JPS6097968A - ２‐トリルモルホリン誘導体およびこれを含む治療用組成物ならびにこの誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、２−フェニルモルホリン誘導体群に属する
新規な工業用化合物、すなわち下記に述べる２−トリル
モルホリン誘導体に関するものである。この発明はさら
にまたこれらの新規化合物の疾病治療用途、特に中枢神
経系に活性を示す薬剤としての用途に関するものである
。

２−フェニルモルホリン誘導体群に属する多くの化合物
はすでに種々の文献に記載され、それらの薬理作用が研
究されている。例えば、英国特許公開第８５１，３１１
号、米国特許第２．８３５．６６９号および、２，９９
７，４６９号、フランス特許第７．４４３Ｍ号、フラン
ス特許公開第１，５３５，６１５号、２，１１１，８８
２号および２．４７Ｌ３７８号、ヨーロッパ特許公開第
８０，９４０号およびＮ、Ｂｕｓｃｈ　らによるヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー・キミ力・テラビューティ力（Ｅｕｒ、　Ｊ　０Ｍｅ
ｄ　、　Ｃｈｅｍ　、　Ｃｈ　ｉｍ　１ｃａＴｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃａ）第１１巻（Ｎａ　３　）２０１〜２０
７頁（１９７６）の記事があるが、これらには該２−フ
ェニルモルホリン誘導体は、興奮剤、刺激剤、トランキ
ライザー、鎮静剤、抗炎症剤、鎮痛剤および（または）
血圧降下剤としてもくろまれまたは考えられている。

前記の先行技術から考えて驚くべきことに、すべて鎮静
作用を有するこの発明の化合物が、一方では鎮静剤およ
び中枢神経系興奮剤として、および（または）もう一方
では血管拡張剤として治療に特に価値があることがこの
たび発見された。

特にこの発明の化合物は、上記のヨーロッパ特許公開第
８０，９４０号に記載された２−０−）ジル−４−メチ
ルモルホリンより価値があるものである。

さらにこの発明の化合物は先行技術において知られたあ
る種の２−フェニルモルホリン誘導体とは対照的に催奇
形性を示さない。

この発明の新規な２−トリルモルホリン誘導体は次の一
般式 （式中、Ａｒはトリルまたはトリフルオロメチルフェニ
ル基、Ｚは水素またはヒドロキシ、Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基を意味する）で示され、 （Ｃ１２−ｐ−トリル−４−イソプロピルモルホリンお
よびその付加塩、 （ｂ１２−ｍ−）ジル−４−メチルモルホリンおよびそ
の付加塩、 （ｃ１２−ｐ−）ジル−４−メチルモルホリンおよびそ
の付加塩、 （ｄ）２−０−１−ジル−４−第３級ブチルモルホリン
およびその付加塩、 （Ｃ１２−ｐ−トリル−４−第３級ブチルモルホリンお
よびその付加塩、および （ｆ１２−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−２−
ヒドロキシ−４−エチルモルホリンおよびその付加塩よ
りなる２−トリル−４−アルキルモルホリン類から選ば
れるものである。

「付加塩」という表現は、ここにおいて、第一義的には
この発明で得られる遊離塩基を無機および有機酸と反応
させることにより得られる酸付加塩を、第二義的にはア
ンモニウム塩を意味するものと理解される。この発明で
得られる遊離塩基を塩化するのに使用できる酸としては
、特に塩酸、臭化水素酸、酢酸、義酸、プロピオン酸、
しゆう酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、安息香酸
、けいひ酸、マンデル酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸
、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸お
よびｐ−）ルエンスルホン酸が挙げられる。アンモニウ
ム塩を得ることを可能にする化合物としては、特にメチ
ルヨーシト（ＣＨ３１）おより びメチルクロリド（ＣＨ３Ｃ７りが挙げられる。

酸付加塩の方がアンモニウム塩よりも好ましいものであ
る。末葉の表１に何らの制限なしに示されている塩酸塩
が、神経精神薬理学的見地からみた場合、現在量も価値
のある酸付加塩である。

この発明の化合物は、古典的反応機構を適用した慣用の
方法により製造することができる。Ｚが水素である化合
物を製造するのに使用される好ましい方法は、一般式 （式中、ＡｒおよびＲは前と同じ意味）で示される２−
（Ｎ−アルキル−Ｎ−β−ヒドロキシエチル）アミノ−
１−トリルエタノールを０〜２５℃で少なくも１時間、
濃硫酸により閉環する方法である。

この閉環反応は、比重１．８４の濃硫酸を用いると有利
に進行する。

２が水素であるこの発明の化合物の、メチルフ０ ェナシルブロミド（ＴＩＴ）およびＮ−β−ヒドロキシ
エチルアルキルアミン（ＩＶ）からの全合成を、下記図
表Ａに図式的に表わす。

