JPS6092261A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は哺乳動物の悪性腫瘍状態の治療に用いる化合物
および本化合物、いわゆるスルファメイト化合物の投与
による治療方法に関連する。

米国特許第３，９９７．５８５号と第４，０７５，５５
１号およ（１） び山ｒｓｃｈらによるＪ、Ｍｅｄ、ｅｈｅｍ、ＳＯｃ、
２４゜９０１−９０５（１９８１）　には雄性避妊特性
ン有する一連のスルファメイト化合物が記載されている
。

該化合物は式： ％式％ ） （式中ｎは０から８の整数７表わし、ＸおよびＹは水素
ン表わし、ｎが１の場合はＸおよびＹは水素、炭素原子
数１〜５の低級アルキル、フェニル。

ベンジルまたはフェネチルである；鴇および馬は水素、
炭素原子数１〜７のアルキル、フェニル。

ベンジル、フェネチルまたは炭素原子数５〜６のシクロ
アルキルを表わす）乞有する。具体的に開示されている
化合物としては１．６−ピスー〇−スルファミルー１．
６−ヘキサンジオール、１，７−ピスー〇−スルファミ
ル−１，７−へブタンジオールおよび１，８−ビスーＯ
−スルファミルー１，８−オクタンジオールが挙げられ
る。

本発明は薬理学的に適切な希釈剤または賦形剤（２） に含有された式： １１２ＮＳ（Ｊ、Ｕ　（ＣＩ（２）　ｎ０８０２ＮＨ。

（式中ｎは６〜８ヶ表わす）の化合物を抗腫瘍有効量で
哺乳動物へ投与することにより、哺乳動物における悪性
腫瘍細胞の成長ン抑制するものである。

意外にも、従来技術で雄性避妊特性を有すると発表され
た一連のアルカンジオールジスルファメイトが腫瘍の大
きさの減少および種々の腫瘍ン移植し１こねずみ科動物
力生存期間の増加作用として証明された抗腫瘍活性を有
することが見い出された。

抗腫瘍活性は本質的に式： ％式％ （式中ｎは６〜８を表わす）の同族体に存在する。

本発明のアルカンジオールジスルファメイトは下記に示
すように水素１ヒナトリウム存在下アルカンジオールン
スルフアモイルクロリドと反応させる先行技術の方法に
従って製造する。

水素化ナトリウムの５７％油状分散液（１１，８，ｙ。

（３） ０．２８−ＥルＮａｐ）　ｗ　１５０ｍＪのテトラヒド
ロフランに加える。その懸濁液ン攪拌し、おだやかに加
熱し、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の１５．８４
　ｇ（０１２モル）の１，７−へブタンジオール乞９０
分かけて徐々に加える。更に２５ｍ／のテトラヒドロフ
ラッジ加え、反応混合物乞５時間攪拌、還流する。更に
１５０ｍ１のテトラヒドロフランを加え、その攪拌中の
温かい混合物にテトラヒドロフラン１５０ｍ１中の２８
．９．９　（０，２５−Ｅ−ル）のスルファモイルクロ
リドを２時間かけて満願する。反応混合物ン５時間攪拌
、還流し、次いで冷却し、１２５ｆｆｌＡの水で満願処
理する。その混合物ｙｒ２Ｎ塩酸で酸性にし、有機層を
分離し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。溶媒ン真
空下留去し、残渣ン酢酸エチルで粉末にすると黄色固体
が得られる。この固体Ｙ酢酸エチルーヘキサン混合液で
再結晶すると、２２ｇのｂ１ニュ乙ム乙２土二土乏亘王
７７＞並」が無色顆粒として得られろ（ｍ、ｐ、８７−
８８℃）。

１．７−へブタンジオールン当モル量の１，６−ヘキサ
ンジオールま１こは１，８−オクタンジオールに（４） 換えて同様の操作を用いると、それぞれ１．６−ヘキサ
ンシオールジスルフアメイト（無色顆粒、ｍ、ｐ。

１２２−１２４℃）および１Ｊ辷ｊツノ野仁乙を二止ジ
−スルファメイト（黄褐色顆粒ｍ、ｐ、１００−１０１
℃）が得られる。

上述の化合物は癌化学療法報告（ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｒ＋ｅｐｏｒｔｓ　）第３部、第３
巻、第２号（１９７２年９月）に示された計画に従って
米国国立癌研究所（Ｕ、Ｓ、Ｄｅｐｔ、ｏｆ　Ｈｅａｌ
ｔｈ　ａｎｄＨｕｍａｎ　８ｅｒｖｉｃｅｓ　）　の援
助のもとマウスＶ用いて抗腫瘍活性ン試験した。

