JPS6097955A - １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は１，４−ジヒドロピリジン−３，５一ジカルポ
ン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩の製造法に関す
る。更に詳細には本発明は、血圧降下作用、血管拡張作
用等の優れた薬理作用を有しかつそれらの作用持続時間
が長い新規な１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩の製造法に
関する。

従来技術 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作用を有す
る化合物として、式 テ表ワサれる４−（０−ニトロフェニル）−２，６−シ
メチルー１，４−ジヒドロピリジン＝３．５−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル（以下ニフェジピンと略す）が知
られている。ニフェジピンは血圧降下作用等の優れた薬
理作用を有する化合物であるが、その持続時間が短時間
であるという難点を有している。

持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有する化合
物を得ることを目的として、多くのニフェジピン誘導体
が研究されている。

例えば特公昭５６−６４１７号公報には、ニフェジピン
の３位又は５位がアミノアルキルエステル基に変換され
た４−（ｍ−二）ロフェニル）　−２，６−シメチルー
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ　
５− チルアミノ）エチルエステル塩酸塩（以下ニカルジピン
と略す）が報告されている。また特開昭５５−９０８３
号公報には、ニフェジピンの４位の２′−二トロフェニ
ルａ　ヲ、　２’、３’−ジハロゲン置換フェニル基に
変換したニフェジピン誘導体が報告されている。

しかしながらこれらの化合物は、優れた薬理作用を有す
る化合物ではあるが、その持続作用において十分に満足
し得るものではない。

更に、文献Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒ＠ｃｈ、　２９　
、２２６（１９７９）には、ニフェジピンの４位の２′
−二トロフェニル基カ、２′−二トロー５′−メトキシ
フェニル基、２１−ニトロ−５′−クロルフェニル基等
のジ置換フェニル基に変換されたニフェジピン誘導体が
記載されており、これらのニアニジピン誘導体は、ニフ
ェジピンに比べて、冠血管拡張作用が同等もしくは減温
したものであることが報告されている。

これらのニフェジピン、ニカルジピン等の１．４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン−６＝ 酸誘導体の製造方法として古くからＨａｎｔｚｓｃｈ合
成法が知られている。又、ベンジリデンアセト酢酸エス
テルと３−アミノクロトン酸エステルより縮合閉環する
方法（参考文献Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌら、Ｃｈｅｍ、
　Ｂｅｒ、　３１巻７３０頁（１８９８年））が知られ
ている。同様ＦＣ％開昭５Ｏ−８４５７Ｆ１号公報には
、２−（３−ニトロベンジリデン）アセトｉ！ｌ￥酸エ
ステルと３−アミノクロトン酸エステルとを反応させ、
目的物を製造する方法が開示されている。

又、ベンジリデンアセト酢酸エステルの製造方法として
、独国特許（ＤＯ８２，１１７，５７１（＋９７２））
が開示されている。

発明の目的 本発明者らは、ニフェジピン誘導体である１、４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体
の構造と活性について詳細に検討した結果、ニフェジピ
ンの４位のフェニル基を２Ｊ、　３／−ジ置換フェニル
基に変換し、更に３位又は５位の又チルエステル基をア
ミノアルキル基に変換した１、４−ジヒドａピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体が強力な血圧降
下作用等の薬理作用を有し、かつその薬理作用の持続時
間が著しく長いことを見出した。

かかる１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエステル誘導体の工業的に有利な製造法について鋭
意研究した結果、対応するベンジルアセト酢酸エステル
誘導体と、対応する３−７ミノクロトン酸とを反応せし
めることに上って目的とする１、４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体が、副生成物
の生成が低く、工業的に有利に製造し得ることを見出し
本発明に到達したものである。

しかして本発明の目的は、血圧降下作用等の優れた薬理
作用を有し、かつその持続時間が長い新規な１．４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導
体又はその酸付加塩の製造法を提供することにある。

発明の構成及び効果 本発明によれば下記式ＣＩ） で表わされるベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体又
は下記式（ＩＩ） 　９　− で表わされるベンジルアセト酢酸エステル誘導体と下記
式〔１■〕 ＣＨ，−Ｃ＝　ＣＨＣＯ，Ｒ１′　・・・・・・・・・
（ＩＩＩ）ＮＨ。

