JPS6089486A - ７‐オキソー１‐アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプター２‐エン‐２‐カルボン酸誘導体，その製造法及び用途 - Google Patents

７‐オキソー１‐アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプター２‐エン‐２‐カルボン酸誘導体，その製造法及び用途

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JPS6089486A
JPS6089486A JP59199316A JP19931684A JPS6089486A JP S6089486 A JPS6089486 A JP S6089486A JP 59199316 A JP59199316 A JP 59199316A JP 19931684 A JP19931684 A JP 19931684A JP S6089486 A JPS6089486 A JP S6089486A
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Norikazu Tamura
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Hideaki Natsukari
夏苅　英昭
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２
−力μポン−酸銹導体（本明ｆ＠書においては、次式で
示されるカルバペネム化合物は、７−オキソ−１−アザ
ビンクロ（３，２，０）へブタ−２−工ン−２−力〃ポ
ン酸と命名される）。
その製造法及び用途に関する。
本発明化合物である７−オキソ−１−アザビシクロ（３
，２，０）へブタ−２−工ン−２−力μボン酸誘導体（
Ｉ）は優れた抗菌剤、ρ−ラクタ　′マーゼ阻害剤とし
て、大または家畜の細菌感染症の治療及び予防のために
用いられる。
従来の技術 近年、抗菌作用、ｔｆｃはβ−ラクタマーゼ阻阻害作用
官有る各種７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０
）へブタ−２−エン−２−カルボンｅ誘導体が製造され
ている。
例えば、特開昭５４−１５７５９５には、７−オキソ−
１−アザビンクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２
−力μボン酸の６位に１−（低級アμキμチオ）エチル
基を有する化合物が記載され、抗菌作用を示すことが知
られている。
しかしながら、これらの化合物は、生体外では作用を示
すものの生体内に投与されると速やかに生体内酵素（例
えばＩ＃酵素であるグヒドロベブチダーゼ等）によシ分
解されて不活性化され、その化合物の木来有する抗菌作
用やβ−ヲクタマーゼ阻害作用が十分発揮されえないと
いう欠点を有している。
発明が解決しようとする問題点 本発明者等は、生体内酵素に対して安定で、しかも優れ
た抗菌作用や、β−−ラクタマーゼ害作用を有する化合
物を得る目的で鋭意研究金紗けていたところ、一般式 〔式中、Ｘはヒドロキシρ基を有していてもよい低級ア
ルキレン基または低級アルケニレン基金、Ｙは（１）低
級アルキ化基（２）炭素数３から８のシクロアμキμ基
（３）低級γμケ二μ基（４）アリール基（５）アラル
キル基または（６）３から８貝の複素環基ｒ１または式
￥−８０２−Ｘ−で示される基はＸとＹが結合して式 （式中、ｔは０から３の整数を、ｍ、ｎはそれぞれ０か
ら６の整数で、かつｍとｎの和が２ないし６を示す）で
表わされる基を、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基
または３から８貝の複素環基を示す〕で表わされる化合
物またはその塩が上記目的に合致すること倉見い出し、
さらに研究を重ねた結果、本発明を完成した。
即ち、本発明は、 １、一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩、 ２、Ｒが（１）低級アルコキシ基（２）低級アルコキシ
カｐボニμ基（３）　（ａ）イミノ基で置換されていて
もよい低級アルキμ基＜ｂ）保護されていてもよいアミ
７基（ｃ）低級アρカノイ／ｌ／基または（ｄ）オキソ
基で１〜３個置換されていてもよい３から８貝の複素環
基（４）アシルオキシ基（５）イミノ基で置換されてい
てもよイ低級アμキμアミ７基（６）低級アμキルチオ
基（７）アリールチオ基（８）低級アμキμ基で置換さ
れていてもよい力μバモイμ基（９）フエニル基もしく
は低級アμキρ基で置換されていてもよい力μバモイμ
アミノ基ＱＯアジド基（ロ）保護されていてもよいヒド
ロキＶ／ｌ／基（２）低級ア〃キμ基で置換されていて
もヨイイミ７基斡保護されていてもよいカルボキシμ基
α→ハロゲンＱＧ保護されていてもよいアミ７基または
Ｑｆ）アシルアミツ基の置換基で置換されていてもよい
炭化水素基である特許請求の範囲第１項記載の化合物ま
たはその塩、 ３、一般式 〔式中、Ｚは脱離基を、−ＣＯＯＲ１は保護されていて
もよ、い力ｐボキＶ／Ｉ／基ｉＳＸ、Ｙは前記と同意義
を示す〕で表わされる化合物またはその塩と〒般式 ％式％（［） 〔式中、−Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または
３から８員の複素環基を示す〕で表わされる化合物また
はその塩とを反応させ、必要にょシ脱保護基反応に付す
ことを特徴とする一般式（１）で表わされる化合物また
はその塩の製造方法、４、一般式（１）で表わされる化
合物またはその塩？含有することを特徴とする抗菌組成
物及び、５、一般式（１）で表わされる化合物またはそ
の塩を含有することを特徴とするβ−ラクタマーゼ阻害
組成物に関する。
前記一般式において、Ｘは、例えばメチレン。
ヒドロキシメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレ
ン、エチルメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン
、ヒドロキシエチレン、ヒドロキシメチルエチレン、１
−ヒドロキシ−２−）ｆμエチレン、ヒドロキシエチル
エチレン、１−ヒドロキシ−２−エチルエチレン等のヒ
ドロキシμ基ヲ有していてもよい次素数１から４の低級
アルキレン基または、例えハ、エテニレン、プロペニレ
ン。
１−ブテニレン、２−ブテニレン等の炭素ｉ＆２から４
の低級アμケニレン基を示し、Ｙは（１）例えばメチμ
、エチル、ｎ−プロピｌｖ、イソプロピμ。
ｎ−ブチ／Ｌ／、イソブチμ、ｔｅｒｔ−ブチＩＶ、ｎ
−ペンチμ、ｎ−ヘキＶＩＶ、イソヘキシμ等の直鎖ま
たは分校状の次素数１から６の低級アμキμ基、（２）
例えばククロプロピ！、シクロブチμ、Ｖクロベンチμ
、シクロヘキシμ、シクロヘプチμ、シクロオクチμ等
の次素数３から８のシクロアルキμ基、　（３）例、ｔ
ばビニμ、プロベニμ、１−ブテニμ、２−プテニμ、
３−グテ二μ等の伏素数２から４の低級γμケ二二基基
（４）例えばフェニル、ナフチμ等のアリーμ基（好ま
しくは次素数６から１０　）　、（５）例えばベンジμ
、フェネチμ、フェニμプロピμ等のアフμキμ基（好
ましくは伏素数７から１０）、まｆｃは（６）例えば１
−または２−アジリジニ／Ｉ／、２−または３−ピロリ
μ、２−または３−フ、す〜、２−または３−チエ二μ
、２−または３−ピロリジニμ、２−１３−または４−
ビリジ！、Ｎ−オキシド−２−１３−または４−ビリジ
ｙ＋２−１ａ−または４−ビベリジニμ、２−１３−ま
たは４−ビラ二μ、２−１３−または４−チオビラニμ
、ピフジニル、２−１４−または５−チアシリ！、２−
１４−または５−オキサシリμ、３−１４−または５−
イソチアシリμ、。
３−１４−または５−イソオキサシリμ、２−１４−ま
たは５−イミダゾリμ、３−１４−または５−ピラゾリ
／ｌ／ｊ３−または４−ビリダジニμ。
Ｎ−オキ７ド−３−または４−ビリダジニｐ、２−１４
−または５−ピリミジニμ、Ｎ−オキシド−２−１４−
または５−ピリミジニル、ビベラジニμ、４−または５
−（１，２，３−チアシアシリ〃）、３−または５−（
１，２，４−チアシアシリ／ｌｚ）、１，３，４−チア
ジアゾリル、１，２゜５−チアシアシリμ、４−またＦ
ｉ５−（１，２゜３−オキサシアシリ／ｌ／）、３−ま
たは５−（１。
２．４−オキサシアシリ／Ｌ／）＋１３４−オキサシア
シリ、＆１１＋２，５−オキサシアシリμ。
１．２．３−または？、２．４−）リアシリ／Ｌ／。
ＩＨまたは２Ｈ−テトフゾリル、ベンゾチアシリ！、イ
ンドリニμ、ペンゾピフニ／’　＋　１　＋　８−　＋
１．５−．１．６−．１．７−．２．７−または２．６
−ナフチリジニル、キノリμ、などのオキシド化されて
いてもよい嵐素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ
原子全１〜５個含み、ベンゼン環と縮合していてもよい
３から８員の複素環基を示すか、または部分構造式、Ｙ
−８ｏ２−Ｘ−はＸとＹが結合して例えば、 （３−チアシクログチμ−（３−チアシクロベン３．３
−ジオキシド）　チル−３，３−ジオキシド）（３−チ
アシクロヘキシ／ｌ／（３−チアシクログチ、ル・−一
３，３−ジオキシド）　３，３−ジオキシド）メチμ（
３−チアシクロベンチｔｖ　（３−チアシクロヘキシ、
ル・−３，３−ジオキシド）グチ／ｌ／　−ａ、３−ジ
オキシド）プロピル醇の式 （式中、ｔは０から３の整数を、ｍ、ｎはそれぞれ０か
ら６の整数で、かつｍとｎの和が２ないし６′ｌｒ：示
す）で表わされる基または、例えば、（１−ヒドロキシ
−３−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロブチ／Ｌ／−
３，チアシクロペンチル−３−ジオキシド）　３，３−
ジオキシド）（１−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ
−３−チアシクロヘキシ！−チアシクロへギシρ−４，
４−ジオキシド）　３，３−ジオキシド）（１−ヒドロ
キシ−４−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロベンチ！
−チアシクロへブチ、ル′−４，４−ジオキシトン　３
．３−ジオキシド）（（１−ヒドロキ５／−３−（（１
−ヒドロキシ−４−チアシクロベンチμ　チアシクロヘ
キシル−３，３−ジオキシド）メチρ）　−４，４−ジ
オキシド）−ｃｆ／Ｌ／）（（１−ヒドロキＶ−３− チアシクロヘキシμ ｍ３，３−ジオキシド）プロピ／Ｌ／）等の式 （式中の記号は前記と同麗義） で表わされる基を示し、Ｒは、置換されていてもよい例
えば炭素数１から６の低級アルキμ基、伏素１＆３から
８のシクロアルキμ基、炭素数２から６の低級γμケ二
μ基、アリーμ基等の炭化水素基または、オキシド化さ
れていてもよい窒素原子。
酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子ｔ−１から５個含
み、ベンゼン環と縮合していてもよい３から　８員の複
素環基を示す。
主起において、炭素数１から６の低級７μキμ基として
は、例えば、メチμ、エチρ、ｎ−プロピｐ、イソプロ
ピル、ｎ−ブチμ、イソグチル。
渡−プチ＃、ｔａｒｔ−ブチμ、ｎ−ペンチル、イソベ
ンチ／Ｌ／　、　ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖
状または分校状の炭素数１から６の低級アルキル基が用
いられ、炭素数３から８のシクロアルキル基としては、
例えば、シクロプロピρ、Ｖクロブチμ、シクロベンチ
μ、シクロヘキシμ、シクロヘプチル、シクロオクチｌ
ｖなどが用いラレ、炭素数２から６のγμケ二μ基とし
ては、例えばビニμ、アリμ、イソプロベニμ、２−メ
タリμ。
２−プテニμ、３−ダテ二μ等の直鎖状または分校状の
炭素数２から６の低級γμケ二μ基が用いられ、アリー
μ基としては、例えばフェニル、α−ナフチμ、β−ナ
フチル、ビフェ＄完、アントリｐ等が用いられ、また、
オキシド化されていてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄
原子などのへテロ原子全１から５個含み、ベンゼン環と
縮合していてもよい３から８貝の複素環基としては上記
Ｙにおいて定義されたものと同様のものがそれぞれ用い
られる。
上記のうち、好ましくは、弐Ｙ−８ｏ２−Ｘ−で示され
る基はＸとＹが結合して式 （式中、ｔは０から３の整数上、ｍ、ｎはそれぞれ０か
ら６の整数で、かつｍとｎの和が２ないし６を示す）で
表わされる基を示す。
最も好ましくは、式Ｙ−８０２−Ｘ−で示される基はＸ
とＹが結合して式 （式中、ｍ、ｎはそれぞれ０から６の整数で、かつｍと
ｎの和が２ないし６を示す）で表わされる基を示す。
Ｒによシ示される置換されていてもよい灰化水素基にお
ける置換基としては、例えば、■例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキン
、イソブトキシ、渡−エトキシ、　ｔｅｒｔ−グトキシ
、ｎ−ペンチルオキシ。
イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキＶＩｖオキシ、イソヘキ
シμオキシ等の次票数１から６の低級アセトキシ基、■
例えばメトキシカρボニ／Ｉ／、エトキシカμボニル、
ｎ−プロボキシカμポニμ、イソプロポキシカルボニル
、ｎ−プトキシカμボニル。
イソブトキシカルボニル、５ｅｃ−ブトキシカμポニ／
７．ｔｅｒｔ−グトキシカρボニμ、ｎ−ベンチμオキ
シカμボニμ、イソペンチルオキシカμボ二μ、ｎ−ヘ
キシルオキシカμボニμ、イソヘキＶルオキシカμポニ
μ等の広素数１から６の低級アμコキシカμボニル基、
■（ａ）イミノメチμ、１−イミノエチμ、２−イミノ
エチル、１−イミノプロピμ、２−イミノプロピμ、３
−イミノプロピμ、１−イミノブチ〜、２−イミノブチ
μ、３−イミノブチｐ、４−イミノグチルＨ→番学嘩千
／メチμ、エチル、ｎ−プロピμ、イソプロピル。
ｎ−グチル、イソブチμｓ　ｔａｒｔ−ブチμ、ｎ−ベ
ンチρ、ｎ−ヘキシμ等のイミノ基で置換されていても
よい決素数１から６の低級アμキ〃基、（徊保護されて
いてもよいアミ７基、　（−）例えば、アセチル、プロ
ピオニμ、グチリμ、イソグチリμ。
ｎ−ベンタノイμ、ｎ−ヘキサノイμ、ｎ−ヘプてもよ
い−３から８員の複素環基（３から８員の複素櫟基とし
ては、上記Ｙにおいて定義したものと同様のものが用い
られる）、■０ホμミμオキシ基、■例えばアセトキシ
、プロピオニμオキシ。
ｎ−グチリμオキＶ、イソブチリμオキシ、ｎ−ペンタ
ノイルオキシ、ｎ−ヘキサノイμオキシ等の次素数２か
ら７のアμカノイμオキシ基；■例えばベンシイμオキ
シ、４−ヒドロキシベンゾイルレオキン、４−メトキシ
ペンシイμオキＶ等のアリーμ力μボニμオキシ基；■
例えばフェニルアセトキシ、４−ヒドロキシフェニルア
セトキシ。
４−メトキシフェニルアセトキシ等のアフルキρカルポ
ニμオキシ基；■例えば２−チェニ／レカμボ己ルオキ
シ、２−７リルカルポニルオキシ複素環力μボニルレオ
キシ基ｉ（ＩＪ，ｔハ２　＋，　４　−または５−チア
ゾリルアセトキシ、２−ｔｆ′ｃは３−チエ二μアセト
キシ、２−または３−フリルアセトキシ、２−アミノ−
４ｔｆｃは５−チアゾリルアセトキシ等の複素環アセト
キシ基等の７シルオキシ基、■例えばブチルアミノ、エ
チｌＶ７ミノ。
プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ
、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−へブチルアミノ、ｎ−
ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メ
チルエチｐアミノ、ジ（ｎ−ブロヒｌｖ）アミノ、メチ
／ｌ／ｎ−プロピルアミノ、工チＩＶｎ−プロピルアミ
ノ、ジ（ｎ−ブチ／Ｉ／）アミノ、ジ（ｎ−へブチ／Ｉ
／）アミノ、ジ（ｎ−ヘキシ／ｌ／）アミノ、イミノメ
チルアミノ、１−イミノエチルアミ７．２−イミノエチ
ルアミノ、１−イミノエチルアミノ、１−イミノエチル
アミノ、メチμイミノメチルアミノ、エチルイミノメチ
ルアミノ、ｎ−プロピμイミノメチルアミノ、１−メチ
μイミノエチルアミノ、１−エチルイミノエチルアミノ
、１−ｎ−プロピμイミノエチルアミ／／Ｉ／（炭素数
１から６）アミ７基、■例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−エチル
チオ、イソブチルチオ。
ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ベンチルチオ、イソベンチ
ルチオ、ｎ−ヘキシｐチオ、インヘキシルチオ等の炭素
数１から６の低級７μキμチオ基、■例えば、フェニル
チオ、ナフチルチオ等のアリ−フレチオ基、■例えば、
力〃バモイＮ鯉、メチル力μバモイル、エチｐカルバモ
イμ、ｎ−ベンチルカμバモイμ、イソヘキシカルバモ
イμ等の炭素数１から６の低級アルキｐ基で置換されて
いてもよい力μバモイル基、■例えば、フェ二ｐ力！バ
モイμアミノ、メチルカμバモイ〃アミノ、エチルカル
バモイ〃アミノ、ジエチルカルバモイルアミノ ルバモイルアミノ，ｎ−へキシルカルバモイμアミ７等
のフエ二μもしくは炭素数１から６の低級アルキル基で
１ないし２個置換されていてもよいカルバモイμアミ７
基、［相］アジド基、■保ｉｌ　れていてもよいヒドロ
キシμ基、＠例えばイミノ暑。
メチルイミノ、ブチルイミノ、ｎ−プロピノジイミノ、
インプロピルイミノ、ｎ−ブチルイミノ、イソグチルイ
ミノ、ｓｅｃ−ブチルイミノ、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ
、ｎ−ペンチルイミノ、イソベンチルイミノ、ｎ−ヘキ
シルイミノ、イソグチルイミノ等の炭素数１から６の低
級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基、［相］
保諭されていてもよい力μボキシμ基、■例えばフッ素
，塩素，臭素。
ヨウ素等のハロゲン、［相］保護されていてもよいアミ
ノ基または［相］例えばアセチルアミノ、プロピオニμ
アミ７等の炭素数２から１０の低級アμカッイルアミノ
基、、ホμミ〃アミ７基、例エバヘンシイμアミノ、ナ
フトイμアミノ等のアリール力ｐポ二μアミ７基、３か
ら８員の複素環基（３〃諷ら８員の複素環基としては、
上記Ｙにおいて定義したものと同様のものが用いられる
）置換カルポニしては、たとえばフエニμスμホニμオ
キシ基。
ｐ−トμエンスｐホニルオキシ基，ｐ−ニトロフェニル
スルホニ スμホニルオキシ基，ｐ−ヨードフェニルスルホニで置
換されていてもよいフェニμスμホニルオキシ基、例え
ばメタンスμホニμオキシ基，エタンスμホニμオキシ
基等の炭素数１から６の低級アμキμヌμホニμオキシ
基、例えば塩素，臭素等のハロゲン、例えばジエチルホ
スホリルオキシ等のジアリーμホスホリμオキシ基、例
えばジエチルホスホリルオキシ ６の低級アルキル基）置換ホヌホリｐオキシ基等が用い
られる。さらにＲの具体例を示せば次の通シである。
アミノ基の保護基としてはβ−ラクタムおよびペプチド
合成の分野でこの目的に用いられるものが適宜用いられ
、たとえばフタロイμ、ｐ−ニトロベンシイμ、ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブチμベンシイμ等芳香族アシμ基ｉ　ｐ−ｔ
ｅｒｔ−グチ〃ベンゼンスμホニμ、Ｐ−）、１１／エ
ンスルホニμ、ベンゼンスルホニμ等の芳香族ヌルホニ
μ基；たとえばホルミル、アセチ／Ｉ／、プロピオニｐ
、アミノアセチ／Ｌ／。
メチμアミノアセチル、モノクロロアセチｐ、ジクロロ
アセチ／ｌ／、）ジクロロアセチｌｖ、）す７／Ｉ／オ
ロアセチル、マレイｐ、サクシニμ等の脂肪族７ｙμ基
１１Ｊ、ｔハメタンスμホニμ、エタンスμホ二ｐ等の
脂肪族スμホニμ基；たとえば、メトキシカμボニρ、
エトキシカμポニμ、ｔ−グトキシカｐポニμ、イソプ
ロポキンカμボニμ、２−シアノエトキシカμボニμ、
２，２．２−トリクロロエトキシカルボニμ、２−）リ
メチルシリμエトキシカμボニμ、ベンジμオキシカμ
ボニｐ、２−メチルスｐホニμエトキシカμボニル。
ｐ−ニトロベンジｐオキシカルボニμ、ｐ−メトキシベ
ンジ！オキシカμボニ〃、ジフェニμメチルオキシカμ
ポニμ、メトキシメチμオキシカμボニμ、アセチｐメ
チルオキシカμボニμ、イソボμ二μオキシカμボニμ
、フェニルオキシカルボニμ等のエステル化された力ρ
ボキシμ基；さらに、例えば、トリチル、２−ニトロフ
ェニルチオ、ベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、
例えばトリエチルシリμ、メチルジエチルシリμ等のト
リ低級アルキ／Ｉ／（伏素数１から６）シリル。
ベンジμ、ｐ−ニトロベンジμ等のアシル＆以外のアミ
７基の保護基が用いられる。該保護基の選択は本発明に
おいては、特に限定されるものではない。
力〃ポキＶ／Ｉ／基の保護基としては、β−ラクタ□ム
および有機化学の分野で通常力μボキＶｌｖ基の保護基
として使用し得るものはすべて利用でき、たとえばメチ
ｐ、エチル、ｎ−プロピμ、イソプロピμ、ｔｅｒｔ−
グチμ、ｔａｒｔ−アミμ、ベンジμ、ｐ−ニトロベン
ジ／Ｌ／　、　０−ニトロベンジμ。
ｐ−メトキシベンジρ、ベンツヒトリール、フェナンμ
、フェニ／Ｌ’、ｐ−ニトロフェニμ、メトキシメチ！
、エトキシメチル、ベンジμオキシメチ〜、アセトキシ
メチμ、ビバロイｐオキシメチル。
２−メチμスμホニμエチル、２−トリメチルシリμエ
チル、メチルチオメチ／ｌ／、）リチμ、２゜２．２−
トリクロロエチル、２−ヨードエチμ。
トリメチμシリμ、ジメチルシリμ、アセチルメチμ、
ｐ−ニトロベンシイμメチμ、ｐ−メシルペンシイμメ
チル、フタμイミドメチル、プロピオニμオキシメチμ
、１，１−ジメチルプロピρ。
３−メチｙｖ−３−グテニμ、サクシンイミドメチμ、
３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチ／ｌ’−４−ヒドロキシベ
ンジ／Ｌ／、メジμメチル、ベンゼンスルホニμメチ〃
、クエ二μチオメチ／Ｌ／、イミノメチμアミノエチル
、１−イミノエチルアミノエチμ、ジメチｐアミノエチ
ｐ、ピリジン−１−オキサイド−２−メチル、メチμス
ルフイニμメチ／Ｉ／、ビス（ｐ−メトキシフェニ／Ｉ
／）メチル、２−シアノ−１゜１−ジメチルエチｐ等の
エステμ残基、シリμ基などが用いられる。
さらに、水酸基の保護基としては、β−ラクタムおよび
有機化学の分野で通常水酸基の保護基として使用し得る
ものはすべて利用でき、たとえばアセチμ、クロロアセ
チμなどのエステμ残基；例えば２，２．２−）リクロ
ロエトキシカμポニμ、２−トリメチμシリμ工ｔキシ
カルボ二μなどのエステル化された力μボキシμ残基；
例えば、ｔｅｒｔ−グチμ、ベンジμ、ｐ−ニトロベン
ジμ。
トリチル、メトキシメチμ、メチμチオメチｐ。
β−メ１キシエトキシメチチルどのエーテル残基；例え
ばトリメチμシリμ、ｔｅｒｔ−グチｐジメチルシリ／
Ｌ’などのシリμエーテμ残基；例えば２−テトフヒド
ロビラニμ、４−メトキシ−４−テトフヒドロピラニμ
などのアセタール残基；スμホン酸基などが用いられる
。前かや保護基の選択は、本発明においてはアミノ基、
力μボキＳ／ｌｖ基の保護基と同様、特に限定されるも
のではない。
化合物（Ｉ）は、２位の力μボキシμ基するいはＲに力
μボキシμ基が含まれている場合、遊離のままで用いて
もよいが、自体公知の方法によシ薬理上許容される塩の
形にして用いることもできる。たとえばナトリウム、カ
リウム等の無蝉性カチオン、ｆｃとえばアμギニン、オ
μニチン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、た
とえばＮ−メチルグμカミン、ジェタノールアミン、ト
リエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメ
タンなどのポリヒドロキシアμキμアミン等との塩を形
成させて用いてもよい。また、ＲＩＣ塩基性基（例えば
アミ７基）が含まれている場合には、たとえば酢酸、酒
石酸、メタンスμホン酸などの有機酸との塩、たとえば
塩酸、臭化水素酸。
硫酸、リン酸などの無機酸との塩、たとえばアμギニン
、アスパラギン酸、グμタミン酸などの酸性アミノ酸と
の塩など？形成させて用いてもよい。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、原料化合物（１
）と同様にラセミ体で存在する場合がおるが、このラセ
ミ体はそのままで、あるいはラセミ体を光学分割して光
学活性体（ｄ体、４体等）として医薬として使用するこ
とができる。
本発明の化合物（１）またはその塩は、種々のグフムー
陽性及びグフムー陰性細菌に対して抗菌作用を有し、人
及び家畜の医薬として利用され、とシわけグラム−陽性
菌（例えばスタフィロコッカス・オーレウス）、または
グラム−陰性菌（工飼料を防腐するための殺菌剤として
動物供給飼料に添加してもよく、また、医科及び歯科装
置上の殺菌剤としても用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、種々な医薬製剤
の何れか−の製剤において単独でまたは他の活性成分（
例えばセフ１０スポリン系抗生物気ペニシリン系抗生物
質）と組合わせて、たとえば、錠剤、カブ七〜、粉末、
溶液、懸濁液ま７１ｃはエリキシルとして使用される。
これらの製剤は、経口的に、または非経口的に（例えば
、静脈内注射・筋肉内注射）投与することができる。
経口投与用製剤は、自体公知の薬学的に許容される賦形
剤（例えば、デンプン、乳糖、炭酸力μシウム、リン酸
力ｐシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビア
ゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロビ
ルセμロース、結Ａセルロース等）、滑沢剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルり等）、崩壊剤（例え
ば、力〜ボキシメチルカルシウム、タルり等〕と混合し
て、常法によル錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒
剤とすることができる。
経口液状製剤は、溶液、水性または油性懸濁液１．゛乳
澗液、シロップ、エリキシμとして用いられ、さらに使
用前に水または他の適当な溶媒に溶解する乾燥製品であ
ってもよい。
このような液状製剤は、懸濁剤（例えば、ソ〃ピトーμ
シロップ、メチμセμローズ、グρコース／糖類シロッ
プ、ゼラチン）、防腐剤（例えば、メチ／ｌ／ｌ）−ヒ
ドロキシベンゾエート、プロピ／Ｉ／ｐ−ヒドロキシベ
ンゾエート等）を含有させることもできる。生薬は、普
通の生薬基質、例えば、ココア・パターまたは他のグリ
セライドを用いることができる。
注射用製剤は、油性または水性溶媒中の溶液。
懸濁液、乳濁液ま′ｆｃは粉末状であってもよく、懸濁
剤、安定剤及び／または分散剤のような補助剤を適宜含
有していてもよい。注射用製剤が粉末状の場合、使用前
に適当な溶媒、例えば発熱性物質を除去した蒸留水で溶
解して使用する。
さらにこの注射Ｊ＠製剤に他の活性成分（例えば、ペニ
シリン系抗生物質、セフ１０スポリン系抗生物質等）ｔ
−含有せしめてよシ広いスペクトμの抗菌活性を１発揮
させることもできる。
本発明の化合物ＣＩ）またはその塩は、細菌感染治療剤
として、たとえば哺乳動物の呼吸器感染症、尿路感染症
、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染
症、外科感染症などの治療に用いることができる。その
１日投与量は、化合物（１）として約１０〜約２００ｊ
Ｉｙ／＃（体重）であシ、毎日２〜４回に分けて１回約
