルカ
ノイルアミノフェニル、例えば２−１３−もしくは４−
アセチルアミノフェニル、スルファモイルフェニル、例
えば２−１３−もしくは４−スルファモイルフェニル、
ハロゲン低級アルキルフェニル、例えば２−１３−もし
くは４−トリフルオロメチルフェニル、又はアミノ低級
アルキルフェニル、例えば２−１３−もしくは４−アミ
ンメチルフェニルである。

芳香族の、五員もしくは六員の単環式複素環式Ｒ３け少
なくとも炭素原子を有し更にその炭素原子にカルｙＪ？
ニル基が結合しており、更に１〜４個の窒素原子又は酸
素もしくは硫黄原子を有し、更に好ましくは１〜３個の
窒素原子を有する。

この複素環式Ｒ５の置換基は、例えば、低級アルキル、
例えばメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメ
トキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、
ハロゲン、例えば塩素、アミン、モノ低級アルキルアミ
ノ、例えばメチルアミン、ジ低級アルキルアミノ、例え
ばジメチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばア
セチルアミノ、オキソもしくはオキシドである。

未置換もしくは置換の、芳香族の五員の複素環式Ｒ３は
、例えば未置換又は命名された置換基で置換されたアザ
−、ジアザ−、トリアデー、テトラアザ−、チア−、チ
アザ−、チアジアザ−もしくはオキササイクル、好まし
くはピロール、例えばピロール−２−イル、低級アルキ
ルピロリル、例えば１−メチルビロール−２−イル、イ
ミダゾリル、例えばイミダゾール−２−イル、低級アル
キルイミダゾリル、例えば１−メチルイミダゾール−２
−イル、トリアゾリル、例えばＩＨ−１，２゜３−トリ
アゾール−５−イル、低級アルキルトリアゾリル、例え
ば１−メチル−１）ｆ−１，２，３−トリアゾール−５
−イル、テトラゾリル、例えばＩＨ−テトラゾール−５
−イル、低級アルキルテトラゾリル、例えば１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、チェニル、側光ばチ
ェノ−３−もしくは−２−イル、チアゾリル、例えばチ
アゾール−２−イル、チアゾアゾリル、例えば１゜２．
３−チアジアゾール−５−イルもしくはフリル、例えば
フルー２−もしくけ−３−イルである。

未置換もしくは置換、芳香族穴数の複素環式Ｒ３は例え
ば未置換もしくは命名された置換基で置換されたアザ−
、ジアザ−もしくはオキササイクル、好ましくはピリ・
ゾル、例えばピリド−２−１−３−もしくは−４−イル
、ヒドロキシピリジル、例えば２−ヒドロキシピリド−
５−イル、ジヒドロキシピリジル、例えば２，６−ジヒ
ドロキシぎリド−４−イル、アミノビリノル、例えば２
−アミノピリド−３−イル、ノヒドロキシピリミゾニル
、例えば２，４−ジヒドロキシピリミジン−６−イル、
ヒラジニル、例えばピラジン−２−イル、アミノぎラジ
ンー２−イル、例えば３−アミノピラジン−２−イルも
しくはピロニル、例えばピル−２−オン−５−イルであ
る。

式（１）の化合物中に存在する官能基、特にカルがキシ
基、アミノ基、およびヒドロキシ基は、場合によっては
、ペニシリン化学、セファロスポリン化学及びペゾチド
化学において常用されている保護基（常用の保護基）に
より保護される。これらの保護基は不所望の副反応、例
えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、可溶媒
分解等に対して対応する官能基を保護し、そして穏和な
反応条件下で、すなわち開裂、例えば加溶媒分解的、還
元的、光分解的又はさらに酵素的及び他の副反応を回避
しながら、容易に除去できるものでなければならない。

これらの保護基による官能基の保護、保護基それ自体、
及びその脱離反応は、例えば［ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　Ｊプレナムプレス、ロンドン及びニューヨーク、１
９７３年：Ｇｒｅｅｎｓ、　Ｔｈ、Ｗ、　［Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊウィジーｅニューヨーク。

１９８１年；　（’Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ｊ　Ｖ
ＯＩ＠　Ｌ　５ｃｈｒｏｅｄｅｒ及びＬ　ｕ　ｂ　ｋ　
ｅ　＊アカデミツクプレス、ロンドン及びニューヨーク
１９６５年：及び「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒｏｒｇａ
ｎｌｓｃｈｅｎ　Ｃｈ’ｅｍｉｓ　ｊ　Ｔ（ｏｕｂｅｎ
−ＷｅｙＬ　４Ａｕｆｌａｇｅ、　Ｂｄ、　１５／　Ｉ
　＊　’ｉ’オルグチーメ、スタットガルト１９７４年
に記載されている。

カルボキシ基は、通常エステル化された形で保護され、
エステル基は温和な条件で選択的に分解され得る。エス
テル化された形で保護されているカルがキシ基は、１−
位で分枝しているか、又は１−位もしくは２位で適当な
置換基により置換されている低級アルキル基により特に
エステル化される。

１位において分枝した低級アルキル基によりエステル化
された保護されたカルブキシル基は、例えばｔｅｒｔ−
低級アルコキシカルブニル、例えばｔａｒｔ−ブトキシ
カルブニル、１もしくは２個の了り−ル基を含有するア
リールメトキシカルブニル（ここで、アリールは特に非
置換フェニル、又は例えば低級アルキル、例えばｔｅｒ
ｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、低級アル
コキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロダン、例え
ば塩素、及び／又はニトロによりモノ−、ノーもしくは
トリー置換されたフェニルである）であり、例えばペン
シルオキシカルボニル、上記の置換基により置換された
ペンノルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジル
オキシカルボニルもしくは４−メトキシペンシルオキシ
カル？ニル、ゾフェニルメトキシカル？ニル、又は上記
の置換基によジ置換されたジフェニルメトキシカル？ニ
ル、例えばジー（４−メトキシフェニル）−メトキシカ
ルブニルである。

１−又け２−位において適当な置換基により置換された
低級アルキル基によりエステル化された保護されたカル
がキシ基は、例えば１−低級アルコキシ低級アルコキシ
カル？ニル、例えばメトキシメトキシカルボニル、メト
キシエトキシカル設ニルｌ、＜１ｄｌ−エトキシメトキ
シカルがニル、１−低級アルキルチオ低級アルコキシカ
ルがニル、例えば１−メチルチオメトキシカルブニルも
しくは１−エチルチオエトキシカル♂ニル、アロイルメ
トキシカルがニル、例えばフェナシルオキシカル？ニル
、又け２−ハロ低級アルコキシヵルゼニル、例えば２，
２．２−）リクロロエトキシヵルボニル、２−プロモエ
トキシヵルゴニルもしくは２−ヨードエトキシカルボニ
ルである。

カルボキシ基はまた、有機シリルオキシカルボニル基と
して保護することができる。有機シリルオキシカルボニ
ル基は例えば、トリ低級アルキルシリルオキシカルブニ
ル、例えばトリメチルシリルオキシカルデニルである。

シリルオキシカルブニル基の珪累原子はまた、２個の低
級アルキル基、例えばメチル基、及び式（１）の第２の
分子のカルがキシ基の一部を成すアミン基もしくはヒド
ロキシ基により置換されていてもよい。このような保護
基含有する化合物は、例えばシリル化剤としてジメチル
ジクロロシランを用いて製造することができる。

保護されたカル？キシル基は、好ましくは第三−低級ア
ルコキシカルボニル、例えば第三−ブトキシカルボニル
、ベンジルオキシカル？ニル、４−ニトロベンジルオキ
シカル？ニルおよびジフェニルメトキシカル？ニルであ
る。

保護されたカル？キシル基は、またエステル化されたカ
ル♂キシであシ、これは生理学的条件下、例えば酵素的
に分解でき、特にアシルオキシ−低級アルコキシカルブ
ニル（ここで、アシルは、例えばカル？ン酸、カルデン
酸モノエズテルもしくはアミノ酸のアシル基であるか、
又はアシルオキシ−低級アルコキシ、例えばアシルオキ
シメトキシはラクトン基を形成する）である。

アシルは、好ましくけ、場合によってけ分枝の低級アル
カンカルボン酸のアシル基、分枝の低級アルキルにより
所望によりモノエステル化されたアシル基又は場合によ
っては分枝のα−アミノ低級アルカンカル？ン酸のアシ
ル基である。

生理学的条件のもとで、例えば酵素的に、分解できるエ
ステル化カルボキシは、好ましくけ低級アルカノイルオ
キシ低級アルコキシカルブニル、例えば低級アルカノイ
ルオキシメトキシカルボニル又は低級アルカノイルオキ
シエトキシカルぎニル、例、ｔばアセトキシカル？ニル
、ピパロイルオキシメトキシカルがニルもしくは１−プ
ロピオニルオキシエトキシカルビニル、低級アルコキシ
カル？ニルオキシ低級アルコキシカル？ニル、例えば１
−エトキシカルポニルオキシエトキシカルデニルもしく
は第三−ブトキシカル？ニルオキシメトキシカルデニル
、アミノ低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル、
特にα−アミン低低級アルカノイルオキシメトキシカル
−ニル例えばグリシルオキシメトキシカルボニル、Ｌ−
バリルオキシメトキシカル？ニルもしくはＬ−ロイシル
オキシメトキシカルボニル、更にフタリジルオキシカル
ブニル、例えば２−フタリ・ゾルオキシカルブニル、又
はインダニルオキシカルブニル、側光ば５−インダニル
オキシカルブニルである。

アミノ基は、例えば穏和な条件下で選択的に開裂するア
シルアミノ基、エーテル化メルカ７’）アミノ基もしく
けシリルアミノ基の型で、又はアシド基として保護され
る。

容易に開裂されるアシルアミノ基中のアシル基は、例え
ば炭素原子数１０個以下の有機カルデン酸のアシル基、
特に非置換の、もしくけ例えばハロゲンもしくはアリー
ルで置換された低級アルカンカルがン酸のアシル基、非
置換の、もしくけ例えばハロダン、低級アルコキシもし
くはニトロで置換された安息香酸のアシル基、又は炭酸
半エステルのアシル基である。

これらのアシル基は例えば、ハロ低級アルカノイル、例
えば２−ハロアセチル、特に２−クロロ−１２−ブロモ
−１２−ヨウドー、２，２．２−トリフルオロ−もしく
は２．２．２−）リクロロアセチル、ベンゾイル、もし
くは（ハロダン、例えば塩素、低級アルコキシ、もしく
はニトロにより置換された）ベンゾイル、例えばベンゾ
イル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル
、もしくは４−ニトロベンゾイル、又は低級アルキル基
の１−位において分枝した、もしくは１−もしくは２−
位において適当な置換基により置換された低級アルコキ
シカルブニルである。

低級アルキル基の１−位におりて分枝した低級アルコキ
シカルブニルは、例えばｔ＠ｒｔ−低級アルコキシカル
ブニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ
）　、又は１もしくは２個の了り−ル基を有するアリー
ルメトキシカルがニル（ここで、了り−ル基は好ましく
け、非置換フェニル、又は例えば低級アルキル、特Ｋｔ
ｅｒｔ−低級アルキル、例えばｔａｒｔ−ブチル、低級
アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロダン、
例えば塩素、及び／もしくはニトロによりモノ−、ジー
モジくハトリ置換されたフェニル基である）、例えばジ
フェニルメトキシカルがニル、もしくはジー（４−メト
キシフェニル）−メトキシカルぜニルである。

１−又は２−位において適当な置換基により置換された
低級アルコキシカルブニルは、側光ばアロイルメトキシ
カルゲニル、例えばフェナシルオキシカルブニル、２−
ハロ低級アルコキシカルブニル、例えば２，２．２−）
リクロロエトキシカルＭニル、２−ブロモエトキシカル
がニルもしくは２−ヨウドエトキシカルデニル、又は２
−（トリ置換シリル）−エトキシカルボニル（ここで、
シリル基は有機基、例えば低級アルキル、フェニル低級
アルキルもしくはフェニルにより置換されている）、例
えば２−トリ低級アルキルシリルエトキシカルがニル、
例えば２−トリメチルシリルエトキシカルブニルもしく
は２−　（−）　−ｎ−ジチルメチルシリル）−エトキ
シカルボニル、モジくは２−トリフェニルシリルエトキ
シカル？ニルである。

エーテル化されたメルカプトアミノ基中のエーテル化メ
ルカゾト基は特にアリールチオ、例えば４−ニトロフェ
ニルチオである。

シリルアミノ基は例えば、トリ低級アルキルシリルアミ
ノ基、例えばトリメチルシリルアミノである。シリルア
ミノ基の珪素原子はさらに、２個の低級アルキル基、例
えばメチル基、及び式（１）の第２の分子のアミノ基又
はカルボキシル基により置換されていてもよい。このよ
うな保護基を有する化合物は、例えばシリル化剤として
ジメチルジクロロシランを使用することにより調製され
る。

アミン基はさらに、プロトン化形で保護することができ
る。陰イオンとしては特に、強無機酸、例えばハロゲン
化水素酸の陰イオン、例えば塩素イオンもしくは臭素イ
オン、又は有機スルホン酸、例えばｐ−）ルエンスルホ
ン酸の陰イオンが好ましい。

保護されたアミン基は好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルブニルアミノ（ＢＯＣ）、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ、ジフェニルメトキシカルはニルア
ミノ、又は２−ハロ低級アルコキシカルブニルアミノ、
例えば２，２．２−）リクロロエトキシカルボニルアミ
ノである。

ヒドロキシ基は、例えば、アシル基、例えばハロゲンに
より置換された低級アルカノイル、例えば２．２−ジク
ロロアセチルにより、又は好ましくけ、保護されたアミ
ン基について記載した炭酸半エステルのアシル基により
保護することができる。好ましいヒドロキシ保護基は、
例えば２，２゜２−　）　ＩＪ　クロロエトキシカルブ
ニル、４−ニトロベンジルオキカル？ニル、前記の置換
基を有する有機シリル基、例えばトリメチルシリル又は
ジメチル・−ｎ−ブチルシリル、さらには容易に開裂す
るエーテル化基、例えばｔａｒｔ−低級アルキル、例え
ばｔｅｒｔ−ブチル、オキサ−もしくはチア−脂肪族も
しくは一脂項族炭化水垢基、例えば１−低級アルコキシ
低級アルキル又け１−低級アルキルチオ低級アルキル、
例えばメトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エト
キシエチル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル
もしくは１−エチルチオエチル、又は５〜７個の環原子
を有する２−オキサ−もしくは２−チア−シクロアルキ
ル、例えば２−テトラヒドロフリルもしくは２−テトラ
ヒドロピラニル、又は対応するチア同族体、さらに１−
フェニル低級アルキル、および１−フェニル低級アルキ
ル、例えばベンジルもしくはジフェニルメチル（ここで
、フェニル基は、例えばハロゲン、例えば塩素、低級ア
ルコキシ、例えばメトキシ、及び／又はニトロにより置
換されていてもよい）である。