則−糞一人 （１） ここで、Ｚがヒドロキシであるこの発明の化合物を製造
するのに使用される好ましい方法は、式で示されるα−
ブロモ−ｍ−）リフルオロメチルアセトフェノン（別名
二ｍ−トリフルオロメチルフェナシルプロミド）に、過
剰の、化学量論的条件に比例するＮ−β−ヒドロキシエ
チルアルキルアミン（■）（ここではＲはエチル）を、
不活性溶媒、特にジメチルまたはジエチルエーテル中で
反応させる方法である。

１モルの（ＩＶ）に対して約２モルの（ＩＩＩ−２）を
用いると反応が有利に進行し、反応時間は４〜２４時間
であり、反応温度は５〜２５°Ｃである。

この発明によれば、治療用組成物は、生理学的に許容し
うる賦形剤とともに、少なくとも１つの、２−ｐ−）リ
ルー４−イソプロピルモルホリン、２−ｍ−）ジル−４
−メチルモルホリン、２−ｐ−トリル−４−メチルモル
ホリン、２−ｏ−）リルー４−第３級ブチルモルホリン
、２−　ｐ　−）　’Ｊルー４−第３級ブチルモルホリ
ン、２−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−４−エチルモルホリンおよびそれらの付加塩
よりなる化合物群から選ばれた２−トリル−４−アル２ キルモルホリン誘導体を活性成分として含有するもので
ある。

もちろん、このタイプの組成物において、この発明の化
合物とそれらの非毒性塩よりなる化合物群から選ばれた
活性成分は、薬学的に有効な量として存在しているもの
である。

この発明の化合物は、鎮静剤として、共通の作用特徴を
有している。

一般的に言えば、ＣＲＬ４０８７５　（サンプル１）　
、ＣＲＬ４０９１２　（サンプル２）およびＣＲＬ４０
８９７　（サンプル３）は、鎮静作用（運動性低下、体
温降下、グループ間攻撃の減少および興奮作用（特にα
−アドレナリンタイプ作用の）を有している。要するに
、これらの化合物は、少量投与では鎮静剤として働き、
大量投与では抗うつ剤として働く。これらの化合物は、
その鎮静作用のバリエーションによって、ヨーロッパ特
許公開箱８０，９４０号に記載されたそれらの類似化合
物、すなわちＣＲＬ４０９１５　（ＣＰ−１）、と異な
っている。さらに詳細に言えば、ＣＲＬ４０８７３ ５、ＣＲＬ４０９１２およびＣＲＬ４０８９７の鎮静作
用は、最大値まで、投与量とともに継続的に増大し、次
いで興奮作用が現れると投与量の増加とともに継続的に
かつ進行的に減少し、一方、ＣＲＬ４．０９１５の鎮静
作用は、投与量の増加につれ継続的にまたは進行的に現
れるのではなく　（この点に関しては、上記ヨーロッパ
特許公開箱８０゜９４０号の１３頁、６〜１０行参照）
、一度に全部が現れるかまたは全く現れない、すなわち
［ある投与量では鎮静作用無し、それに続くより多くの
投与量では有効な鎮静作用］であることが発見された。

ＣＲＬ４０９０３　（サンプル４）、ＣＲＬ４．０９１
０　（サンプル５）およびＣＲＬ４１０９２　（サンプ
ル６）は、鎮静作用を有し、その心臓血管作用を考慮し
て血管拡張剤として特に興味深いものである。

この発明の利点および特徴は、以下に述べる実施例およ
び薬理試験の結果の記載により、もっと明確に理解され
る。これらのデータは、発明を何４ ら限定するものではなく、発明を実例で説明するもので
ある。

０８７５） ｐ−メチルフェナシルプロミド１００ｇ（０゜４６９モ
ル）を２−イソプロピルアミノエタノール１９３．　２
３　ｇ　（１，８７６モル）およびメタノール５００ｍ
１の溶液に滴下する。混合物を３時間加熱還流し、蒸発
乾固したのち残渣を水５００ｍ１にとり、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、
硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を乾固する。

このようにして得られたＮ−β−ヒドロキシエチル−Ｎ
−（４−メチルフェナシル）イソプロピルアミンを含有
する残渣をメタノール１５００ｍｌに溶解する。混合物
を一５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３８ｇ（１
モル）を加える。反応試剤を一５°Ｃで８〜１２時間接
触させ、次いで６５ ０ｍ１の酢酸を加えたのち蒸発乾固する。残渣を水に溶
解し、ｐ）Ｔを水酸化ナトリウムで１１に調整後、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗後、水２５０ｍ
１および濃塩酸（比重１．１９）５０ｍｌの混液で抽出
する。水層をジエチルエーテルで洗浄し、水酸化ナトリ
ウムを加えてｐＨ１１とした後酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した後濾液を蒸発乾固する。

