JPS6092273A - ４，５−ジヒドロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （α）技術分野 （１） 本発明は一般式（１） （式中Ｒ１は低級アルキル基であり、Ｒ２はフェニル基
、置換フェニル基、フリル基、チェニル基またはピリジ
ル基であり、Ｒｓはメチル基、エチル基ヲ表わす）を有
する４、５−ジヒドロピリミジン誘導体に関する。

上記一般式（１）で表わされる４、５−ジヒドロピリミ
ジン誘導体は冠血管拡張作用を有し、高血圧症、狭心症
、不整脈など広範囲な循環器障害の治療に有効な化合物
として期待されるものである。

（ｂ）　背景技術 近年、新らしいタイプの循環器障害治療薬とじ１光を浴
びてきたカルシウム拮抗薬（Ｃａ　拮抗薬）は広範囲な
薬効を示し、高血圧症、狭心症、不整脈などに有効であ
り現在これらの治療に使用されているばかりでなく、適
応症がさらに増加しく２） つつある。

現在知られているカルシウム拮抗薬としてはニフェジピ
ンＣＮ１ｆｅｄｉｐｉ外６）、ニカルジピンＣＮ１ｅａ
ｒｄｉｐｉｎｅ　）、ベラパミル（Ｖｇｒａｐａｍｉ　
ｌ　）、ジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｔｔｍ）などが
あるが、作用持続時間が長く、血管への選択性があり安
全で副作用の少ない新規カルシウム拮抗薬が強く望まれ
ている。

（ｃｌ　発明の開示 本発明者らは近年その重要性を増してきたカルシウム拮
抗薬の開発を企画し研究を重ねた結果、前記一般式（１
）で表わされる４、５−ジヒドロピリミジン誘導体が優
れた血管拡張作用を有することを見出し本発明を完成し
た。即ち、本発明に従えば、前記一般式（１）で表わさ
れる４、５−ジヒドロピリミジン誘導体が提供される。

現在まで４．５−ジヒドロピリミジン誘導体の研究はあ
１つなされていないＣ３ｉｌυｇｒｓｒｎｉｔｈ。

Ｅ　、Ｆ　、Ｊ、　Ｏｒｇ　、　Ｃｈ６ｍ、　、　２工
、４０９０（１９６２）、Ｎａ５ｉｐｕｒｉ＊　Ｄ、ら
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１０７Ｂ（１９８２）、（３） ＫｃＬｇｈｉｍｔｘ　＋　Ｃ−らＴｅｔｒａｈｍｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｇｒ８２０９（１９８８））。この理由は
ジヒドロピリミジン誘導体の不安定性、互変異性が考え
られる。またこの４．５−ジヒドロピリミジン誘導体は
酸化によりピリミジンへ誘導出来るのでピリミジン誘導
体の一般的な製造方法としても有用である。

Ｗｅ　ｉ　ａらによればジヒドロピリミジンはＸ線結晶
解析では（Ａ）型をとり、溶液状態では（Ａ）と（Ｂ）
との互変異性となり、（Ｃ）型は不安定型であると述べ
ている。

ＣＣ）　（Ａ）　ＣＢ＞ ［Ｗｅｉｓ　、　Ａ、Ｈ０＋　Ｔｅｔｒａｈｇｄｒｏｎ
　Ｌｅ　ｔ　ｔａｒｓ　＋　４４９（１９８２）） しかるに本発明者らはＣＣ）型の化合物である本発明化
合物を以下の方法により安定して得た。

すなわち、本発明の原料物質である一般式（２）（４） （式中Ｒ′は低級アルキル基であり、Ｒ１はフェニル基
、　［換フェニル基、フリル基、チェニル基またはピリ
ジル基を表わす）を有する５、６−シヒドロー４−ピリ
ミドン（２）をトリエチルオキソニウムテトラフルオロ
ボレートと処理するか又は炭酸カリ、炭酸ナトリウムな
どの塩基存在下ジアルキル硫酸と処理することにより本
発明４．５−ジヒドロピリミジン誘導体（１）は得られ
る。

本発明の原料物質である一般式（２）で示される５、６
−シヒドロー４−ピリミドンは文献公知の方法ＣＣ，Ｆ
、Ｈ，Ａｌ１ｇｎ　ｃ）Ｏｒｒｔ、　Ｓｕｎ、　Ｃｏｌ
　Ｌ、Ｖｏｌ。