５〜約１００Ｍ１／＃　（体重）となる量を、例えば静
脈注射することによって投与するのが適当である。
本発明の化合物（１）またはその塩は、上記のでもよい
。このよりなβ−ラクタム系抗生物質の例としては、た
とえばベンジルベニ／リン、フェノキシメチルペニシリ
ン、力ｐペニンジン、アンピシリン、アモキシシリン、
スノＶペニシリンナトのペニシリン系抗生物質が、また
、たとえばセファロリジン、七７７０チン、セファゾリ
ン、セフルキシン、セフオキシチン、セフアセドリル。
セフ７マンドーμ、セフメツキシム、セフスロジン、セ
フォチアム、セフォタキシム、セフ１ビリン、セフチゾ
キシム、セフフジン、セファログリシンなどのセファロ
スポリン系抗生物質などが用いられ、注射剤、ドライＶ
ロップ剤、顆粒剤２錠剤、カブ七！剤等に常法にしたが
って調製する。
好ましくは、注射剤として塩または水和物の形態で用い
られる。このような月決の場合には、本発明の化合物（
１）として、β−ラクタム系抗生物質１に対し１／１０
〜１０倍量（重量）用いることができるが、１〜１７８
の比率の例えば１１５または１／６の比率が有利で必シ
、本発明の化合物は一般に、通常１日当シ２ｏ〜１５（
ｌｑ／＃（体重）が、例えば１〜６回、さらに通常は２
〜４回にわけて投与される。
本発明の化合物ＣＩ）またはその塩は自体公知の方法に
よシ容品に製造される。すなわち、化合物（１）または
その塩と化合物（１）またはその塩と全反応させ、必要
にょシ脱保護基反応に付すことによシ製造することがで
きる。
本反応において化合物（１）及び化合物（ｉｆ）は、遊
離のままで用いてもよいが、たとえば、リチウム、ナト
リウム、カリウムなどのアμカリ金属塩たとえば、力）
ｖＶウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、銀
塩などとして反応に供してもよい。本反応において化合
物（１）またはその塩１七μに対し化合物（１）または
その塩を約１から１０モμ好ましくは約１から５モ／Ｉ
／を用いる。反応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶
媒としては、たとえば、ジクロロメタン、クロロホμム
等のハロゲン化度化水素類、アセトニトリμ等のニトリ
ル類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフフン等のエー
テル類、ジメ千μホμムアミド、シメチルスμホキシト
、ヘキサメチルホスホロアミド等が用いられる。さらに
、反応を有利に進めるため塩基を添加してもよい。この
ような塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、
ナトリウムメトキンド、トリエチρアミン。
ジイソプロピμエチルアミン、ピリジンなどが好適であ
る。塩基の添加量は通常、化合物（ＩＩ）１モμに対し
約１から１０七μ好ましくは約１から５七μである。反
応温度は一５０’から４０”Ｏ程度。
好ましくは一３０°から２０゛ｃ程度の範囲で行なゎれ
る。反応時間は１から７２時間程度、好ましくは１から
２４時間程度である。
このようにして得られる化合物（１）またはその塩が保
護基を有する場合には、必要に応じて自体公知の方法に
よりその保護基を除去することができる。
さらに保護基の除去反応について具体的に示せば、化合
物（１）またはその塩における力μホキシル基の保護基
がハロゲノアμキμ基、アラｐキμ基、ベンズヒドリル
基などの場合は還元剤と接触させることによって達成さ
れる。本反応に使用される還元剤としては力μホキシル
基の保護基が例えば、２，２−ジブロムエチル、　２　
、２　、２−トリクロルエチル等のハログノア〜キμ基
である場合には亜鉛および酢酸が好適であフ、保護基が
例えばさンジμ、ｐ−ニトロベンジρのようなアラμキ
ル基または、ベンズヒドリル基である場合には水素およ
び、例えば酸化白金、白金ブラック。
白金海綿、パラジウム−伏素、パラジウム−ブラック、
パラジウム−硫酸バリウム、パッジラム−炭酸バリウム
、還元ニッケ！、ヲネ一二ツケ〃。
漆原ニッケル等の接触還元触媒または、例えば、硫化ナ
トリウム、硫化カリウム等のアμカリ金属硫化物が好適
である。また、０−ニトロベンジμ基の場合は光照射に
よる除去、ｐ−メトキシベンジμ基の場合は電解還元に
よる除去を行なうことができる。反応は溶媒の存仕下で
行なわれる。使用される溶媒としては、例えば、メタノ
ール、エタノール等のアルコ−μ類、例えばテトフヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテ／Ｌ’類、例えば酢酸
。
プロピオン酸等の低級（次素数２から７）脂肪酸および
これらと水との混合溶媒が好適である。反応温度は通常
は０°から４０℃付近である。反応時間は通常は５分間
ないし１２時間程度である。
化合物（１）またはその塩におけるアミ７基の保護基が
、たとえば、ｐ−ニトロベンジルオキシ　゛力！ボニル
基、０−ニトロベンジルオキシカルボ二ｖＭｓ、ｏ−・
ニトロベンジμオキシカμポニμ基、ｐ−メトキシベン
ジμオキ７カ〃ポニμ基、ベンジμオキシカルポニμ基
麦どである場合には、前記力μポキンμ基の保護基除去
反応と同様にして除去される。
化合物（１）ｔたはその塩における水酸基の保誰基がア
セトキシ等の低級アμカノイ、ＩＩ／（炭素数２から７
）オキシ基でおる場合には、水性溶媒中塩基で処理する
ことによシ除去できる。使用され例、ｔばメタノ−μ、
二タノーμ等のアμコーｌｖ類もしくはテトラヒドロ７
フン、ジオキサン等のエーテ／Ｉ／頚などの有機溶媒と
の混合溶媒が好適である。また使用される塩基としては
、β−ラクタム環に影響を与えな緊ものでちれば特に限
定はない温度は０℃ないしは室温程度で行なわれる。反
応時間は原料化合物の種類および反応温度などによって
異なるが通常１から６時間程度である。ｔｙｃ。
水酸基の保護基としてｔｅｒｔ−ブチ！ジメチルシリμ
等のトリ低級（炭素数１かｃ）６）アμキ〃シリｐ基が
用いられる場合には、例えば、フッ化テトフブチＩＶア
ンモニウムあるいは、フッ化カリウム等のフッ素イし沿
物と処理することによシ除去される。使用される溶媒と
してはテトラヒドロフラン、Ｓｙジオキサンのエーテル
類が好適である。反応は室温附近で１０から１８８時間
程で完結する。
化合物ＣＩ　）は、カルボキＶｆｉ／基ヲ存するので、
一般に、塩基と作用して塩ヲ形成し得る。したがって、
化合物（１）は、塩として採取されることもわ夛、塩と
して得られたものを遊離形にしてもよく、また、他の塩
としてもよい。さらに、遊離形で得られた化合物（１）
ｋ塩としてもよい。塩として得られた化合物（１）′に
遊離形にする方法としては、たとえば、酸ｒ用いる方法
等が用いられる。使用される酸は、保護基の種類、その
他の条件によって異なるが、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸等の無ａ酸、ギ酸−酢酸−ｐ−トｚレエンスμホン酸
等の有機酸が繁用される。その他、酸性イオン交換樹脂
等が使用される。また、溶媒としては例えば、アセトン
、テトラヒドロフフン、メタノール、エタノ−μ、ジオ
キサン等の親水性有機溶媒、水またはこれらの混合溶媒
が使用されることが多い。本方法は、通常室温で行なわ
れる力；、冷却下ないし加温下に行なってもよい。反応
時間は、一般に数十分から１時間程度である。
このようにして得られる化合物（１）またはその塩は、
自体公知の手段たとえば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒
抽出、結晶化、再結晶、分留、クロマトグラフィなどに
より単ｔＳ精製することができる。
化合物（１）のＲで示される置換基中に遊離のアミ７基
が存在する場合、このアミノ基ｔさらにアミド基（例；
アセ［アミド基、プロピオンアミド基等）、ウレイド基
、イミノ基置換低級アルキＡ／（炭素数１から６ンアミ
ノ基、Ｒ素数１から６の低級７／Ｉ／キＩレイミノ基置
換低級アｐキ／Ｌ／（炭素数１から６）アミノ基、グア
ニジ７基等に変換することができる。
イミノ基置換低級アルキ／ｌ／（炭素９＆１から６）ア
ミノ基、及ヒ、炭素数１から６の低級アμキルイミノ基
置換低級アμキＩＬ’ｃＲ素数１から６）アミノ基は上
記と同様のものが用いられる。
化合物（１）のＲで示される置換基中に水酸基が存在す
る場合は、この水酸基？さらにアシルオキシ基（例：ア
セトキシ、プロピオニルオキ４）。
ハロゲン、アジド基に変換することもできる。
アミ７基をアミド基、つＶイド基、イミノ基置換低級ア
ルキμ（炭素数１から６）アミノ基２次素数１から６の
低級γμキμイミ７基置換低級アμキｌｖ（炭素数１か
ら６）アミ７基、グアニジ７基に変換する反応は公知の
種々の方法によって達成される。アミ７基のアミド基へ
の変換反応は溶媒の存在下にアシル化剤と接触させるこ
とによって突流することかできる。使用される溶媒とし
ては特に限定はないが、クロロホμム、ジクロロメタン
等のハロゲン化法化水素類、テトツヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテ／Ｌ／類が好適でおる。
使用されるアシル化剤としては通常のアミノ化合物をア
シμ化するものであれば特に限定はないが、例えば、無
水酢酸、無水プロピオン酸等の低級（炭素数２から７）
脂肪酸無水物９例えば、アセチルクロリド、プロピオニ
ルクロリド、ｎ−ブチリルプロミド、イソブチリルプロ
ミド、メトキサリμクロリド等の低級（炭素ａ２から７
）脂肪酸ハライド誘導体をあけることができる。本反応
は塩基の存在下で好適に実施されるが、使用される塩基
としては、例えば、トリエチμアミン、ピリジン専の有
機塩基あるいは、例えば、ｍ酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム等の脂肪酸アμカリ金属塩が好適である。反応温度は
特に限定はないが、０°から４０°Ｃ＃近が好適である
。反応に要する時間はアンル化剤の種類および反応温度
などによって異なるが、通常は３０分から５時間程度で
ある。
アミノ基のウレイド基への変換反応は溶媒の存在下、置
換イソシアネートを反応させることによって行なわれる
。適当な置換イソシアネートとしては、たとえば、メチ
ルイソシアネート、エチルイソシアネート、フエ二μイ
ソシアネート、ｐ−グロモフェニルイソシアネートなど
が用いられる。
反応温度は０°から４０°Ｃ付近、反応時間は通常３０
分から５時間程度である。
アミ７基のイミノ基置換低級アｐキ／Ｉ／（炭素数１か
ら６）アミ７基、炭素数１から６の低級アμキμイミ７
基置換低級アμキ＊（度素数１から６）アミ７基への変
換反応は、ジオキサン、テトフヒドロフフン、ジメチρ
ホルムアミド、クロロホμム、アセトン、アセトニトリ
！、水などの溶媒中、たとえば、イミドエステ／Ｌ／類
と反応させることによって行なわれる。適当なイミドエ
ステ／Ｌ’類としては、たとえば、メチρホ〜ムイミデ
ート　エチツ ノＶホμムイミデート、ベンジμホルムイミデート。
メチルアセトイミデート、メチルアセトイミデート、メ
チルフェニルアセトイミデート、エチルＮ−メチルホｐ
ムイミデート、メチ／Ｌ／Ｎ−エチルホ！ムイミデート
、メチＩＬ’Ｈ−イソプロピルホルムイミデートなどが
用いられる。反応温度は０°から２５℃付近、反応時間
は通常１から６時間程度である。アミノ基のグアニジノ
基への変換反応は、水、ジメ千〜ホμムアミド、ヘキサ
メチルｌホスホルアミドなどの溶媒中、たとＬば、０−
１μキμまたは、０−アリールプソイド尿素、または、
Ｓ−アμキルまたは、Ｓ−アリーμプソイドチオ尿素類
と反応させることによって行なわれる。上記プソイド尿
素類としては、０−メチルプソイド尿素、Ｓ−メチルプ
ソイド尿素、ｏ−２゜４−ジクロロフェニ！プソイドＲ
素、ｏ、−ｘ　ｌ　Ｎ−トリメチルプソイド尿素など、
上記プソイドチオ尿素類としては、５−ｐ−二トロフエ
ニ！プソイドチオ尿素などが用いられる。反応温度は０
°から４０℃付近、反応時間は通常１から２４、時間程
度である。
水酸基音アシρオキシ基、ハロゲン、アジド基に変換す
る反応は公知の種々の方法によって連成される。水酸基
のアシルオキシ基への変換反応は、前記のアミノ基ｒア
ミド基へ変換する反応と同様にして実施することができ
る。ハロゲン原子への変換は常法に従ってハロゲン化す
ることによって達成される。筒用されるハロゲン化剤と
しては、たとえば、チオ二μクロリド、チオ二μプロミ
ド。
オキサリルクロリド、四塩化炭素−トリフェニルホスフ
ィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンなどが用い
られる。使用されるｉｇとしては、たとえば、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテ／１／類、たとえば
、ベンゼン、トμエン等ノ芳香族次化水素類などが好適
である。反応温度は０°ないし室温付近が望ましく、反
応時間は通常１５分間ないし５時間程度である。水酸基
のアンド基への変換反応は、ホスフィン誘導体およびア
ゾシカμポン酸ジエステルの存在下でアジ化水素または
、ジフェニ／ｌ’リン１１１１２アジドと反応させるこ
とによって達成される。使用されるホスフィン誘導体と
しては、たとえば、トリフェニルホスフィン、トリーｎ
−ブチルホスフィンが好適であシ、アゾジカルボン酸ジ
エスデμとしては、たとえば、アゾシカμボン酸ジメチ
ルエステル、アゾシカμポン酸ジエチルニスデル等が用
いられる。１吏用される溶媒としては、たとえば、ジク
ロロメタン。
クロロホルム等のハロゲン化法化水素類、テトヲヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテｌｖ類等が好適である。
反応温度は約０６ないし６０℃、反応時間は５分間ない
し５時間程度が好適である。このようにして得られる化
合物（１，）またはその塩は自体公知の手段たとえば濃
縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分留
、クロマトグラフィなどによシ単Ｍ精製することができ
る。
本発明に用いられる原料化合物（１）は、自体公知方法
またはこれに準じる方法によって製造できる。たとえば
図式１に示される方法あるいはこれに準じた方法によシ
製造することができる。
〔式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙおよび２は前記と同意義ｔ、Ｘ′
は保護された水酸基を有していてもよい低級アルキレン
基または低級γμケニレン基を　Ｒ２は水素原子ま友は
アミド基の保護基ｋ、Ｒ”　は水素原子または水酸基の
保護基を、またはＲ２とＲ３が互いに結合して灰化水素
基または複素環基を、Ｒ４は灰化水素基または複素環基
を示す〕。
上記においてＸ′によ、って示される保護された水酸基
を有していてもよい低級アルキレン基または低級アルケ
ニレン基における低級アルキレン基または低級γμケ二
Ｖン基は、Ｘにおいて定義されたものと同様のものが用
いられる。
Ｘ′によって示される保護された水酸基を有していても
よい低級アルキレン基における水酸基の保護基及びＲ３
によって示される水酸基の保護基としては前記４と同様
のものが用いられる。Ｒによって示されるアミド基の保
護基としては、例えばトリメチ／Ｌ／Ｓ／すμ、ｔ−ブ
チｐジメチメチルμ等のトリ（次素数１から６の低級ア
μキμ基）置換シリル基、２−テトラヒドロピラン等の
５ないし６貝の環状エーテル基が用いられる。ＲとＲが
互いに結合することによって示される灰化水素基または
複素環基、Ｒによって示される灰化水素基または複素環
基は前記Ｒで定義されたものと同様のものが用いられる
。
上記図式に従って述べると、出発物質としてはたとえば
文献既知の４−（２−ヒドロキシエチ／Ｉ／）アゼチジ
ン−２−オン（ビー・ジー・クリステン七ン等、ジャー
ナル・オグ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉａｔｒｙ　Ｌ　
４５巻、１１３０頁（１９８０年）のアミド基および水
酸基を公知の方法によシ保護化反応に付して得られる化
合物（ＩＶ　）が用いられる。
アミド基の保護基Ｒ２と水酸基の保護基Ｒ３′は以下の
反応を妨げさえしなければその選択に際し何ら制限はな
くたとえばトリメチμシリμ基、１−プチルジメチ〜シ
リル基、２−テトフヒドロビラニμ基等が用いられる。
さらにＲ２とＲ３が結合して、化合物１）が式 〔式中、Ｒ５，Ｒ６はそれぞれ炭化水素基を示す〕で表
わされる化合物を形成することにょ９アミド　・基と水
酸基とが同時に保護されていてもよい。ここにおいてＲ
、Ｒで表わされる炭化水素基としては、前記Ｒで定義し
たものと同様のものが用いられ、とシわけたとえばメチ
μ、エチル、イソ　□プロピル基のような灰素数１から
３の低級アルキル基、さらにＲ５とＲ６が次素数３から
６個のアルキレン基で結合しているもの等が繁用される
。
化合物（ＸＶＩ　）のうちＲ５および茫　が共にメチμ
基の化合物はすでに文献に記載されている（ビー・ジー
・クリステンセン等、ジャーナ／ｌ／ＩＩオプ・オー〃
ニッ、り・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　＋　４５巻、１１
３０頁（１９８０年））。この化合物は４−（２−ヒド
ロキシエチ／Ｌ／）アゼチジン−２−オン、！−２、２
−ジメトキシフロパンとを例えば三フッ化ホウ素エーテ
ヲート＊　ｐ−）ρエンスμホン酸などの酸触媒存在下
に反応させることにょル製造される。Ｒ５゜Ｒ６がメチ
μ基以外の基である化合物（ＸＶＩ　）は、゛上記反応
で用いられる２、２−ジメトキシプロパンＯ代Ｊ）に、
ケトン類（例えばジエチルケトン。
メチμエチルケトン、ジイソプロピルケトン、シクロプ
ロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロ
ヘキサノンなど）ｆ：用いることによって容易に製造さ
れる。以下の反応は化合物α■）を原料化合物として用
いるのが好ましい。
第１工程は化合物（１ｖ）の３位をスμフェニμ化剤で
スμフェニμ化して（Ｖｌ−得る工程である。用いられ
るスμフェニル化剤としては、たとえば式（Ｒ’Ｓ）２
　で表わされるジスμフィト類。
弐　Ｒ’Ｓ−８０２Ｒで表わされるチオスルホネート類
、　。
記と同意義〕。
本反応は化合物（■）１モμに対して、スμフェ二／Ｌ
／化剤をほぼ等モ／Ｌ’量用いてもよい。
反応は通常塩基の存在下溶媒中で行なわれる。用いられ
る塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド
、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミン、ナトリ
ウムアミド、水素化カリウム等の強塩基が挙げられる。
適当な溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン。
エーテル、ジメチルホμムアミド、ジメチμスｐホキシ
ト等が用いられる。
塩基の添加量は、化合物（■）１モルに対して約１から
３モルが適当である。反応温度は一８０℃からθ℃程度
である。反応時間は３０分間から６時間程度である。化
合物（Ｖ）は３位置換基に関して２種類のジアステレオ
マーが理論上存在し得る。これら異性体はカラムクｐマ
トグフフィー。
再結晶法などの操作によル単離でき、各々を次工程反応
に用いることができるが、単離することなく混合物のま
（次工程反応に使用することもできる。
第２工程は化合物（Ｖ）の３位ｔアμキ〃化剤でアμキ
μ化して化合物ＣＭ）ｉ−製造する工程である。用いら
れるアμキ！化剤としては、弐Ｙ−８−Ｘ−Ａ　（式中
、Ａはハロゲン原子、ｐ−トμエンスμホニμ基、メタ
ンスμホ二μ基、トリフμオロメタンスルホニｐ基また
はオキソ基金、Ｘ、Ｙは前記と同意義を示す〕で表わさ
れる化合物が挙げられる。
上記Ａで示されるハロゲン原子としては例えば塩素、臭
素、ヨウ素等が用いられる。
本工程の反応は、第１工程に用いたのと同様の強塩基、
溶媒を用い、約−８０°から０℃の温度で化合物（Ｖ）
１モルに対し約１モμから２０モルのアμキル化剤を反
応させて行なわれる。
以上の化合物（■）−化合物（Ｖ）−化合物（ＶＩ）の
変換反応は化合物１）１に単離するこｋなく、同一容器
内で化合物（ｆｆ）−化合物（Ｖｌ）へ変換（上図中第
１′工程と表示）することも可能である。この際は化合
物（■７）を第」工程に用いたのと同様の強塩基、溶媒
を用い、約−８０°から０℃の温度で処理して、化合物
（■）１モルに対しほぼ等モノＶ量のスμフェニμ化剤
を加え、次いで約１から２０モルのアμキμ化剤を加え
ることによシ化合物（ＶＩ）を得ることができる。この
際の強塩基の使用量は化合物（■）１モルに対し２から
３モμが適当である。得られる化合物（Ｖｌ）は３位置
換基による２種類のジアステレオマーが理論上存在し得
る。本反応ではこれら異性体を、カラムクロマトグラフ
ィー、再結晶法などの操作によシ単離でき、各々次工程
反応に用いることができるが、単離することなく混合物
の１−でも次工程反応に使用することができる。
第３工程は化合物（Ｖｌ）ｉ−還元剤と反応させて選択
的に３，４−シス置換アゼチジノン（■ａ）ｒ製造する
工程である。
適当な還元剤としてはたとえば有機スズ化合物ニッケμ
化合物、水銀化合物、亜鉛化合物等、好ましくは式 ％式％ 〔式中、Ｒ７は炭化水素基を示す〕 で表わされる有機スズ化合物が用いられる。Ｒ７で表わ
される炭化水素基としては、Ｒで述べたものと同様のも
のが用いられ、とシわけたとえばメチル、エチｆｉ／、
ｎ−プロピル、イソプロピμ、ｎ−プチル、ｔ−ブチ／
Ｉ／　、　ｆｉ−ベンチ／Ｉ／などの炭素数１から６の
低級アμキμ基、フエニル基または炭素数１から３の低
級アμキμ基（例えばメチル。
エチル、プロピμ基など）置換フエニル基が用いられる
。さらに具体的には、水素化トリフエニμヌズ、水素化
Ｆリ−ｎ−ブチルスズ、水素化ジフェニルスズ、水素化
ジ−ｎ−ブチルスズ、水素化トリエチ！スズ、水素化ト
リメチルスズ、水素化−ｎ−グチルスズが用いられる。
このうち好ましくは水素化トリフェニ／ｌ’スズ、水素
化）！Ｊ−ｎ−ブチ！スズなどである。還元剤は化合物
（Ｖｌ）１七μに対し通常約１から１０七μ、好ましく
は約１．２から５七μが使用される。水反応ｔｊＯ，１
モμから０．５モμのアゾビスイソプチロニトリＩｖあ
るいはジーｔ−ブチルパーオキシド等のＭＭ基開開始剤
存在下で好適に実施される。またこの遊離基開始剤を用
いる代）に光照射２行なってもよい。反応は還元剤自体
を溶媒として使用してもよいが、通常は反応に関与しな
い＃媒中で実施される。適当な溶媒としては、たとえば
アセトン。
メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン。
テトラヒドロフラン等のエーテ／Ｉ／類、メタノ−μ。
エタノ−μ等のアμコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類などが挙げられる。反応温
度は通常約θ°から１３０°Ｃ１とくに約１０°から１
００℃が好適である。必要ならば窒素あるいはアμゴン
のような不活性ガスの雰囲気中で行うことができる。反
応時間は１から２４時間程度である。本反応によシ、主
として３，４位がシス配置を有する化合物（■ａ）が生
成するが、少量の３．４−）フンヌ配置を有する化合物
（■ｂ）Ｏ副生金伴なう。反応混合物から化合物（ｖＩ
［ａ）の単離はそれ自体公知の方法に従って行なわれる
。
たとえば反応混合物の溶媒を留去し、残留物を再結晶法
あるいはカラムクロマトグラフィーなどに付すことによ
って容易に化合物（■ａ）ｆｔ単離することができる。
化合物（マｌｂ）は化合物（ＩＶ）の３位をアμキμ化
剤で直接１〃キμ化することによシ製造される（＄２′
工程）。
化合物ｉ）から化合物（ｖｌＩｂ）への変換反応は化合
物（Ｖ）から化合物（Ｖｌ）への変換反応と同様の方法
によって達成染れ−ｂ。
すなわち、第２工程に用い彫？同様の強塩基。
溶媒？用い、約−８０°から０℃の温度で化合物（■）
１モμに対し約１モルから２０七μのアμキμ化剤とを
反応させると化合物（■ｂ）が得られる。
以下の第４から１２の反応工程は、３．４−シス体およ
び３．４−）ランス体の各々または両者の混合物のいず
れをも用いることができる。
第４工程は化合物（■）が水酸基を有する場合、この水
酸基を保護化反応に付して化合物（Ｗ）ｔ−製造する反
応工程である。化合物（ｔ’ｉｌｌ　）における水酸基
の保護基としては前記したものと同様のものが用いられ
るが、なかでもたとえばβ−メトキシエトキシメメチル
、メＦキＶメチμ基、メチμチオメチル基等のエーテμ
結合を形成する保護基が好ましい。これらのうちとくに
たとえばβ−メトキシエトキシメチ／ｌ’基が好ましい
。保護基の導入反応は自体公知の方法によって達成され
る。さらにたとえば上記のエーテμ結合を形成する保護
基の場合、β−メトキシエトキシメチ！クロリド。
メトキンメチルクロリド、メチルチオメチルクロリド等
のハロゲン化アμキｌｖヲ反応させることに１９行なわ
れる。この反応は、例えばトリエチμアミン、ジイソプ
ロピμエチルアミン、ピリジン。
ｎ−ブチμリチウーム、水素化ナトリウムなどの塩基の
存在下に行なわれる。この反応においてハロゲン化アμ
キμおよび塩基の使用量は化合物（■）１七μに対し約
１から２０モμ、好ましくは約１から５モルである。反
応は通常溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒としては
、ジクロロメタン。
クロロホμム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン。
エーテμ、ジメトキシエタン、アセトニトリ／Ｉ／。
ジメチルホρムアミド、ジメチルヌμホキシトなどが挙
げられる。反応温度は約−２「から１００°Ｃである。
反応時間３０分から７２時間程度である。
第５工程は化合物（■）の３位置換基、（式ｙ−ｓ−ｘ
’−で表わされる基）のチオ基を酸化剤で酸化してスル
ホニμ基に変換し化合物１）を製造する工程である。こ
のチオ基の酸化反応はβ−ラクタム環に作用しない温和
な酸化剤、たとえば過安息香酸、オゾン、フエ二μジク
ロロイオダイド、過酸化水素、メタ過ヨウ累酸ナトリウ
ム、次亜塩素酸ナトリウムなど全屈いて行われる。この
うち特にたとえば過安息香酸１ｍ−りｐ口過安息香酸な
どが好ましい。酸化剤は化合物０’Ｘ１ｌ）ｌモμに対
し、約２七ル以上用いて実施される。反応は通常たとえ
ばジクロロメタン、クロロホルム。
四塩化炭素などの不活性溶媒中で行なわれる。反応温度
は約−３０″から２５℃である。反応時間は１０分間か
ら１０時間程度でおる。
第６エ程は化合物１）の保護基ＲとＲ？除去し、化合物
ＣＸ）ｋ製造する工程である。保護基Ｒ２とＲ３の除去
は種々の公知の脱保護法を適用することによって行なわ
れる。たとえば化合物１）が化合物（Ｘ■）から誘導さ
れた化合物でおる場合、保護基の除去は酢酸水溶液等の
溶媒中で約０°から７５°Ｃの温度で５分間から１６時
間程度の反応時間での酸加水分解によシ行なわれる。
第７エ程は化合物（）［）の４位のヒドロキシエチル基
を酸化反応によって力μポキシメチ〃基に聚換し、化合
物（ＸＩ　）ｔ−製造する工程である。
酸化反応はジョーンズ試薬、過マンガン酸カリウム、酸
化銀などの公知の種々の酸化剤を２川して実施すること
ができる。反応は、水性テトラヒドロフラン、水性ジオ
キサン、アセトンなどの溶媒中で行なわれる。反応温度
は一１０°から４０℃の温度範囲である。反応時間は１
０分間から２４時間程度である。とくにアセトンなどの
溶媒中で約−１０°から３０℃の温度で１０分間から８
時間程度、ジョーンズ試薬倉用いて酸化反応に付すのが
好ましい。
目的化合物（１）は光学活性体、ラセミ体のいづれをも
包含するものであシ、光学活性の（［）から光学活性の
（１）ｒ製造することも出来るが、化合物ｉ）がラセミ
体の場合は、得られる中間原料の（ＸＩ）（ラセミ体）
音用いて光学分割茫行なうのが好ましい。光学分割は公
知の種々の方法たとえば、結晶化法あるいは化合物ＣＭ