塩は特に、式（１）の化合物の医薬として許容される又
は使用し得る非毒性塩である。

以下余白 これらの塩は例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する酢
性基、例えばカルメキシ基によ多形成され、そして特に
金属塩又はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩及び
アルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩
、マグネシウム塩又はカルシウム塩、さらに、アンモニ
ア又は適当な有機アミンによυ形成されるアンモニウム
塩、特に脂脂族、脂環族、脂環−脂肪族又は芳香−脂肪
族の第一、第二又は第三モノ−、ジー又はポリ−アミン
、さらに複素環塩基との塩が塩形成に好ましい。

これらの塩基は、例えば低級アルキルアミン、例えば、
トリエチルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、例
えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−アミンもしくハトリス−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミン、カルメン酸の塩基性脂肪族エステ
ル、例えば４−アミノ安息香酸−２−ジエチルアミノエ
チルエステル、低級アルキレンアミン、例えば１−エチ
ルピペリジン、シクロアルキルアミン、例えばジシクロ
ヘキシルアミン、又はベンジルアミン、例えばＮ、Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン、さらにはピリジン型の
塩基、例えばピリジン、コリジンもしくはキノリンであ
る。

式（１）の化合物中に存在する塩基性基、例えばアミノ
基は例えば無機酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸もし
くは燐酸と共に、又は適当な有機カルボン酸もしくはス
ルホン酸、例えば不飽和カルメン酸、例えば蟻酸もしく
はマレイン酸、ヒドロキシ酸、例えば乳酸、酒石酸もし
くはクエン酸、又は芳香族酸、例えばサリチル酸、さら
にはアミノ酸、例えばアルギニン及びリジンと共に酸付
加塩を形成することができる。

分離又は精製のためには医薬として適当でない塩を使用
することができる。医療的使用のためには医薬として使
用可能な非毒性塩のみを使用することができるから、こ
れらの塩が好ましい。

式ｌの化合物および該化合物の医薬として許容され得る
、非毒性塩は、価値ある抗菌活性物質であシ、これは特
に抗菌性抗生剤として使用できる。

例えば、生体内でマウスに経口投与した場合、式■の化
合物は、グラム陽性原因生物、例えばストレプトコ、カ
ス　ビオｒネス（５ｔｒｓ　ｔｏａｏａｅｕａ泳！ｐμ
＋ｓ）−による全身感染に対し、約０，５〜３．Ｏｍｙ
Ａｇ（ＥＤ５ｏ）の投与量で有効であるか、又はグラム
陰性原因生物例えばエンテロバクテリア例えばエシェリ
キアコリー（Ｅａｃｈｅｒｌｅｈｌａ　ｃｏｔ量）によ
る全身感染に対しては、約０．２〜３．Ｏ４勺（ＥＤ５
ｏ）の用量で有効である。

式Ｉの新規化合物は、感染を阻止するため、経口の抗菌
性抗生剤として、例えば経口投与可能な医薬製剤、例え
ばカブ七ル剤、錠剤、シロップ剤、又は同様の薬剤の形
態で使用できる。

式■の化合物は、高い腎排出（ＲＥ）によシ実証される
如く、経口投与後驚くべき程良好な吸収により特徴づけ
られる。例えば本発明に係る７β−（２−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフェム−４−カル？ン酸２−アセ
トキシペンツイルオキシメチルエステルの塩酸塩の、例
えば経口投与の場合、マウスにおいては投与された有効
成分の２３．２％の腎排出並びにラットにおいては該成
分の３２．５１の腎排出が観察される。

本発明は、好ましくは以下の如き式Ｉの化合物に関する
二式中、Ｘは窒素又は基−Ｃ−Ｈであシ、Ｙは酸素もし
くは硫黄であシ、Ａはアミン、置換メチレン、例えば低
級アルカノイル、例えばホルミルアミノ、低級アルキル
スルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、Ｎ
−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルスルホニルアミノ、
例えばＮ−７チルーＮ−メチルスルホニルアミノ、又ハ
Ｎ−アミン低級アルキルスルホニル−Ｎ−低級アルキル
アミノ、側光ばＮ−２−アミノエチルスルホニル−Ｎ−
メチルアミノ、ヒドロキシイミノもしくはエーテル化イ
ミノ、例えば低級アルコキシイミノ、例えばメトキシイ
ミノ、又はカルがキシ低級アルコキシイミノ、例えば２
−カルブキシ−２−プロポキシイミノで置換されたメチ
レンであシ、Ｒ１は水素、ハロダン、例えば塩素、低級
アルキル、例えばメチル、又は低級アルコキシ、例えば
メトキシであり、Ｒ２は水素、低級アルキル、例えばメ
チル、フェニルもしくは置換フェニル、例えば低級アル
キル−、ジ低級アルキル−もしくはトリ低級アルキルフ
ェニル、例えば２−１３−もしくは４−メチル−１２−
１３−もしくは４−第三メチル、３．４−ジメチル−，
２，３−ジメチル−１２，４−ジメチル−もしくは２，
４．６−トリメチルフエニル、ヒドロキシ−、ジヒドロ
キシ−もしくハトリヒドロキシフェニル、例えば４−ヒ
ドロキシ−１２，４−ジヒドロキシ、２．３．４−　）
リヒドロキシー、２，４．６−トリヒドロキシーもしく
は３，４．５−トリヒドロキシフェニル、ヒドロキシ−
低級アルキルフェニル、例、ｔば２−ヒドロキシ−３−
メチルフェニル、低級アルコキシ−、ジ低級アルコキシ
−もしくハトリ低級アルコキシフェニル、例えば４−メ
トキシ−１３，４−ジメトキシ−１２，３−ジメトキシ
、２，４−ジメトキシもしくは３，４．５−トリメトキ
シフェニル、ヒドロキシ−低級アルコキシフェニル、例
えば４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、ヒドロキ
シ−ジ低級アルコキシフェニル、例えば３−ヒドロキシ
−２，４−ジメトキシフェニル、低級アルカノイルフェ
ニル、例工ば２−．３−もしくは４−アセチルフェニル
、低級アルカノイルオキシフェニル、例えば２−１３−
．４４）しくは５−アセトキシフェニルもしくハ３，４
−モしくは３，５−ジアセトキシフェニル、ハロゲノフ
ェニル、例えば２−＋３−もしくは４−フルオロ−もし
くは２−１３−もしくは４−クロロフェニル、ニトロフ
ェニル、　例、ｔハ２−　。

３１＞Ｌ＜は４−ニトロフェニル、シアノフェニル、例
ｔｔ１−．３−もしくは４−シアノフェニル、アミンも
しくはジアミノフェニル、例エバ２−．３−もしくは４
−アミノフェニルもしくは３．５−ジアミノフェニル、
アミノ−ヒドロキシフェニル、例えば３−アミノ−４−
ヒドロキシ−もしくは４−アミノ−２−ヒドロキシフェ
ニル、低級アルキルアミノフェニル、例えば２−もしく
は４−メチルアミノフェニル、ジ低級アルキルアミノフ
ェニル、例えば２−１３−もしくは４−ジメチルアミノ
フェニル、低級アルカノイルアミノフェニル、例えば２
−１３−もしくは４−アセチルアミノフェニル、スルフ
ァモイルフェニル、例工ば２＋、３−もＬ＜は４−スル
ファモイルフェニル、ハロゲノ低級アルキルフェニル、
例ｔば２−１３−もしｌｔ、４−トリフルオロメチルフ
ェニル、又はアミノ低級アルキルフェニル、例えば２−
１３−もしくは４−アミンメチルフェニルでアリ、更に
Ｒ５はピロリル、例えばビロール−２−イル、低級アル
キルピロリル、例えば１−メチルピロール−２−イル、
イミダゾリル、例えばイミダゾール−２−イル、低級ア
ルキルイミダゾリル、例えば１−メチルイミダゾール−
２−イル、トリアゾリル、例えばＩ　Ｈ−１，２，３−
）リアゾール−５−イル、低級アルキルトリアゾリル、
例えば１−メチル−Ｉ　Ｈ−１，２，３−）リアゾール
−５−イル、テトラゾリル、例えばＩＨ−テトラゾール
−５−イル、低級アルキルテトラゾリル、例えば１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、チェニル、例え
ばチェンー３−もしくは−２−イル、チアゾリル、例え
ばチアゾール−２−イル、チアゾアゾリル、例えば１，
２．３−チアジアゾール−５−イル、もしくはフリル例
えばフルー２−もしくは−３−イル、ピリド−２−１３
−もしくは−４−イル、ヒドロキシピリジル、例えば２
−ヒドロキシピリド−５−イル、ジヒドロキシピリジル
、例えば２．６−シヒドロキシピリドー４−イル、アミ
ノピリジル、例えば２−アミノピリド−３−イル、ジヒ
ドロキシピリミジニル、例えば２．４−ジヒドロキシビ
リミジン−６−イル、ピラジニル、例えばピラジン−２
−イル、アミノピラジン−２−イル、例えば３−アミノ
ピラジン−２−イル又はピロニル、例エハヒロー２−オ
ンー５−イル、フェニルもしくはＲ２のもとで命名され
た置換基を有する置換フェニルであシ、更にそれ等の医
薬として許容され得る塩、例えば塩酸塩である。

本発明は特に以下の式■の化合物及びその医薬として許
容され得る塩、例えば塩酸塩に関する；１ 式中Ｘは窒素又は基−Ｃ−Ｈであり、Ｙは酸素又はイオ
ウであり、Ａはヒドロキシイミノ、エーテル化ヒドロキ
シイミノ、例えば低級アルコキシイミノ、例えばメトキ
シイミノ、又はカル♂キシ低級アルコキシイミノ、例え
ば２−カル設キシー２−プロポキシイミノ、プロポキシ
イミノで置換されたメチレンであり、Ｒ１は水素、ハロ
ゲノ、例えば塩素、又は低級アルコキシ、例えばメトキ
シであυ、Ｒ２は水素、低級アルキル、例えばメチル、
フェニルもしくは置換フェニル、例えば低級アルキルフ
ェニル、例えば２　＋、３−モＬ、（ハ４−メチルフェ
ニル、ヒドロキシ−、ジヒドロ−もしくはトリヒドロキ
シフェ＝ル、例ｔｉｌ’４−ヒドロキシ−１２，４−シ
ヒト。

キシ−１２，３，４−）リヒドロキシー、１，４．６−
トリヒドロキシーもしくは３，４．５−　）リヒドロキ
シフェニル、低級アルコキシ−、ジ低級アルコキシ−も
しくはトリ低級アルコキシフェニル、例えば４−メトキ
シ−１３，４−ジメトキシ−，２，３−ジメトキシ−，
２，４−ジメトキシ−もしくは３．４．５−トリメトキ
シフェニル、ヒドロキシ−低級アルコキシフェニル、例
工ば、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、低級ア
ルカノイルフェニル、例にば２−１３−もしくは４−ア
セチルフェニル、低級フルｊノイルオキシフェニル、例
、ｔば２−１３−１４−もしくは５−アセトキシフェニ
ル、もＬ＜は３．４−４しくけ３．５−ジアセトキシフ
ェニル、ハロダノフェニル、例えば２−１３−４．しく
は４−フルオロ−′もしくは２−１３−もしくは４−ク
ロロフェニル、ニトロフェ＝ｆｉｖ、　例ＬＩｄ２−１
３−もしくは４−ニトロフェニル、低級アルカノイルア
ミノフェニル、例えば２−１３−モＩ、＜ハ４−アセチ
ルアミノフェニル、ハロゲノ低級アルキルフェニル、例
えば２−１３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニ
ル、又はアミノ低級アルキルフェニル、例えば２−１３
−もしくは４−アミノメチルフェニルであシ、更にＲ３
はピロリル、例エハヒロールー２−イル、低級アルキル
ピロリル、例えばＩ−メチルピロール−２−イル、イミ
ダゾリル、例えばイミダゾール−２−イル、低級アルキ
ルイミダゾリル、例えば１−メチルイミダゾール−２−
イル、トリアゾリル、例えばＩＨ−１，２，３−）リア
ゾール−５−イル、低級アルキルトリアゾリル、例えば
１−メチル−Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−
イル、テトラゾリル、例えばＩＨ−テトラゾール−５−
イル、低級アルキルテトラゾリル、例えば１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イル、チェニル、例エハチェ
ンー３−もしくは−２−イル、チアゾリル、例えばチア
ゾール−２−イル、チアジアゾリル、例えば１．２゜３
−チアジアゾルルー５−．イル、又はフリル、例えばフ
ルー２−もしくは−３−イル、ピリド−２−１−３−も
しくは−４−イル、ヒドロキシピリジル、例えば２−ヒ
ドロキシピリド−５−イル、ジヒドロキシピリジル、例
えば２，６−シヒドロキシピリドー４−イル、アミノビ
リゾル、例えば２−アミノピリド−３−イル、ジヒドロ
キシピリミジニル、例えば２．４−ジヒドロキシピリミ
ジン−も−イル、ピラジニル、例えばピラジン−２−イ
ル、アミノピラジニル、例えば３−アミノピラジン−２
−イルもしくはピロニル、例えばビロー２−オン−５−
イル、フェニルもしくハ置換フェニル、例えば低級アル
キル−、ジ低級アルキルもしくハトリ低級アルキルフェ
ニル、　例ｔば２−　、ａ−もしくは４−メチル−１２
−１３−もしくは４−第三プチル−１３，４−ジメチル
−１２，３−ジメチル−１２，４−ジメチル−もしくは
２，４．６−トリメチルフエニル、ヒドロキシ−、ジヒ
ドロキシ−もしくはトリヒドロキシフェニル、例ｔば４
−ヒドロキシ−１２，４−ジヒドロキシ−１２，３，４
−トリヒドロキシ−、２，４，６−）リヒドロキシーも
Ｌ　＜Ｉｄ、３．４．５−　）　ＩＪヒドロキシフェニ
ル、ヒドロキシ−低級アルキルフェニル、例工ば２−ヒ
ドロキシ−３−メチルフェニル、低級アルコキシ−、ジ
低級アルコキシ−もしくはトリ低級アルコキシフェニル
、例えば４−メトキシ−１３，４−ジメトキシ−１２，
３−ジメトキシ−１２，４−ソメトキシーもしくは３，
４．５−　）ジメトキシフェニル、ヒドロキシ−低級ア
ルコキシフェニル、例工ば４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル、ヒドロキシ−ジ低級アルコキシフェニル、
例えば３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル、
低級アルカノイルフェニル、例えば２−１３−もしくは
４−アセチルフェニル、低級アルカノイルオキシフェニ
ル、例えば２−１３−１４−もしくは５−アセトキシフ
ェニル、又は３，４−もしくは３．５−ジアセトキシフ
ェニル、ハロｒノフェニル、例、ｔば２−１３−もしく
は４−フルオロもしくは２−１３−もしくは４−クロロ
フェニル、ニトロフェニル、例ｔｉＬ’２＋、　３−モ
ジ＜ハ４−ニトロフェニル、シアノフェニル、例えば２
−１３−もしくは４−シアノフェニル、アミノ−もしく
はジアミノフェニル、　例ｔば２−．３−もしくは４−
アミノフェニル４Ｌ＜ｉｉ３，５−ジアミノフェニル、
アミノ−ヒドロキシフェニル、例えば３−アミノ−４−
ヒドロキシ−もしくは４−アミノ−２−ヒドロキシフェ
ニル、低級アルキルアミノフェニル、例エバ２−もしく
は４−メチルアミノフェニル、ジ低級アルキルアミノフ
ェニル、例えば２−．３−もしくは４−ジメチルアミノ
フェニル、低級アルカノイルアミノフェニル、例えば２
−１３−もしくは４−アセチルアミノフェニル、スルフ
ァモイルフエ＝ＡＩ、　側光Ｉｄ２−．　ａ−モＬ＜ハ
４−スルファモイルフェニル、ハロゲノ低級アルキルフ
ェニル、例えば２−１３−もしくは４−トリフルオロメ
チルフェニル、又はアミノ低級アルキルフェニル、例え
ば２−１３−もしくは４−アミノメチルフェニルである
。

