JPS6092264A - 糖尿病合併症治療用スピロースクシンイミド - Google Patents
糖尿病合併症治療用スピロースクシンイミドInfo
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- JPS6092264A JPS6092264A JP59198395A JP19839584A JPS6092264A JP S6092264 A JPS6092264 A JP S6092264A JP 59198395 A JP59198395 A JP 59198395A JP 19839584 A JP19839584 A JP 19839584A JP S6092264 A JPS6092264 A JP S6092264A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は糖尿病性白内障、網膜症およびニューロ／モチ
−のごとき糖尿病から起こるある種の慢性合併症の治療
に有益な新規なスピロ−スクシンイミド、それらの化合
物を含有する医薬組成物およびそれらの化合物を使用す
る方法に関する。
−のごとき糖尿病から起こるある種の慢性合併症の治療
に有益な新規なスピロ−スクシンイミド、それらの化合
物を含有する医薬組成物およびそれらの化合物を使用す
る方法に関する。
従来の技術
過去においてよ）有効な経口抗糖尿病剤を得るための褌
々の試みがなされてきた。一般に、これらの試みでは新
しい有機化合物（特にスルホニル尿素）の合成およびそ
れらを経口投与した場合の血中糖濃度を実質的に下げる
能力の決定がなされている。しかしながら、糖尿病性白
内障、ニューロバチ−および網膜症のごとき糖尿病の慢
性合併症の防止または軽減における有機化合物の効果に
ついてはほとんど知られていない。米国特許第３．８２
１．３８３号は１．３−ジオキシ−ＩＨ−ベンツ〔ｄ、
ｅ〕−イソキノリン−２（３Ｌ（）−酢酸およびその誘
導体のごときアルドース還元酵素阻害剤がこれらの状況
の治療に有益であることｔ記載している。米国物＃ｆ第
４１１７．２３０は糖尿病の合併症の治療のためアルド
９−ス還元酵素阻害剤としてのある種のヒダントインの
使用を赦えている。ヒトおよび他の動物において、グル
コースおよびガラクトースのごときアルドースのソルビ
トールおよびガラ声トールのごとき対応するポリオール
への還元の調節に最初に応答するアルドース還元酵素の
活性を阻害することによりそのようなアルドース還元酵
素阻害剤は機能している。このようにしてガラクトース
血症の被検者の水晶体中のガラクチトールおよび種々の
糖尿病被検者の水晶体中、末梢神経索および腎臓のソル
ビトールの好ましくない蓄積が防止または軽減される。
々の試みがなされてきた。一般に、これらの試みでは新
しい有機化合物（特にスルホニル尿素）の合成およびそ
れらを経口投与した場合の血中糖濃度を実質的に下げる
能力の決定がなされている。しかしながら、糖尿病性白
内障、ニューロバチ−および網膜症のごとき糖尿病の慢
性合併症の防止または軽減における有機化合物の効果に
ついてはほとんど知られていない。米国特許第３．８２
１．３８３号は１．３−ジオキシ−ＩＨ−ベンツ〔ｄ、
ｅ〕−イソキノリン−２（３Ｌ（）−酢酸およびその誘
導体のごときアルドース還元酵素阻害剤がこれらの状況
の治療に有益であることｔ記載している。米国物＃ｆ第
４１１７．２３０は糖尿病の合併症の治療のためアルド
９−ス還元酵素阻害剤としてのある種のヒダントインの
使用を赦えている。ヒトおよび他の動物において、グル
コースおよびガラクトースのごときアルドースのソルビ
トールおよびガラ声トールのごとき対応するポリオール
への還元の調節に最初に応答するアルドース還元酵素の
活性を阻害することによりそのようなアルドース還元酵
素阻害剤は機能している。このようにしてガラクトース
血症の被検者の水晶体中のガラクチトールおよび種々の
糖尿病被検者の水晶体中、末梢神経索および腎臓のソル
ビトールの好ましくない蓄積が防止または軽減される。
従って、この分野においては眼の水晶体中のポリオール
の存在は水晶体の透明度の消失を付随し白内障を形成す
ることは既知であるのである種の慢性糖尿病合併症の抑
制の為のアルドース還元酵素阻害剤としてそのような化
合物は治療上の価値がある。
の存在は水晶体の透明度の消失を付随し白内障を形成す
ることは既知であるのである種の慢性糖尿病合併症の抑
制の為のアルドース還元酵素阻害剤としてそのような化
合物は治療上の価値がある。
ｃａｒｒらは米国特許第３，９８５，８８８号においで
ある種のスピロアルカノン−イミドおよびその鎮静剤と
しての使用法を教えている。ヨーロッパ特許出願公報第
００６５３９２号はある種のスピロ−スクシンイミド誘
導体およびアルドース還元酵素阻害剤としての使用法に
ついて記載している。
ある種のスピロアルカノン−イミドおよびその鎮静剤と
しての使用法を教えている。ヨーロッパ特許出願公報第
００６５３９２号はある種のスピロ−スクシンイミド誘
導体およびアルドース還元酵素阻害剤としての使用法に
ついて記載している。
発明が解決しようとする問題点
本発明の目的は糖尿病性白内障、ニューロバチーおよび
網膜性の如き糖尿病の慢性合併症の防止または軽減全行
うだめの化合物および医薬組成物を提供するものである
。
網膜性の如き糖尿病の慢性合併症の防止または軽減全行