８．８７７（１９５５））の改良方法によって合成され
る。まず第一に、マロン酸ジアルキルエステルと当量の
アルデヒド類をピペリジン、メチルピペリジン、トリア
ルキルアミンなどの塩基存在下溶媒、好ましくは芳香族
炭化水素、エーテル系、（５） ハロゲン系炭化水素中で加熱して一般式（３）（式中、
Ｒ１は低級アルキル基であり、Ｒ２はフェニル基、　［
換フェニル基、フリル基、ピリジル基またはチェニル基
を表わす。）で表わされる２−アルコキシカルボニルプ
ロペン酸エステルヲ得る。このエステル（８）の精製は
一般的な蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィーにより容易に結晶又は油状物質と
して得られる。

ここで用いられるアルデヒド類としては、ベンズアルデ
ヒド、ニトロベンズアルデヒド、トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒド、クロルベンズアルデヒド、ブロモベン
ズアルデヒド、フルオロベンズアルデヒド、シアノベン
ズアルデヒド、メトキシベンズアルデヒド、エトキシベ
ンズアルデヒド、トルアルデヒド、エチルベンズアルデ
ヒド、メトキシベンズアルデヒド、ジクロルベンズアル
（６） デヒド、クロル−ニトロベンズアルデヒド、ジニトロベ
ンズアルデヒド、ジメトキシベンズアルデヒド、トリメ
トキシベンズアルデヒド、メチルチオベンズアルデヒド
などのアリールアルデヒド類、フルフラール、ピリジル
カルボキサアルデヒド、チオフェンカルボキシアルデヒ
ドなどの複素環アルデヒド類などが挙げられる。

このようにして合成された２−アルコキシカルボニルプ
ロペン酸エステル（８）はＲ″　としてメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基；Ｒ１′としテフェニル基
、２−１８−および４−ニトロフェニル基、２−．８−
および４−トリフルオロメチルフェニル基、２−１８−
および４−クロルフェニル基、２−１８−および４−ブ
ロモフェニル基、４−シアノフェニル基、アニンイル基
、８−および４−メチルチオフェニル基、トリル基、２
−エチルフェニル基、２−１８−および４−メトキシフ
ェニル基、２−および８−エトキシフェニル基、２−．
８−および４−フルオロフェニル基、２゜６．２，５−
および２，４−ジクロルフェニル基、（７） ２−１０ルー５−ニトロフェニル基、２−クロル−４−
ニトロフェニル基、５−１０ルー２−＝）ロフェニル基
、８．４−ジメトキシフェニル基、８．４．５−トリメ
トキシフェニル基などの了り−ル基、および２−フリル
基、２−チェニル基、８−フリル基、８−チェニル基、
２−ピリジル基、３−ピリジル基などの複素環を有する
。

次に、プロペン酸エステル類（３）と当量のアセトアミ
ジン又はアセトアミジンの塩とをリチウムエトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウ
ムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムプロポ
キシド、カリウムプロポキシド、カリウムブトキシドな
どのアルカリ金属のアルコラード存在下アルコール系溶
媒中加熱処理することにより一般式（２）で表わされる
５、６−シヒドロー４−ピリミドン類は得られる。かく
して得られる５、６−シヒドロー４−ピリミドン（２）
は蒸留、再結晶、吸着クロマトグラフィー、分配クロマ
トグラフィー、ゲル濾過、溶解度、酸性度を利用した方
法などの一般的な精製法により容易（８） に単離、精製することができる。

かくして得られる５、６−シヒドロー４−ピリミドン誘
導体伐）の４位置換基としては例えば次の様な基がある
。フェニル基；２−ニトロフェニル基、８−ニトロフェ
ニル基、４−ニトロフェニルｆｉ、２−）リフルオロメ
チルフェニル基、８−トリフルオロメチルフェニル基、
４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモフェニ
ル基、８−ブロモフェニル基、　４−７’ロモフエニル
基、２−メチルチオフェニル基、８−メチルチオフェニ
ル基、４−メチルチオフェニル基、２−クロルフエ＝３
４．８−クロルフェニル基、４−クロルフェニル基、２
−フルオロフェニル基、８−フルオロフェニル基、４−
フルオロフェニル基、２．６−ジクロルフェニル基、２
．８−ジクロルフェニル基、８．４−ジクロルフェニル
基、２−メトキシフェニル基、８−メトキシフェニル基
、４−メトキシフェニル基、２，８−ジメトキシフェニ
ル基、８．４−ジメトキシフェニル基、２，８．４−ト
リメトキシフェニル基、８．４．５−）リメトキ（９） ジフェニル基、２−フリル基、８−フリル基、２−−ｙ
−エニル基、８−チェニル基、２−　ヒＩＪ　シル基、
８−ピリジル基などが挙げられる。又５位エステル基は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１
１８６−ブチル、ｔ−ブチルなどの低級エステル基であ
り６位エーテルはメチル、エチルエーテルなどが挙げら
れる。

