JPS6089435A - 狭心症発作抑制用吸入剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は狭心症発作抑制用吸入製剤に関する。

現在、狭心症の長期治療は、通常、二硝酸インソルビッ
トあるいは一硝酸イソソルビツドのような硝酸塩類また
はカルシウム拮抗剤類でおこなわれている。

従来の技術 前記活性物質は静脈投与で即効性を認めるだけなので、
急性狭心症の発作を短時間に止めることは相当に難しい
ことがわかっている。しかし、静脈投与は医師によって
しかできないが、狭心症の発作が起るとき多くの場合医
師は携帯していない。

非経口処置の一ノー不利な点は、カルシウム拮抗剤の場
合に、急激な吸収による強い末梢性副作用があるため、
容易に体位性低血圧をもたらす。

ニトログリセリンはその物理化学的特性と特殊な薬理作
用のために即効性があるので、現在、この活性物質の舌
下または吸入投与が発作の処置のため患者に利用できる
唯一の実際的な解決方法である。

カルシウム拮抗剤に強い末梢作用があるために、専門医
は該活性物質の即効性を利用した治療を今まで施してき
ていないので、急性の場合の処置にはニトログリセリン
だけが実際上桟されていたが、これも同様に悪心、めま
い、頻脈および血圧の急激な降下などの副作用に甘んじ
なければならない。

問題点解決のための手段 カルシウム拮抗剤は、吸入投与によって即効性があり、
しかも末梢に不都合な影響がなく冠動脈の血流を直ちに
増加させることが驚いたことにわかった。

従って該カルシウム拮抗剤は吸入投与するときには、狭
心症の発作にも予想に反して適している。

それらはニトログリセリンの副作用２避けられることで
、従来知られている治療と比較して非常な有利性を有し
ており、カルシウム拮抗剤の前記の作用は明らかに病理
生理学的に第−選択薬ではあるが、発作の場合にも用い
ることができる。

従って、本発明は吸入用噴射剤ならびに（または）担体
を自由に含有し、少なくとも１種の狭心症の処置のため
の活性物質（ここで活性物質はカルシウム拮抗剤である
。）を含有する吸入を意図した投与法の治療形態を提供
する。

本発明のもう一つの主題は活性物質として固体あるいは
液状のカルシウム拮抗剤を、吸入用噴射剤および（また
は）担体中に配合し、該活性物質と一緒に該噴射剤およ
び（または）担体を、圧力下に、あるいは噴射剤または
担体の沸点以下に冷却することによって、こうして調製
した医薬の吸入のための適当な吸入容器に充填し、それ
から該容器を気密シールを取付けることを特徴とする、
即効性を必要とする狭心症の発作の処置のための医薬品
の製造方法である。

さらに本発明は吸入によって狭心症を抑制するためのカ
ルシウム拮抗剤の用途を提供する。

よく知られたカルシウム拮抗剤は、例えばニフェジピン
、ベラパミル、エタフエノン、プレニルアミン、ベルヘ
キシリンおよびがロバミルである。

ジルチアゼムはこの新規な治療形態に特に適しているた
めに、本発明に好ましい。

例えば、塩酸ジルチアゼムのように水に溶解するならば
、該活性物質は水性酢液に加えることができ、窒素と一
緒にスプレー容器に圧力下で充填できる。

しかしながら、該活性物質と、例えばソルビタントリオ
レエートのような懸濁補助剤とを約５〜２０℃の温度で
、この温度で液状のフッ化炭化水素水素化物と混合し、
該混合物を安全な噴射剤混合物（フッ化炭化水素：１２
：１１４）と−緒に冷却充填法（ｃｏｌａ　ｄｒａｗｉ
ｎｇ−ｏｆｆ　ｐｒｏｃｅｓｓ　）によってスプレー容
器中に移し、そして直ちにそれを密封するのがより普通
である。

第６番目の可能性は、微細形態の活性物質、即ち０．５
〜５μｍの間の粒子径を有する活性物質Ｚ乳糖のような
同じく微細に分散した吸入可能な担体と一緒に硬ゼラチ
ンカプセルに充填し、通常の機械的粉末吸入器を使用し
て治療を行うことである。

吸入器の投与量は、成人の１回投与で５〜５゜ηの間で
あるように調節されていなければならない。

実施例 次の実施例は本発明を例示の目的で示した。

例　１ ５００．９のソルビタントリオレエートおよび３７．４
２　＃の７　Ｌ／　、ｔ　７１ｉ　（Ｆｒｅｏｎ■１１
）に１．６３２＃の塩酸ジルチアゼム（微細状）を約１
０℃の温度で混合し、塊状化しないように懸濁させる。