で表わされる３−アミノクロトン酸エステル誘導体とを
反応せしめ、次いで必要に応じて塩生成反応に付すこと
を特徴とする下記式（） ％式％ で表わされる１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩の製造法が
提供される。該１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエステル誘導体は、その４位に２′、３′
又は２／、　５Ｌ−ジ置換フェニル基を有し、かつその
５位にアミノアルキルエステル基を有するものであり、
従来、文献に具体的に開示されていない新規化合物であ
って、持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有す
るものである。

原料化合物である上記式ＣＩ）で表わされるベンジリデ
ンアセト酢酸エステル誘導体におこでＡは炭素数１〜６
の直鎖もしくは分岐状アルキレン基　Ｒ２は低級アルキ
ル基、Ｒｓは置換もしくは非置換のベンジル基又は置換
もしくは非置換のフェネチル基を表わす。）で表わされ
る基を表わす。

Ｒ１が低級アルキル基であるときの低級アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロ
ピル、ブチル基環カ挙ケられる。なかでもＲ１はメチル
基が好ましい。

Ａは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状アルキレフ基で
あり、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ペンタレンなどの直鎖状アルキレン基；２，２−ジ
メチルプロピレン、１，１−ジメチルプロピレンなどの
分岐状アルキレン基が挙げられる。Ａはエチレン、２．
２−ジメチルプロピレンが好ましい。

Ｈｌは低級アルキル基であり、例えばメチル。

エチル、プロピル、ｊｓｏ−プロピル、ブチル基等が挙
げられ、なかでもメチル基が好ましい。

Ｒ３は置換もしくは非置換のベンジル基又は置換もしく
は非置換の７エネチル基である。

ベンジル基又はフェネチル基の置換基としては、例えば
フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子；メトキシ、
エトキシ、プロポキシｇ　ナト（’）　低級アルコキシ
基；メチル、エチル。

プロピル基などの低級アルキル基；トリフルオロメチル
、トリクロロメチルなどのハロゲン化低級アルキル基な
どが話げられる。Ｒ３はベンジル基が好ましいう 上記式［Ｔ）　において、Ｘはハロゲン原子又はニトロ
基を表わし１、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子が好ましい。Ｙおよび２は水素原子、ハロゲン原
子又はニトロ基を表わす。・・ロゲン原子はフッ素原子
又は塩素原子が好ましい。Ｙおよび２は、いずれか一方
が水素原子であり、このとき他方は水素原子以外の基で
ある。

上記式（Ｉ）で表わされるベンジリデンアセト酢酸エス
テル誘導体は２の幾何異性体、Ｅ異性体と２異性体のい
ずれか一方又はそれら１３− の混合物を表わす。

上記式（Ｉ）で表わされるベンジリデンアセト酢酸エス
テルは従来公知の方法、例えばＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ
ら、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、４巻７３０頁（１８９８年）
　；　Ｖａｎ、Ｈ，Ｍｅｙｅｒら、Ａｒｚｎｅ　ｉｍ−
Ｆｏｒａｃｈ、　３１巻４０７頁（１９８１年）等の方
法に従って合成することができる。

原料化合物である上記式（ＩＩ）において、１ｌｊｌ。

Ｘ、Ｙおよび２は前述の定義と同一である。

Ｒ４はハロゲン原子を表わし、例えば塩素原子などが挙
げられる。上記式〔１■〕で表わされるベンジルアセト
酢準エステル誘導体は、下記式〔■〕 ＨＯ 〔Ｘ、Ｙおよび２は上記定義と同じ。〕で表わされるベ
ンズアルデヒド類と下記式（］ ％式％［） 〔式中、Ｒ１は上記定義と同じ。〕 で表わされるアセト酢酸エステル類とを塩化水素等の・
・ロゲン化水素の存在下無溶媒又は非水系有機溶媒を用
いて一３０°〜１００℃の温度範囲で２〜１０時間反応
せしめることＫより製造することができる。