うだめの化合物および医薬組成物を提供するものである
。
問題を解決する丸めの手段
本発明の化合物は式
（式中、Ｒはメチルまたはエチルであシ、Ｘはフルオル
ま友はクロルである） のスピロ−スクシンイミドまたはその医薬として適当な
塩である。
ま友はクロルである） のスピロ−スクシンイミドまたはその医薬として適当な
塩である。
良好な化合物はＲがメチルであル、およびＸがフルオル
である化合物である。
である化合物である。
ここに特許請求された化合物の光学活性異性体の混合物
および部分的または完全に光学分割された異性体の両方
が本発明の範囲内である。特に本発明は式 （式中、ＲおよびＸは式■の化合物で定義したとうりで
ある） の化合物まｆｃはその医薬として適当な塩を包含する。
および部分的または完全に光学分割された異性体の両方
が本発明の範囲内である。特に本発明は式 （式中、ＲおよびＸは式■の化合物で定義したとうりで
ある） の化合物まｆｃはその医薬として適当な塩を包含する。
良好な化合物はＲがメチルであシ、およびＸがフルオル
である化合物である。
である化合物である。
医薬として適当な担体または希釈剤および式■または■
の化合物を特徴とする医薬組成物もまた本発明に包含さ
れる。
の化合物を特徴とする医薬組成物もまた本発明に包含さ
れる。
本発明はさらに糖尿病患者に有効量の式Ｉｔたは■の化
合物を投与して、糖尿病患者の糖尿病に伴なう合併症を
治療する方法も包含する。
合物を投与して、糖尿病患者の糖尿病に伴なう合併症を
治療する方法も包含する。
式■または■のスピロ化合物の番号付けは以下に示すご
とくである。
とくである。
これらの化合物は７−Ｘ−３−Ｒ４３−ジヒドロ−スピ
ロ〔ナフタレン−１（４Ｈ）、３／−ピロリジン）−２
’、４．５’−）リオンである。
ロ〔ナフタレン−１（４Ｈ）、３／−ピロリジン）−２
’、４．５’−）リオンである。
式Ｉｔたは■の化合物はＢａ５ｔｉａｎらによシ米国特
詐第ａ９０１，９１６号に記載されている一般的表方法
により合成できる。
詐第ａ９０１，９１６号に記載されている一般的表方法
により合成できる。
Ｂａ５ｔｉａｎらの方法に依れば、ベンズアルデヒド■
ｔジメチルマロナートＷと反応せしめて縮合生成物Ｖｔ
−生成させ、それｔ水性アルカリ金属シアニド溶液と反
応せしめてフェニルシアノプロピオナート■を得る。
ｔジメチルマロナートＷと反応せしめて縮合生成物Ｖｔ
−生成させ、それｔ水性アルカリ金属シアニド溶液と反
応せしめてフェニルシアノプロピオナート■を得る。
プロピオナート■會式ＣＨ２−Ｃ（Ｒ）ＣＯ２Ｒ／ （
式中Ｒ′は低級アルキルであり、良好なのは１−４の炭
素原子を持つものである。例えばメチルまたは皿−ブチ
ルメタクリラート〔Ｒはメチルである〕ま九はメチルま
たはｔｅｒｔ−プチルエタクリラート〔Ｒはエチルであ
る〕）のアクリ２−トとジメチルホルムアミドのごとき
極性の非プロトン供与性溶媒中カリウム１−シトキシド
のごときフルカリ金属アルコラードの存在下約２５から
１２ｆｆ℃の範囲の温度で（良好なのは約６５℃）反応
せしめる。
式中Ｒ′は低級アルキルであり、良好なのは１−４の炭
素原子を持つものである。例えばメチルまたは皿−ブチ
ルメタクリラート〔Ｒはメチルである〕ま九はメチルま
たはｔｅｒｔ−プチルエタクリラート〔Ｒはエチルであ
る〕）のアクリ２−トとジメチルホルムアミドのごとき
極性の非プロトン供与性溶媒中カリウム１−シトキシド
のごときフルカリ金属アルコラードの存在下約２５から
１２ｆｆ℃の範囲の温度で（良好なのは約６５℃）反応
せしめる。
生成する付加物■を硫酸、塩駿およびその類似物のごと
き強酸（良好表のは濃または水性硫酸）と約２５から１
３０℃の温度範囲（良好なのは約７０−（資）℃）で反
応せしめて閉環し式■の目的の化合物を得る。
き強酸（良好表のは濃または水性硫酸）と約２５から１
３０℃の温度範囲（良好なのは約７０−（資）℃）で反
応せしめて閉環し式■の目的の化合物を得る。
生成するジアステレオマーはインプロノノールのごとき
好適な溶媒から再結晶または摩砕のごときこの分野の既
知の方法によ如分離でき（例えばイソプロメノールージ
エチルエーテルのごときアルコール−エーテル溶媒）、
式■の化合物を得る。
好適な溶媒から再結晶または摩砕のごときこの分野の既
知の方法によ如分離でき（例えばイソプロメノールージ
エチルエーテルのごときアルコール−エーテル溶媒）、
式■の化合物を得る。
術語−Ｒｅｌ−および−（±）″ は各々２つの光学活
性エナンチオマーの１：ｌラセミ混合物を意味する。
性エナンチオマーの１：ｌラセミ混合物を意味する。
合成工程図
■ｖ
↓
■
式■または■の化合物のスピロ複素環中に酸性水素原子
が存在するため、通常の方法により医薬として適当なカ
チオンと塩を形成する。そのようにしてこれらの塩は式
Ｉまたは■の化合物を目的の医薬として適当なカチオン
の水溶液と反応せしめ生成する溶液を蒸発乾固して（良
好なのは減圧下）容易に合成される。もしくは、式Ｉの
化合物の低級アルキルアルコール溶液を目的のカチオン
のアルコキシドと混合し、続いて溶液を蒸発乾固する。
が存在するため、通常の方法により医薬として適当なカ
チオンと塩を形成する。そのようにしてこれらの塩は式
Ｉまたは■の化合物を目的の医薬として適当なカチオン
の水溶液と反応せしめ生成する溶液を蒸発乾固して（良