化合物は次に示す移植腫瘍に対して試験した。

５Ｂ１５１　＝　Ｂ１−Ｂ１６　黒色病３ＬＥ３１　＝
　ＬＥ−Ｌ−１２１０リンパ系白血病５ＭＢＧ５　：　
ＭＢ−ＭＸ−１乳癌Ａ種移殖片３Ｐ８５１　＝　ＰＳ−
Ｐ−５８８リンパ性白血病５ＣＤＪ２　＝　ＣＤ−ＣＤ
８Ｆ、　乳腺癌結果は平均生存率（ＭＳＴ）に関する計
算ヶ行なって得られるＴ／ｅ　（ｑｂ＞　値で決定する
か、（５） または（５ＭＢＧ５および５ＣＤＪ２では）次の手順に
従って腫瘍重量の変化に関する計算を行なって得られる
Ｔ／Ｃ（％　）値で決定する：５ＭＢＧ５　：開始日に
平均直径９−１２の接眼マイクロメータ一単位（１０（
ＪＭＵ＝　ｌａｇ　：　長さと幅が１００ＭＵの断片の
重量＝０．５ｍｇ）　の腫瘍断片を無胸腺マウスの腎臓
被膜の下に移植する。１１日目に腫瘍の測定乞再度行な
う。全ての長さくＬ）と幅（Ｗ）の測定値を式： ％式％） で重量に換算する。試験腫瘍重量におけるプラス変化（
すなわち、１１日目の平均腫瘍重量−開始日の平均腫瘍
重量が正である）では、Ｔ／Ｃ値は試験腫瘍重量変「ヒ
／対照標準腫瘍重量変化×１００から計算する。試験腫
瘍重量におけるマイナス変化（腫瘍退行）では、Ｔ／Ｃ
値は試験腫瘍重量変化／開始時の試験腫瘍重量×１００
から計算する。

５ＣＤＪ２　：開始日および最終計測日Ｋ、個々の（６
） マウスの腫瘍の大きさを次式： 重量（ｍｇ）　＝　（ＬＸＷＸＷ）／２に従って測定す
る。各群について腫瘍重量の変ｆヒを計算する。試験腫
瘍重量におけるプラス変化（−ｆなわち、最終計測臼の
平均腫瘍重量−開始日の平均腫瘍型１）では、Ｔ／Ｃ値
は試験腫瘍重量変〔ヒ／対照標準腫瘍重量変化×１００
から計算する。

試験腫瘍重量におけるマイナス変化（腫瘍退行）では、
Ｔ／Ｃ値は試験腫瘍重量変化／開始時の腫瘍重量×１０
０から計算する。

下の表は本発明に関する化合物で得られた結果ン示しで
ある。化合物はポリツルベイト８０（ツイーン８０）中
のＭ濁液とし、他に注釈の無い限りは腹腔内注射によっ
て試験する。

１、１．７−ヘブタンジオールジスルフアメイト３Ｂ１
ろ１　５０　１７１−１８１ ５ＩノＥ５１　５０　１４１−ｌ４１ −１７ｌ５　１５０　−９７ ５Ｍ１３Ｇ５　７５　−８１ ５ＰＳ５１　１００　１９９ ５Ｐ８５１　５０　１７４ ５ＣＤＪ２　２５０　−２７．−５６ （７） ＩＩ、　１．６−ヘキサンジオ−茅ジスルファメイト３
８１３１　５０　１８０ ５Ｂ１５１　２５　１６Ｂ−１８５ ５ＩＪＥ５１　２５　１５８−１７８ ５ＭＢ（３５７５ａ−２４−１００ ５Ｆ）８５１　１００　２９４ ５０　１９５ ａ）皮下投与 （９） （８） ｍ、　ｉ、ｓ−オクタンジオールジスルファメイト５Ｂ
１５１　２５　１ｌ５２−１４ ０５Ｌろ１　５０　１８６ ５ＬＥ５１　２５　１４（Ｓ ５ＭＢＧ５　ｓｏ　ａ−８７，−１００５Ｐ８５１　５
０　１７４−１７９ ろＣＤＪ２　２５０　−７ ３ＣＤＪ２　１２５　６ ａ）皮下投与 （１０） 本発明の実施には、化合物を従来からの薬理学的に適切
な希釈剤、担体または賦形剤とともに使用する。非経口
投与（静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内）には、化合
物ン水性または非水性賦形剤に溶かすかまたは懸濁させ
る。経口投与には、「ヒ金物を錠剤またはカプセルのよ
うな投与形態に処方する。典型的な希釈剤、担体または
賦形剤としては乳糖、デキストロース、しよ楯、ソルビ
トール、マンニトール、でん粉、アカシアゴム、リン酸
カルシウム、鉱油、ココア乳脂、アルギン酸塩、トラガ
カント、ゼラチン、メチルセルロース。

メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエイト。

タルク、ステアリン酸マグネシウムその他が挙げられる
。

特許出願人　スターリング・ドラッグ・インコーホレー
テッド （１１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　次式： ％式％ （式中ｎは６〜８χ表わす）ン有する哺乳動物の悪性腫
   瘍細胞の成長ン抑制するために使用する化合物。 （２１１，７−へブタンジオールジスルファメイトであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）　１，６−ヘキサンシオールジスルフアメイトで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （４）１，８−オクタンジオールジスルファメイトであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。