一方の原料化合物である上記式〔ＩＩＴ）の３−アミノ
クロトン酸エステルにおいてＲ１は、上記式〔■〕又は
〔■〕のＲ１が低級アルキル基であ定義に同じである。

）で示される基を表わし、表わす。

上記式ｒｌＴＩ）で表わされる３−アミノクロトン酸エ
ステル誘導体は、下記式〔Ｖ〕 ＣＨ，Ｃ０ＣＨ，Ｃｏ、Ｒ’　・・・・・・・・〔Ｖ〕
〔式中、Ｒ５は上記定義に同じ。〕 で表わされるアセト酢酸エステル類とアンモニア（ＮＨ
３）とを反応せしめる従来公知の方法で製造できる〔参
考文献：　Ｊ、Ｎ、　Ｃｏ１１ｉｅ　：Ａｎｎ、２２６
巻２９４（１８８４年）　、　Ｓ、　Ｉｗａｎａｍｉら
、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　２７巻、
１４２６（１９７９年）〕。

目的化合物である上記式（ｌＶ）の１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体におい
て、Ｒ’、　Ｒ’、　Ｘ、　Ｙおよび２は前述の定義と
同一である。

本発明によれば、上記式ＣＩ）で表わされるベンジリデ
ンアセト酢酸エステル誘導体又は、上記式〔■〕で表わ
されるベンジルアセト酢酸エステル誘導体と上記式〔１
■〕で表わされる３−アミノクロトン酸エステル誘導体
とを反応せしめて目的とする上記式〔１ｖ〕で表わされ
る１、４−ジヒドロピリジン誘導体を製造することがで
きる。必要に応じて塩生成反応に付し、酸付加塩を製造
することもできる。

ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体又はベンジルア
セト酢酸エステル誘４体とａ−７５ノクロトン酸エステ
ル誘導体を反応せしめるに際しては、これらを例えば、
無溶媒であるいはエタノール、プロパツール、インプロ
パ７−ル、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の低級ア
ルコール類；クーロホルム、ジクａ口エタン、ドルクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、ピリジン
等の芳香族化合物等の有機溶媒中で、３０〜１８０℃、
好ましくは５０〜１５０℃で、通常１〜２４時間加熱反
応を行う。

本反応において、第３級アミン類、例えばト１１エチル
アミン、トリプロピルアミン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等を
３−７ミノクロトン酸エステル誘導体ｌ旨量に対して、
０．１ないし２．０当量加えることもできる。

上記式（ＩＴ）のベンジルアセト酢酸エステル誘導体は
上記第３′ｉ＆アミン類によって、あるいは上記式（Ｉ
ｌｌ）の３−アミノクロトン酸エステル誘導体の分子中
の窒素原子に基づく塩基によって脱ハロゲン化水素（Ｉ
（Ｒ’）を起し、次いで式［ＩＩＩ）の３−７ミノクロ
トン酸エステ　１７− ル誘導体と反応する。

３−７ミノクロトン酸エステル誘導体の使用量は、式Ｃ
Ｉ）のベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体あるいは
式〔ＩＩ〕のベンジルアセト酢酸エステル銹導体１当量
に対して０．８〜１．５当量用いることができる。

本反応により得られる所望する１、４−ジヒトロヒリジ
ンー３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体は、反応混
合物より、抽出、結晶化等の通常用いられる分離手段に
より、あるいはカラムクロマトグラフィー等により分離
精製することができる。又、粗反応生成物を酸付加塩を
形成せしめて後、精製することができる。

か匁る酸付加塩を形成せしめる際に使用する酸としては
、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸
；酢酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、
マレイン酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸。

エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ１８− −トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げら
れる。

本発明の１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙げれば次のとお
りである。

（１ｏ　ｏ　）　２．６−シメチルー４−　（２’、３
’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−［２
−（Ｎ−ベン ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エ ステル。

（１０２）　２．６−ジメ千ルー４−　（２’−クロロ
−３′−二トロフェニル）−１ν４−ジヒドａピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） エチル〕エステル。