好なのは減圧下）容易に合成される。もしくは、式Ｉの
化合物の低級アルキルアルコール溶液を目的のカチオン
のアルコキシドと混合し、続いて溶液を蒸発乾固する。
この目的のだめの好適な医薬として適当なカチオンには
カリウムおよびナトリウムのごときアルカリ金属カチオ
ン低級アルカノールアンモニウムおよび医薬として適当
な有機アミンと他の塩基塩のごときアンモニウムまたは
水可溶性アミン付加塩、およびカルシウムおよびマグネ
シウムのごときアルカリ土類金属カチオンが包含される
が、これらに限定するものではない。
カリウムおよびナトリウムのごときアルカリ金属カチオ
ン低級アルカノールアンモニウムおよび医薬として適当
な有機アミンと他の塩基塩のごときアンモニウムまたは
水可溶性アミン付加塩、およびカルシウムおよびマグネ
シウムのごときアルカリ土類金属カチオンが包含される
が、これらに限定するものではない。
医薬として適当な塩とは投与した待受は入れられない不
利な反応を起こさないものである。
利な反応を起こさないものである。
式■または■の新規化合物およびその医薬として適当な
塩は糖尿病性白内障、網膜症およびニューロ／（チーの
ごとき糖尿病の慢性合併症の治療にアルＶ−ス還元酵素
阻害剤として有益である。この文書の特許請求の範囲お
よび明細書中のごとく使用すると、治療によりそのよう
な状態の防止および緩和の両方になる。化合物は被検者
に治療の必要性によ）、経口、非経口および局ｒＪｆ’
を含む種々の通常の経路で投与される。一般にこれらの
化合物は経口または非経口で１日当シ治療會受ける被検
者の体重−当り約０．０５から２５ｍ９の間の投薬量（
良好なのは１日当シ約０．１から１０９／ｋｇ）で投与
される。しかしながら、治療を受けている被検者の状態
に依存しである程度の投薬量の変化が必要となる。とに
かく、投与に責任のある人が個々の被検者に適当な量を
決定されたい。
塩は糖尿病性白内障、網膜症およびニューロ／（チーの
ごとき糖尿病の慢性合併症の治療にアルＶ−ス還元酵素
阻害剤として有益である。この文書の特許請求の範囲お
よび明細書中のごとく使用すると、治療によりそのよう
な状態の防止および緩和の両方になる。化合物は被検者
に治療の必要性によ）、経口、非経口および局ｒＪｆ’
を含む種々の通常の経路で投与される。一般にこれらの
化合物は経口または非経口で１日当シ治療會受ける被検
者の体重−当り約０．０５から２５ｍ９の間の投薬量（
良好なのは１日当シ約０．１から１０９／ｋｇ）で投与
される。しかしながら、治療を受けている被検者の状態
に依存しである程度の投薬量の変化が必要となる。とに
かく、投与に責任のある人が個々の被検者に適当な量を
決定されたい。
本発明の新規化合物は単独でまたは医薬として適当な担
体と一緒に、−回また社長数回投与する。
体と一緒に、−回また社長数回投与する。
好適な医薬担体には不活性固体希釈剤または賦形薬、無
菌水溶液および種々の有機溶剤が挙げられる。式■の新
規化合物および医薬と゛して適当な担体を合わせて形成
した医薬組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、
注射液およびそれらの類似物の種々の投薬形態で容易に
投与される。もし望むならこれらの医薬組成物は、香味
、結合剤、賦形剤およびそれらの類似物のごときある種
の付加成分を含むことが出来る。このように、経口投与
の目的のためクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよ
びリン酸カルシウムのごとき種々の賦形剤を含有する錠
剤にでんぷん、アルギン酸およびある種の複合珪酸塩の
ごとき種々の崩壊剤と一緒にポリビニルピロリドン、蔗
糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのごとき結合剤も供に
使用する。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラクリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクのごとき潤滑剤がしばし
ば錠剤化の目的には有益である。同様の種類の固体組成
物が軟性および硬性充填ゼラチンカプセル剤の賦形薬と
してまた用いられる。これに良好な物質には乳糖、乳汁
の糖および高分子量のポリエチレングリコールが挙げら
れる。経口投与の太め水性懸濁液またはエリキシルが必
要とされる時は、必須の活性成分ｔＷｉｋの甘味または
芳香剤、着色物質または染料およびもし望むなら乳化剤
ま九は懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリンおよびそれらの混合物と組み合わせる。
菌水溶液および種々の有機溶剤が挙げられる。式■の新
規化合物および医薬と゛して適当な担体を合わせて形成
した医薬組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、
注射液およびそれらの類似物の種々の投薬形態で容易に
投与される。もし望むならこれらの医薬組成物は、香味
、結合剤、賦形剤およびそれらの類似物のごときある種
の付加成分を含むことが出来る。このように、経口投与
の目的のためクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよ
びリン酸カルシウムのごとき種々の賦形剤を含有する錠
剤にでんぷん、アルギン酸およびある種の複合珪酸塩の
ごとき種々の崩壊剤と一緒にポリビニルピロリドン、蔗
糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのごとき結合剤も供に
使用する。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラクリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクのごとき潤滑剤がしばし
ば錠剤化の目的には有益である。同様の種類の固体組成
物が軟性および硬性充填ゼラチンカプセル剤の賦形薬と
してまた用いられる。これに良好な物質には乳糖、乳汁
の糖および高分子量のポリエチレングリコールが挙げら
れる。経口投与の太め水性懸濁液またはエリキシルが必
要とされる時は、必須の活性成分ｔＷｉｋの甘味または
芳香剤、着色物質または染料およびもし望むなら乳化剤
ま九は懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリンおよびそれらの混合物と組み合わせる。
非経口投与のためには、式Ｉまたは■の新規化合物を胡
麻またはビーナツツ油、水性プロピレングリコール、ま
たは無菌水溶液に溶解した溶液を用いる。そのような水
溶液はもし必要なら適切な緩衝化を行い、液体希釈剤は
第１に十分な食塩またはグルコースで等張化する。これ
らの特別の水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹
腔内投与に適してＩＱる。ついでながら、用いる無菌水
性媒質はこの分野に精通する者にとっては既知の標準的
な技術ですべて容易に得られる。
麻またはビーナツツ油、水性プロピレングリコール、ま
たは無菌水溶液に溶解した溶液を用いる。そのような水
溶液はもし必要なら適切な緩衝化を行い、液体希釈剤は
第１に十分な食塩またはグルコースで等張化する。これ
らの特別の水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹
腔内投与に適してＩＱる。ついでながら、用いる無菌水
性媒質はこの分野に精通する者にとっては既知の標準的
な技術ですべて容易に得られる。
式Ｉまたは■の化合物は前記のごとき非経口投与のため
の水性医薬組成物の調製に都合よく用いられるだけでな
く、よシ特別には眼用溶液として使用するのに好適な医
薬組成物の調製に用いられる。そのような眼用溶液は局
所投与による糖尿病性白内障の治療の主要表関心事であ
シ、この方決によるそのような状態の治療は本発明の良
好な具体側である。このように、糖尿病性白内障の治療
のため、通常の製剤の慣習に従って調製された眼用調合
薬の形で治療の必要上被検者の眼に本発明の化合物を投
与する、例えばｌＲθｍｉｎｇｔｏｎの製剤科学”１５
版、１４８８から１５０１−！−ジ（ＭａｃｋＰｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、、 Ｅａｓｔｏｎ、 Ｐａ） ｆ
参照されたい。
の水性医薬組成物の調製に都合よく用いられるだけでな
く、よシ特別には眼用溶液として使用するのに好適な医
薬組成物の調製に用いられる。そのような眼用溶液は局
所投与による糖尿病性白内障の治療の主要表関心事であ
シ、この方決によるそのような状態の治療は本発明の良
好な具体側である。このように、糖尿病性白内障の治療
のため、通常の製剤の慣習に従って調製された眼用調合
薬の形で治療の必要上被検者の眼に本発明の化合物を投
与する、例えばｌＲθｍｉｎｇｔｏｎの製剤科学”１５
版、１４８８から１５０１−！−ジ（ＭａｃｋＰｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、、 Ｅａｓｔｏｎ、 Ｐａ） ｆ
参照されたい。
眼用調合剤は医薬として適当な溶液、懸濁液または軟膏
中成１．Ｍまたはその医薬として適当表塩を約ｏ、ｏｉ
から約１重量ノーセントの濃度（良好なのは約０．０５
から約（１５％）で含有している。
中成１．Ｍまたはその医薬として適当表塩を約ｏ、ｏｉ
から約１重量ノーセントの濃度（良好なのは約０．０５
から約（１５％）で含有している。
用いた特定の化合物、治療上受ける被検者の状態および
類似の事に依存して濃度のある程度の変化が必然的に起
こ９、治療に責任のある人が個々の被検者のための最も
適した濃度を決定する。眼用調合剤はもし望むなら、例
えば防腐剤、緩衝剤、緊張剤、抗酸化剤および安定剤、
非イオン性湿潤または清澄剤粘性−増加剤およびそれら
の類似物などの付加的成分を含有する無菌水性溶液の形
が良好である。好適な防腐剤には塩化ベンザルコニウム
、塩化ベンゼトニウム、クロロシタノール、チメロサー
ルおよびそれらの類似物が挙げられる。
類似の事に依存して濃度のある程度の変化が必然的に起
こ９、治療に責任のある人が個々の被検者のための最も
適した濃度を決定する。眼用調合剤はもし望むなら、例
えば防腐剤、緩衝剤、緊張剤、抗酸化剤および安定剤、
非イオン性湿潤または清澄剤粘性−増加剤およびそれら
の類似物などの付加的成分を含有する無菌水性溶液の形
が良好である。好適な防腐剤には塩化ベンザルコニウム
、塩化ベンゼトニウム、クロロシタノール、チメロサー
ルおよびそれらの類似物が挙げられる。