）ｋ、たとえばキニーネ、グＩＶＶン、エフェドリン、
ストリキニーネ、七ルフィンなどの光学活性アミンとの
反応で形成させたジアステレオマー塩の分別結晶化法、
クロマトグラフィー等による物理的分離法等によって光
学分割される。
第８工程は化合物（ｎ）の４位の＊換弁の力ρボキシμ
基ｒ活性化し、次いで伏素原子２個を延長して化合物（
］［）を製造する工程である。
本反応は化合物（Ｘｉ）と例えば１，１′−力ルポ二μ
ｍジイミダゾー〃或いは百、１′−カルポニμビス（２
−メチルイミダゾ−１ｖ）等のイミダゾフィト試薬とを
反応させてイミダゾライドとし、ついでイミダゾフィト
を単離することなく式（Ｒ１０ＣＯＣＨ２Ｃｏｏ）２Ｍ
ｇ 〔式中、Ｒ１は前記と同意義を示す〕で表わされるマロ
ン酸誘導体のマグネシウム塩とを反応させることによっ
て行なわれる。
反応に用いられるイミダゾライド試薬及びマロン酸誘導
体のマグネシウム塩の量は化合物（ＸＩ）１モμに対し
前者は１から２七μ程度であシ、後者は１から３七μ程
度である。反応は通常たとえばテトフヒドロフラン、ジ
メトキシエタン等の溶媒中で行なわれる。反応温度は約
０６から５０℃で行なわれる。反応時間は１から４８時
間程度であるＯ 第９工程は、化合物（■）ｆｔジアゾ化して化合物（Ｘ
ｌ［）ｔ−製造する反応である。本ジアゾ化反応は、例
えばトリエチルアミン、ジエチルアミン。
ピリジン、などの塩基の存在下に化合物（■）と例えば
ｐ−カμポキンベンゼンスμホニμアジド。
ｐ、　−）　／ｌ／エンスルホニμアジド、メタンスル
ホ二μアジドなどのアジド化合物とを反応させることに
より行なわれる。塩基の量は（Ｘ［［）に対して通常大
過剰用いる。アジド化合物の量は化合物（ＸＩ）に対し
て約１から２倍モ／Ｌ／ｉである。反応は通常、アセト
ニトリρ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶
媒中で行なわれる。反応温度は約−１０から４０℃であ
る。反応時間は通常１から４８時間程度である。
第１０工程は化合物（ＸＩ　）の水酸基の保護基全除去
し、化合物（Ｘｆｆ）Ｔｈ製造する工程であるが、保護
基の除去を本工程で行なうことは必須ではなく、薬学的
に許容し得るものでおれば目的化合物（１）に残存して
いてもよく、また、必要であれば本工程以後の任意の工
程で保護基を除去することもできる。このような保護基
の除去は種々の公知の脱保護法を適用することによって
行なわれる。
水酸基の保護基がβ−メトキンエトキシメメチルである
場合、たとえけクロロホμム、ジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン等の溶媒中で、たとえば四塩化チタン、臭
化亜鉛などのｐイス酸と反応させることによって行なわ
れる。μイス酸の使用旦は化合物（ＩＩＩ）１モμに対
し約１から３０倍モル２反応温度は約−１０°から４０
℃である。反応時間は５分間から１０時間程度である。
第１１工程は化合物０［）ｋ環化反応に付して化合物（
ＸＶ）を製造する工程である。
本環化反応は、化合物ＣＸＷ）ｋたとえばベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフランなどの溶媒中でたとえば硫
酸銅、銅末、ロジウムアセテート。
バッジラム−アセテートなどの触媒の存在下に環化させ
ることによ９行なわれる。反応温度は約５０勤λら１１
０℃である。反応時間は１から５時間程度である。通常
窒素あるいはアルゴンのような不活性ガスの雰囲気中で
行なわれる。また本環化反応は化合物（ＸＩＶ）１にた
とえばベンゼン、テトラヒドロフフン、四塩化次素、ジ
エチルエーテμなどの溶媒中、約−１０から４０℃で３
０分間から２時間１、光照射して行なうことができる。
第１２工程は化合物（Ｘマンを活性化剤で活性化し、化
合物（１）を製造する工程である。
化合物（１）の２が置換スμホニｐオキシ基の場合、化
合物ＣＸＶ）１モルに対し約１から３倍モμのたとえば
無水ｐ−）μエンスμホン酸、無水ｐ−ニトロフェニμ
スμホン酸、無水２　、４−　）リイソプロビル−フェ
ニルスμホン酸、無水メタンスμホン酸、ｐ−）／レエ
ンヌμホニμクロリド。
ｐ−グロモフェニルヌμホニμクロリ１”ｆｘトｆ）ス
μホニｐ化剤ヲ、たとえばジクロロメタン、クロロホ！
ム、アセトニトリ／Ｌ’、ジメトキシエタン。
テトラヒドロフランなどの溶媒中でたとえばトリエチμ
アミン、ジイソプロビルエチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下に反応させて
行なわれる。通常、反応温度は約−２０から４０℃であ
る。反応時間は３０分から５時間程度である。化合物（
１）の２がハロゲンの場合、上記Ｚが置換スρホニ〃オ
キシ基の場合の反応におけるスルホ二μ化剤の代りにハ
ロゲン化剤（例、オキザリルクロリド＋　（Ｃａ　Ｈ５
）３Ｐ０１２　、　（Ｃ６Ｈ５）、ＰＢｒ２．　（Ｃ６
Ｈ５０）３　ＰＢｒ２゜チオニルクロリドなど）を用い
て、同様条件下に反応させ、う化合物（ＩＴ）から化合
物（１）へ変換できる。化合物（１）の２がジ置換ホス
ホリμオキシ基の場合も、上記２が置換スｐホニμオキ
７基の場合の反応におけるスρホニμ化剤の代シにホス
ホリμ化剤（例、ジフェニμリン酸クロリド。
ジメチルリン酸クロリド、ジエチルリン酸クロリドなど
ンを用いて、同様条件下に反応させ化合物（ＸＶ）から
化合物（１）へ変換できる。
また前記図式１の３，４−シス体（ＶＩＩａ）は図式２
に示す方法あるいはこれに準じた方法によっても製造す
ることが出来る。
図式２ ％式％） ） （） （■ａ）３．４−シス体 〔式中、Ｘ　、　Ｙ、Ｒ２、Ｒ３おｊびＺは前記と同意
義を示す〕 上記図式２に従って述べると、出発物質（Ｘ■）はｚ　
／ｌ／　、　ｚイ・パケット等（Ｌ、Ａ、　Ｐａｑｕｅ
ｔｔｅｔ　ａｌ、）　ジャーナμ・オプ・アメリカン・
ケミカ／Ｌ／−ソサエティ（、Ｔ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、、　）９０巻、３８９７頁（１９６８
年）に記載の方法によって製造することができる。化合
物（Ｘ■）の１．６位の立体配置はシスであシ、以下の
一連の反応においてもこの関係は保持されシス配置の化
合物（■ａ）へと変換することが出来る。
第１工程は化合物（Ｘ■）のアミド基を保護化反応に付
して化合物（ＸＶｆｆｌｔｒ製造する反応工程である。
Ｒ２で示されるアミド基の保護基としては前記したもの
と同様のものが用いられるが、それらの中でもとくにた
とえばｔ−ブチμジメチルシリμ基が好ましい。本保護
基を導入する反応は化合物０■）とたとえば１〜５当量
のｔ−ブチμジメチルシリμクロリドとを１〜５当量の
塩基の存在下に反応させることによシ行なわれる。本反
応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶媒としては、エ
ーテμ、ジオキサン、テトラヒドロフフン、ジメチルホ
μムアミド、ジクロロメタン等が用いられる。反応に用
いられる塩基としてはトリエチμアミン等の三級アミン
等があげられる。反応時間は通常−３０℃から１００°
Ｃである。反応時間は数分から２４時間程度である。
第２工程は化合物（ＸＶＩ［）の二重結合をヒドロキＶ
ｌｖ化して化合物（Ｘ■）ｋ製造する工程である。
このヒドロキシμ化反応はβ−フクタム環およびアミド
基の保護基に作用しない温和な酸化剤、たとえばオスミ
ウム酸、オスミウム酸−Ｎ−メチ〜モρホリンＮ−オキ
Ｖドの組み合わせ、過マンガン酸カリウム、過酸化水素
−ぎ酸の組み合わせなどを用いて行なわれる。このうち
特にたとえばオスミウム酸−Ｎ−メチμモｐホリンＮ−
オキシドが好ましい。本酸化剤は化合物（Ｘｉ）１モμ
に対し約１七μから５−Ｉ：ｌ′ｖ用いられる。反応は
通常たとえばアμゴン、窒素等の不活性ガスの雰囲気申
付なわれる。反応温度は一３０°から６０℃程度である
。反応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶媒としては
ｔ−ゲタノー！、アセトン、ジクロロメタン等が用いら
れる。反応時間は数分から２４時間程度である。
第３工程は化合物（Ｉ［）のジオール体を酸化してシア
μデヒド体に変換し化合物（ＸＸ）’を製造する工程で
ある。このジオール体の酸化剤としては、過ヨウ素酸、
過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛。
過マンガン酸カリウムなどが用いられる。このうち特に
過ヨウ素酸が好適である。過ヨウ素酸の使用量は化合物
（ＸＩ　）に対して約１モルから５倍七！である。反応
は通常たとえば水、テトヲヒドロフラン、メタノー！、
アセトニトリルなどの溶媒中で行われる。反応温度は一
２０°から５０℃である。反応時間は５分から２４時間
程度である。生成した化合物ＣＸＸ）は単離してもよい
が、単離せずに反応液ｒそのままひき続きつぎの反応に
使用することもできる。
第３′工程は化合物ＣＸＶ’ｌ）の二重結合？酸化して
直接化合物ＣＸＸ）ｋ製造する工程である。この二重結
合の酸化剤としては、たとえばオゾン、過マンガン酸カ
リウム、クロミルトリクロロアセテートなどを用いるこ
とが出来る。このうち特にたとえばオゾンが好ましい。
本酸化反応は、通常溶媒中、化合物ＣＸＩｍ）にオゾン
ガスを導入することによシ行なわれる。溶媒としては、
たとえばメタノ−μ、エタノール、ジクロロメタン、ｅ
酸ｘｔ−μなどが用いられる。反応温度は約−８０から
１０℃である。反応時間は数分から１０時間程度である
。
第４工程は化合物ＣＸＸ）の分子内アμドール反応によ
シ、立体選択的に閉環させ、化合物（ＸＸＩ）、全製造
する工程である。化合物（ＸＸ）の分子内アルド−！反
応は、通常溶媒中で触媒存在下に行なわれる。この反応
において用いられる触媒としては、有機酸と二級アミン
２組み合わせたものが好ましく、有機酸としては、たと
えば酢酸、トリフルオロ酢酸、オクタン酸、ｐ−）ρエ
ンスルホン酸、ショウノウ酸などが、二級アミンとして
はたとえばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジベ
ンジμアミンなどが用いられ、適宜これらを組み合わせ
て使用される。また分子中に両官能基（力μボキシμ基
とアミノ基）を有しているたとえばプロリンなども用い
られる。これらの中でも特にたとえば、ジベンジルアミ
ンとトリフμオロ酢酸の組み合わせが好適である。これ
ら触媒の使用量は化合物（ＸＸ）　１モルに対して約０
．０１モμから１０モμである。用いられる溶媒として
は、たトエハベンゼン、トルエン、エーテμ、メタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、リン
酸ヘキサメチルトリアミドなどが挙げられる。反応温度
は約−１０°から１２０℃である。
反応時間は約５分か−ら２４時間程度である。生成した
化合物（ＸＭ　）は単離することも出来るが、単離せず
に反応液全そのままひき続きつぎの反応に使用すること
も出来る。
第５工程は化合物（ＸＸ［）のホμミ〃基を還元剤で還
元してヒドロキシメチμ基に変換し、化合物（ＸＸｉＤ
’に製造する工程である。適当な還元剤としては、たと
えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム。
水素化ホウ素亜鉛などが用いられる。これらのうちで水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素すチａムなどが好
ましい。還元剤は化合物（ＸＸＩ）１七μに対し、約１
モルから５モ／１４用いられる。反応は通常、メタノ−
μ、エタノール、テトフヒドロフラン、ベンゼンなどの
溶媒中で行われる。反応温度は約−５０°から５０℃で
ある。反応時間は約１０分から１０時間である。
第６エ程は化合物（ＸＸＩ）のヒドロキシμ基ヲｚで示
される置換基に変換して化合物（ＸＸＩＩＤｋ製造する
工程である。
本反応は図式１の第１２工程の方法に準じて行われる。
どくに化合物（ＸＸＩＩＤの２がクロμおよびブロムを
示す化合物は前記のチオニルクロリドなどのハロゲン化
剤の他に、Ｎ−クロμコハク酸イミドとジメチルスμフ
ィトあるいはＮ−ブロムコハク酸イミドとジメチルスμ
フィト等を用いて製造される。
第７エ程は化合物αＸＩＩ）の二重結合を酸化してケト
アルデヒド体に変換し化合物ＣＸＸＷ）　’ｘ製造する
工程である。本反応は前記第３′工程の方法に準じて行
なわれる。生成した化合物（Ｈｆｆ）は単離することな
く、次工程の反応に使用することも出来１還元して≠キ
＝宍棒寺も化合物αｍを製造する工程である。本反応は
前記の第５工程における還元反応と同様にして実施する
ことが出来る。
第９工程は化合物（ＸＸＶ）のアミド基の保護基（Ｒ）
＝に除去し、化合物１１）　ｔ−製造する工程である。
アミド基の保護基がたとえばｔ−グチルジメチルシリμ
などの場合には、例えばフッ化テトフｎ−ブチルアンモ
ニウムあるいはフッ化カリウムなどのフッ素４Ｌ、＠塑
１あるいは例えば塩酸。
硫酸、酢、酸、ぎ酸などの酸と処理することによ）除去
される。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどが用いられる。反応温度は０°から６０℃
程度である。反応時間は１０分から２４時間程度である
。
第１０工程は化合物（ＸＸＶＩ／１）の−級水酸基とア
ミド基を保護して化合物Ｃ”ｍｈ）を製造する工程であ
る。本保護反応は前記の化合物１　）’に製造する方法
、とくに化合物（ＸＶＩ）ｉｌｌ！造する方法に準じて
実施することか出来る。
第１０′工程は化合物（■Ｖ）の−級水酸基を保護し、
化合物（：Ｇｆｌ）Ｔｈ製造する工程である。この水酸
基の保護基としては、前記のたとえばｔ−ブチ〃ジメチ
ルシリμ基、２−テトラヒドロビランなどが用いられる
。
第１１工程は化合物（ＸｌｌＶｌ［）の２で示される基
をＹＳで示される基で置換して化合物（■ａ）ｋ製造す
る工程である。本置換反応は、化合物０１Ｆ［）　’に
たとえばジメチルホμムアミド、ジクロロメタン。
アセトアミド、ベンゼンなどの溶媒中で水素化ナトリウ
ム、水素化リチウムなどの存在下メルカプタンと、ある
いはジメチルホｐムアミドなどの溶媒中メルカプタンの
ナトリウム塩、カリウム塩などの水溶液と反応させるこ
とによシ行なわれる。
メルカプタンあるいはメルカプタンのナトリウム塩ある
いけカリウム塩の使用量は化合物（ｍ）１モルに対して
約１七μから１０七μである。反応温度は一１０°から
６０℃である。反応時間は１゜分から２４時間程度であ
る。
前記の出発原料化合物（ＸＷ）はラセミ体および光学ｔ
８性体のいづれであっても良く、光学活性の化合物（Ｘ
Ｗ）を使用すれば前記の方法にょシ、光学活性の化合物
（■ａ）が得られ、従って光学活性の目的化合物（１）
’ｋｆｆ造することが出来る。光学活性の化合物（Ｘｖ
ｌＩ）は、たとえば図式３に示す方法おるいけこれに準
じた方法にょシ製造することができる。
図式３ ％式％［） （４） 〔式中、−ＣＯＯＲ１は前記と同意義、−ＣＯＯＲＱ　
（Ｓ−−、，０ｉ、ヒｌ’Ｑｆｉｔ　ｌ一体層されてい
てもよいカルボキンμ基を示す。但しＲ１とＲｋとは同
時に同じ保護基ではない〕。
上記図式３に従って述べると、出発物質（罰ｉ）ハ、り
とえハ無水シスー△−テトフヒドロフタμ酸とＲＯＨで
示されるアルコ−ｙｖＭと反応させることによシ製造す
ることができる。たとえばＲ１がメチルの場合は公知の
方法〔ケミカル・アブストラクト、　（Ｃｈｅｍ、Ａｂ
ｓｔｒａｃｔ）　４９巻。
５３２８ｉ（１９５５年）〕に記載の方法よシ得ること
が出来る。
第１工程はラセミ一体の（■葭）を光学分割し、光学対
掌体（［）と（ＸＸＸ）を製造する工程である。
この光学分割は自体公知の方法で行なわれる。例えばク
セ４ミ体の（ＸＩＸｉ）　ＩＣ塩基性光学分割剤とによ
シジアステレオマー塩を形成させた後、分別結晶を行な
い、それぞれの光学対掌体【単離することができる。光
学分割剤としては、シンコニジン。
シンコニン、キニーネ、ブルシン、エフェドリン。
ストリキニーネ、モｐフィン、Ｌ−ア〃ギニンなどが用
いられる。なかでも特にシンコニジン、Ｖンコ二ンが好
適である。光学分割剤は化合物（ＸＷ）１モμに対して
、約Σモμから１七〃が用いられる。分別結晶に用いら
れる溶媒としては、たとえばメタ／　−／Ｌ／　、エタ
ノ−ρ、アセトン、アセトニトリμ、ジクロロメタン、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。分
別結晶は通常約−４０°から３０”Ｃで行なわれる。こ
の工程において、どちらの光学対掌体も図に示す方法で
目的とする化合物（ＸＷンに導くことができる。すなわ
ち化合物−）は化合物ＯＤ）に変換した後、自体公知の
反応、例えばりρチウス反応〔オーガニック・リアクシ
ョンズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｐ）＋第３
巻、３３７頁に紀載の方法〕に付し化合物（ＸＸＸＩＩ
）に変換することが出来る。−力比合物α■）はエナン
チオ変換によシ化合物（Ｘ：ＨＶｌ）に導いた後、前記
と同様に反≧花合物（ＸＸＩｍ）に変換することができ
る。
第２工程および第１１工程のアジド化反応はカルボン酸
ｔたとえば酸クロリド、混合酸無水物などに棉いて活性
層導体とした後アジ化ナトリウムと反応させるか、ジフ
ェニμホスホリμアジドなどのアジド化試薬と反応させ
ることによ）行なわれる。アジド化試薬は、化合物（’
Ｉｎ　）または化合物（ｍ　１七μに対して約１七ルか
ら３モｌｖ使用、する。反応は通常溶媒中で行なわれる
。適当な溶媒としては、通常、ベンゼン、ジオキサン、
ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが用いられる
。さらに硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどの相間
移動触媒を用い、たとえば水−ジクロロメタンの混合溶
媒中でアジ化ナトリウムケ反応させる方法も好適でおる
。反応温度は約−２０°から１００℃で行なわれる。反
応時間は１０分から１０時間程度でおる。
第３工程は化合物αｍ）の酸アジド基金りｐチク１反応
により６位させた後、アルコ−μ化合物２付加させ化合
物（Ｘｍ）を製造する工程である。
本反応は、通常溶媒中で加熱し、ついで、トリエチルア
ミン、トリエチレンジアミンなどの塩基の存在下アμコ
ーμ化合物を付加させることによシ行なわれる。溶媒と
しては例えばベンゼン、トルエン、ジクロロエタンなど
が用いられる。反応温度は約４σから１３０”Ｃである
。アμコーμ化合物としては、たとえば２−メチｌ′ｖ
７．／Ｉ／ホニルエタ護基を除去して化合物（ＸＸＸＩ
Ｉ［）　ｋ製造する工程である。保護基の除去は前記の
方法で行なわれるが、このうち酸あるいはアルカリ処理
いる方法によシ除去するのが好適である。ま７’Ｃ選択
的に脱保護したとえば化合物（ＸＸＸＩＶ）を経由して
化合物（ＸＩＸＩＩ）に尋くことも出来る。
第５工程は化合物（■謬を閉環反応に付しβ−ラクタム
環を形成させ化合物（ＦＩ）を製造する工程である。本
閉環反応は化合物（ＩＸＸＩＩ）とたとえばトリフェニ
μホスフィンと２．ゲージビリジμジスｌｖフィトの組
み合わせ又はトリｎ−ブチルホスフィンド２　、２’−
ジピリジルジスμフィトの組み合わせ（それぞれ化合物
αＩ■）に対し当量から２倍当量位月）を好ましくはア
セトニトリｐなどの溶媒中で加熱することによシ行われ
る。反応温度は６０°から１５０℃程度である。反応時
間は１時間から２４時間程度である。
第８工程は化合物（ＸＩ）［）を閉環反応に付して化合
物（ＸＶＩ）を製造する工程でおる。本閉環反応は化合
物αＸＸＮ　）にグリニヤール試薬を反応させることに
よシ行なわれる。グリニヤール試薬試薬としてはエチ！
マグネシウムクロリド、ｔ−グチルマグネシウムクロリ
ド、フェニルマグネシウムクロリドなどが用いられる。
反応はエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
の溶媒中で行なわれる。反応温度は一３０°から５０℃
程度である。
反応時間は１時間から２４時間である。あるいは化合物
（ＸＸＸｆｆ）をたとえばトリメチμクロμシヲンなど
の、Ｖすμ基で保護した後に、前記のグリニヤール試薬
を反応させることも出来る。
第９および第１０工程はエナンチオ変換の方法について
示したものである。化合物（ＸＸＤにおいてＲ１がたと
えばメチル基などのようにアルカリで除去可能な場合、
化合物（ＸＸＸＶ　）のＲＬにアルカリで安定な基、た
とえばｔ−ブチル基などを導入し、ついで化合物００［
ＸＶ）をアルカリ処理することによシ化合物（ＸＩＸＶ
Ｉ）に変換出来る。ｔ−メチル基の導入は化合物αＸＸ
）をたとえばジクロロメタンなどの溶媒中硫酸存在下に
イソブチンと反応させることによシ行なわれる。反応温
度は一１０°から４０°Ｃ程度であシ、反応時間は１日
から７日間程度である。化合物（ＸＸｍ）は前記に示り
、、ｆｃ　（ＸＸＸ［）　−（ＸＸＸ［［）　−（ＸＸ
Ｘｌｌ［）　（０２ｍ　）　ト同様の方法で化合物（Ｘ
ＸＸＭ）に変換することが出来る（第１２工程ン。
また前記図式１の３．４−）ランス体（Ｖｌｂ）は下図
に示す方法おるいはこれに準じた方法により製造するこ
とも出来る。
（ＸＸＦ［［）　（Ｖｌｌｂ）３．４−トラ＝ｙｙ、体
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは前記と同意義を示す
〕。
原料化合物ＣＸＸＸＶｍ）は、たとえばジャーナル・オ
プ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４５巻、１
１３０頁（１９８０年）記載の方法おるいはこれに準じ
た方法に従って製造することができる。本工程は化応は
、前記の化合物（ＩＩｊＩ　）を化合物（■ａ）に変換
する反応に準じた方法によって行なわれる。
このようにして得られる反応生成物またはその塩は自体
公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出
、再結晶、クロマトグフフィーなどによシ単離Ｍ製する
ことができる。
参考例及び実施例 以下、参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳細に暉
明する。
参考例、実施例で用いる記号は次のような意義を有する
。
８ニシングレツト　ｄ：ダプＶ、ト　ｄｄ：ダプμダグ
レッ）ｄｄｄ：ダプμダブμダブレットｔニトリプレッ
ト　ｑ：クアμチット　ＡＢｑ　：ＡＢＷのクアμチッ
ト　ｍ：マμチプレットＪ：結合定数　ｂ二幅広い なお参考例、実施例におけるカフムクロマトグラフィー
用の充てん剤としては、プロリジーｐ（Ｆｌｏｒｉｓｉ
ｌ、　Ｉ　Ｑ　Ｏ−２００メツシユ、フロリジン社製、
米国ン、ダイアイオンＨＰ　２０（三菱化成工業製）、
アンバーフィトＸＡＤ−２（ローム・アンド・ハース社
、米国）及びシリカゲ／Ｌ／（キーゼμｌＩＶ、３０〜
２００メツシュ、メμり社製。
西ドイツ）を用いた。
参考例１ ７−（１−ヒドロキシ−８−チアンクロペンチル）−７
−フェニルチオ−８−オキソ−２，２−ジメチル−８−
オキサ−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクタン ジイソプロピルアミン８．４１の無水テトラヒドロ７ラ
ンａｄｄ溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で１５％ｎ−ブ
チルリチウム／ヘキサン１５ｇ／を加える。この溶液に
８−オキソ−２，２−ジメチル−８−オキサ−１−アザ
ビンクロ［４，２，０１オクタン１．５５Ｆの無水テト
ラヒドロ７ラン１０ｍ１の溶液を１０分間にわたって加
え、そのまま１５分間かきまぜる。この混合物にジフェ
ニルジスルフィド２．１８　ｆ／の無水テトラヒドロフ
フン１０ｙｔｌ溶液を１０分間にわたって加え、１５分
間かきまぜた後、さらにａ−チアシクロペンタノン２、
０４１を５分間にわたって加え３０分間かきまぜる。反
応液を酢酸（２１）−水（６０ｍ？）中に水冷下加え、
有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層
を合わせ、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水で順次
洗浄後、乾燥（Ｎａｇ　８０４　）し、溶媒を留去する
。残留物をシリカゲルを用いるカフムクロマトグツフィ
ー（ヘキサン−酢酸工　・チル＝ａ：１−１：１）に付
すと、題記化合物ｓ、ｏａｙが油状物として得られる。
Ｉ　ＲＪ／、、Ｘｃｍ　、　ａ４５０　、　１７４ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２　）δ：１．４０，
１．５６（各々ａＨ。
ｓＸ２　）　、　１．５−１．９（２Ｈ，ｍ）、２−２
−２−４（２Ｈ，ｍ）、２．８−８．２（４ＥＩ、ｍ）
　、ａ−８−４，２（ａＨ，ｍ）　、　？−１−７，９
（５１（。
ｍ） 参考例２ ７−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロペンチル）−８
−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビ
シクロ［４，２，０）オクタン参考例１で得られる７−
（１−ヒドロキシ−３−チアンクロペンチル）−７−フ
ェニルチオ−８−オキソ−２，２−ジメチル−ａ−オキ
サ−１−アザビシクロ（４，２，０：）オクタンｓ、ｏ
ａｙ。
アゾビスイソブチロニトリルａｏｏｗｖおよび水素化ト
リｎ−ブチルスズ８．５　ｗｒｔのアセトン８０ｇｔ溶
液を窒素雰囲気上還流する。５時間後、さらに水素化ト
リｎ−ブチルスズ５、Ｏｇｌを追加し、１４時間還流後
、さらに水素化トリｎ−ブチルスズ４．０ゴを加え、５
時間還流する。溶媒を留去し、イソプロピルエーテルで
処理すると、題記化合物の６．７−シス異性体１．３６
ｇが無色結晶として得られる。母液をシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１）に付すとさらに題記化合物の６，７一シス異性
体３４８Ｈｇおよび題記化合物の６ｊ７−）ランス異性
体１８２ｑが各々無色結晶として得られる。
５ｊ７−５／；Ｌ異性体：融点１１ａ−１１５℃ＫＢｒ
　−１ 工ＲｖｍａＸａｒｔ　：　ａ４１０．　１７４ＯＮ　Ｍ
　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ’１３　）δ：　１．４
Ｇ、１．７４（各々３Ｈ。
５Ｘ２）　、　１−６−２．２（２Ｈ，ｍ）　、　２．
５−８−２（６Ｈ，ｍ）　ｊａ、　ａ６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝＝６Ｈｚ）、８．７−４．１（ａＨ，ｍ）元素分析値
Ｃ工２Ｈ，，Ｎｏ３Ｓとして計算値（％）：Ｃ５６゜０
１：　Ｈ７，４４ｉ　Ｎ　５．４４実測値（％）：　Ｃ
５６，２８ｉ　Ｈ７−ａ５：　Ｎ　５．４０６．７−）
ランス異性体： 工Ｒｕ豐至ａｉｉ”　：　８４５０．　１７２０ＨＭ　
Ｒ（９０ＭＨｚ　、ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．４０，１
．６９（各々ａｎｊｓＸ２）、１．６−２−０（２Ｈ，
ｍ）ｊ２．ａ−ａ−２（７Ｈ，ｍ）、３．５−４−０（
ａＨ，ｍ） 参考例３ ６．７−シス−７−（：１−（２−メトキシエトキシメ
トキン）−３−チアシクロペンチルシー８−オキソ−２
，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ（４，
２，０，：）オクタン参考例２で得られる６、７−Ｖス
ーツ−（１−ヒドロキシ−８−チアシクロペンチル）−
８−オキソ−２，２−ジメチル−８−オキサ−１−アザ
ビシクロ（４，２，０：）オクタン３７０ｑのジクロロ
メタン７ｇ、ｆ？溶液にジイソプロピルエチルアミン０
．７５　ｍｌおよび２−メトキシエトキシメチルクロリ
ド０．４９　ｍｌを加えて１４０時間室温で静置後、反
応液を水、２％酢酸水および水で順次洗浄、乾燥（Ｎａ
ｇ　５Ｏ４）　Ｌ、溶媒を留去すると題記化合物が油状