（１０４）　２＋６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） エチル〕エステル。

（１０６）　２．６−シメチルー４　（ａ／−りロロー
２′−フルオロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−シヵルホン酸−３−メチルエステル−５−
（２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） エチル〕エステル。

（１０８）　２＋６−シメチルー４−　（３’−クロロ
−２′−二トロフェニル）−１ν４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） エチル〕エステル。

（１１ｏ）　２．６−シメチルー４　（２／−クロロ−
３′−フルオロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） エチル〕エステル。

（］　１２　）　２１６−シメチルー４−　（３’−ク
ロロ−２′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチルアミノ）プロピル〕エステル。

（１１４）　２．６−シメチルー４−（２’、３’−ジ
クロロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２，２
−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア ミン）プロピル〕エステル。

（＋　１６　）　２．６−シメチルー４−　（２’−ク
ロＩニアー３′−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−ｒｓ　−（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ− メチルアミン）プロピル〕エステル。

（１１８）　２．６−シメチルー４−（２’−フル２１
− ナロー３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ −メチルアミノ）プロピル〕エステル。

（１２０）　４−（２’−クロロ−３′−二トロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−５−（
２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） エチル〕エステル。

（１２２）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−プロピルエステル−
５−〔２ −（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステ
ル。

（１２４）　４−（２’−クロロ−３′−二トロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジヵルホン酸２２− −３−メチルエステル−５−（２− （Ｎ−４−メトキシフェニルメチル− Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル。

（１２６）　２．６−ジメ千ルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔２− （Ｎ−４−フルオロフェニルメチル− Ｎ−メチルアミン）エチル〕エステル。

（１２８）　４−（３’−クロロ−２′−二トロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
２− （Ｎ−（４−）リフルオロメチルフェ ニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ〕エ チル〕エステル。

（＋　３０　）　２！６−シメチルー４−（２’−フル
オロ−３′−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（２− （Ｎ　−（２’、６’−ジクａロフェニル）メチル−Ｎ
−メチルアミン〕エチル〕エ ステル。

（１３２）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ） エチル〕エステル。

（１３４）　４−（２’−クロロ−３′−ニトロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−ｓ−［
２− （Ｎ−メチル−Ｎ−７エネチルアミノ）エチル〕エステ
ル。

（１３６）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドａピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（２− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−トリフ ルオロメチルフェニル）エチルアミノ１エチル〕エステ
ル。

（１３８）　４−（２’−クロロ−３′−二トロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
３− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） プロピル〕エステル。

（１４０）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（４− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） ブチル〕エステル。

（１４２）　４−（２’−りｃｙ　ｏ　−３’　−ニト
ロフェニル）　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−（２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン） −１，ｌ−ジメチルエチル〕エステル。

２５− （１４４）　４−（２’−クロロ−３′−二トロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
３− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） −３，３−ジメチルプロピル〕エステル。

（１４ｅ　）　２．６−シメチルー４−（２′−フルオ
ロ−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（４− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） ＝２．２−ジメチルブチル〕エステル。

（１４８）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−ｓ
−〔４− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−）リフルオ ロメチルフェニル〕メチルアミン〕ブ チル〕エステル。

（＋　５０　）　２．６−シメチルー４−（２’−フル
２６− オロー３′−二トロフェニル）　’＋４−ジヒドａピリ
ジンー３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（４− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフ ェニル）メチルアミン〕−２．２−ジメチルブチル〕エ
ステル。

（１５２）　２１６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−３′−二トａフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（４− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−）リ フルオロメチルフェニル）エチルコア ミノ）　−２，２−ジメ千ルブチル〕エステル。

（＋　５４　）　２＋６−シメチルー４−（５’−クロ
ロ−２′−フルオロフェニル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン） エチル〕エステル。

（１５６）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−５′−二トａフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） エチル〕エステル。

（１５８）　２．６−シメチルー４（２′、５／−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−（Ｎ
−ベ ン２ルーＮ−メチルアミノ）エチノ１、〕エステル。

（１６０）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−５′−二トロフェニル）　’＋４−？ンヒドロピリ
ジンー３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−５
−（３− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） ＝２，２−ジメチルプロピル〕エステル。