２−（Ｎ−β−ヒドロキシエチル−Ｎ−イソプロピル）
アミノ−１−ｐ−）リルエタノールを含有するこの残渣
を硫酸（比重１．８４）７６ｍｌに水浴で冷却しながら
加える。添加終了後、反応試剤を５〜２０°Ｃで１時間
接触させ、次いで水５００ｍ１、氷およびＩＯＮ水酸化
ナトリウム水溶液２７４ｍ１の混合物に注入する。酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過する。塩化水素ガスのエタノール溶液を加
えると濾液から期待した塩酸塩が析出する。これをアセ
トン／エタノールの混液（体積比１：１）から６ 再結晶するとＣＲＬ４０８７５　３８．７ｇ　（通算収
率３２％）を得る。融点２２５℃（分解）。

り ｍ−メチルアセトフェノン６７ｇ　（０，５モル）を酢
酸１００ｍ１に溶解する。この溶液を水浴で冷却し、臭
素２５．８ｍｌを加える。反応試剤を１時間接触させ、
蒸発乾固する。ｍ−メチルフェナシルプロミドを含有す
るこの残渣をアセトンに溶解し、この溶液を２−メチル
アミノエタノール１８７．５ｇ　（２，５モル）のメタ
ノール５００ｍ１溶液に加える。混合物を４時間加熱還
流し、蒸発乾固した後、残渣を水に溶解し酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗後、水５００ｍ１及び濃塩酸（
比重１．１９）６０ｍｌの混液で抽出する。水層を酢酸
エチルで洗浄後、炭酸カリウムでｐＨ１１と７ し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗後、乾燥し、
蒸発乾固する。

Ｎ−β−ヒドロキシエチル−Ｎ−（３−メチルフェナシ
ル）メチルアミンを含有するこの残渣をメタノール５０
０ｍ１に溶解する。これに水素化ホウ素ナトリウム３８
ｇ（１モル）を加え、１夜接触させる。酢酸６０ｍ１を
加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解後、蒸発乾
固し、残渣を水に溶解する。酢酸エチルで抽出後、洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過した後濾液を蒸
発乾固する。

１（Ｎ−β−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル）アミノ−
１−（ｍ−）リル）エタノールを含有するこの残渣を水
浴で冷却下濃硫酸（比重１．８４）１２５１Ｉｌｌに加
える。反応試剤を１時間接触させ、次いで反応液を水５
００ｍ１、氷およびＩＯＮ水酸化ナトリウム水溶液４６
０ｍ１の混合物に一度に加える。エーテルで抽出し、水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これに塩化水素ガ
スのエタノール溶液を加えると期待した塩酸塩が析出す
る。

８ アセトン／エタノールの混液（体積比１：１）から再結
晶すると、ＣＲＬ４０９１２　２０ｇ　（通算収率１８
％）を得る。融点１５９℃。

１） 実施例１に記載の方法に従い、Ｎ−β−ヒドロキシエチ
ルイソプロビルアミンの代わりにＮ−β−ヒドロキシエ
チルメチルアミンを用いるとＣＲＬ４０８９７が得られ
る（通算収率２３％）。融点１８６°Ｃ０ ０９０３） ９ ｐ−メチルフェナシルプロミド３６．６４ｇ　（０，１
７２モル）のアセトン溶液を２−第３級ブチルアミノエ
タノール８０．４ｇ　（０，８８７モル）のメタノール
溶液に滴下する。反応液を４時間加熱還流し、蒸発乾固
した後残渣を水に溶解する。酢酸エチルで抽出し、水洗
後、濃塩酸２０ｍ１を含む水２００ｍ１で抽出する。水
層を酢酸エチルで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。

これを無水メタノール５００ｍ１に熔解し、水素化ホウ
素ナトリウムＬｏｇを加える。反応試剤を還元反応を遂
行するため数時間接触させる。次いで酢酸２０ｍ１を加
え、反応液を蒸発乾固後、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで蒸発
乾固し、得られた残渣を、開運反応を遂行するため濃硫
酸５０ｍ１に加える。反応液を１時間放置し、水５００
ｍ１．ＩＱＮ７に酸化ナトリウム水溶液２５０ｍ１およ
び氷の混合物に注入する。

０ この混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化水素ガスのエタノー
ル溶液を加えると期待された塩酸塩が析出し、これをエ
ーテル／エタノール（体積比ｌ：１）の混液で再結晶し
て精製すると、ＣＲＬ４０９０３　１０ｇを得る。融点
２２８℃。

ｍ−トリフルオロメチルアセトフェノン３８ｇ（０゜１
９モル）をエーテル（３００ｍｌ）に溶解し、これに臭
素３０．６４ｇ　（０，１９モル）を滴下する。反応液
を約１時間放置し、蒸発乾固したのち残渣を完全に乾燥
するため真空デシケータ−中に水酸化カリウムと共に入
れる。この残渣をエーテル３００ｎ＋１に熔解し、この
溶液を２−エチルアミノエタノール３４．０８ｇ　（０
，３８モル１ ）をエーテル４００ｍ１に熔解した溶液に加える。