こうして得られた懸濁液を続いて１７０．４５ｋｇの安
全な噴射剤混合物（フッ化炭化水素水素化物１２：１１
４）に−５０℃の温度で加え、混合物を均一にさせる。

冷却したままアルミニウム缶に充填し、直ちに一定投与
量パルプで封をする。

０．５４４　ｍ？塩酸ジルチアゼム活性物質／噴射に相
当する２５０μｍの３００噴射分の缶がこうしてｉ　ｏ
、ｏ　ｏ　ｏ缶（有効量２２　ｒｎｌ　）得られる。

例　２ ５４４ｇの塩酸ジルチアゼム（微細状）を４．４５６１
ｃｇの乳糖（微粉化体）と均質に混合し、硬ゼラチンカ
プセルに５．４４ダの塩酸ジルチアゼム（塩基５　ｍｇ
に対応）の活性物質含量を有するよう充填する。

カプセルは粉末吸入器を使用して穴をあけることができ
るようになっているので、カプセル内容物な吸入させる
ことができる。

次の試験が新規な投与形態の有効性を証明するために実
施された。

試験動物にペンドパルビタール麻酔（６０■／に、ｇ３
−、ｖ、開始時）した２匹の雑種犬（♀体重１６Ｉｃ９
および１８＃）を使用した。試験大を気管切開し、エン
ゲストレム（Ｋｎｇ日ｔｒδｅｍ　）呼吸器（ＦｉＲ３
００型）を環境空気で使用してＹ−型気管カニユーレを
経て酸素を供給し、該カニユーレの一方の枝は薬物を体
内に吹き入れるために役立てた。

試険犬の次のパラメーターを測定した、１、心電図　肢
■誘導。

２、脈拍計７用いた心拍度（心電図から惹起されたＲジ
グザグ）（拍数７分）。

６、カテーテルを用いた右大腿向脈の１１１ｂ脈血圧（
朋Ｈｇ）。

４、右頚動脈からカテーテルを用いた左心室心臓圧（ｒ
ｎｍＨｇ、　）。

５、左心室圧曲線の等長部分からＨ８Ｅ微分器を使用し
てｄｐ／ｄｔｍａＸとして微分した心臓収縮（朋Ｈｇ／
秒）。

６、電磁流量計を使用した左太腿動脈の血流（ｄ／分）
。

７、左下行冠状動脈の血流。

適用後、１．５および１０分各々で、全パラメータービ
同時に直接記録計で記録し、評価し、プリントアウトし
た。

ピストル様の圧縮空気メーター付スプレー乞用いて該薬
剤を適用した。この最初の薬剤体重−化量をメーター付
スプレーの出ロパイデに正面から充填し、ポンプで制御
した吸気の間は大気圧以上０．２気圧で、試験犬の気管
に完全に吹き込みさせた。吸入方法は各場合１秒とし、
予備試験で明らかなように、単独で測定した循環サイズ
になんらの影響も有しない。

試験の結果を図１に示した。心拍度ばかりでなく収縮に
影響がないが、冠動脈の血流量は用量依存性であり、持
続期間中で直ちに増加することが図の曲線から推測でき
る。さらに、動脈血圧のみが高用量になるに従ってぎり
ぎりに減少し、冠血流に影響した後にはっきりと減少し
ていることがわかる。

【図面の簡単な説明】

図１は本発明の吸入剤の効果を示すための諸種のグラフ
であって、上から順に心拍度、ｄｐ／””　ｍａｘ、冠
動脈血流、大腿動脈血流および動脈血圧の試験結果のグ
ラフである。 代理人　浅　利　皓 手続補正書（方式） 昭和ご２年〃月／≠日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和ｇう２年特許願第　ｉｔ、ｔ−？７７ｆ’号２、発
明の名称 う呼ビ１＼ブ＆９で９作１１’？ｑ力１１Ｑｑスζフ＼
Ｊネｉ’１３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ５、補正命令の日イＪ 昭和Ｊ７年７α月Ｊρ日 ６、補正により増加する発明の数　２．−１８、補正の
内容　別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１カルシウム拮抗剤を活性物質とし、吸入用噴射剤
   および（または）担体を場合により含有する狭心症の発
   作を抑制するための吸入剤。 （２）　カルシウム拮抗剤がジルチアゼムまたはその薬
   学的に許容される塩である特許請求の範囲第１項に記載
   の吸入剤。 （３）活性物質として固体あるいは液状のカルシウム拮
   抗剤を、吸入用噴射剤および（または）抗体中に添加す
   ること、そして該活性物質と一緒に該噴射剤および（ま
   たは）担体を、圧力下に、あるいは該噴射剤または担体
   の沸点以下に冷却することによって、こうして調製され
   た医薬の吸入のために適切な吸入容器に充填し、それか
   ら該容器を気密シールを取付けることを特徴とする、即
   効作用を提供する狭心症の発作の処置用医薬品を製造す
   る方法。 （４）　カルシウム拮抗剤にジルチアゼムを使用する特
   許請求の範囲第６項に記載の方法。