最終段階として、本発明化合物である一般式（１１で表
わされる４、５−ジヒドロピリミジン誘導体（１）は前
述した５、６−シヒドロー４−ピリミドン（２）に例え
ばトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートを塩
素系、炭化水素系溶媒中作用させるか又はジメチル硫酸
、ジエチル硫酸をアルコール溶媒中、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの塩基存在下作用させ
ることにより得られる。

斯くして得られた４、５−ジヒドロピリミドン誘導体（
１）は吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィ
ー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶、蒸留など
の一般的精製法により積装出来（１０） る。

このようにして合成することができる４、５−ジヒドロ
ピリミジン誘導体Ｔｌ）の置換基としては次の様な置換
基の組あわせがある。

４位の置換基： フェニル基、２−ニトロフェニル基、８−ニトロフェニ
ル＆、４−二トロフェニル基、２−１Ｊフルオロメチル
フエニル基、８−トリフルオロメチルフェニルｆｉ、４
−）リフルオロメチルフェニル基、２−ブロモフェニル
基、８−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２
−メチルチオフェニル基、８−メチルチオフェニル＆、
４−メチルチオフェニル基、２−クロルフェニル基、８
−クロルフェニル基、４−クロルフェニル基、２−フル
オロフェニル基、８−フルオロフェニル基。

４−フルオロフェニル基、２ｒ６−’）クロルフェニル
＆、２　、８−　シ’）ロルフェニル基、８．４−ジク
ロルフェニル基、２−メトキシフェニル基、８−メトキ
シフェニル基、４−メトキシフェニル基、２．８−ジメ
トキシフェニル基、８，４−ジメトキシフェニル基、２
，３．４〜トリメトキシフエニル基、８，４．５−トリ
メトキシフェニル基、２−７１Ｊル基、８−フリル基、
２−−Ｆ−エニル基、３−チェニル基、２−ピリジル基
、３−ピリジル基などが挙げられる。

５位の置換基：メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、インプロポキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基、８６ローブトキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられ
る。

６位の置換基：メトキシ基、エトキシ基が挙げられる。

上述の本発明の化合物に至る合成は以下の工程図によっ
て総括される。

（２）　（１１ （上記反応式中Ｂ　１　、　Ｂ　！、Ｒ１は前記と同一
意義を表わす） 本発明の４．５−ジヒドロピリミジン誘導体の冠血管拡
張作用について次のような試験を行なった。

１）実験方法 体重４００〜５００ｆのハートレー（ＭａｒｔＬｍｙ）
系そルモットを撲殺後速やかに摘出した心臓をランゲン
ドルフ潅流法（Ｊ、　Ｐｈａｒｒｒｕｘｃｏ　Ｌ　、　
Ｍｅ　ｔｈｏｄｓ２．１４８（１９７９））に従って、
９５％Ｏ１＋５％ＣＯ７混合ガスを通気し８７℃に保温
したクレブスーヘンゼレイトＣＫｒｇｂａ−１１ｓｔｌ
ｓｇｌｅｉｔ）液で定流量（６ｄ／分）潅流した。

潅流圧は圧力変換器で測定した。

サンプルの調整は被験化合物１１９をジメチルス（１３
） ルホキシドと生理食塩水（１：９）の混合物１ゴに溶解
後、生理食塩水を用い所定の濃度に希釈調整した。この
溶液０．１ｄを大動脈カニユーレに接続したゴム管全通
して直接冠動脈内に投与し、表１に示すようなＥＤ、。

（μｔ／心臓）を得た。表中の化合物番号は下記実施例
番号と対応する。

結果を異１に示した。

表　１ （ｄｌ　実施例 本発明の化合物である４、５−ジヒドロピリミジン誘導
体（１）は５．６−シヒドロー４−ピリミドン誘導体（
２）より製造出来る。以下に合成法及び本発明化合物の
物性を示す。

合成法（Ａ法） ６．６−シヒドロー４−ピリミドンの無水塩化メチレン
溶液（０，１モル溶液）中に氷冷撹拌下ト（１４） リエチルオキソニウムテトラフルオロボレ−１・（１モ
ル尚量）を加え室温で１７時間撹拌した。

反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、水洗し
乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラ
フィー（シリカゲル）に付し４．５−ジヒドロピリミジ
ンを得た。