本発明はまず第一に以下の式Ｉの化合物及びその医薬と
して許容され得る塩、例えば塩酸塩に関１ する；式中Ｘは基−Ｃ−Ｈ，であり、Ｙはイオウであシ
、Ａはエーテル化ヒドロキシイミノ、例えば低級アルコ
キシイミノ、例えばメトキシイミノで置換されたメチレ
ンでアシ、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素又は低級アル
キル、例えばメチルであシ、更にＲ３はフリル、例えば
フルー２−もしくは−３−イル、フェニルもしくＩｒ１
Ｎ換−ｙエニル、例、ｔ　ハ低級アルキル−、ジ低級ア
ルキル−もしくはトリ低級アルキルフェニル、例えば２
−１３−もしくは４−メチル−１２−１３−もしくは４
−第三プチル−１３，４−ジメチル−１２，３−ジメチ
ル、２，４−ジメチル−もしくは２，４．６−　）リメ
チルフェニル、ヒドロキシ−、ジヒドロキシーモシクハ
トリヒドロキシフェニル、例、ｔば４−ヒドロキシ−１
２，４−ジヒドロキシ−１２，３，４−トリヒドロキシ
−、２，４，６−）リヒドロキシーもしくは３．４．５
−　）リヒドロキシフェニル、ヒドロキシ−低級アルキ
ルフェニル、例えば２−ヒドロキシ−３−メチルフェニ
ル、低級アルコキシ−、ジ低級７／Ｉ、：ｌシーもしく
はトリ低級アルコキシフェニル、例えば４−メトキシ、
３，４−ジメトキシ−１２，３−ジメトキシ−１２，４
−ジメトキシ−もしくハ３，４．５−　）　ＩＪメトキ
シフェニル、ヒドロキシ−低級アルコキシフェニル、例
えば４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、ヒドロキ
シ−ジ低級アルコキシフェニル、例１ｔば３−ヒドロキ
シ−２，４−ジメトキシフェニル、低級アルカノイルフ
ェニル、例えば２−１３−もしくは４−アセチルフェ互
ル、低級アルカノイルオキシフェニル、例えば２−５３
−１４−もしくは５−アセトキシフェニルもしくは３，
４−もしくは３．５−　ジアセトキシフェニル、ハロダ
ノフェニル、例、ｔば２−．３−４゜しくは４−フルオ
ロ−もしくは２−１３−もしくは４１０ロフエ°ニル、
ニトロフェニル、例エバ２−１３−もしくは４−ニトロ
フェニル、シアノフェニル、例えば２−１３−もしくは
４−シアノフェニル、アミノ−もしくはジアミノフェニ
ル、例えば２−５３−もしくは４−アミノフェニルもし
くは３．５−ジアミノフェニル、アミノヒドロキシフェ
ニル、側光ば３−アミノ−４−ヒドロキシ−もしくは４
−アミノ−２−ヒドロキシフェニル、低級アルキルアミ
ノフェニル、例えば２−もＬ＜は４−メチルアミノフェ
ニル、ジ低級アルキルアミノフェニル、例えば２−１３
−もしくは４−ジメチルアミノフェニル、低級アルカノ
イルアミノフェニル、例えば２−１３−もしくは４−ジ
エチルアミノフェニル、スルファモイルフェニル、例ｔ
ｉＪ２　＋、　３−モジ＜ハ４−スルファモイルフェニ
ル、ハロゲノ低級アルキルフェニル、例エバ２−１３−
もＬ＜は４−）ＩＪフルオロメチルフェニル、又ハロゲ
ノ低級アルキルフェニル、例、ｔハ２−１３−もしくは
４−アミノメチルフェニルである。

本発明はとシわけ、実施例において記載された式！の化
合物及びその医薬として許容され得る塩に関する。

製造プロセス 式Ｉの化合物は、例えば次の如き方法で製造される： ａ）次式■： ２ （式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで与えられた意味
を有し、７β−アミノ基は所望によジアシル化反応を許
容する基によシ保護されておシ、更にＲ２もしくはＲ３
中に存在する官能基は保護されている） で表わされる化合物において、７β−アミノ基を、次式
■： （式中、Ａ、ＸおよびＹは式■で与えられた意味を有し
、更に場合によジアミノ基は保護されている） で表わされるカルメン酸のアシル基を導入するアシル化
剤との反応によジアシル化するか、又はｂ）次式■： （式中、Ａ、Ｘ、ＹおよびＲ１は式■で与えられた意味
を有し、アミノ基は所望により保護されておシ更にＡに
存在する官能基は保護されている）で表わされる化合物
又はその塩もしくはその反応性官能誘導体を、所望の工
程で、基： １ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ５ を導入するエステル化剤と反応させるか、又はＣ）式■
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ２およびＲ３は式■で与えられ
た意味を有し更にＲ４は水素を表わす）の化合物を製造
するため、次式： （式中、Ｘ、Ｙ、Ａ％Ｒ２およびＲ６は式Ｉで与見られ
た意味を有し、アミノ基は所望にょシ保護されており、
Ａ、Ｒ２もしくはＲ３中の官能基は保護されておシ更に
Ｒは除去基である） で表わされる化合物において、Ｒを除去するか、又は ｄ）次式： （式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで与
えられた意味を有し、更にＡ、Ｒ２又はＲ３中に存する
アミノ基および官能基は所望にょシ保護されている） で表わされる１−オキシドを、適当な還元剤を用いて１
−スルフィドに変換するか、又はｅ）式Ｉ（式中、Ｘは
基−占−Ｈを表わし、更にＹは酸素又はイオウを表わし
更にＡ、Ｒ４，Ｒ２およびＲ５は式Ｉで与えられを意味
を有する）の化合物を製造するため、次式： （式中、Ｈａｔはハロダンを表わし、Ａ、Ｒ，、Ｒ２お
よびＲ６は式■で与えられた意味を有し更にＡ、Ｒ２も
しくはＲ３中のアミノ基又は官能基は所望によシ保護さ
れている） で表わされる化合物を尿素又はチオ尿素と縮合させるか
、又は ｆ）式■（式中、Ｘは窒素を表わし、Ｙは硫黄を表わし
、更にＡ、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は式■で与えられた意
味を有する）の化合物を製造するため、次式： （式中、Ｘ、は水素、ハロゲノ又はヒドロキシを表わし
、Ａ、Ｒ，、Ｒ２およびＲ５は式Ｉで与えられた意味を
有しＡ、Ｒ２もしくはＲ３中の存するアミノ基および官
能基は所望によシ保護されている） で表わされる化合物をチオ／アン酸の塩と、又はＸｌが
水素である場合、ジチオシアノダンと反応させ、次いで
得られた化合物中のアミノ保護基および他の保護基を除
去し、更に所望によシ、得られた化合物を塩に変換する
か又は得られた化合物を塩に変換するか又は得られた塩
を遊離化合物又は別の塩に変換する。

ゾロセス＆）（アシル化）； 式■の出発物質における７β−アミノ基を、アシル化反
応を許容する基により所望にょシ保獲する。この様な基
は、例えば、有機シリル基、更に又イリデン基であシこ
れはアミノ基と共にシッフ塩基を形成する。有機シリル
基は例えば、Ｒ３にオケルカルがキシ基により保護され
たカルがキシ基を形成することも出来るような基、特に
トリー低級アルキルシリル、特にトリメチルシリルであ
る。式■の出発物質における４−カルボキシ基を保護す
る為のシリル化反応において、もし過剰のシリル化剤を
用いる場合、７β−アミノ基も同様にシリル化される。

イリデン基は、特にＩ−アリール−低級アルキリデン基
、特にｌ−アリールメチレン基であシ、ここにおいてア
リールは特に炭素環式、主には単環式、アリール基、例
えば所望によシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ及び／又はニトロによ多置換されたンエニル基を表
す。

弐■の出発物質において、Ｒ２又はＲ３中に存在する官
能基、例えばアミノ、カル？キシ又はヒドロキシ基は先
に述べた保護基の一種によシ保護される。

式■のカルダン酸のアシル基を導入するアシル化剤は、
縮合剤と共に弐■のカルがン酸、又はこのカルゲン酸の
反応性官能誘導体もしくは塩である。

式■の出発物質において、複素環式のアミン基は、所望
によシ先に述べた通常のアミン保護基の一種、例えば第
三ブトキシカルがニルによ如保護される。

弐■の出発物質において、このアミノ基は又イオンの形
、例えば酸付加塩の形で保護され、この酸付加塩は、例
えば強無機酸、例えばヒドロハリツク酸、例えば塩酸、
又は硫酸によシ、又は有機酸、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸によ多形成される。

弐■の遊離酸をアシル化に用いる場合、反応は適当な縮
合剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ。

Ｎ′−ジエチル、Ｎ／、Ｎ／−ジゾロビル、Ｎ、Ｎ’−
ジシクロヘキシル又はＮ−エチル−Ｎ′−３−ツメチル
アミノゾロビルカルがジイミド、適当な複素環式カルボ
ニル化合物、例えばカルボニルソイミダゾール、又は１
．２−オキサシリウム化合物、例えば２−エチル−５−
フェニル−１，２−オキサツリウム３′−スルホネート
又は２−第三ブチル−５−メチル−１，２−オキサシリ
ウムバークロレート、又は適当なアシルアミノ化合物、
例えば２−エトキシ−１−エトキシカル？ニルー１．２
−ジヒドロキノリンの存在中で行われる。

縮合反応は液相中で、好ましくは溶剤、例えば非プロト
ン性溶剤、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド
、アセトニトリル又はテトラヒドロフランの存在中、所
望にょシ冷却又は加熱し乍ら、例えば約−４０℃〜約＋
ｉｏｏ’ｃの温度範囲で、好ましくは約−２０℃〜約＋
５０℃の温度範囲で、更に所望により不活性ガス雰囲気
中、例えば窒素雰囲気中で好ましく行われる。

弐■のカルボン酸の反応性、官能性誘導体はカルボキサ
ミド官能基−ＣＯＮＨ−を形成することが出来、更に特
に無水物、好ましくは式■のカルボン酸の混合無水物で
ある。混合無水物は、例えば式■のカルボン酸を別種の
酸、例えば無機酸、例えばヒドロハリツク酸を用いて縮
合することによ多形成され、更に例えば対応するカルが
ン酸のハロゲン化物、例えばカルボン酸の塩化物又は臭
化物である。弐■のカルボン酸の反応性官能性誘導体は
又有機カルボン酸、例えばハロゲン、例えばフッ素もし
くは塩素によりｔ換されているか又は未置換の低級アル
カンカルボン酸、例えばピパリン酸もしくは三フッ化酢
酸を用い、カルボン酸の低級アルキル半エステル、例え
ばカルボン酸のエチルもしくはイソブチル半エステルを
用い、又は有機、例えば脂肪もしくは芳香族のスルホン
酸、側光ばメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスル
ホン酸を用いて縮合することによ多形成される。

式■のカルメン酸の反応性官能性誘導体は、同様に式■
のカルメン酸の活性化エステル（これは、例エバ適当な
ビニルアルコール、即ちエノール、例えば低級アルケノ
ールとの縮合により形成される）又はイミノメチルエス
テルハライド、例えばジメチルイミノメチルエステルク
ロリド（式■のカルボン酸から作られる）および例えば
、式％式％（１ −クロロエチリデン）−イミニウムクロリド（これは例
えばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド及びホスゲンもしく
は塩化オキサリルから得ることが出来ル）、或いは又ア
アリールエステル、例えばハロゲン、例えば塩素、及び
／又はニトロにより置換さレタフェニルエステル、例え
ばペンタクロロフェニル、４−ニトロフェニル又ハ２．
３−ジニトロフェニルエステル、Ｎ−複素芳香族エステ
ル、例えばＮ−ベンゾトリアゾールエステル、又はＮ−
ジアシルイミノエステル、例えばＮ−スルシニルイ゛ミ
ノもしくはＮ−フタリルイミノエステルである。

式■のカルがン酸の反応性官能性誘導体、例えば対応す
る無水物、特に酸ハロダン化物を用いたアシル化は好ま
しくは適当な塩基の存在下で行われる。適当な塩基は、
例えばアミン、例えば第三アミン、例えばトリー低級ア
ルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミンもしくはエチルジイソプロピルアミン、又はＮ、Ｎ
−ジ低級アルキルアニリン、例えばＮ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、又は環式第三アミン、例えばＮ−低級アル中ル
置換モルホリン、例えばＮ−メチルそルホリンであるか
又は、例えば窒素含有芳香族塩基、例えばピリジンであ
る。適当な塩基は又、無機塩基、例えばアルカリ金属水
酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば水酸化す）
　ＩＪウム、炭酸塩もしくは炭酸水素塩であるか、又は
オキシラン、例えハ１．２−低級アルキレンオキシド、
例えば酸化エチレンもしくは酸化プロピレン、更に又シ
リルアミド、例えばトリメチルシリルアセトアミド、カ
ルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、尿素も
しくはニトリル、例えばアセトニトリルである。