（１６２）　２．６−シメチルー４−　（５’−クロロ
−２′−フルオロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−ｆ
ｉ−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） −２，２−ジメチルプロピル〕エステル。

（１６４）　２＋６−シメチルー４−　（５’−クロｏ
−２′−フルオロフエニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−５
−（２− （Ｎ−ベンミンル−Ｎ−メ千ルアミノ）エチル〕エステ
ル。

（１６６）　２＋６−シメチルー４−　（５’−クロロ
−２′−フルオロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジンー３，５−ジカルボンｆ＆−３−イソプロピルエス
テル−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア ミノ）エチル〕エステル。

（１６８）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−５′−二トロフェニル）　＋１４＝２ンヒドロピリ
ミジン−３，５−シカ７レポン酸−３−プロピルエステ
ル−５− ２９− ｒ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン）プロピル〕エ ステル。

（＋　７０　）　２．６−シメチルー４−　（２′、５
’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチルアミノ）プロピル〕エステル。

（１７２）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−５′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−インプロピルエステ
ル−５＝ 〔２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン）プロピル〕エ ステル。

（１７４）　２．ｌｉ−ジメチル−４−（２’−フルオ
ロ−５′−二トａフェニル）　−１，４−ジヒドａピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−ｓ
　−（２，２３０− −ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ −二手ルアミノ）プロピル〕エステル。

（１７６）　４−（２’−フルオロ−５′−二トロフェ
ニル）　−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−ｓ−
［２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ） エチル〕エステル。

（１７８）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−５′−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−プロピルエステル−５
−〔２ −（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミ ン）エチル〕エステル。

（１８０）　４−（２’−フルオロ−５′−二トロフェ
ニル）　−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（２− （Ｎ−４−メトキシフェニルメチル− Ｎ−メチルアミン）エチル〕エステル。

（１８２）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−５′−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔２− （Ｎ−４−フルオａフェニルメチル− Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル。

（１８４）　４−（２’−スルオｏ−５′ニトロロフェ
ニル）　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３− ＣＮ−（４−）リフルオロメチルフェ ニル）メチル−Ｎ−メチルアミン〕− ２，２−ジメチルプロピル〕エステル。

（１８６）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−５′−二トロフェニル）−１１４−Ｓジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔２− ＣＮ　（２’、６’−ジクロロフェニル）メチル−Ｎ−
メチルアミン〕エチル〕エ ステル。

（１８８）　２，６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−５′−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
Ｃ２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ〕 エチル〕エステル。

（＋９０）　４−（２’−フルオロ−５′−二トロフェ
ニル）−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
ａ− （Ｎ−メチル−Ｎ−７エネチルアミノ〕−２，２−ジメ
チルプロピル〕エステル。

（１９２）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−５′−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（２− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−）リフ ルオロメチルフェニル）エチルアミノ〕エチル〕エステ
ル。

（１９４）　４−（２’−フルオロ−５′−二トロ３３
− フェニル）　−２，６−ジメ千ルー１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（３− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） プロピル〕エステル。

（１９６）　２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−ｓ−
［：４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） ブチル〕エステル。

（１９８）　４−（２’−フルオロ−５′−二トロフェ
ニル）　−２，６−シメチルーｌ、４−ジヒドａピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（２− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン） −１，１−ジメチルエチル）エステル。

（２００）　４−（２’−フルオロ−５′−二トロフェ
ニル）　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロビリＳ
クン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（３− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ） −３，３−ジメチルプロピルエステル。

（２０２）　２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−５−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボンＦ＆−３−メチルエステル−５−
（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン） −２，２−ジメチルブチル〕エステル。

（２０４）　２．６−シメチルー４−（２’−フルオａ
−５′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（４− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−）リフルオ ロメチルフェニル）メチルアミノ〕ブ チル〕エステル。

（２０６）　２．６−シメチルー４−　（２’−スルオ
ｏ−５′−二トロフ、エニル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（４− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフ ェニル）メチルアミノ）　−２，２−ジメチルブチル〕
エステル。