物として得られる。
ＩＲシＨａｔ、−１：１７４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌρδ：　１．　ａＢ
、１．７１（各々３Ｈ）。
１、７（２Ｈ，ｍ）、２−０　：３−２（６Ｈ，ｍ）、
８．１７（ＩＪｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、ａ、ａＢ（ａＨ，ａ
）、ａ−ａ−８，９（７１Ｔ、ｍ）、４−９（２１（。
ｂｓ） 参考例４ ６．７−シス−７−（１−（２−メトキシエトキシメト
キシ）−３−チアシクロペンチルー３．３−ジオキシド
〕−８−オキソ−２ｊ２−ジメチル−３−オキサ−１−
アザビシクロ〔４，２，０）オクタン 参考例３で得られる６、７−シス−７−（１−（２−メ
トキンエトキシメトキン）−３−チアシクロペンチルシ
ー８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−ア
ザビシクロ（４，２，Ｏｆオクタンをジクロロメタン２
０ゴに溶解し、水冷下メタタロロ過安息香酸８００．ｆ
ｉＮを加え１時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で順次洗浄後、乾燥ｒ　Ｒａｇ　５ｏ
４）　Ｌ、、溶媒を留去する。得られる残留物をシリカ
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
クロロホルム＝１：１ついで酢酸エチル）に付すと、題
記化合物４６９Ｗ９が油状物として得られる。
ＩＲν鼎：’ａ−”：　１７５０．１８２０．１１２０
ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ　−ＣＤ’Ｃ１３）δ：　１．　
ａＢ、　１．６９（各々ａＨ。
５Ｘ２）、１．９（２Ｈ，ｍ）、２−２−５５（、ｍ）
、ａ、ａ６（ａＨ，ｓ）、　１３、０−４．０（１２Ｈ
，ｍ）、４−８６（２Ｈ，ｓ）−前例５ ３．４−シス−４−カルボキシメチル−３−（１−（２
−メトキシエトキシメトキシ）−８−チアシクロペンチ
ルー３＃ａ−ジオキシド〕アゼチジンー２−オン 参考例４で得られる６、７−シス−７−（１−（２−メ
トキンエトキシメトキシ）−３−チアシクロペンチルー
３．ａ−ジオキシド〕−８−オキソ−２，２−ジメチル
−ａ−オキサ−１−アザビンクロＣ４，２，０，Ｊオク
タン５４（１’のアセトン７ｔｘｌ溶液に氷冷下、ジジ
ーンズ試薬０．８　ｔｔｔを加えて５時間かきまぜる。
反応液にイソプロパツール０．５ゴを徐々に加えて１ｏ
分間がきまぜる。反応液をジクロロメタン１０＋ｔで希
釈した後、不溶物をセライトを用いてろ失し、ろ液を濃
縮する。
残留物にクロロホルム２０ｔｔｔｌを加え、乾燥（Ｍｇ
ｓｏ　）　Ｌ、溶媒を留去すると題記化合物４２１ｑが
油状物として得られる。
■Ｒｐ　画　、ａ５００−２８００．　１７６０−１７
ａＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：　２−
４−４．０（１ａＨ，ｍ）ｊａ、ａ６　（ａＨ−ｓ　）
　ａ　４１５（ＩＨｊｍ）　−４，８（２Ｈ，ｓ　）　
ｊ７．２（ＩＨ，ｂｓ）、８．１（ＩＨ，ｂｅ）参考例
６ ｉ３ｊ４−シス−３−１：１−（２−メトキシエトキン
メトキシ）−３−チアシクロペンチルー３．８−ジオキ
シド）−４−〔ａ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−オキソプロピル〕アゼチジンー２−オン 参考例５で得られる３、４−シス−４−カルボキンメチ
ル−３−（１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２
−チアンクロベンチルーａ、ａ−ジオキシド〕アゼチジ
ン−２−オン４２１ｑの無水テトラヒドロンラン１５ｇ
１溶液に室温で１，１′−カルボニルジイミダゾール２
３６ｑを加え、６時間かきまぜる。この溶液にマロン酸
のモノ−４−ニトロベンジルエステルのマグネシウム塩
７５９ｑを加えて室温で１７時間がきまぜる。反応液に
酢酸エチルを加え、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水および水で順次洗浄後、乾燥（ｔｔａ２ｓｏ４）ｔ
、、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−クロロホルム＝１
：１ついで酢酸エチル）に付すと、題記化合物４４８ｑ
が淡黄色油状物として得られる。
Ｎｅａｔ　−１ ｘＲｖｍａＸａｘ　：　ａａ２０，１７５０−１７２０
゜１ａ５０．　１１２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ：　２
．６（２Ｈ，ｍ）　、３．３０（ａＨ，ｓ）、３．５９
（２Ｔｉ、ｓ）、３．２−８．９（ＩＩＨ，ｍ）、　４
−２（ＩＨ−ｍ）　ｊａ、７６　（２Ｈａ　ｅ　）　−
５，２６（２Ｈ、ｓ　）　−６，８６（ＩＨ。
ｂｓ）、７−５５（２Ｈ，ｄ、、Ｔ＝９Ｈｚ）、８．２
２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考例７ ３．４−シス−４−〔３−ジアゾ−８−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル）−３
−（１−（２−メトキシエトキンメトキシ）−３−チア
シクロベンチ／Ｉ／−ａ、ａ　−ジオキシド〕アゼチジ
ンー２−オン 参考例６で得られる３、４−ンスーａ−（ｉ−（２−メ
トキシエトキシメトキシ）−３−チアシクロペンチル−
３，３−ジオキシド）−４−１：３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジンー２−オン４７０ｑの無水アセトニトリル１４ゴ溶
液に０℃でｐ−トルエンスルホニルアジド２０８ｑの無
水アセトニトリル２ｇｌ溶液を加え、ついでトリエチル
アミン０．４５　ｍｌを加える。室温で１時間かきまぜ
た後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し
、乾燥（Ｎａ２５ｏ４）’ｊる。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）に付すと題記化合物４４２りが淡黄色泡状物と
、して得られる。
ＩＲｖ畠社ｔａｔｒ１：　ａａａＯ，２１４０，１７６
０゜、１７２０．　１６４０．　１３５０．　１１２Ｏ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　２．６（
２Ｈ，ｍ）、、（、ａｌ（ａＨｊｓ）ｊａ、　０−３．
９（ＩＩＫ、、ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４−８３（
２Ｈ，ｂｓ）、５−３６（２Ｈ，ｓ）、６．４０（ＩＨ
，ｂｓ）、７−５４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ）、８．
２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考例８ ３．４−シス−４−〔ａ−ジアゾ−ａ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル）−３
−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロペンチルー３＃３
−ジオキシド）アゼチジン−２−オン 参考例７で得られるａ、４−シス−〔３−ジアゾ−３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ
プロピル）−３−Ｃ１−（２−メトキシエトキシメトキ
シ）−３−チアシクロペンチル−３，８−ジオキシド〕
アゼチジンー２−オン９７りの乾燥ジクロロメタン１８
ｍ１溶液に窒素算囲気下０℃で四塩化チタンＬ、ａＯｘ
ｔを加え１時間かきまぜる。反応液に酢酸エチル：３０
ｔｒｔｌを加え、さらに１時間かきまぜる。２０％炭酸
カリウム水５０ｇｔ中に反応液を加え、不濱物をセライ
トを用いてろ去し、有機層を分取する。水層を酢酸エチ
ルで抽出した後、有機層を合わせ２０％炭酸カリラム、
水（３回）、炭酸水素す）ＩＪウム水、水Ｃ３回）で順
次洗浄、乾燥（Ｎａ２５ｏ４）Ｌ、溶媒を約１０−まで
濃縮する。ついでベンゼンＬＯｔｓｌヲ加え、溶媒を留
去すると題記化合物のベンゼン溶媒和物６６１１ｇが白
色泡状物として得られる。
■Ｒｄ社ｆｆ１１：　８４００．　２１４０．　１７５
０゜１７２０．１６５０ ’Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、アセトン−ｄ６＋ＣＤＣ１３）
δ：２．５（２Ｈ，ｍ）、ａ、ａ−３−８（６Ｈ，ｍ）
、ａ−５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４−４（ＩＨ，
ｍ）、５−５１（２Ｈ，ｓ）、６．７９（ＩＨ，ｂｓ）
。
７−４６（ａ、　溶媒のベンゼンに起因するピーク）。
７．７１（２Ｈ，ｄｊＪ＝＝９Ｈｚ）、８−２８（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考例９ ７−（１−ヒドロキシ−４−チアシクロヘキシル）−７
−フェニルチオ−８−オキソ−２，２−ジメチル−３−
オキサ−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクタン 参考例１の方法と同様にして、８−オキソ−２，２−ジ
メチル−８−オキサ−１−アザビシクロ（４，２，０１
オクタン６２０＃、ジフェニルジスルフィド９６０Ｍｇ
および４−チアシクロへキサノン５１１ｇ１ｇから題記
化合物１．１９２Ｆが無色結晶として得られる。
融点　１９１−１９２℃ 工Ｒ”ｍａｄａＩｖｌ：　３５００．　１７’ａＯＮ　
Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＬｓ　）δ：１．ａ８，１
．４８（各々３Ｈ１ｓＸ２　）　、　１−６（２Ｈ，ｍ
）、　１．７　ａ、　ａ（８Ｈ，ｍ）、１．７−４．２
（ａＨ，ｍ）、７．１−’Ｉ−９（５Ｈ，ｍ）元素分析
値　Ｃ工９　Ｈ２５′ＲＯ３”２として計算値（％）　
：　Ｃ６０，１ａ、　Ｈ６，６４ｉ　Ｎ　ａ、６９；Ｓ
１６．８９ 実測値（％）　：　Ｃ６Ｏ−ａ９；　Ｈ６，４９；　Ｎ
　ａ、６８；Ｓ１７．１７ 参考例１０ ７−（１−ヒドロキシ−４−チアンクロヘキシル）−８
−オキソ−２，２−ジメチル−８−オキサ−１−アザビ
ンクロ（４，２，０）オクタン参考例９で得られる７−
（１−ヒドロキシ−４−チアシクロヘキシル）−７−フ
ェニルチオ−８−オキソ−２，２−ジメチル−８−オキ
サ−１−アザビンクロ〔４，２，０，：］オクタン１．
１９２ｊＦを用い参考例２の方法と同様にして題記化合
物の６．７−シス体（５４２ｑ）および６．７−）ラン
ス体（２２２＃）が無色結晶として得られる。
６．７−シス体 融点　１ａａ−ｉａ４℃ ＩＲｖＫＢｒｏｔ’　：　ａ４００，１７４０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　ａ　ＣＤＣ１３）δ：　１．
　ａ８，１．７ａ（各々ａＨ。
ｓＸ２　）　、　１．６−ａ、　ａ（ＩＯＨ，ｍ）　、
　ａ−２０（ＬＨ，ｄ　、Ｊ”６Ｈｚ　）　、　３．６
−８−９　（ａＨ，ｍ）元素分析値　Ｃ□３”２□Ｎ０
３Ｓとして計算値（％）　：　Ｃ５７，５４電Ｈ７，８
０；　Ｎ　５．１６；Ｓ　１１．８１ 実測値（％　）　：　Ｃｓｙ、ａｏ＋　Ｈ７，８５ｉ　
Ｎ　５．４２＋８１２．０５ ６．７−．１−ランス体 工Ｒｕ：Ｂｒ　ｃｆ　１：　ａ５００　、　１７２０Ｈ
Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１３）δ：　１．４０
，１．７１（各々ａＨ。
ｓＸ２　）　、　１．６−ａ−ａ（ＩＯＨ，ｍ）、２．
８１（１１，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
３．５５（ＩＨ，ｍ）、ａ−７−３，９（２Ｈ，ｍ）参
考例１１ ６．７−シス−７−ＣＩ−（２−メトキシエトキシメト
キシ）−４−チアシクロヘキシルクー８−オキソ−２，
２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ（：４．
２．０）オクタン参考例１０で得られる６、７−Ｖスー
ツ−（１−ヒドロキシ−４−チアシクロヘキシル）−８
−オキソ−２，２−ジメチル−８−オキサ−１−７ザビ
シクロ〔４，２，０）オクタンを用い、参考例３の方法
と同様にして題記化合物が得られる。
＆ａｔ　−１。
工Ｒｖｍａｘｃｍ　、　１７４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０電Ｈ２、ＣＤＣｌ５）δ：　１．　ａ
８，１．７１（各々３■。
５Ｘ２）、１．５−３−　ＨＩＯＴ（、ｍ）、ａ、３８
（ａＨ，８）、ａ、０−４、０（ｉ、ｍ）、４．９３（
２Ｈ，＋３）参考例１２ ６．７−シス−７−〔１−（２−メトキシエトキシメト
キシ）−４−チアシクロへキシル−４，４−シオキシド
〕−８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−
アザビシクロ［４，２，９）オクタン 参考例４の方法と同様にして６，７−シス−７−１：１
−（２−メトキシエトキシメトキシ）−４−チアシクロ
ヘキシル〕−８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキ
サ−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクタンから題記
化合物７８０りが油状物として得られる。
ＩＲｖＮｅａｔａｉｒｌ：　１７４０，１ａ１５，１１
；１３０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３　）δ：　１．８
８，１．　ＴＯ（各々ａＨ。
５Ｘ２）、１．６−８−０（８Ｈ，ｍ）、ａ−１−４，
０（１０Ｈｊｍ）、ａ、３６（ａＨ，ｓ）　、　５−０
１（２Ｈ，ｓ）参考例１３ ３ｊ４−シス−４−カルボキシメチル−ａ−（１−（２
−メトキシエトキシメトキシ）−４−チアシクロヘキン
／Ｉ／−４．４−ジオキシド〕アゼチジン−２−オン 参考例５の方法と同様にして６，７−シス−７−（１−
（２−メトキシエトキシメトキシ）−４−チアシクロへ
キシル−４ｊ４−ジオキシドシー８−オキソ−２ｊ２−
ジメチル−ａ−オキサ−１−７ザビシクロ（４，２，０
）オクタン４７２１１１から頭記化合物３６２１１９が
油状物として得られる。
参考例１４ ａｊ４−シス−ａ−（１−（２−メトキシエトキシメト
キシ）−４−チアシクロへキシル−４，４−ジオキシド
）−４−ｉ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−オキソプロピル〕アゼチジンー２−オン 参考例６の方法と同様にして８．４−シアー−４−カル
ボキシメチル−ａ−ＣＩ−（２−メトキシエトキシメト
キシ）−４−チアシクロへキシル−４，４−ジオキシド
〕アゼチジンー２−オンａ６２りから題記化合物８２４
Ｗ１ｇが淡黄色油状物として得られる。
ＩＲνＮｅ＆ｔｃＮ１：ａａ２０．　１７５０−１７２
０゜ａｘ ｉａ５ｏ、１１２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　−ＣＤＣＩｓ　）δ：　２．
０−３．０（６Ｈ，ｍ）　。
ａ、ａ４（ａＨ，ｓ）、、１１−６１（２Ｈ，ａ）、３
．１−８−９（９Ｈ，ｍ）。
４、２（ＬＨ，ｍ）、４−９２（２Ｈ，ｓ）、５−　ａ
Ｏ（２Ｈ，ｓ）、６−５（ＩＨ，ｂ）、７−５４（２Ｈ
ｊｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８−２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
） 参考例１５ ａｊ４−シス−４−〔３−ジアゾ−３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル）−３
−〔１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−４−チア
シクロへキシル−４，４−シオキシド〕アゼチジン−２
−オン 参考例７の方法と同様にして３．４−シス−ローＣ１−
（２−メトキシエトキシメトキシ）−４−チアシクロへ
キシル−４ｊ４−ジオキシド〕−４−（１３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソグロビル
〕アゼチジンー２−オン７０４Ｉ１ｇから、題記化合物
７２４ｑが淡黄色泡状物として得られる。
Ｎｅａｔ　−１ 工ＲＩ）ｍａｚ　ＣＩＪ　：　ａａ２θ、２１４０，１
７６０゜１７２０ｊ　１６５０，１８５０．１１２０Ｈ
Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ：　２−１
−３−０（６Ｈ，ｍ）ｊａ−３６（ａＨｊｓ）、ａ、ａ
−３−９（９Ｈ，ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）。
４−９８（２Ｈ，ｓ）、５−　；１１８（２Ｈ，ｓ）、
６−４（ＩＨ，ｂｓ）、　７．５４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈ２）、８−２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考例１６ ６．７−）ランス−７−（１−ヒドロキシ−２−メチル
チオエチ／Ｉ／）−８−オキソ−２，２−ジメチル−３
−オキサ−１−７ザビシクロ［４，２゜０］オクタン ジイソプロピルアミン０．６８　ｇｌの無水テトラヒド
ロ７ランＬＯｚｌ溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で１５
％ｎ−グチルリチウム／ヘキサン８．　Ｏｔｔｔｌを加
える。この溶液に８−オキソ−２，２−ジメチル−３−
オキサ−１−アザビシクロ（４、２，０）オクタン３１
０ｔ１ｇの無水テトラヒドロ７ラン１　ｚｌ溶液を５分
間にわたって加え、そのま−１０分間かきまぜる。この
反応溶液にメチルチオアセトアルデヒドａ６０＃を５分
面にわたって加え、３０分間かきまぜた後、飽和塩化ア
ンモニウム水を加え、室温にもどす。有ｉａ層を分取し
、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、０．
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、乾燥（
Ｎａ２．８０４　）Ｌ、溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグツフィー（ヘキサン−
酢酸エチル＝１：１〜１：２）に付すと、題配化合物の
７位置換分の水酸基の立体配置に基づく２種の立体異性
体Ａ、Ｂの混合物（２６３４）。
および一方の立体異性体Ａ（２１１１１ｇ）がそれぞれ
油状物として得られる。以下この置換弁の水酸基（ｉた
は保護された水酸基）の立体配置に基づく２種の立体異
性体を異性体Ａ、Ｂと仮称する。
異性体ＡおよびＢの混合物： Ｎｅａｔ　−１。
工ＲシーａＸ　ａｓ　、ａ４４０，１７ａＯＮ　Ｍ　Ｒ
（９０ＭＨ２ｊＣＤＣ１３）δ：　１．４５．１．７８
（各々ａＨ。
５Ｘ２）、１−５−２−１（２Ｈ，ｍ）、２−１８（ａ
Ｈ，ｓ）、２．６−３、２（３Ｈ，ｍ）、ａ−６（ＩＨ
，ｍ）、３．７−４．０（２Ｈ，ｍ）、　４．１（ＩＨ
，ｍ） 異性体Ａ： Ｉ　Ｒｖ””ｔｈｏｒ　１：　３４４０．　１７３ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δ：　１．４０
．１．７ａ（各々ａＨ。
５Ｘ２）　、　１．５−２．１（２Ｈ，ｍ）、２−１２
（ａＨ，ｓ）、２．６−３、２（ＩＨ，ｍ）Ｊ、６（Ｉ
Ｈ，ｍ）　、Ｆ３．７−４−０（２Ｈ，ｍ）。
４、０（ＩＨ，ｍ） 参考例１７ ６．７−）ランス−７−（１−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）−２−メチルチオエチルシー８−オキソ−２
ｊ２−ジメチル−８−オキサ−１−アザビシクロ（４，
２，０）オクタン（異性体Ａ） 参考例ａの方法と同様にして６　、７−）ランス−７−
（１−ヒドロキシ−２−メチルチオエチル）−８−オキ
ソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ
（４，２，０）オクタン（異性体Ａ）２１１ｑから題記
化合物が油状物として得られる。
工Ｒｊ／ＮｅａｔｃＩｉＴ１：１７５０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚｊＣＤＣＩ３）δ：　１．４０
，１．７．１（各々北。
５Ｘ２）、１．６−２．１（２１１，ｍ）、２．１５（
ａＨ，ｓ）、２．７９（２Ｈｊｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３−
３８（ａＨ，ｓ）、１−１−４−　ａ（９Ｈ。
ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｓ） 参考例１８ ６．７−）ランス−７−Ｃ１−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）−２−メチルスルホニルエチルシー８−オキ
ソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ
〔４，２，０）オクタン（異性体人） 参考例４の方法と同様にして参考例１７によシ得られる
６、７−ドランスー７−（１−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）−２−メチルチオエチルシー８−オキソ−２
，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ（４，
２，０’：］オクタンから題記化合物２５９ｍｇが油状
物として得られる。
Ｎｅａｔ　−１゜ ■Ｒｖｌｎａｘｃｍ　、　１７４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＩ（ｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ：　
１．４０．１．７１（各々ａＨ。
ｓＸ２　）　−１−６２，１（２Ｈ−ｍ　）　１　ａ　
、ＯＦ３　（ａＨａ　ｓ　）　ｓ　ａ、ａ　６（ａＨ，
８）　、３．１−４−０（ＩＯＨｊｍ）、４．４５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、４．８６（２Ｈ，ｍ） 参考例１９ ３．４−トランス−４−カルボキシメチル−３−ＣＩ−
（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチルスルホ
ニルエチル〕アゼチジン−２−オン（異性体Ａ） 参考例５の方法と同様にして６．７．−）ランス−７−
ＣＩ−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチル
ヌルホニルエチル〕−８−オキソ−２，２−ジメチル−
ａ−オキサ−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタン
２５９ダから題記化合物１９０ｍｇが油状物として得ら
れる。
Ｎｅａｔ　−１ ■ＲｐＩｎ＆Ｘ３　：８５００−２８００．１７６０−
７００ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ　ｊＣＤＣ１３）δ：　８．００
（３Ｈ，ｓ）、８．８６（ａＨ，ａ）、２．６−４．２
（ＩＯＨ，ｍ）、４．５（ＩＨ，ｍ）、４−８８（２Ｈ
，ｓ）、７−０（ＩＨ，ｂｓ）Ｊ、５（ＩＨ，ｂｓ）参
考例２０ ３．４−トランス−３−、Ｉ：　１−（２−メトキシエ
トキシメトキシ）−２−メチルスルホニルエチル、：］
−４−（ａ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−オキソグロビル〕アゼチジンー２−オン（異性体
Ａ） 参考例６と同様にしてａ、４−）ランス−４−カルボキ
シメチル−３−〔１−（２−メトキンエトキシメトキシ
）−２−メチルスルホニルエチル〕アゼチジン−２−オ
ン１９０岬から題記化合物１５８Ｍｇが淡黄色油状物と
して得られる。
ｘ　ｎ　ｐＷ：讐＋ｃｍ’：　ａＢ２０．　１７６０−
１７１５゜１ａ５０ｊ　１１ａＯ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δ：　２−９
６（ａＨｊｓ）、８．０（２Ｈ，ｍ）、ａ−３５（３Ｈ
，ｓ）、ａ−５６（２Ｈ，ｓ）、ａ−１−ａ−８（７Ｈ
，ｍ）、４．０（ＩＨ，ｍ）ｊ４−４５（ＬＨ，ｍ）、
４．８７（２Ｈ。
ｓ）、５．２６（２Ｈｊｓ）、６−２５（ＩＨ，ｂｓ）
ｊ７−４８（２Ｈ，ｄ。
に９　Ｈｚ　）　、８．２１（２Ｈ−ｄ　ｎ　Ｊ＝９　
Ｈｚ　）参考例２１ ａ、４−）ランス−４−〔３−ジアゾ−３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル、
１−３−〔１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２
−メチルスルホニルエチル〕アゼチジン−２−オン（異
性体Ａ） 参考例７の方法と同様にしてａ　、　４−）ランス−８
−（１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチ
ルスルホニルエチル、：］−４−（ａ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル〕アゼ
チジンー２−オン１５８Ｍｇから題記化合物１４８ηが
淡黄色油状物として得られる。
Ｎｅａｔ　−１。
ＩＲνｍａｘ　Ｃ１１１，３ａ５０，２１４０，１７６
０゜１７２０、　１６４０．　１８５０．　１１２０Ｈ
Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：　２−９７（ａ
Ｈ，ｓ）　、２．９−ａ−ａ（ａＨ，ｍ）、ａ−ａａ（
８Ｈ，ａ）　、ａ−ａ−ａ、　８（６Ｉｉ、ｍ）　。
４．０（ＩＨ，ｍ）、４−５（ＬＨ，ｍ）、４−８６Ｃ
２Ｈ，ａ）、５−８４（２Ｈ，ｓ）、６−　ａ（ＩＨ，
ｂｓ）、７．５２（２Ｈ，ｄ）　、８．２ａ　（２Ｈ。
ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　） 参考例２２ ６．７−）ランス−７−（１−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）−２−メチルチオエチルシー８−オキソ−２
ｊ２−ジメチル−ａ−オキサ−１−アザビシクロ〔４，
２，０）オクタン（異性体人およびＢの混合物） 参考例３と同様にし参考例１６で得られる６、７−ドラ
ンスー７−（ｌ−ヒドロキシ−２−メチルチオエチル）
−８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−ア
ザビシクロ〔４，２，０）オクタン（異性体ＡおよびＢ
の混合物）　２６８　Ｍ／Ｉから題記化合物が油状物と
して得られる。
工Ｒ及びＮＭＲスペクトルは参考例１７で得られた化合
物のものと一致。
参考例２８ ６．７−）ランメー７−Ｃ１−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）−２−メチルヌルホニルエチル〕−８−オキ
ソ−２，２−ジメチル−８−オキサ−１−アザビシクロ
〔４，２，０）オクタン（異性体ＡおよびＢの混合物） 参考例２２で得られる６、７−ドランスー７−（１−（
２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチルチオエチ
ルシー８−オキソ−２，２−ジメチル−８−オキサ−１
−アザビシクロ（４，２゜０〕オクタンから参考例４と
同様にして、題記化合物３０３ｑが油状物として得られ
る。