反応液を攪拌しながら２４時間放置し、不溶物を濾去、
エーテルで洗浄、水洗、エーテル層を濃塩酸２５ｍ１を
含む水２００ｍ１で抽出、水層をエーテルで洗浄、水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ１１とし、エーテルで抽出、
エーテル層を水洗、乾燥する。塩化水素ガスのエタノー
ル溶液を加えると期待された塩酸塩が析出する。これを
エタノール／アセトン（体積比１：１）の混液から再結
晶するとＣＲＬ４１Ｑ９２　２．３ｇを得る。融点１９
４℃。

実施した薬理試験結果を以下に要約する。

心臓血管系に関する試験結果は、ＣＲＬ４０８７５が犬
において血圧降下および頻脈を示す薬剤であることを示
した。通常の高血圧ラットにおいては、ＣＲＬ４０Ｂ７
５は心臓血管系パラメータ２ −を変化させない。

且−揮経韮尊違１乍旬硯叉 次の試験にいて、蒸留水に溶解したＣＲＬ４０８７５を
雄マウスには２０ｍ１／ｋｇ、雄ラットには５ｍｌ／ｋ
ｇの割合で腹腔内投与した。

土二前青立 マウス３匹のグループにおいて、ＣＲＬ４０８７５は１
２８ｍｇ／ｋｇの投与量で濃厚唾液および痙彎を起こし
、次いで１０分以内に３匹とも死亡し、６４ｍｇ／ｋｇ
および３２ｍｇ／ｋｇの投与量では、腹部痙彎および振
せん症状を示すが致死には至らないことが発見された。

従って雄マウスにおいては、腹腔内投与の場合のＬＤ−
〇　（死亡を起こさない最大投与量）は、６４ｍｇ／ｋ
ｇより多く　１２８ｎｒｇ／ｋｇより少ない。

■−ｕおよび　応生 ３匹のマウスのグループを投与前およびＣＲＬ４０８７
５の投与後１５分、３０分、１時間、２時間、３時間お
よび２４時間の時点で観察すると以下の事が発見された
。

３ −　３２ｎ＋ｇ／ｋｇの投与量では、 −２〜３時間の体温降下（−４，１℃）、−２時間の接
触反応性および筋緊張の低下、−２〜３時間の起毛（３
匹のうちの２匹）および −０，５時間の緩和な散瞳、 −８ｍｇ／ｋｇの投与量では、 −１時間の体温降下（−３，９°Ｃ）および−３時間の
起毛（２／３）、 −２ｍｇ／ｋｇの投与量では、 −０，５時間の緩和な体温降下（−１，５℃）を起こす
。

６匹のマウスに１または１６ｍｇ／ｋｇのアポモルフイ
ン皮下注射０．５時間前にＣＲＬ４０８７りを与える。

ＣＲＬ４０８７５は内在性体温降下効果を奏し、投与量
が増大すれば（３２ｍｇ／ｋｇ）　、アポモルフイン１
６ｍｇ／ｋｇによる体温降下に部分的に拮抗し、４ 正向習性および雷同症には変化を与えないことが発見さ
れた。

２°）−ラットにおける ＣＲＬ４０８７５を、アポモルフイン０．５ｍｇ／ｋｇ
の皮下注射０．５時間前に６匹のラットのグループに投
与する。

ＣＲＬ４０８７５は、ラットにおいてアポモルフインに
よって引き起こされる雷同症を実質的に減少させないこ
とが見い出された。

■−アンフェ　ミンとの アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）を、ＣＲＬ４０８７５
の投与３０分後に６匹のラットのグループに腹腔内注射
する。アンフェタミンにより引き起こされる雷同症は、
ＣＲＬ４０８７５により変化を受けないことが観察され
た。

■−レセルピンとの　互 レセルピン２．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射の４時間後に
６匹のマウスのグループにＣＲＬ４０８７５゜を投与す
る。体温および眼瞼下垂に対する作用が観察された。大
量投与においてＣＲＬ４０８７５５ は、レセルピンによる眼瞼下垂に変化を与えることなく
、レセルピンによる体温降下をさらに強めることが観察
された。

■−オキソトレモリンとの相互１用 オキソトレモリンの０．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射の３０
分前に６匹のマウスのグループにＣＲＬ４０８７５を投
与する。