式■のカルボン酸の反応性官能性誘導体のアシル化け、
好ましくは無機の、好ましくは無水の、非プロトン性溶
剤又は混合溶剤中で、例えばカルボン酸アミド、例えば
ホルムアミド、例えばジメチルホルムアミド、ハロダン
化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素もしくは
塩化４ンゼン、ケトン、例えばアセトン、環式エーテル
、例えばテトラヒドロフラン、エステル、例えハ酢酸エ
チル、又はニトリル、例えばアセトニトリル中で、或い
は又水と混和し得る溶剤、例えばアルコール、例えばメ
タノールもしくはエタノール、又はアセトン中で、所望
によシ水の存在中で更に必要ならば、低温もしくは高温
下で、例えば約−４０℃〜約＋１００℃の範囲内の温度
で、好ましくは約−１０℃〜約＋５０℃の範囲内の温度
で、更に所望によシネ活性ガス雰囲気中、例えば窒素雰
囲気中で行われる。

プロセスｂ）（エステル化）： 式■の出発物質において、Ａに存在する官能基、例えば
ヒドロキシ又はカルボキサミは、先に掲げた保護基の一
種により保護される。式■のカル？ン酸の塩はアルカリ
金属塩、例えばナトリウムもしくけカリウム塩、又は有
機酸との塩、例えば有機アミン、例えば第三アミン、例
えばトリー低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルア
ミン、　Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルアニリン、例えばＮ
、Ｎ−ジメチルアニリン、環式第三アミン、例えばＮ−
低級アルキル化そルホリン、例えばＮ−メチルモルホリ
ン、ピリジンタイプの塩基、例えばピリジンもしくはコ
リジン、又は二環式アミジン、例えば１，５−ジアゾビ
シクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン（ＤＢＵ　）
である。

基 １ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ３ を導入するエステル化剤は、例えば次式：％式％（） １：中Ｙ、は反応性エステル化ヒドロキシ基でぁシ更に
Ｒ２及びＲ３は式Ｉで与えられた意味を有する） で表わされる化合物である。

式■の化合物における反応性エステル化ヒドロキシ基Ｙ
１は、強熱機もしくは有機酸によジエステル化されたヒ
ドロキシ基である。この様な基Ｙ。

は特にハロゲン、例えば塩素、臭素又は、好ましくはヨ
ウ素、或いは又スルホニルオキシ基、例えば低級アルカ
ン−もしくはアリールスルホニルオキシ基、例エバメタ
ン−、エタン−、ベンゼン−モジくバドルエン−スルホ
ニルオキシ基、又ハノｈロスルホニルオキシ基、側光Ｉ
ｄクロロスルホニルオキシ基等である。

式■の出発物質における４−カルブキシ基のエステル化
は、それ自身公知の方法により、例えばプロセスａ）の
もとで述べた縮合剤、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド、又は塩基、例えば二環式アミジン、例えばジア
ザビシクロ（５）４．０）ウンデク−５−エン、又は第
四アンモニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウム
ヒドロキシド炭酸塩もしくは炭酸水素塩（ここにおいて
アルキルｔｌｌＪえば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル等を表す）、又はオキシラン、例え
ハ低級１．２−アルキレンオキシド、例えば酸化エチレ
ン又はデロビレンオキシレの一種の存在下で行われる。

エステル化すべき４−カルブキシ基が反応性官能性誘導
体の形態にある、式■の化合物は、例えば混合無水物又
は活性化エステルであシ、これはプロセスａ）（アシル
化）のもとで説明した方法で、式■のカルがン酸を、無
機酸、カル♂ン酸、カルゲン酸の半エステル、又はスル
ホン酸を用いて縮合することによシ、又はビニル性アル
コールとの縮合により得ることが出来る。

エステル化は又、順々に式■の化合物を、次式：（式中
基Ｈａ　１１及びＨａ　１２　の一種は塩素、臭素又は
ヨウ素を表し更に他方は臭素又はヨウ素な表す） のニハロダン化物と反応させることによシ、又は式■の
化合物の反応性官能性誘導体例えば酸塩化物を、式： ％式％（）） のアルデヒドと反応させることによシ、又は式■の化合
物を、式Ｘのアルデヒドの反応性誘導体、例えばアセタ
ールと反応させることによシ、次いで次式： （式中２．はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキ
シ基を表す） の得られた化合物を、その場で又は単離後、次式：＋１
　（ＸＩ［Ｉ） ＨＯ−Ｃ−Ｒ３ のカルメン酸と、又はこのカルメン酸の無機塩、例えば
アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩と、又はもしｚｌ
がヒドロキシである場合、この化合物の反応性官能性誘
導体、例えば酸塩化物と反応させることによシ行うこと
が出来る。

式■の化合物と式Ｘのニハロｒン化物との反応は、プロ
セスａ）で述べた塩基もしくは縮合剤の一種の存在下で
行われる。

式■の化合物の反応性官能性誘導体と式Ｘのアルデヒド
との反応は、Ｕｌｌｃｈ　Ｃ，Ｈ，及びＡｄａｍｓＲｌ
（ＪＡＣ８４３巻、６６０頁（１９２１年））によって
示された方法に従い、塩化亜鉛の存在のもとで行うとと
が出来る。

弐■の化合物及びその医薬として許容され得る、非毒性
の塩は、価値ある抗菌性の活性物質であり、これは特に
抗菌性の抗生物質として使用することが出来る。例えば
、生体内において、マウスに経口投与した場合、弐刈の
化合物は、グラム陽性原因物質、例えば？」っ４ズ」三
し２ヲ７ｘ７＊ラー冬Ｚヨラム陰性原因生物、例えば腸
内細菌による全身感染に対し有効である。かくして式刈
の化合物は、経口の抗菌性の抗生物質として、例えば経
口投与可能な医薬製剤、例えばカプセル剤、錠剤、シロ
ップ剤等の形態で感染に打ち勝つ為使用することが出来
る。加えて、弐刈の化合物は、高腎臓排泄作用によシ立
証される如く、経口投与後驚くべく良好な吸収によシ優
れている。

式Ｍ（式中２１はヒドロキシである）の化合物と式■の
カルボン酸の反応性官能性誘導体との反応、又は式Ｘ［
Ｉ（’式中２１は反応性エステル化ヒドロキシ基である
）の化合物と式■のカルボン酸又はこのカルメン酸の塩
との反応は、プロセスａ）で説明した縮合剤又は塩基を
用いて行われる。

エステル化反応は、適当な溶剤又は混合溶剤中、例えば
カル♂ン酸アミド、例えばホルムアミド、例えばジメチ
ルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レン、四塩化炭素又は塩化ベンゼン、ケトン、例えばア
セトン、エステル、例えば酢酸エチル、又はニトリル、
例えばアセトニトリル中で。

又は非混和性溶剤の混合物、例えば塩化メチレン／水又
はジエチルエーテル／水（相移動）中で行われる。反応
は室温で又は、所望により、低温又は高温、例えば約−
４０℃ないし反応混合物の沸点で、好ましくは一１０℃
〜＋４０℃で更に必要により、不活性がス雰囲気、例え
ば窒素雰囲気中で行われる。

プロセスｃ）　（Ｒ−除去）： 式Ｖの出発物質において、Ａ、Ｒ１又はＲ３内に存在す
る官能基、例えばアミン、ヒドロキシ又はカル♂キシ基
は、先に説明した保護基の一種により保護される。除去
基Ｒはヒドロキシ又はアミノであシ、好ましくはエステ
ル化ヒドロキシ又は置換アミノである。エステル化ヒド
ロキシ基Ｒ８は、無機酸又は有機酸、例えば強鉱酸、例
えばヒドロハリツク酸、例えば塩酸、臭酸又はヨウ化水
素酸、又はギ酸を含む有機カルがン酸もしくはスルホン
酸、例え）は脂肪族、脂環式、環脂環式−脂肪族、芳香
族、芳香脂肪族、複素環式もしくは複素環式−脂肪族酸
によシ、更に又カルボン酸半誘導体によジエステル化出
来る。Ｒは、例えばハロダン、例えば塩素、臭素又はヨ
ウ素、低級アルキルスルホニルオキシ、側光ばメチルス
ルホニルオキシ又ハエチルスルホニルオキシ、アリール
スルホニルオキシ、例、ｔｎベンゼンスルホニルオキシ
又はｐ−）ルエンスルホニルオキシ、低級アルカノイル
オキシ、例えばアセトキシ又はプロピオニルオキシ、ア
リールスルホニルオキシ、例エバベンゾイルオキシ、又
は低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばメトキシカ
ルビニルオキシ又はメトキシカルビニルオキシによ多エ
ステル化出来る。置換アミノ基Ｒは第二又は第三アミノ
基−Ｎ（Ｒ’　）　（Ｒ２）　（式中基Ｒ１及びＲ２の
一種は・・Ｏ００ ロダンを表し、他方の基又は双方の基Ｒ８１及びＲ，２
は択一的に所望によ多置換された脂肪族、脂環式−脂肪
族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式又は複素環式−脂肪
族基を表すか又は、もしＲ１とＲ２が結合している場合
、ペテロ原子、例えば酸素、イオウ又は窒素にょシ所望
により中断された所望によ多置換されたアルキレン基を
表す）である。この様な置換された第二もしくは第三ア
ミノ基は、例えばモノ−もしくはジー低級アルキルアミ
ノ、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ジメチル
−、ジエチル−、ジプロピル−、メチルエチル−もしく
はメチル−プロピル−アミノ、モノ−もしくはジ−シク
ロへキシルアミノ、ジフェニルアミノ、４ンジルー、ジ
ベンジル−もしくハフェニルエチルーもしくハシフェニ
ル−エチル−アミノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ、チアモルホリノもしくは４−低級ア
ルキルビペシノノである。

式Ｒ８−Ｈの化合物の除去、即ち水、酸又はアミンの分
子の除去は、好ましくは酸、例えば強有機カルＭン酸又
はスルホン酸、例えばハロー低級アルカンカル？ン酸、
例えばトリフルオロ酢酸、又ハアジール、；ｃ、ルホン
ｆｌｌ、例エバｐ−トルエンスルホン酸、反応性酸誘導
体、例えば無水物又は特に酸ハロダン化物、例えば酸塩
化物、無機ホスホラスオキシ酸又はサルファーオキシ酸
、例えばオキシ塩化燐又は塩化チオニルの存在下で好ま
しく行われる。水分子の除去に対し、塩基、例えば第三
有機塩基、例えばピリジン、又は適当な酸性イオン交換
剤、例えばスルホン酸に基づくもの、例えばスルホン化
ポリシチレンイオン交換剤が使用される。水分子の除去
に対し、縮合剤、例えばカルボジイミド化合物、例えば
ジシクロへキシルカル？ソイミドも使用することが出来
る。除去は、溶剤、例えば所望によりハロゲン化された
脂肪族、脂環式又は芳香炭化水素、例えばベンゼン又は
トルエン、又は混合溶剤の存在下で行われ、これは液体
の酸、例えばトリフルオロ酢酸に対し溶剤としても同時
に使用することが出来る。所望により、水吸収剤又は水
分離剤をも使用出来更に操作は冷却又は加熱し乍ら及び
／又は不活性気体雰囲気中、例えば窒素雰囲気中で行わ
れる。

式■の出発物質において、Ｒは好ましくはエステル化ヒ
ドロキシ基を表す。この基の除去に対し、プロトン受容
体、例えば塩基、例えば無機塩基、例えば着水性アルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリ
ウムを用いることが通常であ如、水の添加に加えて更に
又有機溶剤、例えば適当なケトン、例えばアセトン又は
エーテル、例えばジオキサン、又はそれ等の水性混合物
を用いることが出来更に所望によシ冷却又は加熱しつつ
及び／又は不活性気体雰囲気、例えば窒素雰囲気中、最
大約９の一値で操作することが出来る。

プロトン受容体として、第三アミン、特にラクタム環を
攻撃しないプロトン受容体、特に第三脂肪族もしくは第
三脂環式モノ−もしくはノーアミン、例えばトリー低級
アルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミンもしくはエチルジイソゾロビルアミン又は二環式
アミジン、例えば１，５−ジアザビシクロ［４，，３，
０〕ノン−５−エン又は１，５−ジアザビシクロ（５，
４，Ｏｌウンデク−５−エンを用いることが好ましい。

又プロトン受容体として塩基性イオン交換剤、例えば水
酸化アンモニウムに基づく交換剤を用いることも出来る
。弐Ｒ０−Ｈの酸の形態における、数種のエステル化ヒ
ドロキシ基Ｒ６、特にスルホニルオキシ、例えばメタン
スルホニルオキシ基は、式■の化合物から例えばシリカ
ゲル、酸化アルミニウム等を用いた吸着並びに溶Ｍ（ク
ロマトグラフィー）によっても退去することが出来る。

プロセスｄ）（１−オキシドの還元）：式■の出発物質
における、Ａ、Ｒ１又はＲ３内に存在する官能基、例え
ばアミノ、ヒドロキシ又はカルがキシ基は所望によシ先
に述べた保護基の一種によ漫保護される。

弐■の３−セフェム化合物の１−オキシドの還元は、そ
れ自身公知の方法に上り、適当な還元剤で処理すること
により、必要ならば活性剤の存在下で行うことが出来る
。適当な還元剤は、例えば以下のものである：還元作用
を有する金属カチオン、例えば錫、鉄、銅又はマンガン
カチオンであ凱これはそれ等の塩の形態、例えば塩化、
酢酸もしくはギ酸錫（Ｉｔ）、塩化、硫酸もしくは臭酸
鉄（ＩＤ。