工Ｒシ討ｔａｘ”　：　１７４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ：　１
．４０ｊ１．７１（各々ａＨ。
５Ｘ２）　、　１−６−２−１（２Ｈ，ｍ）、２−９７
（ａＨ，ｓ）、３．３６（ａＨ，、ｓ）、ａ、１４−０
（ＩＯＨ，ｍ）、４．４５（ＩＨ，ｍ）、４−８６（２
Ｈ，ｓ） 参考例２４ ａ、４−）ランス−４−カルボキシメチル−３−（１−
（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチルスルホ
ニルエチル〕アゼチジン−２−オン（異性体ＡおよびＢ
の混合物） 参考例５と同様にして６．７−）ヲンヌー７一［：　１
−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチルスル
ホニルエチルジ−８−オキソ−２，２−ジメチル−８−
オキサ−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクタンａｏ
ａ１１ｙから題記化合物２８８りが油状物として得られ
る。
参考例２５ ａｊ４−）ランヌー８−（１−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）−２−メチルスルホニルエチル、：）−４−
（３−（４−ニトロベンジルオキシカルポニ／Ｌ／）−
２−オキソプロピル〕アゼチジンー２−オン（異性体Ａ
およびＢの混合物）参考例６と同様にしてａ、４−）ラ
ンス−４−カルボキシメチル−ａ−（１−（２−メトキ
シエトキシメトキシ）−２−メチルスルホニルエチル〕
アゼチジン−２−オン２８ａりから題記化合物１８１Ｍ
ＩＩが淡黄色油状物として得られる。
ＩＲｙＮｅａｔｃＩＲ：；３ａａＯ，１７６０−１７１
０゜ａＸ １ａ５０．　１１２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：　２．９７
（ＩＩＨ，ｓ）、２−８−ａ、　１３（３Ｈ，ｍ）、ａ
、　ａａ（ａＨ，ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、ａ−８
−３−９（６Ｈ，ｍ）ｊ４−０（ＩＨ，ｍ）、４．４０
（ＩＨ，ｍ）、４−８６（２Ｈ，ｓ）、５−２５（２Ｈ
，ｓ）、６−　ａ（ＩＨｊｂａ）、７．５１（２Ｈｊｄ
　−Ｊ＝９　Ｈｚ　）　−８，２１（２Ｈ、ｄ　＃　；
ｆ＝９　Ｈｚ　）参考例２６ ３．４−トランス−４−〔３−ジアゾ−３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル）
−８−〔１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−
メチルスルホニルエチル〕アゼチジン−２−オン（異性
体ＡおよびＢの混合物） 参考例７と同様にしてａｊ４−トランス−３−（１−（
２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチルスルホニ
ルエチル）−４−［３−（４−二トロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−オキソプロピル］アゼチジンー２−オ
ン１８１ｍｇから題記化合物１６６ｑが淡黄色油状物と
して得られる。
工Ｒｊ／ＮｅａｔｃＩｒ１：ａａａＯ，２１４０，１７
６０゜ａｘ １７２０、　１６５０．　１ａ４０．　１１ａＯＮ　Ｍ
　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δ：　２−９７（３
Ｈ，ｓ）、２．８−ａ−ａ（ａＨ，ｍ）、ａ−８５（ａ
Ｈ，ｓ）、ａ−ａ−３−９（６Ｈ，ｍ）。
４．０５（ＩＨｊｍ）、４．４６（ＩＨ，ｍ）、４．８
７（２Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，ａ）、６．２（ＩＨ
，ｂｓ）、７．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
８−２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例２７ ６．７−）フンスー７−（２−メチルチオアセチＡＩ）
−８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１−ア
ザビシクロ（４，２，０）オクタンｘ素ｉ流下、−７８
℃でジメチルスルホキシド０．２４１Ｉ／ｌジクロロメ
タン５１ｇ／に溶解し、この混液中に無水トリフルオロ
酢酸０．３６　ｔｅｌのジクロロメタン１＋ｌ溶液を加
え、１０分間かきまぜる。ついて参考例１６で得られる
６、７−）ランス−７−（１−ヒドロキシ−２−メチル
チオエチ／Ｉ／）−８−オキソ−２，２−ジメチル−３
−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，０）オクタン（
異性体ＡおよびＢの混合物）　４２０１１１ｇのジクロ
ロメタン２ｍｌ溶液を１０分聞にわたって加える。８０
分間かきまぜた後、トリエチルアミン０．６８ｍｌ’＜
　ｌ　０分間にわたって加え、室温で１．５時間かきま
ぜる。
反応液を水に注加し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗
浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル＝ａ：１）に付すと頭記化合物（ａ
　ａ　１＃）が油状物として得られる。
工Ｒν　の　、１７５０．１７００ ａＸ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ　ｊＣＤＣ１３）δ：１．４０，
１．６９（各々ａＨ。
５Ｘ２）、２−０７（ＩＨ，ｓ）、１．５−２．０（２
Ｈ，ｍ）、３．　ａａ（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１９．８
．１Ｂ、　８Ｈｚ）、８．７−４．２（３Ｈ，ｍ）。
４、２５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）参考例２８ ６ｊ７−）ランス−７−（１−ヒドロキシ−２−メチ化
チオエチル）−８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オ
キサ−１−アザビシクロ（４，２゜０〕オクタン（異性
体Ｂ） 参考例２７で得られる６、７−）ランス−７−（２−メ
チルチオアセチル）−８−オキソ−２，２−ジメチル−
３−オキサ−１−アザビシクロ〔４゜２．０）オクタン
４２９１１ｉ！の無水ジエチルエーテル２３ｍ１溶液に
、窒素雰囲気上室温でヨウ化カリウム３４３りおよび１
Ｍカリウムトリー５ｅａ−ブチルポロハイドライドテト
ラヒドロフラン溶液４．９コを加え３０分聞かきまぜる
。１Ｍカリウムトリー８ｅＱ−ブチルポロハイドライド
テトラヒドロフラン溶液２．　Ｏｙｘｌを加え１時間か
きまぜた後、さらに２．０　ｍｌを追加する。２時間か
きまぜた後、酢酸０．４９ｄ、および酢酸エチル１０Ｍ
ｔを加え、不溶物をろ去する。濱媒を留去後、酢酸エチ
ル２０ｔｔｔｌを加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水
、水で順次洗浄、乾燥（Ｎａ２５ｏ４）する。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１＝２→２：１）に付
すと題記化合物（ａ　ａ　０１Ｆ）が無色プリズム晶と
して得られる。
融点　１０６−１０７℃ ＩＲｙＫＢｒａｎ−”　：　ａ５００．　１７４０ａＸ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ：　１．
４０ｊ１．７１（各々８Ｈ。
５Ｘ２）、２．１２（３Ｈ，Ｂ）、　１．５−２．１（
２Ｈ，ｍ）、２−　ａ−８，２（ａＨ，ｍ）、ａ−５−
４，２（４Ｈ，ｍ）元素分析値　ＣＨＨ工９Ｎｏ３ｓと
して計Ｘ、値Ｃ％　）　：　Ｃ５ａ−８５士ｎ　７．８
１ｉ　Ｈ５゜７１；Ｓ１ａ、０７ ’ＡＩＪＪＪｆＭ（％　）　：　Ｃ５４，Ｏａ電Ｈ７，
９２ｉ　Ｎ　ｓ、ｙｏ；Ｓ１２．７７ 参考例２９ ６．７−）ランス−７−１１１−（２−メトキシエトキ
シメトキシ）−２−メチルチオエチルクー８−オキソ−
２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ（４
，２，０）オクタン（異性体Ｂ） 参考例２８で得られる６、７−）ランス−７−（１−ヒ
ドロキシ−２−メチルチオエチル）−８−オキソ、−２
，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロＣ４，
２，０）オクタン（異性体Ｂ）４４４ｑから、参考例ａ
の方法と同様にして、厩肥化合物が油状物として得られ
る。
工Ｒ弓録ｔｌｌｆ１：１７５０ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：１．４０，１
．７１（各々ａＨ。
５Ｘ２）、１−６−２−１（２Ｈ，ｍ）、２．７６（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
ａ−３８（ａＨ，ｓ　）　−８，１４ａ　（９Ｈ−ｍ）
　＃　４．８（２Ｈ−ｓ　）参考例ａ０ ６．７−）ランス−７−［１−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）−２−メチルヌルホニルエチル］−８−オキ
ソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１〜アザビシクロ
〔４，２，０）オクタン（異性体Ｂ） 参考例２９で得られる６、７−）フンヌー７−ＣＬ−（
２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチルチオエチ
ルクー８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１
−アザビンクロ（４，２゜０〕オクタンから、参考例４
の方法と同様にして、厩肥化合物５０７Ｈ／／が油状物
として得られる。
工ＲＪ／ＩｎａｘｃＩ１１　：１７５０，１３５０．１
１４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　−ＣＤＣ’Ｊ−３）δ
：　１．４０，１．７０（各ＡａＨ。
ａＸ２）、１−６−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．９６（ａ
ｎ、ｓ）、１．０８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５．７−５
Ｈｚ）、ａ−８６（ａＨ，ｓ）、ａ−ａ−４、０（９Ｈ
，ｍ）、４．４４（ＩＨ，ｄｄｄ、、Ｔ＝７．５，７．
５，４．５Ｈｚ）、４．８３（２Ｈｊｓ） 参考例ａ１ ８．４−トランノー４−カルボキシメチル−３−〔１−
（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチルスルホ
こルエチル〕アゼチジンー２−オン（異性体Ｂ） 参考例３０で得られる６ｊ７−トヲンヌー７−（１−（
２−メトキシエトキンメトキシ）−２−メチルスルホニ
ルエチルシー８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキ
サ−１−アザビｙりｏ（４゜２．０〕オクタン２０７Ｍ
Ｉ／から、参考例５の方法と同様にして、厩肥化合物１
９２１１ｖが油状物として得られる。
ＩＲＪ／ｍａＸＯｘ　、Ｓ５００−２８００．１７６０
−７００ ＨＭ　Ｒ（、９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ：　ａ
−００（ａＨ，ｓ）、ａ、ａ６（ａＨ，ｓ）、２．６−
８．９（９Ｈ，ｍ）、４．０ＨＭＩＨ，ｍ）　、４−５
２（ＬＨ，ｍ）、５．８２（２Ｈ，ｂｓ）、７．０（Ｉ
Ｈ，ｂｅ）、７．５　（ＩＨ。
ｂｓ） 参考例ａ２ ａ、４−）ランス−８−（：１−（２−メトキシエトキ
シメトキシ）−２−メチルスルホニルエチル）−４−（
：３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
オキソプロピル〕アゼチジンー２−オン（異性体Ｂ） 参考例ａ１で得られるａ、４−）ランス−４−カルボキ
ンメチル−ａ−（１−（２−メトキシエトキシメトキシ
）−２−メチルスルホニルエチル〕アゼチジン−２−オ
ン１９２１１ｇから、参考例６の方法と同様にして、厩
肥化合物１４２岬が油状物として得られる。
ＩＲｖｌｇｅａｔｆｆｉ”：Ｓ４４０．　１７６０−１
７２０゜ａＸ １３５０．１１４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ　３）δ：　２
．９４（ｉ３Ｈ，ｓ）、２．７−ａ、　ａ（ａ［、ｍ）
、ｌ−ａａ（ａＨ，ｓ）、８．５６（２Ｈ，ｓ）、８−
　ａ−ａ、　８（６Ｈ，ｍ）　、４．１（ＩＨ，ｍ）　
、４−５（ＬＨ，ｍ）　、４−８０（２Ｈ，ｓ）、５．
２６（２Ｈ，ｓ）、６．２５（ＩＨ，ｅ）、７−５１　
（２Ｈ。
ｄ　ｊＪ−９Ｈｚ）ｊＩＩＬ　２１（２Ｈ，ｄ、、Ｔ＝
９Ｈｚ）参考例３３ ａ、４−）ランス−４−〔ａ−ジアゾ−３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニ＃）−２−オキソプロピル）
−ａ−ＣＩ−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−
メチルスルホニルエチル〕アゼチジン−２−オン（異性
体Ｂ） 参考例３２で得られる８、４−）ランス−３−（１−（
２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチルスルホニ
ルエチル）−４−１：ａ−（４−二トロベンジルオキシ
カルボニル）−２−オキソプロピル〕アゼチジンー２−
オンａｌ１Ｍｆ／から、参考例７の方法と同様にして、
厩肥化合物２８４　Ｍｌが油状物として得られる。
ＩＲｐＮｅａｔｉ”　：ａ４４０ｊ　２１４０，１７６
０゜ＡＸ １７２０．１６４０，１ａ５０．１１ａＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δ：　Ｂ−９６（ｉｌｌ、
ｓ）、２．８−３．４　（ａ　Ｈ−ｍ　）　、ａ　、ａ
　ａ　（ａ　Ｈ＃　８　）　＃　ａ−ａ　ｉｌｋ、８　
（６Ｈｔ　ｍ　）　＄４、１（ＩＨ，ｍ）、４−５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、４−８１（２Ｈ，ｓ）、５−８６（２Ｈ−ｓ
　）　ａ　６　、ａ　９　（Ｉ　Ｈａ　ａ　）　−７，
５３（２Ｈ−ｄ　−Ｊ４Ｈｚ　）　。
８、２３（２１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　−参考例ａ４ ７−（１−ヒドロキシ−２−メチルチオエチル）−７−
フェニルチオー８−オキソ−２，２−ジメチル−８−オ
キサ−１−アザビシクロ（４，２゜０〕オクタン 参考例１の方法と同様にして８−オキソ−２，２−ジメ
チル−８−オキサ−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オ
クタン１．００ｆから頭記化合物１．８８１が無色結晶
として得られる。（氷晶は大部分は２つの異性体Ａ、Ｂ
の混合物として得られるが、極少量ながら１部は各々の
異性体として単離される）。
融点　８Ｂ−８５℃（異性体Ａ、Ｂの混合物）ｘｙａｖ
−＆、ｔｓ　：ａ５００，１７ａＯ（異性体Ａ、Ｂの混
合物） Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：異性体Ａ　
：　０．７９，１．５８（各Ｉｔ　ａＨ，５Ｘ２）　、
　１．６−２．０（２Ｈ，ｍ）、２−１５（ａＨ，ａ）
、２−８９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ａ、　３４．０（ａＨ，ｍ）　、４．ａｌ（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝７−５．４−８Ｈｚ）。
７−２−７．６（５Ｈ，ｍ） 異性体Ｂ　：　１．４７．１．７６（各４　ａＨ，ａＸ
２）、１−９１（ａＨ。
ｓ）、１−６−２．０（２Ｈ，ｍ）、２−９６（２Ｈ，
ｍ）、ａ−７−４−０（３Ｈ，ｍ）、４．１ａ（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１０．５．５．１Ｈｚ）、　７．２−’１．
７（５Ｈ，ｍ） 元素分析値　ＣよヮＥ２３Ｎ０３Ｓ２として（異性体人
、Ｂの混合物） 計算ｉ１区Ｃ％）　：　Ｃ５７，７６漬Ｈ６，５６；　
Ｈａ、　９６；Ｓ１Ｂ、１４ 実測値（％）　：　Ｃ５７−６９；　Ｈ６，６８ｉ　Ｎ
　４．１４ｉＳ１８．３８ 参考例３５ ６．７−シヌー７−（ｌ−ヒドロキシ−２−メチルチオ
エチル）−８−オキソ−２，２−ジメチ／Ｉ／−８−オ
キサ−１−アザビシクロ（４，２，０３オクタン 参考例３４で得られる７−（１−ヒドロキシ−２−メチ
ルチオエチル）−７−フェニルチオ−８−オキソ７２，
２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ（４，２
，０）オクタン１．８２ｇから参考例２の方法と同様に
して厩肥化合物５６０ｑが無色結晶として得られる。こ
の際、さらに６．７−シス体及びトランス体の混合物１
６５ダ、および６．７−）ランス体８９１１９が得られ
る。
融点　９１−９２．５℃ Ｉ　ＲνＫＢｒ　ｃ＋ｔ’　：　ａ４２０　、　１７２
０ＬＸ １１　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５）δ：　１
．　ａａ、１．７２（各々ａＨ。
５Ｘ２）　、２．１５（ａＨ，ｓ）、　ｌ−５−２−２
（２Ｈ，ｍ）　、２−６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
ａ、　ａａ（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．８ｊ５．８Ｈｚ）。
：３．６−４−０（ａＨ，ｍ）、４−１２（ＬＨ，ｍ）
元素分析値　Ｃ工、Ｈ□、Ｎｏ３Ｓとして計算値Ｃ％）
　：　Ｃ５ａ、８５：　Ｈ７−８１；　Ｎ　５−７１；
Ｓ１ａ、０７ 実測値（％　）　：　Ｃ５ａ−８５；　Ｈ７，８１，Ｎ
　５．８２ＳＳ　ＩＢ、０に こで得られる５、６−）ランス体の工Ｒ及びＮＭＲスペ
クトルは参考例１６で得られたものと一致。
参考例３６ ６．７−シス−７−（：１−（２−メトキシエトキシメ
トキシ）−２−メチルチオエチル）−８−オキソ−２，
２−ジメチル−３−オキサ−１−１デビシクロ（４，２
，０）オクタン 参考例３５で得られる６、７−シス−７−（１−ヒドロ
キシ−２−メチルチオエチル）−８−オキソ−２，２−
ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ（４，２，０
，：］オクタン２７４〜を用い、参考例８の方法と同様
にして、厩肥化合物が油状物として得られる。
工Ｒシ：炉Ｇ−１：１７５０ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δ：　１．　ａ
７．１．７０（各々ａＨ。
５Ｘ２）、２−１４（ａＨ，ｓ）、　１．５＝２−１（
２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ａａ、、Ｔ＝５−３，５
．３Ｈｚ）、ｉ３゜ａａ（ａＨ，ｓ）Ｊ、４〜４−０（
８Ｈ，ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．８７（２Ｈ，ｍ
）参考例ａ７ ６．７−シヌー７−〔１−（２−メトキシエトキシメト
キシ）−２−メチルスルホニルエチル〕−８−オキソ−
２，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ（４
，２，０）オクタン参考例３６で得られる６、７−シス
−７−〔１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−
メチルチオエチルシー８−オキソ−２，２−ジメチル−
３−オキサ−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタン
を用い、参考例４の方法と同様にして、厩肥化合物８１
０９が油状物として得られる。
ＩＲｖ’：、：：”ｃｍ’　：　１７４６．　１ａ５０
．　１１８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５
）δ：　１．　ａ６，１．６９（各々ａＨ。
ｓ）、１−　Ｆｒ＝２．２（２Ｈ，ｍ）　、；３−０１
（ａＨ，ｓ）、ａ−３６（３Ｈ。
ｓ）、３．１〜４−０（ＩＯＨ，ｍ）、４−５（ＩＨ，
ｍ）、４．９０（２Ｈ。
ＡＢｑ　、　Ｊ＝６　、１２Ｈｚ　） 参考例３８ ３．４−シス−４−カルボキシメチル−８−（１−（２
−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチルスルホニル
エチル力アゼチジン−２−オン参考例３７で得られる６
、７−シス−７−〔１−（２−メトキシエトキシメトキ
シ）−２−メチルスルホニルエチル）−８−オキソ−２
，２−ジメチル−３−オキサ−１−アザビシクロ（４，
２゜０〕オクタン２６６りを用い、参考例５の方法と同
様にして、厩肥化合物２０５岬が油状物として得られる
。
Ｉ　Ｒｖ”ａｔｃｔ　１：　３５００〜２８００　、１
７６０〜１７００ａＸ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨ２、ＣＤＣｌ３　）δ：２゜８５（
２Ｈ，ｍ）、ａ−００（３Ｈ，ｓ）、ａ−３６（ａＨ，
ｓ）、ａ、ａ〜４．０（７：Ｈ，ｍ）、４−１（ＩＨ，
ｍ）、４．４（ＩＨ，ｍ）、４−８６（２Ｈ，ｓ）、６
．２（ＩＨ。
ｂｓ）、６−９（ＩＨ，ｂｓ） 参考例ａ９ ３．４−シス−８−（１−（２−メトキシエトキシメト
キシ）−２−メチルスルホニルエチル〕−４−［：ａ−
（４−’ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オキ
ソプロピル］アゼチジンー２−オン 参考例３８で得られる３、４−シス−４−カルボキシメ
チル−３−〔１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−
２−メチルスルホニルエチル〕アゼチジン−２−オン２
ａＵＩ９を用い、参考例６の方法と同様にして、厩肥化
合物１８’ｌ／が油状物として得られる。
工Ｒ弓銭ｔα−１：ａａ２０．１７６０．１７２０゜１
ａ５０，１１ａＯ Ｋ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５）δ：　２．
９６（ａＨｊｓ）ｊ８．１１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、ａ、　ａａ（ａＨ，ｓ）、ａ−５７（２Ｈ，ｓ）。
ａ−１〜４．０（７Ｈ，ｍ）、４−１（ＬＨ，ｍ）、４
−４（ＩＨ，ｍ）。
４．８３（２Ｈ，５）ｊ５．２５（２Ｈ，ｓ）、６．３
３（ＬＨ，’ｂｓ）。
７、５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、６−２０（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考例４０ ３ｊ４−７７、−４−ＣＢ−ジアゾ−３−（４−二トロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル）３
−［１−（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−メチ
ルスルホニルエチル］アゼチジン−２−オン 参考例３９で得られる８、４−シス−ａ−〔１−（２−
メトキンエトキンメトキシ）−２−）ｚ−チルスルホニ
ルエチル：）−４−（ａ−（４−二Ｆロベンジルオキシ
カルポニｌし）−２−オキソプロピル〕アゼチジンー２
−オン８７りを用い、参考４１＋１７の方法と同様にし
て、厩肥化合物１７２ｑカニ油状物として得られる。
■Ｒｐ恭炉ｔＷＴ１：ａ２２０．２１４０．１７５０゜
１７１５．１６５０ｊ　１８５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＥｚ、ＣＤＣ１３）δ：　２．９．
６（ａＨ，ｓ）、ａ、ａ５（３Ｈ，ｓ）、ａ、　２〜４
．０（９Ｈ，ｍ）、４．１５（ＩＴｌ、ｍ）、４．３５
（ＩＨ，ｍ）ｓ４−８７（２ＨｊＡＢｑ、Ｊ＝ｌＯ，５
，７−５Ｈｚ）、５．３ａ（２Ｈ，ｓ）、６．２１（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）、７−５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）ｊ８．
２ａ　（２）１．　ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）参考例４１ １．６−シス−７−ｔ−ブチルジメチルシリル−８−オ
キソ−７−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−３−エ
ン １．６−シス−８−オキソ−７−アザビシクロ（４，２
，０）オクタ−８−エン２．４６ｇ、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド３゜０（１，）リエチルアミン８．　
Ｏｒｘｌをジメチルホルムアミド１０ｇＪに溶解し、０
℃で１時間ついで室温で１時間撹拌する。反応液を水に
注加し酢酸エチルで２回抽出する。有機層は水、飽和食
塩水で順次洗浄後、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、溶媒を留
去すると頭記化合物４．７０１が油状物として得られる
。
工ＲｏｗａＸ　ｃｍ　、１７４０ｊ　１７２０ＨＭ　Ｒ
（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δ：　０−９２（９Ｈ，
ａ）、１−９−２．７（４Ｈ，ｍ）、３．８６（ＬＨ，
ｍ）、８．８９（ＩＨ，ｍ）、５．６−６、１（２Ｈｊ
ｍ） 参考例４２ １　、６−；スーツ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３，
４−ジヒドロキシ−８−オキソ−７−アザビシクロ（４
，２，０，：）オクタン Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドｓ、４ｏｙの水溶液
２４ゴ中にオスミウム酸１０６ＭＩのｔ−ブタノール４
ゴ溶液をアルゴン気流中、水冷攪拌下に滴下する。つい
でこれに参考例４１で得られる１、６−シス−７−ｔ−
ブチルジメチルシリル−８−オキソ−７−アザビシクロ
（４，２，０）オクタ−３−エン４．７Ｏｆのア七トン
１０ｇ？溶ｉを加え１０分間攪拌する。沈でん物をセラ
イトを用いてろ失し、ろ液をクロロホルムで抽出する。
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去し、得られ
る残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）に付すと厩肥化合物８．４（ｌが得ら
れる。
融点：８ａ−８５℃ ＩＲｙＫＢｒＯｆ”　：　ａ４２０，１７ａＯ，１７０
０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ：　０
．９６（９Ｈ，ｓ）、１−８−２．４（４Ｈ，ｍ）、ａ
−１８（２Ｈ，ｂｓ）、８．４ａ（ＬＨ，ｍ）、ａ−６
４，８（ａＨ，ｍ） 参考例４３ １．５−シス−６−ｔ−グチルジメチルシリル−２−ヒ
ドロキシメチ／Ｉ／−７−オキソ−６−アザビシクロＣ
Ｂ、２．０．：］ヘプタ−２−エン参考例４２で得られ
る１、６−シス−７−七−プチルジメチルシリル−３，
４−ジヒドロキシ−８−オキソ−７−アザビシクロ（４
，２，０１オクタン２．０８９のテトラヒドロ７ラン６
ｏ１１Ｉｌ溶液に０℃で過ヨウ素酸２．１６　（／を加
え激しく攪拌する。ついで室温で４５分間攪拌後、反応