上とし二体益Ｕ対生不作朋 ＣＲＬ４０８７５は体温降下作用を示し、大量投与では
オキソトレモリンによる体温降下に部分的に拮抗する。

２°　−せんに・する ８および３２ｎ＋ｇ／ｋｇの投与量において、ＣＲＬ４
０８７５はオキソトレモリンによる振せんの期間を長び
かせるようである。

３°）−ンコリン　生　に・する ０、５ｍｇ／ｋｇ、　２ｍｇ／ｋｇ、　８ｍｇ／ｋｇお
よび３２ｍｇ／ｋｇの投与量において、ＣＲＬ４０８７
５は、オキソトレモリン投与に続いて起こる排便を示す
マウスの比率を増加させる。

６ ■−４つのプレート−スト、虞（）１萬’ｙ　ａ試験は
、ＣＲＬ４０８７５の投与３０分後に１０匹のマウスの
グループで行われた。

ＣＲＬ４０８７５は、前行動の数の増加を起こさず、主
要な運動能力の喪失を起こさず、電気ショックによる座
中効果に変化を与えないことが観察された。

■−゛　生に・する ＣＲＬ４０８７５投与３０分後、投与３０分匹の投与群
と１２匹のコントロール群）をアクチン−ター中に置き
、その自動運動性を３０分間測定した。

２ｍｇ／ｋｇの投与量からＣＲＬ４０８７５は、自動運
動性の低下を起こし、８および３２ｎ＋ｇ／ｋｇの投与
量ではそれは大へん顕著なものとなることが見出された
。

ｙニゲ亜：１１　にり・する ３匹のマウスのグループを不透明な仕切りで分けられた
ケージの半分ずつに３週間飼育し、これ７ にＣＲＬ４０８７５を投与する。投与３０分後、仕切り
を除去して２つのグループを混ぜ１０分間に起こる闘争
数を記録する。

運動作用に緩和な効果のみを奏する使用投与量（０，５
ｍｇ／ｋｇおよび２ｎ＋ｇ／ｋｇ）において、ＣＲＬ４
０８７５は闘争抑制を起こすことが見出された。

アクチン−ター中で１８時間飼育したのちマウス（６匹
の投与群と１２匹のコントロール群）にＣＲＬ４０８７
５を投与した。マウスをただちにそれぞれの囲われた場
所へもどし、３０分後、その自動運動性を３０分間測定
した。

ＣＲＬ４０８７５は、その囲われた場所に慣れたマウス
の活動性を回復させないことが観察された。

２°）−撃によ　小した゛　生 Ｂ ＣＲＬ４０８７５の投与３０分後、マウス（１０匹の投
与群と２０匹のコントロール群）を急性の低圧性酸素欠
乏症にし、〔９０秒間で６００ｍｍＨｇの減圧（すなわ
ち約８×１０パスカル）；４５秒間で減圧から解放３次
いでアクチメーターに入れ、その運動性を１０分間記録
した。

ＣＲＬ４０８７５は、短期間減圧容器に入れられて運動
性が低下したマウスの運動性の回復を改善しないことが
見出された。

３°　−、 ガラミン・トリョードエチレート（対照クラーレ麻痺化
剤）　３２ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与３０分前に２０匹の
マウスのグループにＣＲＬ４０８７５を投与する。

使用投与量において、ＣＲＬ４０８７５は、クレーレ麻
痺化剤により引き起こされる窒息性酸素欠乏症に続く座
壁および死に要する時間を遅らせることが観察された。

又上二級論 ＣＲＬ４０８７５の神経精神薬理学的研究は、９ 少量投与においては多くの鎮静作用（反応性減少、体温
降下、運動性減少、攻撃性の大いなる減少、窒息性座壁
の遅延）、大量投与においては、抗うつ作用（アポモル
フインおよびオキソトレモリンにより起こる体温降下に
対する拮抗作用）を示した。さらに、ＣＲＬ４０８７５
は、抹消α−アドレナリン作用性興奮（唾液分泌過多、
起毛、振せん）の徴候を示すことが見出された。

次の試験において、蒸留水（ｐ　Ｈ４）に溶解したＣＲ
Ｌ４０８９７を雄マウスに２０ｍ１／ｋｇ、雄ラットに
は５ｍｌ／ｋｇの割合で腹腔内投与した。試験方法は前
記ＣＲＬ４０８７５について使用したものと同じである
。

−し二１■［性 それぞれ雄マウス３匹を含むグループにおいて、腹腔内
投与されたＣＬ４０８９７は、呼吸困難、移しい唾液分
泌（３匹のうち１匹）、座壁（２／３）および死亡（３
／３）を２５６　ｍｇ／ｋｇの投与０ 量で１０分以内に起こし、１２８ｍｇ／ｋｇの投与量で
は呼吸困難、振せん、座壁（２／３）および鎮静を起こ
すが死には至らず、６４ｍｇ／ｋｇの投与量では呼吸困
難、鎮静および振せん（１／３）を起こすことが観察さ
れた。従って腹腔内投与された場合、雄マウスにおける
ＬＩ）−０は１２８ｍｇ／ｋｇより多く　２５６　ｍｇ
／ｋｇより少ない。