又は硫酸アンモニウムイオン、塩化もしくは酸化銅（１
）、又は塩化、硫酸、酢酸もしくは酸化マグネシウム（
ＩＩ）の形で、又は有機もしくは無機錯体、例、ｔＪｆ
エチレンジアミン四酢酸酢酸ニトリロトリ酢酸との錯体
の形で用いられる；還元作用を有する亜チオンニ酸塩、
シアン化ヨウ素又は鉄（Ｉｆ）塩、例えば亜チオンニ酸
アルカリ金属、シアン化ヨウ素又は鉄（ｎ）、例えばジ
チオンニ酸ナトリウムもしくはカリウム又はヨウ化ナト
リウムもしくはカリウム又はシアン化カリウム鉄（■）
；ヨウ化水素酸；還元作用を有する三価無機もしくは有
機燐化合物、例えばホスフィン、更に又亜ホスホン酸（
ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓａｃｉｄ　）、亜ホスフィン酸（
ｐｈｏａｐｈｌｎｏｕｓ　ａｃｉｄ）又は亜燐酸のエス
テル、アミド及び・・ロダン化物、更に又これ等の燐−
酸素化合物に対応する燐−イオウ化合物、これらの化合
物における有機基、特に脂肪、芳香もしくは芳香脂肪族
基、例えば所望によ多置換された低級アルキル、フェニ
ルもしくはフェニル−低級アルキル、例エバトリフェニ
ルホスフィン、ジフェニル亜ホスホン酸メチルエステル
、ジフェニルクロロホスフィン、フェニルジクロロホス
フィン、ベンゼンホスホン酸ゾメチルエステル、亜燐酸
トリフェニルエステル、　亜燐酸トリメチルエステル、
亜ホスホン酸トリフェニルエステル、亜ホスホン酸トリ
メチルエステル、亜ホスホン酸トリクロリド、亜ホスホ
ン酸トリプロミド、更に又亜ホスホン酸トリフェニルエ
ステル−ハロダン付加物、例えば塩素もしくは臭素付加
物（ここにおいてフェニル基は所望により低級アルキル
、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、又
は）・ロダン、例えば塩素等によυ置換される）；ケイ
素原子に結合された少なくとも一個の水素原子を有する
還元作用を有するノ・ロシラン化合物（これは）・ロダ
ン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素に加えて、有機基
、例えば脂肪もしくは芳香族基、例えば所望により置換
された低級アルキルもしくはフェニルを含有することも
出来る）、例えばジフェニルクロロシランもしくはジメ
チルクロロシラン、更に又ノ・ロシラン化合物（ここに
おいて全ての水素原子は有機基によυ置換される、例え
ばトリー低級アルキルハロシラン、例えばトリメチルク
ロロシラン又はトリメチルヨウ素シラン等；還元作用を
有する第四クロロメチレンイミニウム塩、特に塩化物も
しくは臭化物（ここにおいてイミニウム基は所望により
置換された低級アルキレンもしくは低級アルキルの如く
一種の二価もしくは二種の一価の有機基によし置換され
る）、例えばＮ−クロロメチレン−Ｎ、Ｎ−ジメチルイ
ミニウムクロリド又はＮ−クロロメチレンーゾロリジニ
ウムクロリド；又は塩化コバルト（■）の如き適当な活
性剤の存在下、水素化ホウ素す）　ＩＪウムの如き金属
水酸化物錯体。

活性剤はルイス酸の性質を有しないか又は僅かに有する
これ等の還元剤と共に使用される。これ等は特に亜チオ
ンニ酸塩、シアン化ヨウ素もしくは鉄（ｎ）塩及び非ノ
・ログン含有三価燐還元剤と共に特に使用され更に、こ
れ等は特に有機カル♂ン酸及びヌルホン酸ハロｒン化物
、例えばホスゲン、塩化オキサリル、塩化もしくは臭化
アセチル又は塩化クロロアセチルである。

還元は好ましくは溶剤又は混合溶剤の存在下で化学的還
元剤を用いて好ましく行われ、この溶剤の選択はまず第
一には出発物質及び以下に述べる選ばれた還元剤の溶解
性によシ決定される：例えば所望によ多置換された、例
えばハロダン化もしくはニトロ化、脂肪族、環脂環式、
芳香族もしくは芳香脂肪族炭化水素、例えばベンゼン、
塩化メチレン、クロロホルム又はニトロメタン、適当な
酸誘導体、例えば低級アルカンカルビン酸エステル又は
二）　ＩＪル、例えば酢酸エチル又はアセトニトリル、
又は無機もしくは有機酸のアミド、例えばジメチルホル
ムアミド又はヘキサメチルホスホラミド、エーテル、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキ
サン、ケトン、例えばアセトン、又はスルホン、特に脂
肪族スルホン、例、ｔばジメチルスルホン又はテトラメ
チレンスルホン等であシ、これ等の溶剤は好ましくは水
を含有しない。

操作は通常約−２０℃〜約１０′θ℃の温度で行われ、
非常に活性な還元剤又は活性剤を用いる場合、反応を低
温で更に所望により不活性気体雰囲気中、例えば窒素雰
囲気中で行うことも出来る。

酸の除去に対する上述の操作は、反応試剤が液体である
場合溶剤なしでも行うことが出来るが、通常溶剤の存在
中、例えば所望によりノ・ログン化された炭化水素、例
えば脂肪族、環脂環式又は芳香族炭化水素、例えば塩化
メチレン、シクロヘキサン又はトルエン、低級アルカノ
ール、例えばアセトン、又はエーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン又はジオキサン、又は水性混合物を含めた混
合溶剤中、所望によシー３０℃〜１５０℃、好ましくは
約−１０℃〜６０℃の温度で冷却又は加熱しつつ及び／
又は不活性気体雰囲気、例えば窒素雰囲気中で通常行わ
れる。

プロセスｅ）（環化）： 式■の出発物質において、Ａ、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３内に
存在する官能基、例えばアミノ、ヒドロキシ又はカルゲ
キシ基は、所望により先に述べた一種の保護基により保
護される。Ｈａｌは・・ロダン、好ましくは塩素、更に
又臭素、ヨウ素又はフッ素を意味する。もしも式■の生
成物において、Ｙが酸素を表すべき場合、尿素が用いら
れ更に、もしもＹがイオウを表すべき場合、チオ尿素が
当量又は過剰量で用いられる。

環化は一般には溶剤、例えば水又は有機の不活性溶剤、
又はこれ等の混合溶剤中で行われる。有機塩基としては
、適当なアルコール、例えばメタノール、エタノール又
はイソプロパツール、ケトン、例えばアセトン、エーテ
ル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、ニトリ
ル、例エバアセトニトリル、ハロダン化炭化水素、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素、エステ
ル、例えば酢酸エチル、アミド、例えばジメチルホルム
アミド又はジメチルアセトアミド等が存在する。

反応はプロセスａ）で述べた一種の塩の存在下で行うこ
とが出来る。反応温度は室温及び反応混合物の沸点の範
囲で、好ましくは６０℃ないし反応混合物の沸点の範囲
である。

環化は又第−に鎖状の中間体、例えば部分式ＮＨ２−Ｃ
（＝ＮＨ）−０−ＣＨ２−Ｃｏ−Ａ−又はＮＨ２−Ｃ（
＝ＮＨ）−８−ＣＨ２−Ｃｏ−Ａを形成し、次いで第二
の工程で加熱することによりこれを脱水することによっ
て段階的に行うことも出来る。

プロセスｆ）（環化）： 式■の出発物質において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３中に
存在する官能基、例えばアミノ、ヒドロキシ又はカルｄ
ζキシ基は、所望により先に説明した一種の保護基によ
り所望によシ保護される。ハロダンを表すＸｌは好まし
くは臭素、更に又フッ素、塩素又はヨウ素である。チオ
シアン酸の適当な塩は、例えばアルカリ金属、アルカリ
土類金属又は重金属のチオシアネート、例えばチオシア
ン酸ナトリウム、カリウム、マグネシウム又は鉛、又は
択一的にチオシアン酸アンモニウムでアシ、ここにおい
てアンモニウム基はアンモニア又は有機窒素塩基、例え
ばチオシアン酸アンモニウム又はモノ−、ジー、トリー
もしくはテトラ−低級アルキルアンモニウムから誘導さ
れ、ここにおいて低級アルキル基は、例えばメチル、エ
チル又はイソプロピルを表す。

反応は好ましくは不活性溶剤、例えば低級アルカノール
、例えばメタノール、エタノール、プロ１？　／−ル又
ハイソデロノクノール、エーテル、例、ｔばジエチルエ
ーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、アミド、
例えばジメチルホルムアミド、脂肪族もしくは芳香族炭
化水素、例えばヘキサン、ベンゼンもしくはトルエン、
又ハ択−的にこれ等の混合物中で、更に所望によシ、冷
却もしくは加熱しつつ、即ち約−８℃ないし反応混合物
の沸点範囲内の温度で、好ましくは＋２０℃ないし反応
混合物の沸点範囲内の温度で及び／又は不活性ガス雰囲
気中で好ましく行われる。

式■（式中Ｘ１はハロダンを表す）の出発物質は、所望
によりチオシアン酸塩の存在中、例えば先に述べた一種
の溶剤中で、式■（式中Ｘ１は）・ロダンを表す）の化
合物を、ノ・イボノ・ライト、例えば次亜臭素酸ナトリ
ウムもしくはカリウムを用い、又はハロゲン及びアルカ
リ金属塩基、例えば水酸化物、炭酸塩もしくは低級アル
コキシド、例えば臭化及びナトリウムメトキシド又は炭
酸カリラムを用いて処理することによシ同−反応系内で
行うことが出来る。・・ログン化は好ましくは冷却し乍
ら、例えば約−１５℃〜約０℃の温度で好ましく行われ
る。

式■（式中Ｘはヒドロキシを表す）の出発物質は又、例
えば式■（式中Ｘは水素を表す）の化合物を、酸化剤、
例えば過酸化水素を用いて処理することによシ同−反応
系内で製造することも出来る。

式■（式中Ｘは水素を表す）の出発物質とジチオシアノ
−ダンとの反応は、好壕しくけ先に述べた不活性溶剤の
一種中で更に同様の反応条件のもとでも好ましく行われ
る。所望により、式■の化合物の酸付加塩を用いること
も出来、これは同一反応系内で遊離化合物に変換される
か、又はジチオシアノ−ダンは同一反応系内で、例えば
チオシアネート、例えばチオシアン酸鉛及びノ・ロダン
、例えば臭素から得ることも出来る。

その後の操作： ヒドロキシイミノ基の置換： 式Ｉ（式中Ｘ、Ｙ、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は式Ｉで与えら
れた意味を有し更にＡはヒドロキシイミノによって置換
されたメチレン基を表す）の得られた化合物において、
ヒドロキシイミノ基は置換することが出来更に式■のこ
の様な化合物は、式中人がエーテル化もしくはエステル
化ヒドロキシイミノにより置換されたメチレンを表すも
のとして得ることが出来る。ヒドロキシイミノ基を除く
全ての官能基が保護される。

ヒドロキシイミノ基の置換に対し、適当なシアソー低級
アルカン、例えばジアゾメタン、エステル化低級アルカ
ノールもしくはシクロアルカノール、例えば強無機酸と
のエステル、例えば・・ロダン化低級アルキル、例えば
ノ・ログン化メチル、又はハロダン化シクロアルキル、
例えば・・ロダン化シクロプロピル、例えば塩化物、臭
化物もしくはヨウ化物、ジー低級アルキルスルヘート、
例えば硫酸ジメチル、フルオロスルホン酸低級アルキル
エステル、例えばメチルエステル、・・ロー置換メタン
スルホン酸低級アルキルエステル、例エバトリフルオロ
メタンスルホン酸メチルエステル、適当なアセタール、
例えばジェミナールジー低級アルコキシー低級アルカン
、例えば２，２−ジメトキシゾロＩ？ン、トリー低級ア
ルキロキソニウム塩（いわゆるメルヴアイン塩）、例え
ばトリメチロキソニウムへキサフルオロアンチモネート
、ジー低級アルコキシカルペニウム塩、例えばジメトキ
シカルペニウムへキサフルオロホスペード、シー低級ア
ルキルハロニウム塩、例えばジメチルプロモニウムヘキ
サフルオロアンチモネート、及び１−低級アルキルー３
−アリールトリアゼン化合物、例えばｌ−メチル−３−
（４−メチルフェニル）−トリアゼンが存在する。これ
等の試剤はそれ自身公知の方法で、アルキル化剤として
、通常適当な非水溶剤、例えばベンゼン、四塩化炭素又
はテトラヒドロフラン中で、所望により縮合剤、例えば
塩基、例えば１．５−ジアザビシクロ（５，４，０）ウ
ンデク−５−エンの存在中、−５０℃に冷却しつつ或い
は又反応混合物の沸点に加熱しつつ更に所望によυ保護
気体の雰囲気のもと、例えば窒素雰囲気のもとで使用さ
れる。

ヒドロキシイミノ基のエステル化は、それ自身公知の方
法で、例えばカルバモイル化によシ行われる。この操作
において、式■（式中人はヒドロキシイミノによジ置換
されたメチレンを表し更に官能基は保護された形で存在
する）の化合物は、カルバモイル化剤で処理される。適
当なカルバモイル化剤は、カルバミン酸の反応性誘導体
、特にインシアネートもしくは混合無水物、例えば塩化
カルバミン酸（これはホスダン及びアミンからその場で
製造出来る）である。

インシアネートとの反応は、無水の不活性溶剤中、例え
ば所望によシ・・ロダン化された炭化水素、ｆＬｔｆｉ
’ベンゼン、キシレン又ハ塩化メチレン、エーテル、例
えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒド
ロフラン、又はエステル、側光ば酢酸エチル中で、所望
により塩基性触媒、例えば第三アミン、例えばトリエチ
ルアミンもしくは％　ＩＪレジン存在下、室温もしくは
僅かに低温もしくは高温で、例えば−２０℃〜・＋５０
℃の温度で行うことが出来る。

混合カルバミン酸無水物との反応に対し、ヒドロキシイ
ミノ基は、例えばアルカリ金属水素化物、例えばヨウ化
ナトリウムもしくはリチウムを用い、予め金属化するの
が好ましい。ヒドロキシ基で金属化された式１の化合物
は又、ホスゲンでまず処理し次いでアミンＲ−ＮＨ２で
処理し、この様にして段階的にカルバモイル化するとと
が出来る。これ等の反応は同様に不活性溶剤中先に掲げ
た温度で行われる。

以下余白 保護基の除去 １個又は複数の官能基が保護されている式（１）の得ら
れた化合物において、これらの保護基、例えば保護され
たカルボキシ基、アミノ基又はヒドロキシ基を、それ自
体公知の方法で、加溶媒分解、特に加水分解、アルコー
ル分解もしくは酸分解によシ、又は還元、特に水素化分
解により同時に又は選択的に遊離せしめることができる
。

保護されたカルがキシル基は、それ自体公知の方法によ
り、そして保護基の種類に依存して種々の方法によシ、
好壕しくは加溶媒分解又は還元によシ遊離せしめること
ができる。