好適な緩衝剤にはホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよびカ
リウム、ホウ酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリ
ウムおよびカリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリ
ウムおよびそれらの類似物が挙げられｐＨを約６から８
の間（良好なのは約７から７．５０間）に維持するのに
十分な蓋用いる。好適な緊張剤にはデキストラン荀、デ
キストラン７０゜ぶどう糖、グリセリン、塩化カリウム
、プロピレングリコール、塩化ナトリウムおよびそれら
の類似物が挙げられ、眼用溶液の塩化す） ＩＪウム当
量は０．９プラスまたはマイナス０．２％の範囲である
。
リウム、ホウ酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリ
ウムおよびカリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリ
ウムおよびそれらの類似物が挙げられｐＨを約６から８
の間（良好なのは約７から７．５０間）に維持するのに
十分な蓋用いる。好適な緊張剤にはデキストラン荀、デ
キストラン７０゜ぶどう糖、グリセリン、塩化カリウム
、プロピレングリコール、塩化ナトリウムおよびそれら
の類似物が挙げられ、眼用溶液の塩化す） ＩＪウム当
量は０．９プラスまたはマイナス０．２％の範囲である
。
好適亀抗酸化剤および安定剤には亜硫酸水素ナトリウム
、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ
尿素およびそれらの類似物が挙げられる。好適な湿潤お
よび清澄剤にはポリツルは一ト（資）、ポリソルベート
加、ポリオキサマー２８２およびチロキサポールが挙げ
られる。好適な粘性増加剤にはデキストラン４０、デキ
ストラン７０、ゲラチン、／ＩＪセリンヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、
ラノリン、メチルセルロース、ベトロラツム、ポリエチ
レンクリコール、ホリヒニルアルコール、ポリヒニルビ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの
類似物が挙げられる。眼用調合剤は通常の方法により治
療の必要上被検者の目に局所的に投与される（例えは点
滴剤または眼用溶液に目を浸すことによシ）。
、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ
尿素およびそれらの類似物が挙げられる。好適な湿潤お
よび清澄剤にはポリツルは一ト（資）、ポリソルベート
加、ポリオキサマー２８２およびチロキサポールが挙げ
られる。好適な粘性増加剤にはデキストラン４０、デキ
ストラン７０、ゲラチン、／ＩＪセリンヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、
ラノリン、メチルセルロース、ベトロラツム、ポリエチ
レンクリコール、ホリヒニルアルコール、ポリヒニルビ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの
類似物が挙げられる。眼用調合剤は通常の方法により治
療の必要上被検者の目に局所的に投与される（例えは点
滴剤または眼用溶液に目を浸すことによシ）。
慢性糖尿病合併症を抑制する薬としての本発明の化合物
の活性は多くの標準的な生物学的または薬理学的検定に
よシ決定される。好適な検定には、（１） 単離された
アルドース還元酵素の活性全阻害する能力を測定する：
（２）急激にストレプトシトシン會投与した（即ち糖尿
病）ラットの坐骨神経および水晶体中のソルビトールの
蓄積を減少または阻害する能力を測定する；（３）慢性
ストレプトシトシン誘導糖尿病ラットの坐骨神経および
水晶体中のすでに上昇しているソルビトールのレベル金
工げる能力を測定する；（４） 急性ガラクトース血症
ラットの水晶体中のガラクチコール生成金防止１＋は阻
害する能力を測定する：（５）慢性グラクトース血症ラ
ットの白内障形成を遅らす能力および水晶体混濁の激し
さを減少させる能力を測定する：（６） グルコースと
インキュベートしている単離ラット水晶体におりるソル
ビトール蓄積および白内障形成を防止する能力を測定す
る；および（７） グルコースとインキュベートしてい
る単離オツド水晶体におけるすでに上昇したソルビトー
ルレベルを減少させる能力を測定する。
の活性は多くの標準的な生物学的または薬理学的検定に
よシ決定される。好適な検定には、（１） 単離された
アルドース還元酵素の活性全阻害する能力を測定する：
（２）急激にストレプトシトシン會投与した（即ち糖尿
病）ラットの坐骨神経および水晶体中のソルビトールの
蓄積を減少または阻害する能力を測定する；（３）慢性
ストレプトシトシン誘導糖尿病ラットの坐骨神経および
水晶体中のすでに上昇しているソルビトールのレベル金
工げる能力を測定する；（４） 急性ガラクトース血症
ラットの水晶体中のガラクチコール生成金防止１＋は阻
害する能力を測定する：（５）慢性グラクトース血症ラ
ットの白内障形成を遅らす能力および水晶体混濁の激し
さを減少させる能力を測定する：（６） グルコースと