■−・　口および　応↓ それぞれ３匹のマウスを含むグループについて研究し、
ＣＲＬ４０８９７について以下の事が見出された。

−６４ｍｇ／ｋｇの投与量では、 ＝　３時間の鎮静（３匹とも）、 ＝　３時間の呼吸抑制（２／３）、 −１時間のかなり多くの唾液分泌（３／３）、＝　１〜
２時間の体温降下（−２，２℃）、および −１〜２時間の散瞳、 ＝１６ｍｇ／ｋｇの投与量では、 −０，５時間の体温降下（−２，４℃）、１ −　４ｍｇ／ｋｇの投与量では、 −〇、５時間の体温降下（−２，２℃）を起こす。

４ｍｇ／ｋｇの投与量から存在する体温降下作用にもか
かわらず、ＣＲＬ４０８９７は大量投与（６４ｍｇ／　
ｋｇ）で正向習性および雷同症には変化を与えずにアポ
モルフインによる体温降下に部分的に拮抗することが観
察された。

２”）プヱ上位判団玉 ＣＲＬ４０８９７はアポモルフインによる雷同症に変化
を与えないことが見出された。

■−アンフェタミンとの　互 ６匹のラットのコントロールグループは、６匹のうちの
１匹だけに与えたアンフェタミンに全く反応を示さない
ため雷同症指数が低い。他のグループで観察された増加
は単にこの異常を反映したものである。

■−レセルピンとの ２ ＣＲＬ４０８９７は、レセルピンによる体温降下および
眼瞼下垂に変化を与えないことが観察された。

■−オキソトレモリンとのｍ １°）一体１刃ｊ目霞ｌは尻 ４ｍｇ／ｋｇからの明らかな体温降下作用にもかかわら
ず、ＣＲＬ４０８９７は大量投与（６４ｍｇ／ｋｇ）に
おいてオキソトレモリンによる体温降下に部分的に拮抗
することが観察された。

２°）−振」シＶに別Ｊ少１作月□ オキソトレモリンによる振せんは、ＣＲＬ　４０８９７
により影響されないことが見出された。

３゛）−コリン乍　性症゛に・する ＣＲＬ４０８９７は、オキソトレモリンによる末梢コリ
ン作動性興奮の徴候に変化を与えないことが観察された
。

ＣＲＬ４０８９７は、罰行動の数の増加を起こさず、主
要な運動能力の喪失を起こさず、電気シ３ ョソクによるＴ’ＡＷｊおよび致死効果に変化を与えな
いことが観察された。

１二」］■ＩＩＩ渉辻支灸作朋 ＣＲＬ４０８９７は、４ｍｇ／ｋｇの投与量からマウス
の自動運動性を抑制することが観察された。

■−グＪレープ日　に・　る ＣＲＬ４０８９７は、闘争数の明らかな減少を起こさな
いことが見出された。

ＣＲＬ４０８９７は、その囲われた場所に慣れたマウス
の活動性を回復させない。

２°）−によ　小した゛　生 ＣＲＬ４０８９７は、減圧容器中に短期量大れたため運
動性が抑制されたマウスの運動性回復について何ら改善
を示さないことが観察された。

３°）−皇■佳叛棗欠乏症 使用投与量において、ＣＲＬ４０８９７は、対４ 照りラーレ麻痺化剤（ガラミン・トリョードエチレート
）による窒息性酸素欠乏症に続いて起こる痛撃および死
亡に要する時間を遅らせることが見出された。

ＣＲＬ４Ｑ９１２　（サンプル２）に　るーＡ、心臓血
管系に対する研究 麻酔大において、腹腔内投与されたＣＲＬ４０９１２は
、１　ｍｇ／ｋｇの投与量では血圧を上昇させる薬剤で
あり、この作用は５ｍｇ／ｋｇの投与量で減少し、５ｍ
ｇ／ｋｇからと徐脈が起こることが見出された。

覚醒ラットにおいて、ＣＲＬ４０９１２は、平均血圧に
作用を及ぼさず、徐脈が短期間であることが見出された
。

さらにＣＲＬ４０９１２は、α−興奮タイブの作用を有
することが見出された。

Ｂ、神経精神薬理学的研究 実施された試験において、蒸留水（ｐＨ４，５）に溶解
したＣＲＬ４０９１２を、雄マウスには２０ｍ１／ｋｇ
、雄ラットには５ｍｌ／ｋｇの割合で腹腔５ 内投与した。試験方法と前記ＣＲＬ４０８７５の場合と
同じである。