すなり　’Ｃ）　、　ｔａｒｔ−低級アルコキシカルが
ニル又は２−位において有機シリル基によシ、もしくは
１−位において低級アルコキシもしくは低級アルキルチ
オによ多置換された低級アルコキシカルボニル、又は場
合によっては置換されているジフェニルメトキシカルブ
ニルは、例えば適当な酸、例えば蟻酸又はトリフルオロ
酢酸によシ、場合によっては核性化合物、例えばフェノ
ール、アニソール又はエチレンチオグリコールを加えて
処理することによ如、遊離カルボキシに転換することが
できる。適当に置換されたベンジルオキシカルがニル、
例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニルは、化学的
還元によシ、例えば亜チオンニ酸アルカリ金属、例えば
亜チオンニ酸ナトリウムで処理することにより、又は還
元性金属、例えば亜鉛、又は金属塩、例えばクロム（Ｉ
ｔ）塩、例えば塩化りｐム（ＩＩ）で処理することによ
シ、通常は金属又は金属塩と一緒になって発生期の水素
を発生せしめる水素イオン放出剤の存在下において、例
えば酸、特に適当なカルボン酸、例えば場合によっては
例えハヒトロキシによ多置換されている低級アルカンカ
ルがン酸、例えば酢酸、蟻酸、グリコール酸、ジフェニ
ルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、４−クロロ−マン
デル酸もしくは酒石酸、又はアルコールもしくはチオー
ル（この場合水を加えるのが好ましい）の存在下で、遊
離カルがキシに転換することができる。上記のように還
元性金属又は金属塩で処理するととによシ、２−ハロ低
級アルコキシカルがニル（２−ブロモ低級アルコキシカ
ルがニル基は、場合によっては対応する２−ヨウド低級
アルコキシカルボニル基に転換した後）、又はアロイル
メトキシカルボニルも遊離カルボキシに転換することが
でき、アロイルメトキシカルボニルは同様に請求核性の
好ましくは塩形成性試薬、例えばナトリウムチオフェノ
ラート又ハヨウ化ナトリウムで処理することによっても
開裂せしめることができる。置換された２−シリルエト
キシカルがニルは又、弗化水素酸の弗素イオン放出塩、
例えばアルカリ金属弗化物、例えば弗化ナトリウム又は
弗化カリウムで処理することにょシ、大塊ポリエーテル
（クラウンエーテル）の存在下で、あるいは有機第四塩
基の弗化物、例えばテトラ低級アルキルアンモニウムフ
ルオリド又はトリ低級アルキルアリールアンモニウムフ
ルオリド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリド
又ハテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理するこ
とによシ、非プロトン性極性溶剤、例えばジメチルスル
ホキシド又はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で
、遊離カル？キシに転換することができる。有機シリル
基、例えばトリ低級アルキルシリル、例えばトリメチル
シリルによりエステル化されたカルボキシは、常法に従
って加溶媒分解により、例えば水、アルコール又は酸で
処理することによシ遊離せしめることができる。

保護されたアミノ基は、それ自体公知の方法によシ、そ
して保瞳基の種類に依存して種々の方法によシ、好まし
くは加溶媒分解又は還元によシ遊離せしめる。２−ハロ
低級アルコキシカルブニルアミノ（２−ブロモ低級アル
コキシカルボニルアミノ基は、場合によっては２−ヨウ
ド低級アルコキシカルがニルアミノ基に転換した後）、
アロイルメトキシカルボニルアミノ、又は４−ニトロベ
ンジルオキシカルがニルアミノυ家、例えば、適当な化
学的還元剤１１例えば適当なカルがン酸、例えば水性酢
酸の存在下での亜鉛で処理することにより開裂せしめる
ことができる。アロイルメトキシカルボニルアミノはま
た請求核性の特に塩形成性試薬、例えばナトリウムチオ
フェノラートで処理することによシ、そして４−ニトロ
ベンジルオキシカルがニルアミノはまた、亜チオンニ酸
アルカリ金属、例えば亜チオンニ酸ナトリウムで処理す
ることにより開裂せしめることができる。場合によって
は保護されているジフェニルメトキシカルがニルアミノ
、ｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば
ｔａｒｔ−ブトキシカル昶ニルアミノ（ＢＯＣ）　、又
は２−トリ置換シリルエトキシカルボニルアミノ又は４
−ニトロフェニルチオは、適当な酸、例えば蟻酸又はト
リフルオロ酢酸で処理することにより、そして有機シリ
ル基により保護されたアミノ基は例えば加水分解又はア
ルコール分解によシ開裂せしめることができる。２−ノ
・ロアセチル、例えば２−クロロアセチルにより保護さ
れたアミノ基は、塩基の存在下でチオ尿素で処理し、そ
して次に加溶媒分解、例えばアルコール分解又は加水分
解によシ、生成した縮合生成物を開裂せしめることがで
きる。２−置換シリルエトキシカル＆ニルによシ保護さ
れたアミン基は、対応して保護されたカルがキシ基の遊
離について前記したように、弗化水素酸の弗素イオン放
出塩で処理することによシ遊離アミノ基に転換すること
ができる。

アジＰ基の形で保護されたアミノ基は、例えば還元によ
シ、すなわち酸、例えば酢酸の存在下で亜鉛で処理する
ことによシ遊離アミノに転換することができる。触媒水
素添加は、好ましくは不活性溶剤、例えばハロダン化炭
化水素、例えば塩化メチレン中で、又は水中でもしくは
水と有機溶剤、ＰＩ　、ｔ　ハアルコールもしくはジオ
キサンとの混合物中で、約２０℃〜２５℃、又は冷却も
しくは加熱して行う。

前記の開裂反応は、それ自体公知の条件下で、所望によ
シ冷却又は加熱して、そし【場合によっては不活性気体
、例えば窒素雰囲気のもとで行う。

エステル基およびメトキシイミノ基が全く攻撃されない
か、又はほとんどわずかしか攻撃されないような、選択
的除去反応を行うのが好ましい。このような好ましい方
法は第三低級アルコキシカル？ニル基、特に第三ブトキ
シカルがニル基の酸分解による、適当な酸、特にトリフ
ルオロ酢酸によシ、所望によシネ活性溶剤中、例えば所
望によジハロダン化された炭化水素、例えば塩化メチレ
ン中、約−２０℃〜約５０℃の温度で、好ましくは０℃
〜室温での除去である。

塩の形成 式（１）の化合物の塩はそれ自体公知の方法によシ製造
する。すなわち、式（１）の化合物の塩は、例えば酸性
基と、金属化合物との反応、例えば適当のカルがン酸の
アルカリ金属塩、例えばα−エチルカプロン酸のす）　
１３ウム塩との反応、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナ
トリウムとの反応によシ、又はアンモニアもしくは適当
な有機アミンとの反応により形成することができ、この
場合好ましくは等モル量又は小過剰の塩形成剤を使用す
る。式（１）の化合物の酸付加塩は、常法に従って、酸
１例えば酪酸、クエン酸もしくは酒石酸の１当量もしく
はそれ以上の当量を用い、あるいは又適当なアニオン交
換剤を用いて処理することによシ得られる。式（１）の
化合物の内部塩は例えば塩を中和することにより、例え
ば酸付加塩を、例えば弱塩基によυ等電点まで中和する
ことにより、又は液体イオン交換体で処理することによ
り形成することができる。

塩は常法に従って遊離化合物転換することができ、金属
塩及びアンモニウム塩は例えば適当な酸で処理すること
によシ、そして酸付加塩は例えば適当な塩基性剤で処理
することにより遊離化合物に転換することができる。

異性体の混合物は、それ自体公知の方法によシ、例えば
分別結晶化、クロマトグラフィー等によシ個々の異性体
に分離することができる。

この方法はさらに、中間体として得られた化合物を出発
物質として使用し、そして残シの反応段階を実施し、又
は方法を任意の段階で中止する変法、さらには出発物質
な誘導体の形で使用し、又は反応中に生成せしめる変法
をも含む。

特に好ましいものとして前記した化合物を生成せしめる
出発物質及び反応条件を選択するのが好ましい。

医薬製剤 式（１）の薬理学的に有用な化合物、水和物及び塩は、
医薬製剤の製造に使用することができる。

医薬製剤は、式（１）の純粋な活性成分の有効量を単独
で含み、又は式（Ｄの活性成分の有効量を無機又は有機
の固体又は液体の担体と共に含み、そして経口的投与に
適する。

経口投与に対しては、錠剤又はゼラチンカプセル剤が使
用され、これは活性成分を、添加剤と共に、例えばラク
トース、デキストロース、シュクロース、マニトール、
ツルビートール、セルロースおよび／又はグリシン並び
に滑剤、例えば、シリカ、メルク、ステアリン酸又はこ
の塩、例えばステアリン醒マグネシウムもしくはカルシ
ウムおよび／又はポリエチレングリコールな含有する。

錠剤は又、結合剤、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、
澱粉、例えばとうもろこし、小麦、米又は葛粉でんぷん
、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルが
キシメチルセルロースナトリウムおよび／又はポリビニ
ルピロリドン、および所望によシ、膨潤剤又は崩壊剤、
例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはこの塩、例えば
アルギン酸す）　ＩＪウムおよび／又は沸騰混合物、又
は吸着剤、着色剤、矯味剤および甘味剤をも含有する。

全開は特に脂肪乳液又は懸濁液である。

本発明の医薬製剤は、所望によシ、更に医薬として価値
ある添加剤を含有することができるが、該製剤は、それ
自身公知の方法によシ、例えば通常の混合法、溶解法も
しくは凍結乾燥法によシ製造され、更に約０．１〜１０
０％、特に１〜５０ｔｓ１又は凍結乾燥物の場合には１
００チまでの活性成分を含有する。感染タイプおよび感
染生体の条件に従い、約０．２５〜約２．０１１　（ｐ
、ｏ・）の日用量が約７０ｋｇの体重を有する温血動物
（ヒト又は動物）の治療に使用される。

出発物質 式■の化合物は価値ある中間体であシ、更に本発明はこ
の中間体にも関する。該化合物は、例えば次の方法で製
造される： 以下余白 次式： （式中、７β−アミノ基は所望によシ保護され更にＲ１
は式■で与えられた意味を有する）で表される化合物、
又はこの化合物の反応性官能性誘導体を、所望の順序で
、基 １ ２ を導入するエステル化剤と反応させる。

式■の出発物質の製造はプロセスｂ）に準じ、式ＸＩＶ
の化合物を式■の化合物と反応させるか、または順々に
、式ＸＩＶの化合物を式Ｘのシバライドと反応させるか
、又は式ＸＩＶの化合物の反応性官能性誘導体を式Ｘの
アルデヒＰの反応性誘導体と反応させることによシ行わ
れる。

次式： で表される中間体（本発明は更にこれにも関する）を、
次いで同−反応形内で又は単離後、式■のカルボン酸と
又はこのカルボン酸の塩と、又はもし２、がヒドロキシ
である場合このカルボン酸の反応性官能性誘導体と反応
させる。

式■の化合物は公知であるか、又はもし新規である場合
、それ自身公知の方法で製造出来る。もしも弐■の化合
物において、基Ａが置換アミノにより置換されたメチレ
ンを表す場合、低級アルカノイルアミノ、低級アルキル
スルホニルアさノ又はアきノー低級アルキルスルホニル
アミノ誘導体は、弐１（Ａはアミノにょ多置換されたメ
チレンである）のα−アミノ化合物を、低級アルカンカ
ルがン酸、低級アルカンスルホン酸もしくはアミノ−低
級アルカンスルホン酸、又はこれ等の反応性官能性誘導
体、例えば酸塩化物を用いてアシル化することによシ製
造することが出来る。引き続きアルキル化剤、例えばヨ
ウ化メチル又はヨウ化エチルと反応させることによシ、
弐■（式中人はＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイ
ルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルスルホ
ニルアミノにより置換されたエチレン、又はＮ−低級ア
ルキル−Ｎ−アミノ−低級アルカンスルホニルアミノに
よ多置換されたメチレンを表す）の化合物が得られる。

式■の化合物は公知であるが、又は新規である場合、そ
れ自身公知の方法にょυ、例えば弐専の化合物をプロセ
スａ）に準じて弐■の化合物を用いてアシル化すること
により製造することが出来る。

式■の化合物は価値ある中間体であり、本発明は更に該
化合物にも関するものである。該化合物は例えば次の方
法で製造出来る： 次式： （式中、７β−アミノ基及び４−カルがキシ基は所望に
よジアシル化反応を受ける基によ）保護される） で表される化合物において、７β−アミノ基を、弐■（
式中Ａ、Ｘ及びＹは式！で与えられた意味を有し、更に
アミノ基は所望により保護される）のカルがン酸のアシ
ル基を導入するアシル化剤との反応によりアシル化し、
次いで次式：（ で表される得られたアシル化化合物を、所望によシ同−
反応系内で、基： １ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ３ ２ を導入するエステル化剤と反応させ、更に、所望によシ
３−ヒドロキシ基を別の除去基Ｒ８に変換する。

弐■のカルボン酸又はこのカルがン酸の反応性官能性誘
導体、例えば酸塩化物、を用いた式Ｗの化合物のアシル
化は、プロセスａ）で説明した方法テ行われる。引き続
きエステル化は、プ四セスｂ）に準じ、弐潤のアシル化
化合物を式■の化合物と反応させることによシ或いは又
、順々に、式潤の化合物を式Ｘのシバ四ダン化物と又は
式Ｘのアルデヒドの反応性誘導体と反応させることにょ
シ行われる。３−ヒドロキシ基を別種の除去基Ｒ６に変
換することは、Ｖイッ公開公報２３３２０７８に記載さ
れておシ、更に例えば３−アシル化にょシ、例えばアセ
チル基によシ、例えば無水酢酸との反応によシ行われる
。

次式： ％式％） で表される中間体（本発明はこの中間体にも関する）を
、次いで同一反応系内で又は単離後、弐■のカルボン酸
と又はこのカルボン酸の塩と又はもシｚ１がヒドロキシ
である場合このカルがン酸の反応性官能性誘導体と反応
させる。

弐■の化合物は、価値ある中間体であり更に本発明はこ
の化合物にも関する。これ等は例えば次の如き方法で製
造される： 次式： （） （式中Ｘ、Ｙ、Ａ及びＲ１は式■で表される意味を有す
る） で表される化合物、又はこの化合物の反応性官能性誘導
体を、所望による順序で、基： 以下余白 一〇Ｈ−０−Ｃ−Ｒ。

２ を導入するエステル化剤と反応させる。

式■の出発物質の製造は、エステル化プロセスｂ）に準
じ、弐魚の化合物を式■の化合物と反応させるか、又は
順々に、成魚の化合物を式Ｘのアルデヒドと反応させる
か又は成魚の化合物を式Ｘのアルデヒドの反応性官能性
誘導体と反応させるととによ９行われる。次式： （） で表される中間体（本発明はこの中間体にも関する）を
、次いで同一反応系内で又は単離後、式■のカルボン酸
又は仁のカルボン酸の塩と又は２．がヒドロキシである
場合このカルがン酸の反応性官能性誘導体と反応させる
。

式■の化合物は価値ある中間体であシ本発明はこの化合
物にも関する。これ等の化合物は例えばそれ自身公知の
方法で次の如き方法で製造される二式■（式中７β−ア
ミノ基及び４−カルボキシ基は所望にょジアシル化反応
を受ける基にょシ保護される）の化合物において、７β
−アミノ基は、次式： ％式％）） （式中Ｈａｌはハロダンを表し更にＡは式Ｉで与えられ
た意味を有し更にＡ中に存在する官能基は保護されてい
る） で表されるカルがン酸のアシル基を導入するアシル化剤
との反応にょジアシル化される。