液を水中に加えクロロホルム抽出する。有機層は飽和食
塩水で洗浄後、乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ、溶媒を留去す
るとジアルデヒド誘導体が得られる。（Ｉｐ　ｖＨｅ＆
’ｂ　（１ｔｔ　１ａＸ ：２７ａＯ，１７３０）。
氷晶はベンゼン１４０ｇ／に溶解した後、ジベンジルア
ミン・トリフルオロ酢酸塩４６５ｔｔｙをｍ；（，６０
℃で５０分間加熱する。室温にした後、メタノール３０
ゴを加え、ついで水素化ホウ素ナトリウム５４０ダを加
え９０分間攪拌する。溶媒を留去後、酢酸エチル、希塩
酸を加える。沈でん物をセライトを用いてろ失した後、
ろ液を酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄後、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ、溶媒を留去する。残
留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル−クロロホルム＝１：１）に付すと頭記化合
物１．１０４Ｆが得られる。
ＫＢｒ　−１ 工Ｒνｍａｘａｘ　：３４００．１７２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：　０−９４（９Ｈ，ｓ）
、２−５０（２Ｈ，ｍ）、２．８８（ＩＨ，ｂｅ）、４
．１（２Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ。
ｍ）、５−５９（ＩＨ，ｂｅ） 参考例４４ １ｊ５−シス−６−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−ク
ロロメチル−７−オキソ−６−アザビシクロ（ａ、２．
０）へブタ−２−エン （ａ）法　参考例４３で得られる１、５−シス−６−七
−ブチルジメチルシリル−２−ヒドロキシメチル−７−
オキソ−６−アザビシクロ〔ａ、　２．０　］へ］ブタ
ー２−二７３６りをテトラヒドロフラン’Ｉｔｌ、エー
テル７ｔｘｌの混合液に溶解した後、−２５℃に冷却し
、これにピリジン０．１２ｍ１．ｊｎ化チオニル０．１
１　ｍｌを加える。ついで室温で８０分間攪拌後、水に
あけて、酢酸エチル抽出する。有機層は、水、飽和食塩
水で順次洗浄後、乾燥（Ｍｇ８０４　）し、溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）に付すと頭記化合物１７２ｔＩ
Ｊｇが油状物として得られる。
Ｉ　ＲｖＮ８′ＬｔａｉＴ　１：　１７４０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤ０１３　）δ：　０
−９４（９Ｈ，ｓ）、２−５８（２Ｈ，ｍ）　、３．９
−４−４（４Ｈ，ｍ）ｊ５−７４（ＬＨ，ｍ）（ｂ）＝
ｔ　Ｎ−クロルコハク酸イミド６５ダの塩化メチレン４
１１１／溶液に０℃でジメチルスルフィド０．０〕９ｍ
ｌを加えた後、−２０℃まで冷却する。
ついで１，５−シス−６−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２−ヒドロキシメチル−７−オキソ−６−アザビシクロ
（３，２，０１へブタ−２−エン１１２ｑのジクロロメ
タン２ｘｌ溶液を加え、０℃で１時間攪拌する。反応液
を酢酸エチルに加えついで水を加えた後、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥（ｌ
ｆａｇ　５ｏ４）　Ｌ、溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付すと厩肥
化合物７５りが得られる。
参考例４５ １．５−シス−２−ブロモメチル−６−ｔ−グチルジメ
チ／Ｉ／Ｖリルー７−オキソー６−アザビシクロ〔８，
２・、０〕へブタ−２−二ンＮ−グロムコハク酸イミド
５５５Ｈｙの塩化メチｖ　ｙ　１０　ｍ＃Ｊ液に、０℃
でジメチルスルフィド０．２７ｇ／を加えた後、−２０
℃まで冷却する。ついで参考例４３で得られる１、５−
シノー６−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−ヒドロキシ
メチル−７−オキソ−６−アザビシクロ（ａ、２．０）
へブタ−２−二７５２６ダのジクロロメタン５＊１溶液
を加える。１時開で０℃に戻し、同温度で８時間攪拌す
る。以下参考例４４（ｂ）と同様な後処理を行うと、厩
肥化合物４４４＃が油状物として得られる。
Ｉ　ＲｖＮｅａｔｃｔｘ　１：　１７４０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　−ＣＤＣ’Ｌｓ　）δ：　０
．９ａ（９Ｈ，ｓ）、２−５８（２Ｈ，ｍ）、ａ−９−
４−４（４Ｈ，ｍ）、５．７６（ＩＨ，ｍ）参考例４６ ６．７−シス−７−（２−クロロ−１−とドロキシエチ
ル）−８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−１
−アザビシクロ〔４，２，０）オクタン 参考例４４で得られる１、５−シス−６−七−プチルジ
メチルシリル−２−クロロメチル−７−オキソ−６−ア
ザビシクロ（ａ、２．０）へブタ−２−エン２３９りの
メタノール１０ゴ溶液に一７８℃でオゾンを導入する。
反応液が青色になれば、オゾンの導入をやめる。ついで
窒素を導入し、−４０℃で水素化ホウ素ナトリウムａａ
ｒｉを加え室温にもどす。さらに１時間攪拌後、溶媒を
留去し、酢酸エチル、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出
する。有騰１を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥ｆＭｇＳ
Ｏ４）Ｌ、溶媒を留去するとジオール誘導体２８８岬が
得られる。
Ｉ　ＲｖＮｏａｔａｒｌ：　ａａ７０．　１７ａＯａｘ ’　ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ：　
０．９４（９Ｈ，ｓ）、１−８−２．２（２Ｈ，ｍ）ｊ
８−８−４−４（７Ｈ，ｍ）ついでジオール誘導体をテ
トラヒドロフラン３震ｌに溶解し、フッ化テトフｎ−ブ
チルアンモニウム２９７＃を加え室温で４５分間攪拌す
る。溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル−メタノール＝２０：１）に付
すと脱シリル体１７ａＷｖが得られる。
Ｉ　ＲｕＮｅａｔｈｃｕｒｌ：　ａａｏｏ、１７４０ａ
Ｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：１．８
−２．８（２Ｈ，ｍ）　、２．８７（２Ｈ，ｂｅ）　、
ａ−ａａ（ＩＨ，ｍ）　、；３−５−４−８（６Ｈ，ｍ
）、７−．１１（ＩＨ，ｂｅ）ついで脱シリル体１０５
ｑをジクロロメタン２ｗｌに溶解し、ジメトキンブロバ
ン０．０９ｇｔ、ついで三フッ化ホウ素エーテヲート１
滴を加え、室温で８０分間攪拌する。反応液をＩ）Ｈ６
，８６の緩衝液中に加え、ジクロロメタンで抽出する。
飽和食塩水で洗浄後、乾燥（Ｈａ２Ｓ０４ル、溶媒を留
去する。残留物はシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝１：１）に付す
と厩肥化合物８６岬が得られる。
融点：１２１−１２ゴ℃ ＫＢｒ　−１。
工Ｒνｍａｘａｓ　、８４００．１７４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨｚ、　ＣＤ’Ｃ１３）δ：　Ｌ−４０（ａＨ，
ｓ）、１．７１（ａｎ、ｓ）、１．６−２−１（２Ｈ，
ｍ）、２−５（ＩＨ，ｂｓ）、ａ、ａｌ（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝１１Ｈｚ、６Ｈｚ）、ａ−５−４−ＦＪ（６Ｈ，ｍ
）参考例４７ ６．７−フ７−−７−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエ
チル）−８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ−
１−アザビシクロ〔４，２，０］オクタン 参考例４５で得られる１、５−ジス−２−ブロモメチル
−６−ｔ−グチルジメチルシリル−７−オキソ−６−ア
ザビシクロ（ａ、２．０）へブタ−２−エン４４４ｑを
用いて参考例４６の方法と同様にして、ジオー／Ｌ’誘
導体４７８　ＩＩＩが得られる。
工Ｒｔｔ”ａｔｃｆ”　：　８Ｂ４０．　１７４０ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　−ＣＤＣｌ３　）δ：　０．９７
（９Ｈ，ｓ）、２−０（２Ｈ，ｍ）、ａ、　ａ−４−４
（７Ｈ，ｍ）ジオール誘導体１０５０１１！＋をメタノ
ール２０ゴに溶解し、７フ化カリウム８４６ｑを加え、
室温で１時間攪拌する。溶媒を留去し、シリカゲルを用
いるカラムクロマトグツフィー（酢酸エチル−メタノー
ル＝２０：１）に付すと脱シリル体６５６Ｍｆ／が得ら
れる。
Ｉ　ＲｖＮｏａ”　ａｉ　１：　ａａｏｏ　、１７４０
ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：　１．
７−２．１（２Ｈ，ｍ）　、　ａ−１−４，２（７Ｈ，
ｍ）　、　７．２（ＩＨ，ｂｓ　）ついで脱シリル体６
５６岬を用い参考例４６の方法と同様にして処理すると
題記化合物４８２Ｗｌが得られる。
融点：１ａ３−１１５℃ ＫＢｒ　−１ １Ｒνｍａｘ　ｃＭ　：　ａ４００．１７４０Ｍ　Ｍ　
Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ　３）δ：　１．４０（
３■、ｓ）、１．６９（ａＨ，ｓ）、１−７０−２−０
（２Ｈ，ｍ）、２−５（ＩＨ，ｂｓ）。
３、２９（ＩＨｊｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、６Ｈｚ）、８−
５−４−３（６４ｍ）元素分析１ｉｉｉ　Ｃ１ｏＨ，６
Ｂ、：、ｐｘｏ３として計算祇（％）　：　Ｃ４ａ、１
８堪Ｈ５−８０＋　Ｎ　５．０４実測ｔｌｉ［（％　）
　：　Ｃ４ａ、ａ４＋　Ｈ５，５９＋　Ｎ　５．１１参
考例４８ ６．７−シｙ−−７−（１−ヒドロキシ−２−フェニル
チオエチル）−８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オ
キサ−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクタン 水素化ナトリウム１２８ｑのジメチルホルムアミド２０
ｍ１溶液にチオフェノール０．３　ａ　ｔｅｌを加え５
分間攪拌する。ついでこの溶液中に参考例４７で得られ
る６ｊ７−シス−７−（２−プローｆニー１−ヒドロキ
シエチル）−８−オキソ−２、２−ジメチル−３−オキ
サ−１−アザビシクロ［：　４．２゜０〕オクタン４４
５Ｈ１！を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を水に
圧加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄後、乾燥（ＮＡ３　ＳＯａ　）　Ｌ、溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝１　：　１　）
に付すと厩肥化合物４９２ＭＩが油状物として得られる
。
Ｉ　ＲｖＮ８ａｔｃｍ　”　：　ａ４２０．　１７４０
ａｘ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｒ、、ＣＤＣｌ３　）δ：　１−８
６（ａＨ，ｓ）、１−６９（ａＨ，ｓ）、１．７−２．
０（２Ｈ，ｍ）ｊ２．７（ＬＨ，ｂｓ）ｊ２−８ａ（２
Ｈ−ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ　−９Ｈｚ　）　＃　ａ、２
　ａ　（Ｉ　Ｈ−ｄｄ　ｊＪ＝１１　Ｈｚ　−６Ｈｚ）
、８．５−４．２（４Ｈ，ｍ）、’Ｉ−１−７，５（５
Ｈ，ｍ）参考例４９ ６．７−シス−７−（２−エチルチオ−１−ヒドロキシ
エチル）−８−オキソ−２，２−ジメチル−３−オキサ
−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタン 参考例４７で得られる６＃７−シス−７−（２−ブロモ
ー１−とドロキシエチル）−８−オキソ−２，２−ジメ
チル−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４・２．０）オ
クタン２５０ｑおよびエチルメルカグタン０．２０　ｍ
ｌを用いて、参考例４８の方法と同様にして処理すると
厩肥化合物２８ａ＃が得られる。
融点　６０−６２℃ 工ＲＪ／ＫＢ”　ｃａｒ”　：　ａ４２０．　１７４０
ａＸ工 Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５）δ：　１．
２０（３Ｈ，ｔ、、Ｔ＝７．５Ｈｚ）、１−８６（ａＨ
，ｓ）、１．５９（ａＨ，ｓ）、　１−７−２．０（２
Ｈ＃　ｍ　）　ｓ　２．５７　（Ｉ　Ｈｌｄｄ　ｊＪ＝
１４　Ｈｚ　−７ｐ　５　Ｈｚ　）　＃　２−５９（２
Ｈ，ｑ　、Ｊ−７ｙ　５Ｈｚ）　、２−９０（ＩＨ，ｓ
）、ａ−０４（ＩＨｊ’ｄｄｊＪ＝１４Ｈｚ、、１ｌＨ
ｚ）、３．２８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、５Ｈｚ）
。
３．６−４．８（４Ｈｊｍ） 元素分析値　Ｃｌ２Ｈ２□Ｎ０３Ｓとして計算値（％）
二ｃ　５５．５７；　Ｈ８，１６；　Ｎ　５．４０実測
値（％）　：Ｃ５５−７４；　Ｈ８，２９；　Ｈ５，ａ
６参考例５０ （ＩＲ，２８）−１，２−シクロヘキサ−４＝エンジカ
ルボン酸　１−メチルエステルラセミ体の１，２−シス
−１ｊ２−シクロヘキサ−４−エンジカルボン酸　１−
メチルエステル８２、；３ｆとシンコニジン１８６．ａ
ｇをメタノール４００ｍ１に溶解した後濃縮する。残留
物をアセトン７００ゴに溶解し、５℃で４日間放置する
。析出した結晶をろ取し、アセトンで洗浄し、メタノー
ル７５ゴとアセトン１５０ゴの混液に熱部溶解後５℃で
、１日放置する。析出した結晶をろ取し、アセトンで洗
浄すると厩肥化合物のシンコニジン塩−６２ｇが得られ
る。（融点１５６−１５７°Ｃ１〔α〕２４°−８８，
４°（ｃ−０，５７，メタノール））。
Ｄ　＋ ついでこの結晶を酢酸エチルａＯ’Ｏｇｔに懸濁し１Ｈ
塩酸で２回、食塩水で１回洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）後
、溶媒を留去すると厩肥化合物２８１／が油状物として
得られる。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１ａ　）δ：　２
．１−２．９（４Ｈ，ｍ）、２．９３−２（２Ｈ，ｍ）
、８−７０（３Ｈ，ｓ）　、５．６７（２Ｈ，ｓ）。
１１−６８（ＩＨ，ｓ） 〔α：）　Ｖ：　１８．６　（ｃ　＝２．４　、　Ｅｔ
ＯＨ）。
上記シンコニジン塩の再結晶化母液を、上記と同様に酸
処理し、ｎ−ヘキサン−エーテル（４：１）から析出し
た結晶をろ失する。（この操作を２回線シ返す）。ろ液
を濃縮すると（Ｉ　Ｓ、２Ｒ）−１，２−シクロヘキサ
−４−エンジカルボン酸−１−メチルエステル１６．５
Ｆが油状物として得られる。
〔α）９：＋１８．４°（ｃ＝２．３　、　ＥｔＯＨ）
。
参考例５１ （１８，２Ｒ）−２−メチルスルホニルエトキシカルボ
ニルアミノ−１−シクロヘキサ−４−エンカルボン酸　
ｔ−グチルエステル 参考例５０で得られる（ＩＲ，２Ｓ）−１，２−シクロ
ヘキサ−４−エンジカルボン酸　１−メチルエステル２
５．７ｆをジクロロメタン２８０ゴに溶解し、水冷攪拌
下に硫酸１．５　ｗｅを加え、ついでイソブチンを約３
０分間通じる。密栓をして３日間放置した後イソブチン
を再び通じ１日放置する。反応液を減圧濃縮し、残留物
にエーテμ８００ｇ／を加え、炭酸水素ナトリウムで２
回、飽和食塩水で２回洗浄後、乾燥（Ｍｇｓｏ、）Ｌ、
溶媒を留去するとジエステル体ａｏ、６ｆが油状物とし
て得られる。
ついで水晶をメタノール２５０ゴに溶解し、水酸化ナト
リウム８．３４Ｆの水１００ｇ？溶液を加え、室温で２
０時間放置する。メタノールを減圧留去し残留物を水で
うすめ、エーテルで不純物を抽出する。ついで水層に氷
冷下濃塩酸２Ｌ５ｘｔを加え、工−テρ、で２回抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥＜　Ｍｇ８０４
）Ｌ、溶媒を留去すると七−プチルエステルカルボン酸
２６．９９が得られる。
水晶をジクロロメタン４００ゴに溶解し、食塩−氷冷却
下、トリエチルアミン１２．６１１．ついでクロロギ酸
エチル１８．５Ｆを加え４０分間攪拌する。つぎにアジ
化ナトリウム１６．１Ｆの水溶液８０ｗ１．硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム８．４ｆを加え氷冷下１時間攪
拌する。反応液に氷水を加え、ジクロロメタン層を分取
し、水層はジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ
、飽和食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒
を留去し、残留物をトルエン１８０ｍ？に溶解し、１０
０℃で１５分間攪拌する。冷却後２−メチルスルホニル
エタノ−／Ｉ／４４１のテトラヒドロンラン１８０＋ｗ
／溶液およびトリエチレンジアミン３ｆを加え室温で１
８時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカ
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル＝１：１）に付すと題記化合物ａ９．ａｆ
が得られる。
工ＲｖＫＢｒｃｆ”　：ａａ５０，１７２５，１５２０
゜ｍ＆Ｘ １８０６．１１５０，１１ａＯ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１，ｓ　）δ：　
１．４４（９Ｈ，ｓ）、２．６−２、９（ＩＨ，ｍ）、
２．９７（ａＨ，ｓ）、ａ、ａ２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、４．０−４．４（ＩＨｊｍ）、４．４８（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）。
５−５−５．８（２Ｈ，ｍ） 参考例５２ （Ｉｓｊ２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサ−４−
エンカルボン酸 参考例５１で得られる（Ｉｓ、２Ｒ）−２−メチルスル
ホニルエトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキサ−
４−二ンカルボンｉｔ−ブナルエステ、ｙｌ／８．６９
ｇをジオキサン２１０ｇｊ、メタノール７５８／の混合
液に溶解し、５Ｈ水酸化ナトリウム１５ｇ／を加え室温
で１５分間攪拌する。酢酸４、６　ｔｘｔを加えた後減
圧濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えク
ロロホルム抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）後溶
媒を留去する。残留物にトリンルオロ酢酸１５ゴを加え
室温で２４時間放置する。反応液に水冷下、ダウ、エッ
クス５０Ｗ（Ｈ”）樹脂（ダウケミカル社製、米国）７
５ｍｌおよび水５０ｔｔｚｌを加え室温で３０分間攪拌
する。樹脂をろ取し水洗後５％アンモニア水８００ｍ１
で溶出し、溶出液を濃縮乾固する。残留物にアセトンを
加え析出した結晶をろ取すると厩肥化合物２．５６１が
得られる。
融点：２２５℃（分解） ｘｘｖ　ＫＢｒ　ａｉＴ　１　二　ａａｏＯ，１７００
，１Ｇ２ｏ。
ａｘ １５５０．１４４０，１４１５，１８５０，６９０ＨＭ
　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　＋ＣＦ３　Ｃ００
Ｈ）δ：　２．　ａ−８，０（４）Ｉ、ｍ）、１．　Ｏ
−３，４（ＩＬｍ）、ａ、８４．３（ＬＨ，ｍ）。
５、５−６−１（２Ｈ，ｍ）、７．１５（ａＩＩ、ｂｓ
）元素分析値　Ｃ７Ｈ工□Ｎ０２・ＴＭ０１として計算
値（％）：ｃ　５５．９８？　Ｈ８，０６±Ｎ９．ａａ
実測値（％）：Ｃ５５，５５ｉ　Ｈ７，９ａ：　Ｎ　９
．ａｌ〔α）　”Ｉ）’　：　＋　３６．６’　（ｃ　
＝０．５６　ｊＨ２０）参考例５ａ （１８ｊ６Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメチルシリル−８−
オキソ−７−７ザビシクロ（４，２，０）オクタ−８−
エン 参考例５２で得られる（Ｉｓ、２Ｒ）−２−アミノ−１
−シクロヘキサ−４−工ンカルボン酸４２４η、トリフ
ェニルホスフィン９９７ＩＩｇ。
２．２仙ジピリジルジスルフイド８３８Ｗ、二酸化マン
ガン６５２Ｗ、ア七トニトリル６０ｍ１の懸渇液を激し
く攪拌しながら８．５時間加熱還流する。
冷却後不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮後、残留物を
シリカゲルを用いる参す−ｊｍｌ＝＝％≠４０マドグラ
フィー（酢酸エチル）に付す。溶出液を濃縮し、参考例
４１の方法と同様に処理すると厩肥化合物４８５りが無
色油状物として得られる。
氷晶は参考例４１で得られる化合物と工Ｒ１ＮＭＲスペ
クトルが一致した。
〔α〕。、−４５−２°（ｃ＝１．５２５．エタノール
）。
参考例５４ （６Ｒ、７Ｒ）−７−（２−ブロモー１−とドロキシエ
チル）−８−オキソ−２，２−ジメチル−８−オキサ−
１−アザビシクロ（４，２，０〕オクタン 参考例５８で得られる（１８，６Ｒ）−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−８−オキソ−７−アザビシクロ（４，
２，（Ｄオクタ−３−エンを用いて、参考例４２および
４３の方法と同様に反応すると（Ｉｓ、５Ｒ）−６−ｔ
−ブチルジメチルシリル−２−ヒドロキシメチル−７−
オキソ−６−７ｆビシクロ（ａ、２．０）へブタ−２−
エンが得られる。
〔α〕甘せ＋８８．６°（ｃ＝１．３５．クロロホルム
）。
ついで氷晶を参考例４５の方法と同様に反応すると（Ｉ
Ｓ、５Ｒ，）−２−ブロモメチル−６−ｔ。
−ブチルジメチルシリル−７−オキソ−６−アザビシク
ロ（ａ、２．０１へブタ−２−エンがｉられる。
〔α〕背ニー３２．１°（ｃ＝１．０５．クロロホルム
）。
ついで氷晶を参考例４７の方法と同様に反応すると題記
化合物が得られる。
融点：１４１−１４２℃ （”　〕”ｎ　：＋Ｉ　Ｂ、Ｃ（ｃ　＝０−５４　ｓク
ロロホルム）。
参考例５５ ６．７−）ランス−７−（１−メチルスルホニルエチル
）−８−オキソ−２，２−ジメチル−８−オキサ−１−
アザビシクロ〔４，２，０，）オクタン ７−エチリデン−８−オキソ−２ｊ２−ジメチル−３−
オキサ−１−１ザビシクロ（４，２，０）オクタン（Ｚ
：Ｅ＝２：２１異性体混合物）０．２５１のジメチ／Ｉ
／＃にホルムアミド２ゴ溶液に１５％メチメチルカグタ
ンナトリウム溶液１ｍｌを加え室温で１時間攪拌する。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥（１ｉａ２８
０４　）後、溶媒を留去すると、６．７−）ランス−７
−（１−メチルチオエチル）−８−オキソ−２，２−ジ
メチル−８−オキサ−１−７ザビシクロ〔４，２，０）
オクタンが淡黄色油状物として得られる。ついで参考例
４の方法と同様にして連記化合物０．２７９（異性体混
合物的２＝１）が無色油状物として得られる。
工Ｒｖ’４ｇｊ０ｒｃｍ−’　：　１７４０ＨＭ　Ｒ（
９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δ：　１．４０（ａＨｊｓ
）、１．５８（ａＨ，ｄ、、Ｔ＝６Ｈｚ）、　１．７８
（ａＨ，ｓ）、２．０（２Ｈ，ｍ）。
２Ｂ７（２Ｈ，ｓ）、２．９３（ＩＨ，ｓ）、ａ−０−
４−０（５Ｈ，ｍ）参考例５６ ６．７−シス−７−（１−（２−メトキシエトキシメト
キシ）−２−フェニルチオエチル〕−８−オキソ−２，
２−ジメチル−８−オキサ−１−１ザビシクロ（４，２
，０）オクタン 参考例４８で得られる６　、７−Ｖスーツ−（１−ヒド
ロキシ−２−フェニルチオエチルー８−オキソ−２，２
−ジメチル−８−オキサ−１−アザビシクロ（４，２，
０１オクタン６６７Ｉｙを用い、参考例３の方法と同様
に処理すると連記化合物８５８りが得られる。
■”　νｍＨｘ”３　”　：　１７５０ＩＴ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨ２、ＣＤＣｌ、）δ：　Ｌ、８６（ａＨ，ｓ）
、１−６９（３Ｈ，ｓ）、１−７−２−１（２Ｈ，ｍ）
、ａ−８６（ａＨ，ｓ）、ａ−ａ　−８−９（１０Ｈｊ
ｍ）、４−２（ＬＨ，ｍ）、４−８１（２Ｈ，ｍ）、７
．１−７．６（５Ｈ，ｍ） 参考例５７ ６．７−シス−７−Ｃ１−（４−二トロベンジルオキシ
カルボニルオキＶ）−２−エチルチオエチルシー８−オ
キソ−２，２−ジメチル−８−オキサ−１−アザビシク
ロ（４，２，０）オクタン参考例４９で得られ九〇、７
−シス−７−（２−エチルチオ−１−ヒドロキシエチル
）−８−オキソ−２，２−ジメチル−８−オキサ−１−
アザビシクロ〔４，２，０〕オクＰ７２３ａＷＩ（Ｄジ
クロロメタン１６ｗ１溶液に水冷下、ジメチルアミノピ
リジン８２９Ｉｖ、クロロギ酸４−ニトロベンジル２９
１１１Ｉｇを加え、室温で１８時間攪拌する。溶媒を留
去し、酢酸エチルで抽出する。有機層を希塩酸、水、希
炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し
、乾燥（Ｎａ２８０４　）する。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルを用いる≠す＃キ桑クロマトグラフィー（
酢酸エチル−ｎ−ヘキサ：／＝１：１）Ｋ付すと連記化
合物２９２１１ｇが油状物として得られる。
ｘ　Ｒｖ’ｉ跋ｔａｒ’　：　１７６０．　１７４０Ｈ
Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５）δ：　１．２１
（ａＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
１−４０（ａＨ，ｓ）　、１−７２（ａＨ，ｓ）、１−
８−２−０（２Ｈ，ｍ）。
２．５６（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　２−７
４（ＩＨ，ｄｄ、、Ｔ＝１５Ｈｚ。
７．５Ｈｚ）ｊ８．２ａ（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝＝１５Ｈｚ
、ａ、５Ｈｚ）、ａ−５−４，２（４Ｈ，ｍ）、５−２
６（２Ｈ，ｅ）、５．２５（ＩＨｊｍ）、７．５８（２
Ｈ，ｄ、、Ｔ＝＝９Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄｊ、Ｔ
＝９Ｈｚ）参考例５８ ６．７−シス−７−（１−（２−メトキシエトキシメト
キシ）−１−メチルチオメチル−２−メチルチオエチル
シー８−オキソ−２，２−ジメチ／ｌ／−８−オキサ−
１−７ザビシクロ（４，２，０、）オクタン ビス−１，８−ジチオメチルアセトン４５０ｑを用い、
参考例１および２の方法に準じて反応処理を行なうと、
６，７−シス−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルチオ
メチル−２−メチルチオエチ／Ｌ／）−８−オキソ−２
，２−ジメチル−８−オキサ−１−アザビシクロ〔４，
２，０，１オクタン２０５ｗｆが無色結晶として得られ
る。
融点：　８２−８３℃ 工ＲｖＫＢｒｔｓｔｔ−’　：　ａ４００，１７１０ａ
ｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δ：　１−８
８（８■、５）ｊｌ−７６（ａＨ，ｅ）、１．９０（２
Ｉ（、ｍ）、２．１８（ａＨ，ｓ）、２．２２（８Ｈ。