−雄マウスにおけるＬＤ−０は、腹腔内投与の場合、１
２８ｍｇ／ｋｇより多く　２５６ｍｇ／ｋｇより少い； −ＣＲＬ４０９１２は、非富に明白な末梢α−アドレナ
リン作動性興奮作用（起毛、眼球突出、レセルピンによ
る眼瞼下垂に対する明らかな拮抗作用）を有する； −一方、中枢レベルでは、ＣＲＬ４０９１２は、α−ア
ドレナリン作用阻害剤の鎮静作用またはクロニジン（α
−前シナプス受容体の興奮剤）と比較されうる鎮静作用
（運動性低下、体温降下）を有する。この鎮静作用は、
攻撃の減少および窒息性酸素欠乏症の後に起こる痛撃お
よび死亡に要する時間の遅延を考慮に入れている；−　
しかしながら、ＣＲＬ４０９１２は、α−ブロッカ−お
よびクロニジンとは異り、アンフェタミンによる雷同症
の強度を減少させず、またクロニジンと異り、その囲わ
れた場所に慣れたマウ６ スの運動活性の回復を起こさない； −最後に、大量投与においては、ＣＰＬ４０９１２は、
アポモルフインおよびオキソトレモリンの体温降下作用
に拮抗し、より少量の投与においては、α−ブロッカ−
およびクロニジンとは異って、レセルピンの体温降下作
用に拮抗する；ことが見出された。

要するに、ＣＲＬ４０９１２は、少量投与においては鎮
静剤として働き、大量投与においては抗うつ剤として働
くが、その生体内の作用メカニズ、ムは、しばしばα−
ブロッカ−およびクロニジンとは異っている。

前記ＣＲＬ４０８７５についての試験方法に従い、毒性
および神経精神薬理学的研究を行った結果、以下の事が
観察された。

−ＣＲＬ４０９０３ニ ー　雄マウスにｎｉｍ！内投与した場合のＬＤ−０７ は１２８ｍｇ／ｋｇより多い、 −雄マウスに６４ｍｇ／ｋｇおよび１２８ｍｇ／ｋｇを
腹腔内投与および雄ラットに３２ｍｇ／ｋｇをｌｌｉ腔
内投与すると鎮静および呼吸抑制が起こった。

−ＣＲＬ４０９１０ニ ー　雄マウスに腹腔内投与した場合のＬＩ）−〇は１２
８ｍｇ／ｋｇより多い、 −雄マウスに６４＋ｎｇ／ｋｇを腹腔内投与すると鎮静
（０，５〜３時ｌ′Ｉｉ）、呼吸抑制（０，５〜３時間
）および緩和な体温降下（０，５時間）を起こした。

−ＣＲＬ４１０９２ニ ー　雄マウスに腹腔内投与した場合のＬＤ−０は２５６
　ｍｇ／ｋｇより多い、 −マウスに腹腔内投与した場合、３２ｍｇ／ｋｇの投与
量では緩和な体温降下が起こり、１２８ｍｇ／ｋｇの投
与量では鎮静（０，５時間）および恐怖反応、接触反応
性および筋緊張の低下が起こり、ラットに腹腔内投与し
た場合には、６４ｍｇ／ｋＨの投与量で接触反応性およ
び筋緊張の低下とともに８ 一過性の鎮静が起こる。

心臓血管系の試験結果を以下に要約する。

−ＣＲＬ４０９０３ 麻酔大に最初十二指腸内投与次いで静脈内投与した場合
、ＣＲＬ４０９０３は、血圧に何ら作用せず；Ｉｍｇ／
ｋｇから頻脈効果を有し、２．５＋ｎｇ／ｋｇから大腿
血流量率を増加しく最大値２０ｍｇ／ｋｇで＋１５０％
）、ＣＲＬ４０９０３により起こる血管拡張はプロパノ
ロールによっては完全には抑制されず；ＣＲＬ４０９０
３はノルアドレナリンによる高血圧症に変化を与えず、
イソプレナリンによる低血圧症を回復させる。

−ＣＲＬ４０９１０ 麻酔大に十二指腸内投与した場合、ＣＲＬ４０９１０は
、非常に少量投与（０、５ｍｇ／ｋｇ）で大腿および椎
骨血流量率を有効に増加し；１ｍｇ／ｋｇで頻脈が現れ
るが弱いままであり；犬において呼吸を刺激し；静脈圧
のように直腸および皮膚温度を進行的に上昇させ；ＣＲ
Ｌ４０９１０は、イソプレナリンの作用に変化を与えず
、ノルアドレナ９ リンによる高血圧症を回復させ；ＣＲＬ４０９１０の心
拍および椎骨血流量率に対する作用は、１ｍｇ／ｋｇの
静脈内投与においてプロパノロールにより拮抗されるが
、ＣＲＬ４０９１０により起こる大腿血流量率の増加は
完全にはプロパノロールによっては拮抗されない。