式■のカルボン酸又はこのカルボン酸の反応性官能性誘
導体、例えば酸塩化物を用いた、弐■の化合物のアシル
化は、プロセスａ）に準じて行われる。

式■の化合物は価値ある中間体であシ更に本発明はこれ
にも関する。この化合物は例えばそれ自身公知の方法で
次の如く製造される。式■（式中、７β−アミノ基及び
４−カルがキシ基は所望によジアシル化反応を許容する
基によシ保護される）の化合物において、７β−アミノ
基は、次式：％式％ ） （式中Ｘ１は水素、ハロダン又はヒドロキシを表し、更
に人は式Ｉで与えられた意味を有し更にアミノ基及びＡ
中に存在する官能基は保護される）で表されるカルボン
酸のアシル基を導入するアシル化剤との反応によりアシ
ル化される。

式Ｗのカルがン酸又はこのカルがン酸の反応性官能性誘
導体、例えば酸塩化物を用いた、式■の化合物のアシル
化はプロセスａ）に準じて行われる。

式■の化合物は公知であるか又は新規である場合、式Ｘ
のジハロゲン化物と式■のカルボン酸と又はこのカルボ
ン酸の塩との反応によシ、又は式Ｘのアルデヒドと式■
のカルボン酸の反応性官能性誘導体、例えば酸塩化物と
の反応によシ、又は式Ｘのアルデヒドの反応性誘導体、
例えばアセタールと式Ｘ■のカルボン酸との反応により
、プロセスｂ）に準じて製造出来る。

式Ｗおよび店の化合物は公知であり更にこれ等の幾つか
は商業的に入手出来る。

式Ｘ■の化合物は公知である。

成層の化合物は公知であるか又は新規な場合それ自身公
知の方法により製造出来る。もし弐■の化合物において
、基Ａが置換アミノにょジ置換されたメチレンを表す場
合、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル
アミノ又はアミノ−低級アルキルスルホニルアミノ誘導
体は、式ＸＶＩ［（Ａはアミノによジ置換されたメチレ
ンである）をα−アミノ化合物を、低級アルカンカルボ
ン酸、低級アルカンスルホン酸もしくはアミノ−低級ア
ルカンスルホン酸、又はこの反応性官能性誘導体、例え
ば酸塩化物を用いてアシル化することにより製造出来る
。引き続きアシル化剤、例えばヨウ化メチルもしくはヨ
ウ化エチルとの反応によυ、式ＸＶＩＩ（式中人はＮ−
低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ−低級
アルキル−Ｎ−低級アルキルスルホニルアミノによシ又
はＮ−低級アルキル−Ｎ−アミノ−低級アルカンスルホ
ニルアミノによジ置換されたメチレンを表す）の化合物
が得られる。

式潤の化合物は公知であるか、又は新規である場合それ
自身公知の方法によシ、例えば次式：） で表される１−オキシド化合物を、弐■のカルがン酸を
用い【プロセス＆）に準じアシル化することによシ得る
ことが出来る。

式朕、　ＸＸ［ｌ及びＸ■の化合物は公知である。

本発明を説明する為次に実施例を掲げる。温度は摂氏で
示される。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する
。

（３）実施例 例１ニアβ−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルがン酸２−アセトキシベンゾイルオキシ
メチルエステル 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍ１に懸濁させ
た７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ　ｚ
　ム−４−力に？７酸３．８３．ｌｉ’（１０ｍｍｏｌ
）の懸濁液を、１０℃で１６５−ジアゾビシクロ［：５
．４．０）ウンデク−５−エン１．３４ＴＩＬｌ（０，
９ｍｍｏＡりを添加して溶液とする。５１ｎｌのＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドに溶解した４、５７．ｌｉ’（
２０ｍｍｏＡりの２−アセトキシベンゾイルオキシメチ
ルクロリドの溶液を添加し、次いで全体を２２°で１８
時間攪拌する。０°で、得られた暗赤色の澄明な溶液を
、攪拌し乍ら、０．３−１１−ルの燐酸水素二カリウム
溶液１３０ｍＡ’に添加し次いで混合物を塩化ナトリウ
ムで飽和し更に各々冷酢酸エチル２５０ｍＪずつを用い
三回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し次いで活性炭で
精製した有機抽出物を、油状残留物が得られるまで蒸発
濃縮する。ジエチル中で残留物を温浸せしめた後、未溶
解部分を酢酸エチルに溶解し次いで０．８　ｍｌの１２
Ｎ塩酸溶液を添加する。標題化合物を塩酸塩で得る。Ｔ
Ｌｅ　：　Ｒｆ＝約０．３６（アセトン／トルエン６：
４、メルクＴＬＣ調製プレートシリカダル６０Ｆ２５４
）；ＮＭＲスペクトル二表二層参 照２ニアβ−（２−（２−ア２ノチアゾールー４−イル
）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルがン酸２−アセトキシベンゾイルオキシ
メチルエステル ３、ＯｍＪ（２０ｍｍｏＡりの１．５−ジアゾビシクロ
（５，４，０）ウンデク−５−エンを、０〜５℃で３０
４の無水ジメチルホルムアミドに懸濁させた７１ｇ（２
０ｍｍｏｎの７β−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液に添加し、次いで
全体を澄明な溶液が得られるまで（約５０分）該温度で
攪拌する。１．８　ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）のクロルヨー
ドメタンを添加した後、２２°で１７時間攪拌を継続す
る。７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフェ
ム−４−カル？ン酸クロロメチルエステルを含有する溶
液を、僅かに減圧下で濃縮し過剰のクロルヨードメタン
を除去し次いで２５ｄのジメチルホルムアミドに溶解し
た５、４ｇ（３０ｍｍｏＡりの２−アセトキシ安息香酸
及び４．５ｄの１，５−ジアゾビシクロ〔５・４．０〕
ウンデク−５−エンの溶液を添加する。混合物を２２°
で１８時間放置し、次いで例１と同様に処理する。粗製
生成物を得、これをシリカダルを用いたカラムクロマト
グラフィーにょシ精製する。塩化メチレン及びメタノー
ル（９：１）の混合物を用いて溶出した分画から、純粋
な標題化合物を得、これは例１に従って得られた生成物
と一致する。

例３： 例１又は例２で記載したと同様の方法によシ、次のエス
テル又はそれ等の塩酸塩ＣＲｆ値は系アセトン／トルエ
ン６：４に適用する、メルクＴＬＣ調製プレートシリカ
ダル６０Ｆ２５４；ＮＭＲ値：嚢参照）を得ることが出
来る： ａ）　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルがン酸４−メトキシベンゾイルオキシメ
チルエステル＋　Ｒｆ　約０．３１　：ｂ）　７β−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｚ−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カル
がン酸４−メチルベンゾイルオキシメチルエステル、Ｒ
ｆ約０．４０　：ｃ）　７β−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフェム−４−カルがン酸４−第三ブチル
ベンゾイルオキシメチルエステル、　Ｒｆ約０．３９　
：ｄ）　７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フェム−４−カルデン酸４−ペンツイルオキシメチルエ
ステル、　Ｒｆ約０．４１：ｅ）　７β−Ｃ２−Ｃ２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｚ−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルがン酸４−
シアノベンゾイルオキシメチルエステル、Ｒｆ約０．３
６　；ｆ）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルデン酸３−クロルベンゾイルオキ
シメチルエステル、　Ｒｔ　約ｏ、４２；ｇ）　７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｚ−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カ
ルデン酸４−ニトロベンゾイルオキシメチルエステル、
Ｒｆ約ｏ、３４；ｈ）　７β−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフェム−４−カル？ン酸２−７０イルオ
キシメチルエステル、　Ｒｆ約０．３４　：０７β−Ｃ
２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｚ−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カル
がン酸３，４．５−　）リメトキシペンゾイルオキシメ
チルエステル、　Ｒｆ　約０．３６： ｋ）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１−ベンゾイルオキシエチルエス
テル、Ｒｆ約０．３９；１）　７β−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフェム−４−カルがン酸４−アミ
ノベンゾイルオキシメチルエステル、Ｒｆ約０゜２５；
ｍ）　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸２−アセチルベンゾイルオキシメ
チルエステル、　Ｒｆ約０．３５：ｎ）　７β−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｚ−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カル？ン
酸３−トリフルオロメチルベンゾイルオキシメチルエス
テル、Ｒ４約０．４５； ｏ）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ｚ−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルがン酸４−スル７アモイルペンゾイルオ
キシメチルエステル；ｐ）　７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ｚ−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフェム−４−カルがン酸４−ヒドロ
キシベンゾイルオキシメチルエステル； ｑ）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ｚ−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルがン酸α−ベンゾイルオキシベンジルエ
ステル、Ｒ４約０．５７：ｒ）　７β−（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸４−ジ
−ｎ−プロピルスルファモイルベンゾイルオキシメチル
エステル、　Ｒｆ約０．５０： ｓ）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カル♂ン酸２−クロルベンゾイルオキシメチ
ルエステル、Ｒ４約０．４３：ｔ）　７β−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｚ−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸４
−クロルベンゾイルオキシメチルエステル、Ｒｆ　約０
．４０　：ｕ）　７β−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−セフェム−４−カルが７１１３．４−ジアセトキ
シベンゾイルオキシメチルエステル、　Ｒｔ　約０．３
７： ｖ）　７β−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル
）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カル？ン酸４−アセトキシベンゾイルオキシ
メチルエステル、Ｒ４約０．３９　：ｗ）　７β−（２
−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−Ｚ−メト
キシイミノアセトアンド〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸’３．５−Ｓ）アセトキシベンゾイルオキシメチル
エステル、Ｒ，約０．４１； ｘ）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルがン酸３−アセトキシベンゾイルオキシ
メチルエステル、　Ｒ４約０．３４゜表 例１〜３に従って得られた化合物のＮＭＲスペクトル中
のプ四トンの化学シフト（テトラメチルシランに対する
ｐｐｍ　）　： Ｊ　＝カップリング定数（ヘルツ） 例４： 有効成分として各々２５０■を有する７β−Ｃ２−Ｃ２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カル♂ン酸２
−アセトキシベンゾイルオキシメチルエステル塩酸塩の
錠剤を次の如く製造する： 組成（１錠剤に対し）： 活性成分　２５０ｍｇ ミクロクリスタリンセルロース　８０■ナトリウムカル
？キシメチル澱粉　１０Ｑステアリン酸マグネシウム　
３ｍｇ メルク　７■ ５０ｍ９ 活性成分を添加剤と共に均質に混合し次いで錠剤に圧縮
成形する。フィルム被覆糖剤の製造に対し、錠剤を各々
１１ｎｇの水性ラッカーで被覆する。

ナトリウムカル？キシメチル澱粉の代）Ｋ、ナトリウム
カルゲキシメチルセルロースも使用スルことが出来る。

例５： 活性成分として各々０．２５０ｇの７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−Ｚ−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸２−
アセトキシベンゾイルオキシメチルエステル塩酸塩のカ
プセル剤を次の如く製造する： 組成（１０００００個のカプセル剤に対し）：活性成分
　２５０００ｇ 小麦澱粉　２５００ｇ ステアリン酸マグネシウム　１０００ｇ活性成分、小麦
澱粉及びステアリン酸マグネシウムを共に完全に混合し
次いでサイズ１カプセル剤に導入する。

何６７： 活性成分として各々０．５ｇの７β−［２−（２−アミ
ノチアゾルルー４−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフェム−４−カルがン酸２−アセ
トキシベンゾイルオキシメチルエステル塩酸塩のカプセ
ル剤を次の如く製造する： 組成（２０００個のカプセル剤に対し）活性成分　１０
００．００ｇ ポリビニルピロリドン　１５．００　、Ｖとうもろこし
澱粉　１１５．００ｇ ステアリン酸マグネシウム　２０．００９９５％のエタ
ノールに溶解したポリビニルピロリドンの溶液３００ｍ
ｊを、活性成分に添加し次いで混合物を３ＩｌｌＢメツ
シュ幅の篩に通過させ、次いで得られた顆粒を減圧下４
０〜５０℃で乾燥する。

顆粒を、０．８　ｔｅａメッシ＝−輻の篩に通過させ、
とうもろこし澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加
し次いで全体を混合する；混合物を乾燥充填カプセル（
サイズ０）に挿入する。