（２０８）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−５′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（４− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−）リ フルオロメチルフェニル）エチルコア ミノ）　−２，２−ジメチルプロルエステル。

以下本発明を実施例により詳細に説明する。

参考例１ アセト酢酸−３−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）　−２
，２−ジメチルプロピルエステルモｄ±。

５、ｏ　７ｇ　（ｔ　７．４　ｍｍｏｔ　）をＥｔＯＨ
１５ｙｄに溶かし氷水で冷却し、た。これにアンモニア
ガスをしばらく通しズ、室温でか（はん後、−晩装置し
た。

反応液に氷水を加えると白色固体が現われ、ことする３
−アミンクロトン酸−３−（Ｎ−メチルベンジルアミノ
）　−２，２−ジメチルプロピルエステルが４．７０．
９（１６，２ｍｍｏｌ、９３％）得られた。

物性値 ｙｌ、ｐ、：　６　Ｂ−７０゜ １２９２．１１６４，１０１０ ０２Ｎ　（ＣＤＣｌ、）δｐＩ”　ニア　１２　（８＋
　５Ｈ）。

４．４０（８＋ＩＨ）、　３，５ｏ（ｓ、２ａ）。

３．４５（８，２Ｈ）、２．２６（８１２Ｈ）。

２、＋０（８，３Ｈ）、１．７６（８，３Ｈ，）。

０．８６（８１６Ｈ） 実施例１ ２−フルオｃｒ　−３−、＝　ｈロベンズアルデヒド２
０８　ｍｇ　（１，２３ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸メ
チル＋　４３　ｍｇ　（１，２３ｍｍｏｌ）を、エタノ
ール１　ｍｌに加え、さらにピペリジンｏ、１ｍｌを加
えて、氷−３７−、 冷下、−晩かくはんした。ジクロロメタンを加え、水洗
、乾燥ｌ−だあと溶媒を留去すると、２−（２−フルオ
ロ−３−二トロペンシリテン）アセト酢酸）　チル（Ｎ
ＭＲ（ＣＩ）Ｃ４）　ａｐＩＩｌ：　８．ｏ−ｆｌ、ｓ
（ｍ、４Ｈ）、３．８（ａ、３Ｈ）、２．３（ｓ　＋３
１１））が得られた。これに、３−アミノクロトン酸−
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）　−２，２−
ジメチルプロピルエステル３５０ＴＲ９（１，２１ｍｍ
ｏｌ　）およびイソブａパノール１Ｉｎｌを加え、−晩
加熱還流した。溶媒を留去１７て得られる残渣をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル−２：１）Ｋかけると、目的とする２、６−ジメ千ル
ー４−　（２’−フル才ａ−３−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
メチルエステル−５−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）　−２，２−ジメチルプロピルエステルが主
生成物として得られた。

物性値 ＮＭＲ（ＣＤＣｔ１’、　）２１１１ｍ　：　７．７〜
７．５　（ｍ　１２　Ｈ）。

３８− ７．３〜７．１　（ｍ　、　６Ｈ）。

６．＋　９（ｂｒｓ＋ｌＨ）、５．３９（ｓ、ＩＨ）。

３Ｊ５（８，２Ｈ）、３．６２（８，３Ｈ）。

３．４７（Ｂ＋２Ｈ）、２．３５（Ｂ＋８Ｈ）。

２．０８　（ｓ　＋　３Ｈ）、０．９０　（ｓ　＋　６
Ｈ）実施例２ ２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド９８４■（５
，３ｍｍｏｌ　）およびアセト酢酸メチル６２　ａｎｙ
　（ｓ、３ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｉｕｌ（とかし、
水冷下、塩化水素ガスを通した。徐々に室温にもとして
一晩放電したのちベンゼン１ＯＩＩ／を加え、有機相を
水洗後、Ｎａ、ＳＯ２で乾燥させた。

溶媒を留去すると、２−（α−クロロ−２′−クロロ−
３′−二トロベンジル）アセト酢酸メチル（ＮＭＲ（ｃ
ｎｃｇｓ　）δ−：　７．７−７．１　（ｍ、３Ｈ）、
　５．９（ｄ。

ｌＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、　４．４　（ｄ　、　ＩＨ，Ｊ
＝１０Ｈｚ）、　３．５（Ｂ＋３Ｈ）、２．４（Ｂ＋３
Ｈ））が得られた。これＫ、３−７ミノクロトン酸−３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）　−２，２−ジ
メチルプロピルエステル１．５０１７　（５，２ｍｍｏ
ｌ　）　、インプロパツール５ｄおよびトリエチルアミ
ン５３０１ｋｇを加え、−晩加熱還流した。溶媒留去後
、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２　：　ｌ）で精製すると、目的と
する４−（２’−りｏ　ａ　−３’−二トロフェニル）
−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（ａ−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチル
プロピル〕エステルが主生成物として得られた。

物性値 ＮＭＲ（ＣＤＣ７，）δＩｆ”　：　７．６　７．０　
（ｍ　ｓ　８　Ｈ）。

ｓ、ａｓ（ｂｒｓ、ｌＨ）、ｓ、５ｏ（ａ、ｘＨ）。

３．９５（Ｂ＋２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）。

３．４６（Ｂ＋２Ｈ）、２．３０（ｓ、ａＨ）。

２．０８（Ｂ＋３Ｈ）、ｏ、５ｓ（ｓ、ａＨ）塩酸塩ｍ
、ｐ、：　１２８−１３２゜ ＩＲ（ＫＢｒ）づ：、ｘ：３４ｏｏ、１６８６．１５３
２゜１４９０、　１４２８ 実施例３ 実施例１と同様にして４−（２−フルオロ−５−二トロ
フェニル）−２，６−シメチルー１．４−ジヒドａピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（ａ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−４チルアミノ）　−２，
２−ジメチルプロピル〕エステルを得た。

１６１６、１４６６．１３４６゜ １３０８．１１１８，１１００゜ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）ａｐＨ＠　：　８．２３−７．７
６　（ｍ　ｌ　２Ｈ）。

７．１６　（ｍ　ｇ　５　Ｈ）、　６．９４　（ｄｄ＋
ＩＩ（＋Ｊ”１ｌｌｚ）＋６．６０（ｂｒｓ、ＩＨ）、
５．２８（ｓｔｌＨ）。

”−８’　（’　＋　２Ｈ）　＊　３．５６（１１＋　
３　Ｈ）　＋３．３９（８，２Ｈ）、　２．ｇｏ（ｓ、
３Ｈ）。

２．２６（８，５Ｈ）、＋２．ｏｓ（Ｂ＋３Ｈ）。

ｏ、ｓ　ｅ　（ｓ　＋　ｓＨ）　Ｈ ４１− 塩酸塩ｍ、ｐ、　：　１２０−１２３゜ＩＲ（ＫＢｒ）
νｃＲ：　３４５０，２９７．０，１６８４゜ａｘ １５２２、　１３４４．　１２１０゜ １１１４、　１０９０．　１０１４ 実施例４ 実施例１と同様にして２，６−シメチルー４−（２′−
フルオａ−３１−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）プロピル〕エステルを得た。

物性値 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）δ−＝７．２〜６．８（ｍ＋８Ｈ
Ｌｓ、９ｏ（ｂｒｓ＋ＩＨ）、５．２０（ＩＩＩＩＨ）
。

３．５ｓ（ｓ、２）１）、：１．６ｏ（ｓ、ａＨ）。

３．４２（８１２Ｈ）、２．２８（ＩＩ、６Ｂ）。

２．２６（Ｂ＋２Ｈ）、２．０２（Ｂ＋３Ｈ）ｏ、ｓ　
ｓ　（ｓ　＊　６　Ｈ） −４２’− １６２０、　１４５５ 塩酸塩 実施例５ 実施例１と同様にして２，６−シメチル−４−（３′−
りａロー２′−フルオロフェニル）　−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−（２−（Ｎ−ペンシル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕エステルを得た。

物性値 ＩＲ（ＣＩ（Ｃ４）シ讐、ＬＸ：　１６８Ｂ、１６１６
，１４５２ＮＭＲ（Ｃ１１（Ｊ、　）δＰｌｆｌ　：　
７．２７−６．８５　（ｍ　ｌ　８Ｈ）。

ｓ、９９（ｂｒｓ、ＩＨ）、５．２４（ｓ、ＩＨ）。

４．１３　（ｔ　、　２Ｈ、Ｊ＝６ｔｌｚ）。

３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４７（８１２Ｈ）。

２．６０　（ｔ　、　２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

２．２６（８，６Ｈ）、２．１５（８１３Ｈ）ＭＳ　ｍ
／ｅ　：　４ｓａ（Ｍ　）、　４５５．３３８塩酸塩　
ｍ、ｐ、：　１０９−１１２゜ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ’″
″−１：３４２５，２６００．１６１１Ｂ。

ａｘ 実施例６ 実施例１と同様にして２．６−シメチルー４−（２′、
３′−Ｓンクａロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
エステルを得た。

物性値 ＩＲ（ＣＨ（Ｊ、）　ｖｃｍ：　１６９０．　］　６１
４ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）２ｍ　：　７，３　ｓ　〜６．９
　ｓ　（ｍ　＋　ｓＨ）。

ｓ、ｏｌ（ｂｒ＋ｚｌＨ）、５．４５（１１，ＩＨ）。

４、ｔｓ（ｔ、２Ｈ＋Ｊ＝ｓＨｚ）。

３．５６（８，３Ｈ）、３．４５（ｓ１２）ｉ）。

２．５ｓ（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ａ、３Ｈ）実施例７ 血圧降下作用の測定 体重約２５０ｇの雄性ｗｉｓｔａｒ系ラットを、ウレタ
ンとのα−クロラロースをｉ、ｐ、　Ｌ、て麻酔し、頚
動脈圧を６１１１定した。化合物（被験物質）を静脈内
投与した時の降圧活性を経時的に測定した。

降圧活性は、以下の式でめられた値を以下のように表示
した。

活性表示 降圧活性：５チ未満　：　士 ５〜１０係未満：　＋ ｌＯ〜１５係　：＋＋ 結果は第１表に示した通りである。

４５　− 第１表 本発明化合物の降圧活性と持続性 実施例８ 経口投与時の血圧降下作用 １６時間以上絶食した雄性ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重
約２５０．ｐ）をエーテル麻酔下に大腿動脈にカテーテ
ルを挿入した後、Ｂｏｌ１ｍａｎケージ４６− に固定した。覚酔し、１時間以上経過した後、被験化合
物を経口ゾンデで強制投与した。

被験化合物は水に溶解ｌ−調整ｌ−た。

大腿動脈圧を経時的に測定し、下記式 平均ｒｆｎ圧の変化（ｍｎＪｇ）＝投与後平均血圧（ｍ
ｍ口ｇ）−投与前平均血圧（ｍｍｍｍ１ｌ でめられた値を第２表に表示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式ＣＩ） で表わされるベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体又
   は下記式［ＩＩ） で表わされるベンジルアセト酢酸エステル訪導体と下記
   式（Ｉｍ） ＣＨ８−Ｃ＝　ＣＨＣＯ，Ｒ’　・・・・・・・・・（
   ＩＩＩ）Ｈ１ で表わされる３−アミックａトン酸エステル誘導体とを
   反応せしめ、次いで必要に応じて塩生成反応に付すこと
   を特徴とする下記式（） で表わされる１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
   ルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩の製造法。 ２　上記式ＣＩ）又は（ＩＩ）　において、Ｘが塩素原
   子又はフッ素原子であり、Ｙがニトロ基又は塩素原子で
   あり、２が水素原子である特許請求の範囲第１項記載の
   １．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
   ステル誘導体又はその酸付加塩の製造法０ ３　上記式ＣＩ）又は［ＩＴ］において、Ｘが塩素原子
   又はフッ素原子であり、Ｙが水素原子であ一す、２がニ
   トロ基又は塩素原子である特許請求の範囲第１項記載の
   １．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
   ステル誘導体又はその酸付加塩の製造法。