インキュベートしている単離ラット水晶体におりるソル
ビトール蓄積および白内障形成を防止する能力を測定す
る；および（７） グルコースとインキュベートしてい
る単離オツド水晶体におけるすでに上昇したソルビトー
ルレベルを減少させる能力を測定する。
本発明は以下の実施例によシ例示される。しかしながら
本発明はこれら実施例の特定の細部に限定されないこと
を理解されたい。プロトン核磁気共鳴ス＜クトル（ＮＭ
Ｒ）は２５０ＭＨｚ（他に指示しなければ）で重ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄｓ）溶液中測定し、ピー
ク位置はテトラメチルシランからの低磁場シフ）１百分
の一単位（ｆ）で表現した。ピークの形は以下のごとく
表わした：ｓ。
本発明はこれら実施例の特定の細部に限定されないこと
を理解されたい。プロトン核磁気共鳴ス＜クトル（ＮＭ
Ｒ）は２５０ＭＨｚ（他に指示しなければ）で重ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄｓ）溶液中測定し、ピー
ク位置はテトラメチルシランからの低磁場シフ）１百分
の一単位（ｆ）で表現した。ピークの形は以下のごとく
表わした：ｓ。
シングレット：ｄ、ダブレット：ｔ、トリプレット：ｑ
Ｉカルチット；ｍ、マルチプレット：ｂ、巾広。
Ｉカルチット；ｍ、マルチプレット：ｂ、巾広。
実施例
Ａ、１２．５ＩＩの粗５−カルボキシー３−シアノ−３
−（３−フルオルフェニル）−５−メチル−ヘキサン酸
ジメチルエステルｔ−６２，５１！ＬＩ！の濃硫酸に加
え７５℃で２，５時間加熱する。氷に注いで反応を停止
し、１００ｍ１７！づつの酢酸エチルで３回抽出する。
−（３−フルオルフェニル）−５−メチル−ヘキサン酸
ジメチルエステルｔ−６２，５１！ＬＩ！の濃硫酸に加
え７５℃で２，５時間加熱する。氷に注いで反応を停止
し、１００ｍ１７！づつの酢酸エチルで３回抽出する。
ｐＨ１１の水酸化ナトリウム水溶液で酢酸エチルから抽
出する。塩基性水層を酢酸エチルで洗浄し、水層を塩酸
でｐＨ２に調整して１ＯＯＩＩ７！づつの酢酸エチルで
４回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後真空下酢酸
エチルを油状物にまで濃縮し、事実土日色あわ状物管得
る。これをイソプロピルアルコール−ジエチルエーテル
中２０時間摩砕し、１１０℃で減圧下乾燥して６１０Ｉ
ｖの表題化合物を得る：ｍ、ｐ、：２０Ｇ−２０２℃で
縮み、２１２−２１５℃で分解する。元素分析（Ｃｔ４
Ｈｉ□０３ＮＦ″として）計算値： Ｃ，６４，３６；
Ｉｌ、４６３；Ｎ、５．３６゜実測値： Ｃ，６４，２
５；Ｈ，４６０；Ｎ、５．４２゜工Ｒ（ＫＢｒ）：３２
２ｇ、１７２３．１７０５．１６９２．１６０５．１３
４３．１２３６．１１９９．１１８６ｃｍ。
出する。塩基性水層を酢酸エチルで洗浄し、水層を塩酸
でｐＨ２に調整して１ＯＯＩＩ７！づつの酢酸エチルで
４回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後真空下酢酸
エチルを油状物にまで濃縮し、事実土日色あわ状物管得
る。これをイソプロピルアルコール−ジエチルエーテル
中２０時間摩砕し、１１０℃で減圧下乾燥して６１０Ｉ
ｖの表題化合物を得る：ｍ、ｐ、：２０Ｇ−２０２℃で
縮み、２１２−２１５℃で分解する。元素分析（Ｃｔ４
Ｈｉ□０３ＮＦ″として）計算値： Ｃ，６４，３６；
Ｉｌ、４６３；Ｎ、５．３６゜実測値： Ｃ，６４，２
５；Ｈ，４６０；Ｎ、５．４２゜工Ｒ（ＫＢｒ）：３２
２ｇ、１７２３．１７０５．１６９２．１６０５．１３
４３．１２３６．１１９９．１１８６ｃｍ。
ＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３） ： １１．
７ （非常に巾広のｓ ＋ １ ）、７．９７（ｍ、１
）、７．３１（ｍ、ｌ）、７．１３（ｍ、１）、３．５
−２．１ （ｍ 、 ５ ）、および１．１６（ｄ、３
）ｐｐｗ、少ない方のジアステレオマーの寄与（多い方
／少ない方の比−９）によるピークが７．４７ｐｐ（芳
香環Ｈ）および１．１２ ｐｌｍ （ＯＨ３のダシレッ
トの２つのピークのうちの １つ）に観察された。メチ
ル基のプロトンをデカップルするとケトカルボニル信号
の共鳴線を鋭くしたが両方のイミドカルボニルに社影響
を与えなかった。この実験によシ主たるジアステレオマ
ーの構造はインダノンスピロメチルグルタルイミｒ環化
生成物よりむしろ表題のスピロ〔ナフタレンピロリジン
ツートリオンであると決定される。生成物の０．５Ｎ水
酸化ナトリウムによる滴定で１：１９オキサン−水中で
９．５９および水中で＆２５のｐＫＡ値を示しこれらの
値はスクシンイｔｙと一致するがダルタルイミドの値に
は一致しない。
７ （非常に巾広のｓ ＋ １ ）、７．９７（ｍ、１
）、７．３１（ｍ、ｌ）、７．１３（ｍ、１）、３．５
−２．１ （ｍ 、 ５ ）、および１．１６（ｄ、３
）ｐｐｗ、少ない方のジアステレオマーの寄与（多い方
／少ない方の比−９）によるピークが７．４７ｐｐ（芳
香環Ｈ）および１．１２ ｐｌｍ （ＯＨ３のダシレッ
トの２つのピークのうちの １つ）に観察された。メチ
ル基のプロトンをデカップルするとケトカルボニル信号
の共鳴線を鋭くしたが両方のイミドカルボニルに社影響