合成法（Ｂ法） ５　、６−シヒドロー４−ピリミドンの無水メタノール
（又は無水エタノール）留液（０，４〜０．５モル溶液
）に１０モル当量の無水炭酸カリウムを加え、次いで０
．５〜０．９モル当量のジメチル硫酸（又はジエチル硫
酸）を加えた。室温で５時間撹拌したのち反応液に水を
加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水
炭酸カリで乾燥後、減圧濃縮した。ここで得られた残渣
はＡ法と同様にクロマトグラフィーを用い精製し目的と
する４゜５−ジヒドロピリミジン誘導体を得た。

Ｂ法に於て用いるアルコール溶媒はエステル交換による
エステル混合物を防ぐためエステル基のアルキル基と同
一のアルコール溶媒を用いるのが望ましい。

実施例Ｌ ６−エトキシー５−エトキシカルボニル−２−メチル−
４−フェニル−４，５−ジヒドロピリミジン ５−エトキシカルボニル−２−メチル−６−フェニル−
５，６−シヒドロヒリミジンー４−オン５２０Ｍ９’ｉ
無水塩化メチレン溶液２０１に浴解し、水冷撹拌下トリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレー）　８８０ｍ
ｐを加えたのち室温で１７時間撹拌した。

反応液に１０％炭酸カリ水溶液を加え洗浄したのち水洗
し有機層を乾燥した。俗媒留去後、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し標題化合物２４
１ダを得た（収率４２％）。

性状：無色油状物質 ＩＲスペクトル（フィルム、儂−’）：１７４５．１７
００．１６６０ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３．δｐｐｍ　）　
：　１．１８（６Ｈ、ｔ　、Ｊ＝ＴＨｚ）、２．２８（
８Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｇ）、８．４９　（ＬＨ，ｄ　、Ｊ
＝１２Ｈｇ）、８．７８（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝’１Ｈｚ）
、４．（１８（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝ＴＨｇ）、４．９２
　（ＩＢ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｇ）、７．８５（５Ｈ
，ｂｒｓ） 高分解能マススペクトル（ＣｎＨｔＪｔＯｓとして）計
算値：２８８．１４７１ 実測値：２８８．１４５８ 以下、実施例１の方法に従い、実施例２ないし１８にお
いて他の４，５−ジヒドロピリミジン誘導体を製造した
ので下表に物性等を示す。下記実施例の生成物もすべて
油状物質であった。

（１７） （ｃｌ　ｌｌｉ造例 以下に本発明化合物製造のための中間体（２）の製造例
を示す。

製造例Ｌ ５−エトキシカルボニル−２−メチル−６−７エ二ルー
５．６−シヒドロー４−ビリミドンベンジリデンジエチ
ルマロネー）　０．５　ｆとアセトアミジン塩酸塩０．
１９ｆを無水エタノール２０１にとかしナトリウムエチ
レート０．２７　ｔを加え１時間加熱還流した。

得られた結晶はアセトン−ヘキサン混合溶媒を用い再結
晶した。

無色針状晶：０．４５Ｆ（収率８７％）融点：１２９−
１８１℃ 赤外吸収スペクトル（クロロホルム中、ｃ＋ｎ７’　）
８４００．１７４０．１７２０．１６８０’Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣＡ！ｓ　、δｐｐｒｎ　）１．１２
ｃ８Ｈ，ｔ　、Ｊ−４Ｈｚ）、２．０７（８Ｈ，ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、８．４６　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝１２１
１ｇ　）、４０８（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝ＴＨｚ）、５．０
０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２　。

（２１） １２Ｈｚ）、’ｆ、２’１ｃ５Ｈ，ｓ）、９．４５　（
ＩＨ，ｂｙ、Ｓ）質量スペクトル（惧／ｚ）：２６０℃
Ｍ”）製造例１の方法に従い、本発明の原料物質である
他の５．６−シヒドロー４−ピリミドン（２）を製造し
たので下表に反応収率、物性を示す。

（２２） （２５） 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号３３３：
ＤＯ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中８１は低級アルキル基であり、Ｒ３はフェニル基
   、ａ換フェニル基、７１Ｊル基、チェニル基、またはピ
   リジル基であり、Ｒｓはメチル基、エチル基を表わす）
   を有する４、５−ジヒドロピリミジン誘導体。
2. （２）　Ｒ”　カニトロフェニル基、トリフルオロメチ
   ルフェニル基、ハロゲン置換フェニル基まタハメチルチ
   オフェニル基である特許請求の範囲第１項記載の４，５
   −ジヒドロピリミジン誘導体。