以下余白 （１３４）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式Ｉ： ２ １ （式中、Ｘは窒素又は基−Ｃ−Ｈｉ表わし、Ｙは酸素、
   硫黄又は基ゝＮ−ＨもしくはゝＮ−低級アルキルを表わ
   し、 Ａはメチレン、又はアミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、
   カルボキシ、ヒドロキシイミノ、又はエーテル化もしく
   はエステル化ヒドロキシイミノで置換されたメチレンを
   表わし、 Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アル
   コキシを表わし、 Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニルもしくは置換フェ
   ニルを表わし、更に Ｒ３け未置換もしくは置換芳香族、五負もしくは六員の
   複素環式、又はフェニルもしくは置換フェニルを表わす
   ） で表わされる化合物、この化合物の立体異性体、この立
   体異性体の混合物およびこの化合物の塩。 １ ２゜前記式Ｉ中、Ｘが窒素又は基−Ｃ−Ｈであり、Ｙが
   酸素又は硫黄であり、 Ａはアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、Ｎ、Ｎ−
   ジ低級アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−アミノ−低級ア
   ルキルスルホニル−Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキ
   シイミノ、低級アルコキシイミノもしくはカル？キシ低
   級アルコキシイミノで置換されたメチレンを表わし、 Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アル
   コキシを表わし、 Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル、低級アルキル−
   、ジ低級アルキル−もしくはトリ低級アルキルフェニル
   、ヒドロキシ−、ジヒドロキシ−もシくはトリヒドロキ
   シフェニル、ヒドロキシ低級アルキルフェニル、低級ア
   ルコキシ−、ジー低級アルコキシ−もしくはトリ低級ア
   ルコキシフェニル、ヒドロキシ−低級アルコキシフェニ
   ル、ヒト９０キシージ低級アルコキシフェニル、低級ア
   ルカノイルフェニル、低級アルカノイルオキシフェニル
   、ハロゲノフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル
   、アミノ−もしくはジアミノフェニル、アミノヒドロキ
   シフェニル、低級アルキルアミノフェニル、ジ低級アル
   キルアミノフェニル、低級プルカッイルアミノフェニル
   、スルファモイルフェニル、ハロゲノ低級アルキルアミ
   ノフェニル、低級アルカノイルアミノフェニル、スルフ
   ァモイルフェニル、ハロゲノ低級アルキルフェニル、又
   はアミン低級アルキルフェニルを表わし、さらにＲ５は
   ピロリル、低級アルキルピロリル、イミダゾリル、低級
   アルキルイミダゾリル、トリアゾリル、低級アルキルト
   リアゾリル、テトラゾリル、低級プルキルテトラグリル
   、チェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、ピ
   リジル、ヒドロキシピリジル、ジヒドロキシピリジル、
   アミノピリジル、・ジヒドロキシピリミジニル、ピラジ
   ニル、アミノピラジニル又はピロニル、フェニルもしく
   はＲ２のもとで命名された置換基を有する置換フェニル
   を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の医薬として許容され得る塩。 １ ３、前記式■中、Ｘが窒素又は基−Ｃ−Ｈであり、Ｙが
   酸素又は硫黄であり、 Ａはヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノもしくは
   カル？キシ低級アルコキシイミノで置換されたメチレン
   を表わし、 Ｒ４は水素、ハロゲノ、もしくけ低級アルコキシを表わ
   し、 Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル、低級アルキルフ
   ェニル、ヒドロキシ−、ジヒドロキシ−もしくはトリヒ
   ドロキシフェニル、低級アルコキシ−、ジー低級アルコ
   キシ−もしくはトリ低級アルコキシフェニル、ヒドロキ
   シ−低級アルコキシフェニル、低級アルカノイルオキシ
   フェニル、ノ１０グツフェニル、ニトロフェニル、低級
   アルカノイルアミノフェニル、ハロゲノ低級アルキルフ
   ェニル、又はアミン低級アルキルフェニルを表わし、さ
   らに Ｒ３はピロリル、低級アルキルピロリル、イミダゾリル
   、低級アルキルイミダゾリル、トリアゾリル、低級アル
   キルトリアゾリル、テトラゾリル、低級アルキルテトラ
   ゾリル、チェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリ
   ル、ピリジル〜ヒドロキシピリジル、ジヒドロキシピリ
   ジル、アミノピリジル、ジヒドロキシピリミジニル、２
   ラジニル、アミノピラジン−２−イル又はピロニル、フ
   ェニルもしくは低級アルキル−ジ低級アルキル−もしく
   はトリ低級アルキルフェニル、ヒドロキシ−、ジヒドロ
   キシ−もしくはトリヒドロキシフェニル、ヒドロキシ低
   級アルキルフェニル、低級アルコキシ−、ジー低級アル
   コキシ−もしくはトリ低級アルコキシフェニル、４−メ
   トキシ−１３，４−ジメトキシ−１２，３−ジメトキシ
   −１２，４−ジメトキシ−もしくＲ３，４，５−）リメ
   トキシフェニル、ヒドロキシ−低級アルコキシフェニル
   、ヒドロキシ−ジ低級アルコキシフェニル、低級アルカ
   ノイルフェニル、低級アルカノイルオキシフェニル、ハ
   ロゲノフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、ア
   ミノ−もしくけジアミノフェニル、アミノヒドロキシフ
   ェニル、低級アルキルアミノフェニル、ジ低級アルキル
   アミノフェニル、低級アルカノイルアミノフェニル、ス
   ルファモイルフェニル、ハロゲノ低級アルキルフェニル
   、又はアミノ低級アルキルフェニルを表わす、特許請求
   の範囲第２項記載の化合物およびその医薬として許容さ
   れ得る塩。 １ ４、前記式中、Ｘが基−Ｃ−Ｈであり、Ｙが硫黄であり
   、Ａが低級アルコキシイミノで置換されたメチレンであ
   り、Ｒ４が水素であり、Ｒ２が水素又は低級アルコキシ
   イミノであり１更にＲ３がフリル、フェニル、低級アル
   キル−、ジ低級アルキル−もシ＜ハトリ低級アルキルフ
   ェニル、ヒドロキシ−、ジヒドロキシ−もしくはトリヒ
   ドロキシフェニル、ヒドロキシ−低級アルキルフェニル
   、低級アルコキシ−、ジ低級アルコキシもしくけトリ低
   級アルコキシフェニル、ヒドロキシ−低級アルコキシフ
   ェニル、低級アルカノイルフェニル、低級アルカノイル
   オキシフェニル、ハロダノフェニル、ニトロフェニル、
   シアノフェニル、アミノ−もしクハジアミノフェニル、
   アミノヒドロキシフェニル、低級アルキルアミノフェニ
   ル、ジ低級アルキルアミノフェニル、低級アルカノイル
   アミノフェニル、ハロｒノ低級アルキルフェニル、又は
   アミノ低級アルキルフェニルを表わす、特許請求の範囲
   第３項記載の化合部およびその医薬として許容され得る
   塩。 １ ５、前記式中、Ｘが基−Ｃ−Ｈであり、Ｙが硫黄であり
   、Ａがメトキシイミノで置換されたメチレンであり、Ｒ
   １が水素であり、Ｒ２が水素又はメチルであり、更にＲ
   ５がフルー２−イルもしくけフルー３−イル、フェニル
   、２−１３−もしくは４−メチル−１２−１３−もしく
   は４−第三ブチル−１３，４−ジメチル−１２，３−１
   ’メチル−１２，４−ジメチル−もしくＲ２，４，６−
   トリメチルフエニル、４−ヒドロキシ、２．４−ジヒド
   ロキシ、２．３．４−）リヒドロキシー、２，４．６−
   トリヒドロキシーもしくけ３，４．５−）リヒドロキシ
   フェニル、２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−
   メトキシ−１３，４−Ｘ）メトキシ−１２，３−ジメト
   キシ−１２，４−ジメトキシ−もしくは３，４．５−ト
   リメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
   ェニル、３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル
   、２−１３−もしくは４−アセチルフェニル、２−１３
   −４１゜くけ４−アセトキシフェニル、２−１３−４．
   しくは４−フルオロ−もしくは２−１３−もしくは４−
   クロロフェニル、２−１３−もしくは４−ニトロフェニ
   ル、２−１３−もしくｒ／ｉ４−シアノフェニル、２−
   １３−もしくは４−アミノフェニルもしくは３，５−ジ
   アミノフェニル、３−アミノ−４−ヒドロキシもしくは
   ４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル、２−もしくは４
   −メチルアミノフェニル、２−１，３−もしくは４−ジ
   メチルアミノフェニル、２−１３−もしくは４−スルフ
   ァモイルフェニル、２−１３−もしくは４−トリフルオ
   ロメチルフェニルもしくは２−１３−もしくは４−アミ
   ノメチルフェニルである、特許請求の範囲第４項記載の
   化合物およびその医薬として許容され得る塩。 ６．７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフェ
   ム−４−カルデン酸−２−アセトキシベンゾイルオキシ
   メチルエステルである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物〇 ７．７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフェ
   ム−４−カルデン酸−４−メチルベンゾイルオキシメチ
   ルエステルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ８．７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−Ｚ−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフェ
   ム−４−カルがン酸−４−第三ブチルベンゾイルオキシ
   メチルエステルである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ９、前記特許請求の範囲第６項から第８項までのいずれ
   かに記載の化合物の医薬として許容され得る塩。 １０、次式Ｉ： ２ １ （式中、Ｘは窒素又は基−Ｃ−）Ｉを表わし、Ｙは酸素
   、硫黄又は基ゝＮ−ＨもしくはゝＮ−低級／　／ アルキルを表わし、 Ａはメチレン、又はアミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、
   カル？キシ、ヒドロキシイミノもしくけエーテル化モし
   くけエステル化ヒドロキシイミノで置換されたメチレン
   を表わし、 Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アル
   コキシを表わし、 Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニルもしくは冒換フェ
   ニルを表わし、更に Ｒ６は未置換もしくは置換芳香族、五負もしくは六員の
   複素環式、フェニルもしくは置換フェニルを表わす） で表わされる化合物およびこれらの化合物の塩の製造方
   法であって、 ａ）次式■： ２ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３け式Ｉで与えられた意味
   を有し、７β−アミノ基は所望によりアシル化反応を許
   容する基により保護されており、更にＲ２もしくはＲ６
   中の存在する官能基は保護されている） で表わされる化合物において、７β−アミン基金、次式
   ■： （式中、Ａ、　ＸＴｈよびＹは式Ｉで与えられた意味を
   有し、更にアミン基は場合により保護されている） で表わされるカルデン酸のアシル基を導入するアシル化
   剤との反応によジアシル化するか、又はｂ）次式■： ０ＯＨ （式中、Ａ、Ｘ、ＹおよびＲ１は式！で与えられた意味
   を有し、アミン基は所望により保護されており更にＡに
   存在する官能基は保護されている）で表わされる化合物
   又はその塩もしくけその反応性官能誘導体を、所望の順
   序で、基： １ −　ＣＩ（−０−Ｃ−Ｒ３ を導入するエステル化剤と反応させるか、又はＣ）式Ｉ
   （式中、ＸＸＹＸＡ、Ｒ２およびＲ６は式■で与えられ
   た意味を有し更にＲ４は水垢を表わす）の化合物を製造
   するため、次式： （式中、Ｘ５Ｙ１Ａ、Ｒ２およびＲ５け式Ｉで与えられ
   た意味を有し、アミノ基は所望により保護されており、
   ＡＸＲ２もしくはＲ３中の官能基は保護されており更に
   Ｒ８は除去基である）で表わされる化合物において、Ｒ
   １）ｋ除去するか、又は ｄ）次式： （式中、Ｘ％　Ｙ、　Ａ％　Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は式
   Ｉで与えられた意味を有し、更にＡ、Ｒ２又はＲ３中に
   存するアミノ基および官能基は所望により保護されてい
   る） で表わされる１−オキシドを、適当な還元剤を用いて１
   −スルフィドに変換する必、又は６）式Ｉ（式中、Ｘけ
   基＝Ｃ−Ｈを表わし、更にＹは酸系又はイオウを表わし
   更にＡ、　Ｒ，、Ｒ２およびＲ３ｆ′ｉ式Ｉで与えられ
   た意味を有する）の化合物を製造するため、次式： （１４） Ｒ２ （式中、Ｈａｌはハロダンを表わし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２お
   よびＲ３は式！で与えられた意味を有し更にＡｌＲもし
   くはＲ５中のアミン基又は官能基は所望により保護され
   ている） で表わされる化合物を尿素又はチオ原票と縮合させるか
   、又は ｆ）式■（式中、Ｘは窒素を表わし、Ｙは硫黄を表わし
   、更にＡＸＲｌ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで与えられた意
   味を有する）の化合物を製造するため、次式： （式中、Ｘｌは水素、ハロダン又はヒドロキシを表わし
   、Ａ１Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで与えられた意味を
   有し、Ａ％　Ｒ２もしくはＲ５中の存するアミン基およ
   び官能基は所望により保護されている）で表わされる化
   合物をチオシアン酸の塩と、又はＸｌが水素である場合
   、ジチオシアノダンと反応させ、 次いで得られた化合物中のアミノ保護基および他の保護
   基を除去し、更に所望にょシ、得られた化合物を塩に変
   換するか又は得られた化合物を塩に変換するか又は得ら
   れた塩を遊離化合物又は別の塩に変換することを含んで
   なる前記方法。 １１、前記特許請求の範囲第１０項記載の方法によって
   得られる化合物。 １２、次式■： （式中、Ｘは窒素又は基−Ｃ−Ｈを表わし、Ｙは酸素、
   硫黄又は基　Ｎ−Ｈもしくは　Ｎ−低／　７ 級アルキルを表わし、 Ａはメチレン、又はアミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、
   カルブキシ、ヒドロキシイミノもしくはエーテル化もし
   くけエステル化ヒドロキシイミノで置換されたメチレン
   を表わし、 Ｒ４は水素、ハロダン、低級アルキルもしくは低級アル
   コキシを表わし、 Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル本しくは置換フェ
   ニルを表わし、更に Ｒ３は未置換もしくは置換芳香族、五員もしくは六員の
   複素環式、フェニルもしくは置換フェニルを表わす） で表わされる化合物、該化合物の水和物又は塩形成基を
   有する該式■の化合物の医薬として許容し得る塩を含ん
   でなる医薬製剤。 １３、動物体（ヒトヲ除く）の治療方法に用いるための
   、前記特許請求の範囲第１項記載の化合物、該化合物の
   水和物又は医薬として許容し得る塩。 １４、抗菌活性剤としての前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物、該化合物の水和物又は医薬として許容し得
   る塩。 １５、前記特許請求の範囲第１２項記載の医薬製剤の製
   造に対し、前記式１の化合物、該化合物の水和物又は医
   薬として許容し得る塩の使用。 １６、次式■： ２ （式中、Ｒ４、Ｒ２およびＲ３は前記特許請求の範囲第
   １項の式Ｉで与えられた意味を有する）で表わされる化
   合物。 １７、前記特許請求の範囲第１６項記載の化合物の製造
   方法であって、 次式Ｘ■： 以下余白 Ｃ００Ｈ （式中、７β−アミン基は場合により保護されており、
   更にＲ１は前記式■で与えられた意味を有する） で表わされる化合物又はこれらの化合物の反応性、官能
   性誘導体を、任意の順序に、 次の基： １ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ５ ２ 全導入するエステル化剤と反応させることを含んでなる
   、前記方法。 １８、次式Ｘｖ： 以下余白 ２ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記特許請求の範囲第１項の
   式ｒで与えられた意味を有し更に２．けヒドロキシ又は
   反応性、エステル化ヒドロキシ基である） で表わされる化合物。 １９、次式Ｘ［ｌ： ２ （式中、ｚｌはヒドロキシ又は反応性、エステル化ヒド
   ロキシ基であり更にＸ、ＹＸ　Ａ、Ｒ１およびＲ２は前
   記特許請求の範囲第１項の式Ｉで与えられた意味を有す
   る） で表わされる化合物。 ２０、次式Ｖ： ２ （式中、ＸＸＹＳＡＸ　Ｒ２およびＲ３は特許請求の範
   囲第１項の式！で与えられた意味を有し、更にＲｏは除
   去基である） で表わされる化合物。 ２１、次式ＸＶＩＩ　＊ ２ （式中、Ｘ、ＹＸＡおよびＲ２け前記特許請求の範囲第
   １項の式■で与えられた意味を有し、ｚｌはヒドロキシ
   又は反応性、エステル化ヒドロキシ（２１） 基であシ、更にＲ８け除去基である） で表わされる化合物。 ２２、次式■： ２ （式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３け前記特許
   請求の範囲第１項の式Ｉで与えられた意味を有する） で表わされる化合物。 ２３、次式ｘｘ： ２ （式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ，は特許請求の範囲第１項の式
   Ｉで与えられた意味を有し、更にＺｌはヒドロキシ又は
   反応性、エステル化ヒドロキシ基である） で表わされる化合物。 ２４、次式■： ２ （式中、Ｈａｌはハロダンを意味し、更にＡ、　Ｒ１、
   Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第１項の式Ｉで与えら
   れた意味を有する） で表わされる化合物。 ２５、次式■： （式中、Ｘ、け水素、ハロダン又はヒドロキシを意味し
   更にＡ、　Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第１
   項の式Ｉで与えられた意味を有する）で表わされる化合
   物。