を与えなかった。この実験によシ主たるジアステレオマ
ーの構造はインダノンスピロメチルグルタルイミｒ環化
生成物よりむしろ表題のスピロ〔ナフタレンピロリジン
ツートリオンであると決定される。生成物の０．５Ｎ水
酸化ナトリウムによる滴定で１：１９オキサン−水中で
９．５９および水中で＆２５のｐＫＡ値を示しこれらの
値はスクシンイｔｙと一致するがダルタルイミドの値に
は一致しない。
Ｂ、濃硫酸のかわりに９０％硫酸金含有する水溶液を用
い、７０℃で２．５時間加熱するかわシに８０℃で１−
２時間加熱して工程Ａを繰シ返す。目的の反応生成物は
１５−１８パーセントの粗収率で単離されインプロＡノ
ールから再結晶してＡと同じ主ジアステレオマーの９２
二８のジアステレオマー混合物を得る。
い、７０℃で２．５時間加熱するかわシに８０℃で１−
２時間加熱して工程Ａを繰シ返す。目的の反応生成物は
１５−１８パーセントの粗収率で単離されインプロＡノ
ールから再結晶してＡと同じ主ジアステレオマーの９２
二８のジアステレオマー混合物を得る。
製造例
１３６６ｇ（０，０９モル）の３−シアノ−３−（３−
フルオルフェニル）−ソロピオン酸メチルエステル（米
国特許第３，９０１，９１６号の１０項に記載されてい
る一般的な方法によシ合成される）ｔ９．３３ｇ（α０
０６モル）のカリウム梧す−プトキシＶと混合し、お工
び９０−の乾燥ジメチルホルムアミドを混合して６５”
Ｃで２１時間加熱する。
フルオルフェニル）−ソロピオン酸メチルエステル（米
国特許第３，９０１，９１６号の１０項に記載されてい
る一般的な方法によシ合成される）ｔ９．３３ｇ（α０
０６モル）のカリウム梧す−プトキシＶと混合し、お工
び９０−の乾燥ジメチルホルムアミドを混合して６５”
Ｃで２１時間加熱する。
反応液を希塩酸溶液に注ぎ、３００ｄｗｊづつの酢酸エ
チルで３回抽出する。酢酸エチルｔ４００ｉｄまで濃縮
し、３００ｔＩＬｌの水で２回、２００ｄの食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して表題化合
物金倉む２７．７６ｇの粗油状物を得る。ＮＭＲ，６０
ＭＨｚ（ＣＤＣ１ａ）は１，２および１．０４１１ＦＩ
ｃ Ｊ −１３Ｈｚ のダブレットのダシレットを示し
ジアステレオマーの６０：４０の混合物に対応する。
チルで３回抽出する。酢酸エチルｔ４００ｉｄまで濃縮
し、３００ｔＩＬｌの水で２回、２００ｄの食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して表題化合
物金倉む２７．７６ｇの粗油状物を得る。ＮＭＲ，６０
ＭＨｚ（ＣＤＣ１ａ）は１，２および１．０４１１ＦＩ
ｃ Ｊ −１３Ｈｚ のダブレットのダシレットを示し
ジアステレオマーの６０：４０の混合物に対応する。
特許出願人 ファイザー・インコーホレーテッド（外５
名）
名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 （式中：Ｒはメチルまたはエチルであり；およびＸはフ
ルオルまたはクロルである） の化合物またはその医薬として適当な塩。 ２、ＲがメチルでありおよびＸがフルオルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３、次式の化合物またはその医薬として適当な塩および
医薬として適当な担４本または希釈剤からなる糖尿病合
併症治療用組成物。 （式中：Ｒはメチルまたはエチルであシ；およびＸはフ
ルオルまたはクロルである） ４、ＲがメチルでありおよびＸがフルオルである請求の
範囲第３項記載の組成物。 ５式 （式中：Ｒはメチルまたはエチルで必り；およびＸはフ
ルオルま友はクロルである） の化合物またはその医薬として適当な塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ａ Ｒがメチルであ〕およびＸがフルオルである特許請
求の範囲第５項記載の化合物。 ７６次式の化合物またはその医薬として適当な塩および
医薬として適当な担体または希釈剤からなる特許請求の
範囲第３項の組成物。 （式中：Ｒはメチルまたはエチルであ夛；およびＸはフ
ルオルまたはクロルである） ＆ ＲがメチルでありおよびＸがフルオルである特許請
求の範囲第７項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53544483A | 1983-09-23 | 1983-09-23 | |
| US535444 | 1983-09-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6092264A true JPS6092264A (ja) | 1985-05-23 |
Family
ID=24134256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59198395A Pending JPS6092264A (ja) | 1983-09-23 | 1984-09-21 | 糖尿病合併症治療用スピロースクシンイミド |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0136143B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6092264A (ja) |