ｓ）、２．８８（ＩＨ，ｓ）、２−７６（２Ｈ，ｅ）、
８−１７（２Ｈ，ｓ）。
３、５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、ａ−６８−４，９
５（８Ｈ，ｍ）水晶２００ダを用い、参考例３と同様に
処理すると、粗製の連記化合物２２１■が油状物として
得られる。
参考例５９ （１）参考例４に記載の方法に従って下記の化合物が得
られる。
（２）参考例５および６に記載の方法に従って下記の化
合物が得られる。
実施例１゜ ５，６−シス−８−（２−アセトアミドエチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシ−８−チアシクロベンチルー３＃
３−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビシクロ（ａ
、２．０．：］へ］ブター２−二ンー２−カルボン酸ナ
トリウム塩 （ａ）５．６−シス−６−（１−ヒドロキシ−８−チア
シクロベンチルー３．ａ−ジオキシド）−１−アザビシ
クロ（ａ、２．０）へブタン−３，７−シオンー２−カ
ルボン酸　４−ニトロベンジルエステルの製造 参考例８で得られる３、４−シヌー４−（３−ジアゾ−
ａ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オ
キソプロピル）−３−（１−ヒドロキシ−３−チアンク
ロペンチル−３，３−ジオキシド）アゼチジン−２−オ
ン６０ｑ（ベンゼン溶媒和物）およびロジウム（Ｉ［）
アセテート５Ｍｆの無水テトラヒドロフフン４ゴ、無水
ベンゼン６ゴの混合液に１０分間窒素を通じて脱酸素す
る。
ついで混合液を窒素雰囲気下かきまぜながら８０℃で７
分間加熱する。反応後溶媒を留去すると連記化合物が定
量的に泡状物として得られる。
工Ｒシ七しｙｔｔ’　：ａ４７０．１７７０．１７４０
゜１ａ５０，１１２０ Ｍ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：　２−
４〜ａ、　ａ（８Ｈ。
ｍ）、ａ−６９（１１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、ａ−９（
ＩＨ，ｍ）　、４−２ａ（ＩＨ，ｓ）、４．８６（２Ｈ
，ｂｓ）、７−１８（２Ｈ，ｄ）、７．７４（２’Ｈ、
ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　） （ｂ）５，６−シス−３−（２−アセクミドエチルチオ
）−６−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロベンチルー
３．３−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビシクロ
［：’ａ、２．０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸
　４−二トロベンジルエステルの製造、 参考例８で得られる３、４−シス−４−（ａ−ジアゾ−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オ
キソプロピル）−３−（１−ヒドロキシ−８−チアシク
ロベンチルー３．８−ジオキシド）アゼチジン−２−オ
ン（ベンゼン溶媒和物）６０ｑから上記（ａ）の方法に
従って製造される５．６−シス−６−（１−ヒドロキシ
−３−チアシクロベンチルーａ、ａ−ジオキシド）−１
−アザビシクロ（ａ、２．０）へブタン−３，７−シオ
ンー２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステルの無
水アセトニトリル６肩ｌ溶液に窒素雰囲気下、０℃でジ
イソプロピルエチルアミン０．０１６ｗｅを加え、つい
でジフェニルリン酸クロリド０．０１９ｇ／を加えて２
時間かきまぜる。この混合物に０℃でジイソプロピルエ
チルアミン０．０１６ゴおよびＮ−アセチルシステアミ
ン１１＃’を加えて１時間かきまぜる。反応液を一２０
℃で１４時間静置後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗、乾燥（Ｎａ２８ｏ４）後、溶媒を留
去する。残留物を７０リシールを用いるカラムクロマト
ゲランイー（アセトン−クロロホルム−１：１）に付す
と卑記化合物（２ａＩＩ１ｇ）が油状物として得られる
。
ＩＲｙｑ’ｑ３−１：ａａ８０．　１７７０．　１７０
０゜１６５０．１ａ３０．　１１２０ ＵＶλ芒ＦＺ　ｎｍ　：　２６９．ａ２０ＨＭ　Ｒ（９
０ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：　１−９０（ａＨ，ｓ
）。
２．７（２Ｈ，ｍ）、２．８＝３．８　（１０Ｈ、ｍ　
）　ｊ４０８　（Ｉ　Ｈ、ｄ　）　。
４−４（ＩＨ，ｍ）ｊ５−３８（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝
２２．１４Ｈｚ）、７．４（ＬＨ，ｍ）、７−７８（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）ｊ８−２５（２１（、ｄ、、Ｔ＝
９Ｈｚ） （ｃ）５．６−ンスー８−（２−アセトアミドエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロペンチル
−３，８−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビシク
ロ（ａ、２．Ｏｌヘプタ−２−ニンー２−カルボン酸　
ナトリウム塩の製造上記（ｂ）で得られる５、６−シス
−３−（２−アセトアミドエチルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシ−３−チアシクロペンチルー３，３−ジオキシ
ド）−７−オキソ−１−アザビシクロ（ａ、２．０）へ
ブタ−２−エン−２−１ルボン酸　４−ニトロベンジル
エステル５７Ｍ１のテトラヒドロフラン５ゴ、ｐＨ７，
０リン酸緩衝液２．６　ｇ／および水２．６　ｍｌの混
合液に１０％Ｐｄ−Ｃ３０Ｗｌを加えて室温で常圧下、
１．５時間水素添加する。触媒をろ別し少量の水で洗浄
する。ろ液と洗液を合わせ、テトラヒドロフランを減圧
下に留去する。水層を酢酸エチルで洗浄後、減圧下に濃
縮し、濃１ｍ液をアンバーライトＸＡＤ−２を用いるカ
ラムクロマトゲランイー（溶出液、］（２０）に付す。
ＵＶスペクトルで２９８　ｎｍに吸収をもつ両分を集め
、凍結乾燥すると粉末２１ｑが得られる。氷晶をさらに
ダイアイオンＩＰ−２０を用いるカラムクロマトゲラン
イー（溶出液、Ｈ２Ｏ）に付してｍ表すると連記化合物
（１２Ｗ）が無色粉末として得られる。
ｘ　：ａ　ｔｔＫＢｒｃｔ’　：　ａ４ａＯ，１７５０
，１６４０ａｘ ＵＶλ５ｉｇｎｍ（Ｅｉ！　）　：２９８（１ａ４）Ｎ
ＭＲ（９σＭ　Ｈｚ　ｓ　Ｄ　２０　）　δ　：　２−
０１（３Ｈ，ｅ）、２．５（２Ｈ。
ｍ）、２．８〜３．９（ＩＯＨ，ｍ）、４．００（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
４−４（ＩＨ，ｍ） 実施例２゜ ５．６−Ｖノー８−（２−ピリミジニルチオ）−６−（
１−ヒドロキシ−８−チアシクロペンチル」３ンａ−ジ
オキシド）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔ａ、２．
０）へブタ−２−工ン−２−カルボン酸　ナトリウム塩 （ａ）５．６−シス−３−（２−ピリミジニルチオ）−
６−（１−ヒドロキシ−ａ−チアシクロペンチルー３，
３−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔ａ
、２．０）へブタ−２−エン−２−ＩＦルボン酸　４−
ニトロベンジルエステルの製造。
参考例７で得られる３、４−シス−４−（ａ−ジアゾ−
３−（４−ニトロベンジルオキ７カルボニル）−２−オ
キソプロピル、ｌ−３−（１−（２−メトキンエトキシ
メトキシ）−３−チアシクロペンチルー８，３−ジオキ
シド）アゼチジン−２−オン１１００１１Ｉから参考例
８および実施例１（ａ）の方法と同様にして製造される
５、６−シス−６−（１−ヒドロキシ−ａ−チアシクロ
ベンチルーａｊａ−ジオキシド）−１−アザビンクロ（
ａ。
２．０〕へブタン−ａ、７−シオンー２−カルボン酸　
４−ニトロベンジルエステルの無水アセトニトリル８ゴ
溶液に窒素雰囲気下、０℃でジイソプロピルエチルアミ
ン０．０１４ｍ１を加え、ついでフェニルリン酸クロリ
ド０．０１７ｇ７を加えて９゜分聞かきまぜる。この混
合物に２−メルカプトピリミジンのリチウム４２０９を
加えて０℃で１８時間かきまぜる。反応液を酢酸エチル
で希釈し、氷水中に加え有機層を分取する。有ｖＡ層を
水洗。
乾燥（１ｉａ２ｓｏ４）後、溶媒を留去し、残留物を７
０リシールを用いるカラムクロマトグラフィー（アセト
ン−クロロホルム＝１：１）に付スと、ｆｔ記化合物（
５ｑ）が油状物として得られる。
ＩＲｙＫＢｒ［−１：ａ４５０，１７８０，１７１０ａ
ｘ ＥｔＯ］（ ｔｌｌＶλｒｎａＸ　ｎｍ：２６２．ａｌＢＮ　Ｍ　Ｒ
（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ５）δ：　２−４（２Ｈ，ｍ
）、ａ−１〜ａ、８（６Ｈ，ｍ）、ａ−８６（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５（ＩＨ，ｍ）　。
５．３６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−２５ｊ１４Ｈｚ）、７．
０９（ＩＨ，ｔ、、Ｔ＝５Ｈｚ）ｊ７．６１（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
８．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）（ｂ）　５．．６−
Ｖノー８−（２−ピリミジニルチオ）−６−（１−ヒド
ロキＶ−８−チアシクロベンチルー３．８−ジオキシド
）−−７−オキソ−１−アザビシクロ［：ａ、２．０］
へブタ−２−エン−２−カルボン酸　ナトリウム塩の製
造 上記（ａ）で得られる４−ニトロベンジルエステル５０
Ｉｖから、実施例１（ｃ）の方法と同様にして、題記化
合物（６１１ｇ）が淡黄色粉末として得られる。
ＩＲｖＫＢｒｔｙｔｒ’　：　ａ４００，１７５０ａｘ ＵＶλＨ２°ｎｍ（Ｅｌ、：）：２９０（１０６）ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　ｊＤ２０　）δ：　２．　ｒ
ｒ”２．８（２Ｈ，ｍ）、ａ、１〜４．０（６Ｈｊｍ）
　、４．２６（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ　）　、４．５
（ＩＨ，ｍ）。
７、５６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．８９（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）実施例３゜ ５．６−Ｖノー３−（２−アミノエチルチオ）−６−（
１−ヒドロキシ−８−チアシクロベンチルーａ、ａ−ジ
オキシド）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔ａ、２．
Ｏｆへブタ−２−エン−２−カルボン酸 （ａ）５，６−シス−３−［：’２−（４−ニトロベン
ジルオキ７カルボニル）アミノエチルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシ−３−チアシクロペンチルー３．３−ジオ
キシド）−７−オキソ−１−アザビシクロＣａ、２．０
）へブタ−２−エン−２−力／Ｌ＝ボア酸　４−ニトロ
ベンジルエステルの製造参考例７で得られる３、４−シ
ヌー４−（ａ−ジアゾ−８−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−オキソプロピル）−８−［１−（
２−メトキシエトキシメトキシ）−８−チアシクロペン
チル−３，８−ジオキシド〕アゼチジンー２−オン１８
ａｑから実施例２（ａ）の方法と同様にして、連記化合
物（８１１）が油状物として得られる。
■Ｒ，ｖｍａｘ　ｃＩＩ　、ａ４００ｊ　１７７０．　
１７１０Ｕ　Ｖ　ｌ　”ＯＨｎｍ　：　２６８　、　ａ
　１８ａｘ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨ２，アセトン−ｄ６）δ：　１−９
５（２Ｈ，ｍ）。
２．１ｙ＝３−１（ＩＯＨ，ｍ）、ａ−５９（ＩＨ，ｄ
、、Ｔ＝６Ｈｚ）、３−９（ＩＨ−ｍ）　ｊ４．７Ｂ　
（２Ｈｊａ　）　ｓ　４．８７　（２Ｈ、ＡＢｑ　ｓ　
Ｊ＝２９−１４Ｈｚ）　、６−８（ＩＨ，ｂｅ）　、７
−１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。
７、５９（２Ｈ，ｄ、、Ｔ＝９Ｈｚ）、７．７１（４Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）（ｂ）５．、ｓ−シス−３−（２−
アミノエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−ａ−チア
シクロベンチルーａ、ａ−ジオキシド）−７−オキソ−
１−アザビシクロ（ａ、２．０）へブタ−２−エン−２
−カルボン酸の製造 上記（ａ）で得られる４−ニトロベンジルエステル８７
ｑから実施例１（ｃ）の方法と同様にして連記化合物（
１８り）が無色粉末として得られる。
Ｉ　ＲνＦｎａ’ｘ’ｆｌＬ’　：　ａ４００．．１７
５５２０ Ｕｖλｒｎａｇ　ｎｍ　（Ｅ　１勲：２９５（１０９）
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　Ｄ２０　）δ：　２−６
（２Ｈ，ｍ＞、８．０〜４．０（ＩＯＨ，ｍ）、４．１
５（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝６Ｈｚ）、４．５（ＬＨ，ｍ）実
施例４゜ ５．６−シス−３−（２−ホルムイミドイルアミノエチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−ａ−チアシクロペン
チルーａ、ａ−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビ
シクロ（８，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン
酸 実施例３で得られる５、６−シス−ａ−（２−アミノエ
チルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−ａ−チアシクロペ
ンチルー３．ａ−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ（：ａ、２．０）へブタ−２−エン−２−カル
ボン酸１８ＭｇのｐＨ７，０リン酸緩衝液８．５　ｄ溶
液に水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＆
５に調整する。この溶液にベンジルホルムイミデート塩
酸塩６ａＷをＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で溶液のｐＨ
を８．５に保ちながら少量ずつ１０分間で加える。５分
間かきまぜた後、反応液を１Ｍ塩酸でｐＨ７，０とし酢
酸エチルで洗浄する。
水層を濃縮後、ダイアイオンＨＰ−２０を用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、８％アセトンで溶出される
画分を集め、凍結乾燥すると連記化合物（１２ｑ）が無
色粉末として得られる。
ｘＲｖＫＢｒｃｉｉｌ：ａ４００，１７５０，１７２０
゜ｍａｘ １ａ００，１１２０ ＵＶλＨ２°ｎｍ　（Ｅ　）　：　２９８　（１１０）
ｍａｘ　１α ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　Ｄ２０　）δ：２．６（２
Ｈｊｍ）、ａ−０〜４．０（ＩＯＨ。
ｍ）、４１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６ＥＩｚ）、４．５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、７．９５（ＬＨ，ｓ　）実施例５゜ ５．６−シス−３−（２−アセトアミドエチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシ−４−チアシクロヘキシル−４，
４−ジオキシド）−７−オキソ−１−７ザビンクロ（ａ
、２．０）へブタ−２−工ン−２−カルボン酸　ナトリ
ウム塩 （ａ）５．６−シス−ａ−（２−アセトアミドエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキＶ−４−チアシクロへキシル
−４，４−ジオキシド）−７−オキソ−１−７ザビシク
ロ（ａ、２゜０〕へブタ−２−エン−２−１ルボン酸　
４−二トロベンジルエステルの製造 参考例１５で得られる３ｊ４−シス−４−〔３−ジアゾ
−ａ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
オキソプロピル）−８−（１−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）−４−チアンクロへキシル−４，４−ジオキ
シド〕アゼチジンー２−オン６’１Ｍｌから実施例２（
ａ）の方法と同様にして、連記化合物（１８１１ｖ）が
泡状物として得られる。
工ＲＤｌ？ｌａｘ　０１１　：　３４００　、　１７７
０　、　１６９０　。
１６５０、　−１３５０．　１１４０ Ｕ４λｍａＬｘｎｍ　：　２６８　、　ａ　１９ＨＭ　
Ｒ（９０ＭＨｚｊアセトンーｄ６）δ：　１．９０（ａ
Ｈ，ｓ）。
２、１〜８−７（１４Ｈ，ｍ）、ａ−８４（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４（ＩＨ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，
ＡＢｑ、、Ｔ＝２４．１４Ｈｚ）、７．４（ＬＨ。
ｍ）、７−７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２３（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）（ｂ）５．６−シス−３−（２
−アセトアミドエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシＴ
４−チアシクロヘキシ／Ｉ／−４，４−ジオキシド）−
７−オキソ−１−アザビシクロ（ａ、２．０）へブタ−
２−エン−２−カルボン酸　ナトリウム塩の製造上Ｅ（
ａ）で得られる４−ニトロベンジルエステル４０ｑから
実施例１（ｃ）の方法と同様にして、連記化合物（１２
１１ｙ）が無色粉末として得られる。
Ｉ　Ｒ１ｍｈｘ　’Ｅｌ−’　：　ａ４００．１７５０
．１６４０ＵＶλＨ＝２　ｎｍ（Ｅ”ＩＮ）：；３００
（１６６）ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ、Ｄ２０）δ：　２．
１ａ（ａＨ，ｓ）、２．２〜ａ−９（１４Ｈ，ｍ）、ａ
−９７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４（ＩＨ，ｍ）
実施例６゜ ５．６−）ランス−３−（２−アセタミドエチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルエチル
）−７−オキソ−１−アザビシクロ（ａ、２．０）ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸　ナトリウム塩（Ｍ柱体
Ａ） （ａ）　’　５　、β−トランス−３−（２−アセタミ
ドエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−２−メチルス
ルホニルエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ（ａ
、２．Ｏｌヘプタ−２−工ン−２−カルボン酸　４−ニ
トロベンジルエステルの製造参考例２１で得られるａ　
、　４−）ランス−４−（ａ−シフ’ソー３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル
）−ａ−（１−（２−メトキンエトキシメトキシ）−２
−メチルスルホニルエチル〕アゼチジン−２−オン（異
性体Ａ）１２１ｑから、実施例２（ａ）の方法と同様に
して連記化合物（４１ダ功！白色泡状物として得られる
。
ＫＢｒ　−１− 工ＲＩ／、、１ａｘｃＩＩＩ　、ａ４４０，１７９０，
１７００゜１６４０．１ａ４０．　１１３０ ＵＶλ”ＯＨｎｍ：２６９．ａ２１ ａｘ （ｂ）５．６−）ランス、ａ−（２−アセタミドエチル
チオ）−６−（１−ヒドロキＶ−２−メチルスルホニル
エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［Ｊ、２．０
：］へ］ブター２−二ンー２−カル　。
ボン酸　ナトリウム塩（異性体Ａ）の製造上記（ａ）で
得られる４−ニトロベンジルエステル５２ηから、実施
例１　（ｃ）の方法と同様にして、連記化合物（１６１
ｑ）が淡黄色粉末として得られる。
Ｔ、ＲｐＫＢｒｃｔｌ：　ａ４００，１７６０．１６ａ
Ｏｎｘ ＵＶλ血♀ｎｍ　（Ｅｉ！　）　：　ａ　００　（１１
２）Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　−Ｄ２０　）δ：　２−
１３（ａｌＨ，ｓ）、８．３１（２Ｈ。
ｓ）、２．’／＝４−０（９Ｈ，ｍ）、４．ａ５（ＩＪ
ｍ）、４−７０（ＩＨ。
ｍ） 実施例７゜ ５．６−）ランス−８−（２−アセタミドエチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルエチル
）−７−オキソ−１−７ザビシクロ（３，２，０）へブ
タ−２−工ン−２−カルボン酸　ナトリウム塩（異性体
ＡおよびＢの混合物）（ａ）５，６）ランヌー３−（２
−アセタミドエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−２
−メチルスルホニルエチル）−７−オキソ−１−アザビ
シクロ（ａ、２．０）へブタ−２−エン−２−カルボン
酸　４−ニトロベンジルエステルノ製造参前例、２６で
得られるａ、４−）ランス−４−（３−ジアゾ−３−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプ
ロピル）−３−１：１−（２−メトキンエトキシメトキ
ン）−２−メチルスルホニルエチル〕アゼチジン−２−
オン（異性体ＡおよびＢの混合物）１１６４を用い、実
施例２（ａ）の方法と同様にして、連記化合物２８９が
白色泡状物として得られる。
ＩＲＪ／ＫＢｒＣｔ”　：　３４ａＯ，１７７０ｊ１７
００゜ａｘ １６４０．１１４０．１１１０ ＵＶλＥｔＯＨｎｍ　：　２５８　、　ａ　２１ａＸ （ｂ）５．６−）ヲンヌー８−（２−アセタミドエチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシ−２−メチルスルホニル
エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ（ｊ、２．０
）へブタ−２−エン−２−カルボン酸　ナトリウム塩（
異性体ＡおよびＢの混合物）の製造 上記（ａｌで得られる４−ニトロベンジルエステル４４
Ｍ１を用いて、実施例１　（ｃ）の方法と同様にして、
連記化合物（１５１Ｖ）が淡黄色粉末として得られる。
ＩＨｖ吾ｈ）ず１　：ａ４００．　１７５５．　１６ａ
ＯＵＶλＨ２°ｎｍ　（Ｅｓ７；ｒ　）　：　ａ　００
　（１４７）ａｘ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＤＪ！　Ｏ）δ：　２．１
０（ａＨｊ８）ｊａ、ａｌ（２Ｈ。
ｓ）、２−９〜４．０（９Ｈ，ｍ）、４−３５（ＩＨ，
ｍ）、４．７０（ＩＨ。
ｍ） 実施例８゜ ５．６−シス−ａ−（２−ピペラジノエチルチオ）−６
−（１−ヒドロキシ−８−チアシクロペンチルー３，３
−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，
２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸 （ａ）５，６−シス−３−（２−〔４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ヒベラジノ〕エチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロペンチル−３＃
３−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビシクロ［：
ａ、２．０：］へ］ブター２−エンー２−カルボン酸４
−ニトロベンジルエステルの製造 参考例７で得られる３、４−シス−４−１：ａ−ジアゾ
ニ３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
オキソプロピル）−３，−（１−（２−メトキシエトキ
シメトキシ）−３−チアシクロペンチルー８，８−ジオ
キシド〕アゼチジンー２−オン１５０１１ｇから、実施
例２（ａ）の方法と同様にして、連記化合物（５５〜）
が油状物として得られる。
Ｎｅａｔ　−１゜ ＩＲＩ１ｍ＆Ｘ　３　．３ａ５０，１７７０．　１７１
０ＵＶλＥｔ”’ｎｍ　：　２６８　、　ａ　２０ａＸ
ス ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：　２．　
ａ〜４．０（２０Ｈ。
ｍ）、４．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝６Ｈｚ）、４−４（
ＬＨ，ｍ）、５−２８（２Ｈ，Ｂ）、５−８８（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ＝２４．１５Ｈｚ）、７．６ａ（２Ｈ−ｄ　
ｓ　Ｊ＝９　Ｈｚ　）　、７．７４　（２Ｈ−ｄ　−Ｊ
＝９Ｈｚ　）　１８．２１（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ
　） （ｂ）５，６−シス−３−（２−ピペラジノエチル？、
ｄ−）−６−（１−ヒドロキシ−８−チアシクロペンチ
ルー８ｊａ−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビシ
クロＣＢ、２．０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸
の製造 上記（ａ）で得られる４−ニトロベンジルエステル５５
＃から、実施例１（ｃ）の方法と同様にして、連記化合
物（８，６９）が淡黄色粉末として得られる。
Ｉ　ＲＪ／ＫＢ”　ｃｕｔ−’　：　ａ４４０．　１７
５５ａｘ ＵＶＡ”°ｎｍ　（Ｅ　ｓ’、ｓ　）　：　２９９　（
１１０）ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　Ｄ２０　）δ：　２−５
〜４−０（２０Ｈ，ｍ）。
４．１５（１１（、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）　ａ　４−
５　（ＩＹｉ　、　ｍ　）実施例９゜ ５．６−シス−ａ−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６
−（１−ヒドロキシ−８−チア７クロベンチルー３，３
−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔Ｂ、
２．ＣＤへブタ−２−工ン−２−カルボン酸ナトリウム
塩 （ａ）５ｊ６−シス−３−（２−ヒドロキシエチルチオ
）−６−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロペンチルー
８，８−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビンクロ
（ａ、２．０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸　４
−ニトロベンジルエステルの製造 参考例７で得られる３、４−シス−４−（ａ−シフ）’
−３−１４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
オキソプロピル）−３−［１−（２−メトキンエトキシ
メトキＶ）−３−チアＶクロベンチ＃−ａ、ａ−ジオキ
シド〕アゼチジン−２−オン１５０ｑから、実施例２（
ａ）の方法と同様にして、連記化合物（８４〜）が泡状
物として得らＫＢｒ−ｘ。
工Ｒｖｍａｘｔｙｘ　、３４５０．　１７５５ＵＶλ”
ｔＯＨｎｍ　：２６７　、　ａ２０ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：　２．５（
２Ｈ，ｍ）２−８〜３．９（８Ｈ，ｍ）、３．７ａ（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４−０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）ｊｄ−４（ＩＨ４ｍ）、５．３８（２Ｈ，ＡＢｑ。
１＝２８　、１２　Ｈｚ　）　ｅ　７．７８　（２Ｈｊ
ｄ　−Ｘ；９　Ｈｚ　）　−８，２１（２Ｈ。
ｄ、、Ｔ−９Ｈｚ） （ｂ）５．６−ンスー３−（２−とドロキシエチルチオ
）−６−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロペンチル−
８，３−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビシクロ
（ａ、２．０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸　ナ
トリウム塩の製造上記（ａ）で得られる４−ニトロベン
ジルエステル５１ダを、実施例１（ｃ）の方法と同様に
して、連記化合物（２０り）が淡黄色粉末として得られ
る。
ＫＢｒ　−１。
工ＲＪ／ｍａＸａｙｔ　、　３４２０　、　１７５５Ｕ
ＶλＨ２°ｎｍ（Ｅｌ、ｉ）：ａｏｏ（９１）ｍａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ）ｌｚ　、ＤｚＯ）　６　：　２．
６５（２Ｈ−ｍ）　ｅ　２．９Ｎ４．０（６Ｈ，ｍ）、
ａ−１７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９１（２Ｉ（
、ｔ、Ｊ＝６　Ｈｚ　）　−”Ｌ、１Ｇ　（Ｉ　Ｈｊｄ
　、Ｊ’＝＝６Ｈｚ　）　、４．５　（Ｌ　Ｈ１ｍ　）
実施例１０゜ ５．６−シノー３−エチルチオ−６−（１−ヒドロキＶ
−３−チアンクロペンチル−３，３−ジオキシド）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔ａ。
２．０，１ヘプタ−２−工ン−２−カルボン酸　ナトリ
ウム塩 （ａ）５．６−シス−３−エチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシ−ａ−チアシクロペンチルー８．３−ジオキシド
）−７−オキソ−１−アザビシクロＩＪ、２．０）へブ
タ−２−エン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエ
ステルの製造参考例７で得られるａ、４−シス−４−〔
ａ−ジ１シーａ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−オキソプロピル）−８−（１−（２−メトキ
ンエトキンメトキシ）−３−チアシクロペンチルー３，
８−ジオキシド〕アゼチジンー２−オン８６ダから、実
施例２（ａ）の方法と同様にして、連記化合物（８り）
が油状物として得られる。
Ｉ　Ｒｖ””ｔｃｉ”：　１７６０ ａｘ ｔＯＨ ＵＶλｒｎａＸｎｍ　：　２６７　、　ａ　２１ＨＭ　
Ｒ（９０ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：　１．２Ｇ（ａ
Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、２−５６（２Ｈｊｑ　、Ｊ＝７
Ｈｚ）、、　２−６（２Ｈ，ｍ）、２−９〜３−４（６
Ｈ，ｍ）、４．０７（ＩＨ，ｄｊＪ＝６Ｈｚ）、４．４
５（ＩＨ。
ｍ）、５．８８（２Ｈ，ＡＢｑｊＪ＝２２．１４Ｈｚ）
、７．７８（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ）、８−２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）（ｂ
）５．６−Ｖノー３−エチルチオ−６−（１−ヒドロキ
シ−３−チアシクロペンチル−８，８−ジオキシド）−
７−オキソ−１−アザビンクロ（ａ、２．０）へブタ−
２−エン−２−カルボン酸　ナトリウム塩の１Ｈ造 上記（ａ）で得られる４−ニトロベンジルエステル４０
１ｆを、実施例１（ｃ）の方法と同様にして、連記化合
物（４ｑ）が淡黄色粉末として得られる。
ＫＢｒ　−１− 工Ｒ，ｙ　ｍａｘ　””　−ａ　４４０　＃　１７５０
ＵＶλ飄♀ｎｍ（Ｅ［）：ａｏ２（ｔｏ４）Ｍ　Ｍ　Ｒ
（９０ＭＨｚ　、　Ｄ２０　）δ：　１．４０（ａＨｊ
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
２−６（２４ｍ）　、；３−００（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７
Ｈｚ）　、ａ−２〜４．０（６Ｈ，ｍ）　、４．１２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、４−４（ＩＨ，ｍ）実施例
１１゜ ５．６−）ランス−３−（２−アセタミドエチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルエチ／
Ｉ／）−７−オキソ−１−アザビシクロＣａ、２．０．
１：ｌヘプタ−２−エン−２−カルボン酸　ナトリウム
塩（異性体Ｂ） （ａ）５．６−）ランス−ａ−（２−アセタミドエチル
チオ）−６−（１−ヒドロ等Ｓ／−２−メチルスルホニ
〃エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ（ａ、２．
０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸　４−ニトロベ
ンジルエステルの製造参考例３Ｂで得られるａ、４−）
ランス−４−（ａ−！／アゾー３−Ｃ４−ニトロベンジ
ルオキシカルポニ／ｌ／）−２−オキソプロピル）−８
−（１−（２−メトキンエトキシメトキシ）−２−メチ
ルスルホニルエチル〕アゼチジン−２−オン１０８り（
異性体Ｂ）を、実施例２（ａ）の方法と同様にして、厩
肥化合物（３２ダ）が白色泡状物として得られる。
ＩＲｙ訣ｉｃｆ’　：ａ４００．　１７７０．　１７０
Ｌ１６４０．１ａ５０，１１２０ ＵＶＡｉ、ｉＱ”ｎｍ：２６８，３２１（ｂ）５．６−
）ランス−ａ−（２−アセタミドエチルチオ）−６−（
１−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ（：ａ、２．０３へブタ−２
−エン−２−カルボン酸　ナトリウム塩（異性体Ｂ）の
製造上記（ａ）で得られる４−ニトロベンジルエステル
５２１１ｇから、実施例１（ｃ）の方法と同様にして、
厩肥化合物（１４１１ｇ）が淡黄色粉末として得られる
。
Ｉ　Ｒ”ｙｌ（ｌｘ　’　１：　ａ　４００　＋　１７
５５　＋　１６　ａ　ＯＵＶλＨ２°ｎｍ　（Ｅｔｔａ
ｘ　）　：　ａ　００　（１５５）ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　Ｄ２ｄ）δ：　２４５（
ａＨ，ｓ）、ａ−ａａ（ａＨ。
５）ｊ２．９〜４−０（９Ｈ，ｍ）ｊ４．４（ＩＨ，ｍ
）、４−８（ＩＨ，ｍ）実施例１２゜ ５．６−シス−３−（２−アセタミドエチルチオ）−６
−（１−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルエチル）−
７−オキソ−１−アザビシクロ（ａ、２．０．）へブタ
−２−エン−２−カルボン酸　ナトリウム塩 （ａｊ５，６−シス−８−（２−アセタミドエチルチオ
）−６−（１−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルエチ
ル）−７−オキソ−１−７ザビシクロ（ａ、２．０）へ
ブタ−２−工ン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジル
エステルの製造参考例４０で得られる８、４−シス−４
−〔８−ジアゾ−８−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−オキソプロピル、：］−８−（１−（２−
メトキシエトキンメトキシ）−２−メチルスルホニルエ
チル〕アゼチジン−２−オン８０Ｍｇから、実施例２（
ａ）の方法と同様にして、厩肥化合物（２５ダ）が粉末
として得られる。
ＫＢｒ　−λ。
工ＲＪ’、ａＸｃＩＪ、ａ４４０ｊ　１７６５，１６９
５゜１６４０．１８４０，１１８Ｇ ＵＶλ”ＯＨｎｍ　：　２６７　、　ａ　２０ａｘ （ｂ）５．ｅ−シス−８−（２−アセタミドエチルチオ
）−，６−（１−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ（、ａ、２．０
）へブタ−２−エン−２−カルボン酸　ナトリウム塩の
製造 上記（ａ）で得られる４−ニトロベンジルエステル５６
岬を用いて、実施例１　（ｃ）の方法と同様にして、厩
肥化合物（１６Ｍｇ）が白色泡状物として得られる。
ＫＢｒ−１゜ ＩＲｕｍａｘａｎ　、ａ４００，１？６０，１６４０Ｕ
ＶλＨ２°ｎｍ（Ｅに）：２９９（１６９）ａｘ ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、Ｄ２０　）δ：　２．１５（
ａＨ，ｓ）、ａ−３１（ａＨ。
ｓ）、８−０〜４．１（９Ｈ，ｍ）、４−４５（ＩＨ，
ｍ）、４−８（１１，ｍ）実施例１Ｂ。
５．６−シス−８−（（Ｅ　）−２−アセタミドビニル
チオ、：ｌ−６−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロペ
ンチ／Ｉ／−８．ａ−ジオキシド）−７−オキソ−１−
アザビシクロ（ａ、２．ＯＪへブタ−２−エン−２−カ
ルボン酸　ナトリウム塩（ａ）５，６−シス−３−（（
Ｅ）−２−アセタミドビニルチオ：）−６−（１−ヒド
ロキシ−３−チアシクロベンチルー８，３−ジオキシド
）−７−オキソ−１−７ザビシクロ（ａ、２．０）ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエ
ステルの製造 参考例７で得られるａ、４−Ｖノー４−Ｃａ−ジアゾ−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オ
キソプロピル）−８−（１’−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）−８−チアンクロベンチルー３ｊ３−ジオキ
シド〕アゼチジンー２−オン１２ａηから、実施例２（
ａ）の方法と同様にして、厩肥化合物（４５１１！ｉ）
が泡状物として得られる。
ＸＲｕＫＢ”ＣＷＴ’　：　１７６５，１６９０，１６
２０ａｘ Ｕ　Ｖ　”ＷａｇＨｎｍ　：　２８０　ｓ　２６５　ｎ
　ａ　２６Ｍ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）
δ：　１−９７（ａＨ，ｓ）。
２、４５（２Ｈ，ｍ）、２−．７〜ａ−９（６Ｈ，ｍ）
、４−０６（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝６１１［ｚ）、４．４（
ＩＨ，ｍ）、５、ａ８（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｉ＝２２．１
４Ｈｚ）、５．９７（１１，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、７．
１７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．１８Ｈｚ）、７−７ａ’
（２Ｅ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８−２１（２１，（１゜Ｊ
＝９Ｈｚ　）　、　９．７６　（ＩＨ、ｄ　、　Ｉ＝ｂ
３Ｈｚ　）（ｂ）　５．６−Ｖｙ、−ａ−（（Ｅ）　−
２−１−ｋｌｌミドビニルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シ−３−チアシクロペンチル−ａ、ａ−Ｓ）オキシド’
）−７−オキソ−１−アザビンクロ（ａ、２．０：）ヘ
プタ−２−工ン−２−カルボン酸　ナトリウム塩の製上
記（ａ）で得うレる４−ニトロベンジルエステル６１Ｍ
ｇから、実施例１（ｃ）の方法と同様にして、厩肥化合
物（１９り）が無色粉末として得られる。
工ｎｕ’＠、、”ｃａＴ’　：　１７５５．　１６７０
．　１６２０Ｕ　Ｖ　Ｘ　ｍａｘ　ｎｍ　（Ｅ　：　ｔ
ｒｘ　）　：　２２９　（ａ　１２　）　−ａ　０６に
３１２　）ＨＭ　Ｒ（９０ＭＨｚｊＤｇＯ）δ：　２−
２０（ａＨ，ｓ）、２−６５（２Ｈ−ｍ　）　＝　ａ　
、針（，０（６１１−ｍ　）　ｓ　４．１２　（Ｉ　Ｈ
、ｄ　ａ　Ｊ＝６　Ｈｚ）−４−５０（ＩＨ，ｍ）、６
．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、７−２８（ＩＨｊ
ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ） 実施例１４゜ ５．６−シス−８−（（Ｚ　）−２−アセタミドビニル
チオ）−６−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロベンチ
ｙｖ−８．ａ−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビ
シクロ（ａ、２．０）へブタ−２−工ン−２−カルボン
酸　フトリウム塩（ａ）５．６−シス−ａ−Ｃ（ｚ）−
２−アセタミドビニルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−
８−チアシクロベンチルーａ、ａ−ジオキシド）−７−
オキソ−１−アザビンクロ（ａ、２．０）へゲタ−２−
工ン−２−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ／Ｌ
１０製造 参考例７で得られる３　、　４−５／Ｘ−４−（ａ　−
ジｙｙ−ａ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−オキソプロピル）−８−（１−（２−メトキシエ
トキシメトキシ）−３−チアシクロペンチル−３，８−
ジオキシド〕アゼチジンー２−オン９０１１ｇから、実
施例２（ａ）の方法と同様にして、連記化合物（２’１
Ｍ９）が泡状物として得られる。
ＩＲＪ／　ａｒｔ　、１７７５，１７００，１６ａＯａ
ｘ ｔｒｖＷ、ａｘｎｍ：２ａ７，２６ａ、ａ２６Ｎ　Ｍ　
Ｒ（９（１’ＭＨｚ　、アセトン−ｄ６）δ：　２．０
６（ａｎ、ｓ）。
Ｌ　４５（２Ｈ，ｍ）、２−８−；３．９（６Ｈ，ｍ）
、４．０８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６　Ｈｚ　）　−４４０（
Ｉ　Ｈｊｍ　）　−５，４２（２Ｈ−ＡＢｑ　、Ｊ＝２
４．１４Ｈｚ）、５．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．２８（ＩＨ，ｄｄ、、Ｔ＝８゜１２Ｈｚ）、７−７
８（２Ｈ，ｄｊＪ＝９Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、９．１０（ＩＨ，ｍ） （ｂ）　５．６−Ｖｙ、−８−（（Ｚ）−２−１セｉｔ
ミドビニルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−３−チアシ
クロベンチｙｖ−ａ、ａ−ジオキシド）−７−オキソ−
１−アザビシクロ（ａ、２．０）へブタ−２−エン−２
−カルボン酸　ナトリウム塩の製　。
遺 上Ｅ　（ａ）で得られる４−ニトロベンジルエステル５
９’ｌＦから、実施例１（Ｃ）の方法と同様にして、厩
肥化合物（１９１１ｖ）が無色粉末として得られる。
ＩＲｙ”ｒｃｍｌ：　１７６０．　１６８０．　１６ａ
Ｏａｘ ２０ ＵＶλ］ｎａＸ（Ｅｌ、）：２８Ｂ（２９１）、８０５
（２７４）Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、Ｄ２０）　δ　二
　２．２６（ａＨ，ａ）　、２．６５（２１ヨ【。
ｍ）、８．０−４−０（６■、ｍ）、４．１ａ（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝＝６Ｈｚ）。
４．５０（ＩＨｊｍ）、５．８６（ＩＨｊｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７−　ａＯ（ＩＨ。
ｄ、　、Ｔ＝８Ｈｚ　） 実施例１５〜２１ （ａ）　実施例１（ｂ）記載の方法と同様にして得られ
る化合物を下記に示す。
（ｂ）実施例２（ａ）の方法と同様にして得られる化合
物を下記に示す。
実施例２２゜ ５，６−シス−３−（２−アセトアミドエチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシ−８−チアシクロペンチル−３，
３−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビシクｇ（，
１，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸　ナト
リウム塩２５０ｑを無菌バイアル（内容積１７ｘｌ）に
加え封栓をする。
使用時には無菌バイアルの封栓をとシ、この中にパイロ
ジエンを除去した蒸留水１＋ｌを加えて注射用溶液とす
る。
実施例２３゜ ５．６−シス−３−（２−ホルムイミドイルアミンエチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−３−チアシクロペン
チル−３，３−ジオキシド）−７−オキソ−１−アザビ
シクロＩＪ、２．０）へ１ター２−工ン−２−カルボン
酸２５０りを無菌バイアル（内容積１２ｇ／）に加え封
栓をする。使用時には無菌バイアルの封栓をと９、この
中にパイロジエンを除去した蒸留水１ゴを加えて注射用
溶液とする。
発明の効果 試験例１゜ 実施例で得られる目的化合物（Ｉｔの代表例につきＭ工
Ｃ（ｍａｌＡｌ）を下記方法によシ測定した。
（ａ）測定方法 試験化合物のＭ工Ｃは寒天希釈法（ａｇａｒｄｉｌｕｔ
ｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　）によシ決定された。則ち、順
次薄められた試験化合物の水溶液１．０ｍｌをシャーレ
（ｐｅｔｒｉ　ｄｉｓｈ）に注ぎ、次にトリプテイカー
ゼ・ソイ・アーガー（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　ｓｏｙ　
ａｇａｒ　）９、　Ｏｗｔを注いで混ぜる。その混合寒
天プレート上に試験菌の懸濁液（約１０８　ＣＦＵ／ゴ
）を塗抹する。３７℃で１８時間培養（１ｎｃｕｂａｔ
ｉｏｎ　）　した後、試験菌の増殖を完全に阻害する試
験化合物の最低濃度を、最小阻害濃度（Ｍ工Ｃ：ｍｉｎ
ｉｍａｌｉｎｈｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏ
ｎ　）とする。
（ｂ）試験菌 （１）、スタフィロコッカス―オウレウス　（旦、ａｕ
ｒｅｕｓ）ＦＤＡ　２０９Ｐ（２）エンエリヒア・コリ
ー　（旦、　旦旦１裏）Ｏ−１１１（３）シトｗ＜９タ
ー・７０インダイ−ＣＣ，ｆｒｅｕｎｄｉｉ）■１′０
１２６８１（４）りにグジーラ・二セハ七プエ　（蚤　
１ジＪ社匹辺人色色）ＤＴ（ｃ）結　果 試験化合物のＭ工Ｃ（最小阻止濃度）を表１に示す。
表１０ＭＩＣ値（ｍａｌｌＡｌ） 試験例２゜ 実施例で得られる目的化合物（υの代表例につき、マウ
ス腎ホモジネートにおける安定性を下記方法によシ測定
した。
（ａ）測定方法 マウス腎臓５０ｇを冷却した０、０５Ｍリン酸緩衝液（
ｐＨ６，９）の２ＱＯ＊ｌの中ですシつぶし、得られる
腎ホモジネートを一２０℃で保存する。
このマウス腎ホモジネート２００μｌ　と試験化合物の
水溶液（１ｌｉｔ／ｍｌ　）の２００μｌ　とをよく混
合した後、３０℃に保温する。１０分毎に、その混合液
の２５μｌずつを採取し、これを水浴で冷却したメタノ
ール２５μｌに加え、腎酵素と試験化合物との反応を停
止させる。残存する試験化合物の量は、プロテウス・ブ
ルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ　）　Ｇ　
Ｈ４４１ａ又はエンチロバクター−クロアカニ（Ｅｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ　）　Ｔ　Ｎ１２
８２の産生するβ−ヲクタマーゼに対する阻害作用を測
定（測定方法はジャーナル・オグ・アンチバイオティク
ス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）
３４．２１２−２１７（１９８１）に記載）することに
よシ決定される。
（ｂ）結　果 試験化合物の半減期を表２にす。
表２゜ 試験例８゜ 酵素活性を５０％阻害するに要する阻害剤濃度の測定 セファロスポリナーゼの典型的な例としてエンテロバク
クー・クロアカニ、ＴＮ１２８２およびベニンリナーゼ
の典型的な例として、スタフィロコッカス・オウレウス
、１８４０の産生するβ−ラクタマーゼを０．０５モル
、ｐＨ７ｊ）ん酸緩衝液中で化合物（Ｉ）の適当な希釈
液と３０°Ｃで１０分１司保温＆、終濃＆０．１ミリモ
ルのセファロチン（エンテロバクタ−・クロアカニＴＮ
１２８２の産生ずるβ−ラクタマーゼを用いた場合）ｔ
たはアンピシリン（スタフィロコッカス・オウレウス１
８４０の産生するβ−ラクタ寸−ゼを用いた場合）を加
え、１０分間酵素反応を行なわせる。酵素活性をミクロ
ヨウｌＡｆｊｇｃジャーナル・オブ・ゼネラル・ミクロ
バイオロジー第８３巻１２１頁（１９６ａ年）〕を用い
て測定する。以後酵素本性を５０％阻害するのに要する
阻害剤濃度を工、。と略記する。
表３に工ンテ已；バクター・クロアカニ及びスタ′７ゞ
Ｑ＋−１ イロコツカス・オウレウスの産生ずるβ−ラクタマーゼ
に対する工５゜値を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、又はヒドロキシμ基を有していてもよい低級ア
    ルキレン基または低級アμケニレン基を、Ｙは（１）低
    級アルキρ基（２）炭素ａ３から８のシクロアμキμ基
    （３）低級γμケ二二基基４）アリーμ基（５）アフ〃
    キル基ｔｆｃは（６）、３−から８貝の複素環基ｔ、ま
    たは部分構造式、ｙ−ｓｏ２−ｘ−はＸとＹが結合して
    式 〔式中、ｔは０から３の整数針、ｍ、ｎはそれぞれ０か
    ら６の整数で、かつｍとｎの和が２ないし６茫示す）で
    表わされる基？、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基
    ま次は３から８員の複素環基を示す〕で表わされる化合
    物またはその塩。 ２、Ｒが（１）低級アルコキシ基（２）低級１ｐコキシ
    力μボニル基（３）（ａ）イミノ基で置換されていても
    よい低級アμキμ基（ｂ）保護されていてもよいアミ７
    基（ｃ）低級γμカノイμ基もしくは（ｄ）オキソ基の
    置換基で置換されていてもよい３から８員の複素環基（
    ４）アシμオキシ基（５ン低級アμキルイミ７基もしく
    はイミノ基で置換されていてもよい低級アルキμアミ７
    基（６）低級アμキμチオ基（７）アリールチオ基（３
    ）低級アμキμ基で置換されていてもよい力ｐパモイμ
    基（９）フエニル基もしくは低級アμキμ基で置換され
    ていてもよい力ｐバモイμアミノ基ＱＯアジド基（２）
    保護されていてもよいヒドロキＶｆｉ／基Ｑ４低級アル
    キル基で置換されていてもよいイミノ基α葎保護されて
    いてもよい力μポキシμ基（ロ）ハロゲン（至）保護さ
    れていてもよいアミ７基またはＱＩアシｐアミノ基の置
    換基で置換されていてもよい灰化水素基である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物またはその塩。 ３、一般式 〔式中、Ｘはヒドロキシμ基を有していてもよい低級ア
    ルキレン基または低級アルケニレンＭｋ、Ｙは（１）低
    級アルキル基（２）炭素数３から８のシクロアμキμ基
    （３）低級アμケ二μ基（４）アリール基（５）アラル
    キル基または（６）３から８貝の複素環基ｔ、または部
    分構造式、ｙ−ｓｏ２−ｘ−はＸとＹが結合して式 （式中、ｔは０から３の整ａを、ｍ、ｎはそれぞれ０か
    ら６の整数で、かつｍとｎの和が２ないし６を示す）で
    表わされるハケ、Ｚは脱離基？、−ＣＯＯＲ１は保護さ
    れていてもよいカルボキシμ基を示す〕で表わされる化
    合物またはその塩と一般式 〔式中、Ｒは置換されていてもよい灰化水素基または３
    から８員の複素環基を示す〕で表わされる化合物まｆｃ
    はその塩とｔ反応させ、必要によシ脱保護基反応に付す
    ことを特徴とする一般式〔式中の記号は前記と同意義〕
    で表わされる化合物またはその塩の製造方法 ４、一般式 〔式中、ＸはヒドロキＶｌｖ基を有していてもよい低級
    アルキレン基または低級アルケニレン基を、Ｙは（１）
    低級アルキル基（２）炭素数３から８のンクロアルキル
    基（３）低級γμケ二ル基（４）アリール基（５）アラ
    ルキル基または（６）３から８貝の複素環基を、または
    部分構造式、Ｙ−８０２−Ｘ−はＸとＹが結合して式 （式中、ｔは０から３の整数ｉ１ｍ、ｎはそれぞれ０か
    ら６の整数で、かつｍとｎの和が２ないし６を示す）で
    表わされる基を、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基
    または３から８員の複素環基を示す〕で表わされる化合
    物またはその塩を含有することを特徴とする抗菌組成物
    。 ５、一般式 〔式中、又はヒドロキシμ基を有していてもよい低級ア
    ルキレン基または低級アルケニレン基を、Ｙは（１）低
    級アμキρ基（２）廣素数３から８のシクロアルキμ基
    （３）低級アルフケ二μ基（４）アリール基（５）アラ
    ルキμ基または（０）３から８貝の複素環基を、または
    部分構造式、ｙ−ｓｏ２−ｘ−はＸとＹが結合して式 （式中、ｔは０から３の整数を、ｍ、ｎはそれぞれ０か
    ら６の整数で、かつｍとｎの和が２ないし６を示す）で
    表わされる基を、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基
    または３から８貝の複素環基を示す〕で表わされる化合
    物またはその塩を含有することを特徴とするβ−−ラク
    タマーゼ害組成物。
JP59199316A 1983-09-28 1984-09-21 ７‐オキソー１‐アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプター２‐エン‐２‐カルボン酸誘導体，その製造法及び用途 Granted JPS6089486A (ja)

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