−ＣＲＬ４１０９２ 麻酔大に十二指腸内投与した場合、ＣＲＬ４１０９２は
１ｍｇ／ｋｇから大腿血流量率を大いに増加し；椎骨血
流量率の減少並びに直腸および皮膚温度の降下が観察さ
れ、ＣＲＬ４１０９２は、心拍に変化を与えず、血圧を
増加する傾向があり；ＣＲＬ４１０９２は非常にわずか
にβ「およびβ：であり；ノルアドレナリンによる高血
圧症を亢進させ；試験の終わりに犬に注射されたプロパ
ノロールは、心拍およびＣＲＬ４１０９２による大腿血
流量率を非常にわずかに減少させるが、それでも大腿血
流量率は標準値以上を維持する。

臨床試験において、うつ病の治療にＣＲＬ４０８７５　
（サンプル１）　、ＣＲＬ４０９１２　（サン０ プル２）およびＣＲＬ４０８９７　（サンプル３）を用
いて人で良い結果が得られた。

出願人　ソシエテ　アノニム　デイトウラボラトワル　
エル　ラフオン 代理人　弁理士　樋口　豊治 弁理士　植木　久− 他２名 １ 表■

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａｌ　２−ｐ−トリル−４−イソプロピルモル
   ホリンおよびその付加塩、 （ｂｌ　２−ｍ−トリル−４−メチルモルホリンおよび
   その付加塩、 ｆｃ）２−ｐ−）サル−４−メチルモルホリンおよびそ
   の付加塩、 （ｄ）２−ｏ−）ジル−４−第３級ブチルモルホリンお
   よびその付加塩、 （θ）２−ｐ−）ジル−４−第３級ブチルモルホリンお
   よびその付加塩、および （ｆ１２−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−２−
   ヒドロキシ−４−エチルモルホリンおよびその付加塩よ
   りなる２−トリル−４−アルキルモルホリン類から選ば
   れた一般式 （式中、Ａｒはトリルまたはトリフルオロメチルフェニ
   ル基、Ｚは水素またはヒドロキシ、Ｒは炭素数１〜４の
   アルキル基を意味する） で示される２−トリルモルホリン誘導体。
2. （２）２−ｐ−４リルー４−イソプロピルモルホリンお
   よびその付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
3. （３）２−ｍ−）サル−４−メチルモルホリンおよびそ
   の付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）２−ｐ−）サル−４−メチルモルホリンおよびそ
   の付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）２−１）−）ジル−４−第３級ブチルモルホリン
   およびその付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
6. （６）２−ｏ−）ジル−４−第３級ブチルモルホリンお
   よびその付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
7. （７）２−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−２−
   ヒドロキシ−４−エチルモルホリンおよびその付加塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）２−ｐ−）リルー４−イソプロピルモルホｌＪ：
   ／、２−ｍ−）サル−４−メチルモルホリン、２−ｐ−
   １−サル−４−メチルモルホリン、２−０−）ジル−４
   −第３級ブチルモルホリン、２−ｐ−）ジル−４−第３
   級ブチルモルホリン、２−（ｍ−トリフルオロメチルフ
   ェニル）−２−ヒドロキシ−４−エチルモルホリンおよ
   びそれらの付加塩よりなる化合物群から選ばれた２−ト
   リル−４−アルキルモルホリン誘導体の少な（とも１種
   と生理学的に許容しうる賦形剤を含有する治療用組成物
   。
9. （９）一般式 （式中、Ａｒはトリル基、Ｒは炭素数１〜４のアルキル
   基を意味する） で示される２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−β−ヒドロキシエ
   チル）アミノ−１−トリルエタノールを０〜２５℃で少
   なくとも１時間、濃硫酸により閉環することを特徴とす
   る １ａ１２−ｐ−）ツルー４−イソプロピルモルホリン、 （ｂ）２−ｍ−１−サル−４−メチルモルホリン、 （Ｃ）　２−ｐ−）リルー４−メチルモルホリン、 ＋ｄ）２−ｏ−トリル−４−第３級ブチルモルホリンお
   よび （ｅ）　１−ｐ−）ジル−４−第３級ブチルモルホリン
   およびそれらの付加塩よりなる化合物群から選ばれた一
   般式 （式中、ＡｒおよびＲは前と同じ意味、Ｚは水素または
   ヒドロキシを意味する） で示される２−トリルモルホリン誘導体の製造）追。
10. （１０）式 で示されるｍ−トリフルオロメチルフェナシルプロミド
    と、一般式 ％式％（） （式中、Ｒはエチルを意味する） で示されるＮ−β−ヒドロキシエチルアルキルアミンを
    、特にジメチルエーテルおよびジエチルエーテルから選
    ばれた不活性溶媒中で、（ＴＶ）　１モルに対し約２モ
    ルの（Ｉ［［−２）の割合で、４〜２４時間、５〜２５
    ℃で反応させることを特徴とする一般式 （式中、Ａｒはｍ−トリフルオロメチルフェニル、Ｚは
    ヒドロキシ、Ｒはエチルを意味する） で示される２−トリルモルホリン誘導体およびその付加
    塩の製造方法。