| AT (1) | ATE30585T1 (ja) |
| DE (1) | DE3467166D1 (ja) |
| DK (1) | DK451184A (ja) |
| GR (1) | GR80428B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0258476B1 (en) * | 1986-09-02 | 1990-04-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy |
| US4900739A (en) * | 1988-10-20 | 1990-02-13 | American Home Products Corp. | Novel spirosuccinimides as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents |
| US4946858A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-07 | American Home Products Corporation | Novel spirosuccinimides as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents |
| US5039672A (en) * | 1990-04-05 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985888A (en) * | 1969-07-24 | 1976-10-12 | Richardson-Merrell Inc. | Methods of inducing sedation using certain spiroalkanone-imides |
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4307108A (en) * | 1979-12-26 | 1981-12-22 | Pfizer Inc. | Method for lowering sorbitol levels using spiro-imides |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE11781T1 (de) * | 1981-05-13 | 1985-02-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmazeutische zubereitungen, die spirosuccinimidderivate enthalten. |
-
1984
- 1984-09-17 AT AT84306332T patent/ATE30585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 DE DE8484306332T patent/DE3467166D1/de not_active Expired
- 1984-09-17 EP EP84306332A patent/EP0136143B1/en not_active Expired
- 1984-09-20 GR GR80428A patent/GR80428B/el unknown
- 1984-09-21 DK DK451184A patent/DK451184A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-21 JP JP59198395A patent/JPS6092264A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985888A (en) * | 1969-07-24 | 1976-10-12 | Richardson-Merrell Inc. | Methods of inducing sedation using certain spiroalkanone-imides |
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4307108A (en) * | 1979-12-26 | 1981-12-22 | Pfizer Inc. | Method for lowering sorbitol levels using spiro-imides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0136143A2 (en) | 1985-04-03 |
| DK451184D0 (da) | 1984-09-21 |
| DK451184A (da) | 1985-03-24 |
| ATE30585T1 (de) | 1987-11-15 |
| GR80428B (en) | 1985-01-22 |
| EP0136143A3 (en) | 1985-05-15 |
| EP0136143B1 (en) | 1987-11-04 |
| DE3467166D1 (en) | 1987-12-10 |
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