JPH0560455B2 - - Google Patents
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- JPH0560455B2 JPH0560455B2 JP60183768A JP18376885A JPH0560455B2 JP H0560455 B2 JPH0560455 B2 JP H0560455B2 JP 60183768 A JP60183768 A JP 60183768A JP 18376885 A JP18376885 A JP 18376885A JP H0560455 B2 JPH0560455 B2 JP H0560455B2
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
［発明の概要］
この発明は一般式
（式中、R1はC1−C4アルキルまたはC3−C6シ
クロアルキル、R2はＨまたはC1−C4アルキル、
またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラ
ジノ、４−メチルピペラジノ、４−（β−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノ、４−フエニルピペラジ
ノおよび４−（ｐ−クロロフエニル）ピペラジノ
基から選ばれたＮ−複素環式基を形成することが
できる、をそれぞれ意味する）で示される新規な
１−（アミノフエニル）−２−アミノプロパノン誘
導体およびその付加塩の製造に関するものであ
る。 これらの新規誘導体は医薬として有用である。
これらは対応するアセチル化された化合物の脱ア
セチル化により得られる。 この発明は新規な１−（アミノフエニル）−２−
アミノプロパノン誘導体の製造に関する。これら
の新規誘導体は治療上有用であり、特に中枢神経
系（CNS）に対する抗うつ剤として有用である。 （アミノフエニル）アミノアルカノン誘導体は
すでに記載されており公知である。１−（４−ア
ミノフエニル）−４−モルホリノブタノン、１−
（４−アミノフエニル）−４−（３−メチルモルホ
リニル）ブタノンおよび１−（４−アミノフエニ
ル）−４−（３−第３級ブチルモルホリニル）ブタ
ノンは特にフランス公開明細書2035155号（FR−
Ａ−2035155）からモノアミンオキシダーゼの選
択的阻害剤として知られている。 今回、上記の誘導体と構造的に異なるこの発明
の１−（アミノフエニル）−２−アミノプロパノン
誘導体が価値あるうつ病治療効果を有しているこ
とが発見された。この発明の新規誘導体は、すべ
てCNSに有効であり、特に抗うつ作用を有して
いる。 この発明の新規誘導体は(a)一般式 （式中、R1はC1−C4アルキルまたはC3−C6シ
クロアルキル、R2はＨまたはC1−C4アルキル、
またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラ
ジノ、４−メチルピペラジノ、４−（β−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノ、４−フエニルピペラジ
ノおよび４−（ｐ−クロロフエニル）ピペラジノ
基から選ばれた５員〜７員のＮ−複素環式基を形
成することができる、をそれぞれ意味する）に対
応する１−（アミノフエニル）−２−アミノプロパ
ノンおよび(b)その付加塩から選ばれる。 R1およびR2の定義に含まれるC1−C4アルキル
としては特にCH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，
CH（CH3）2，Ｃ（CH3）3，CH（CH3）CH2CH3，
CH2CH（CH3）2およびCH2CH2CH2CH3が挙げら
れる。 R1の定義に含まれるC3−C6シクロアルキルと
しては特にシクロプロピル、シクロペンチルおよ
びシクロヘキシルが挙げられる。 この発明に好適なＮ−複素環式基NR1R2は好
ましくは飽和されているものである。この複素環
式基は５員〜７員環を含有し、Ｎ，ＯおよびＳか
ら選ばれた２番目の複素原子を含むことができ、
上記に示されるように置換されていてもよい。 上記の定義においてフエニル基上のアミノ基は
カルボニル基に対してオルト、メタあるいはパラ
位に存在することができ、好ましいのはパラまた
はメタ位である。 付加塩はここでは一方では上記の遊離塩基の１
つを鉱酸または有機酸と反応させて得られる酸付
加塩、もう一方ではアンモニウム塩を意味するも
のと理解される。上記の遊離塩基と塩を形成する
ために用いられる酸としては、塩酸、臭化水素
酸、酢酸、義酸、プロピオン酸、しゆう酸、フマ
ール酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮
酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン
酸およびｐ−トルエンスルホン酸が特に挙げられ
る。アンモニウム塩を得ることを可能にする化合
物としては特にCH3ＩおよびCH3Clが挙げられ
る。一般に酸付加塩がアンモニウム塩より好まし
い。 この発明による多数の化合物が下記の第１表に
示されるが、いずれにしてもこれは限定を意味す
るものではない。ここにおける融点はコフラー・
バンチ（Kofler bench）により決定された即時
的（intantaneous）な融点である。
クロアルキル、R2はＨまたはC1−C4アルキル、
またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラ
ジノ、４−メチルピペラジノ、４−（β−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノ、４−フエニルピペラジ
ノおよび４−（ｐ−クロロフエニル）ピペラジノ
基から選ばれたＮ−複素環式基を形成することが
できる、をそれぞれ意味する）で示される新規な
１−（アミノフエニル）−２−アミノプロパノン誘
導体およびその付加塩の製造に関するものであ
る。 これらの新規誘導体は医薬として有用である。
これらは対応するアセチル化された化合物の脱ア
セチル化により得られる。 この発明は新規な１−（アミノフエニル）−２−
アミノプロパノン誘導体の製造に関する。これら
の新規誘導体は治療上有用であり、特に中枢神経
系（CNS）に対する抗うつ剤として有用である。 （アミノフエニル）アミノアルカノン誘導体は
すでに記載されており公知である。１−（４−ア
ミノフエニル）−４−モルホリノブタノン、１−
（４−アミノフエニル）−４−（３−メチルモルホ
リニル）ブタノンおよび１−（４−アミノフエニ
ル）−４−（３−第３級ブチルモルホリニル）ブタ
ノンは特にフランス公開明細書2035155号（FR−
Ａ−2035155）からモノアミンオキシダーゼの選
択的阻害剤として知られている。 今回、上記の誘導体と構造的に異なるこの発明
の１−（アミノフエニル）−２−アミノプロパノン
誘導体が価値あるうつ病治療効果を有しているこ
とが発見された。この発明の新規誘導体は、すべ
てCNSに有効であり、特に抗うつ作用を有して
いる。 この発明の新規誘導体は(a)一般式 （式中、R1はC1−C4アルキルまたはC3−C6シ
クロアルキル、R2はＨまたはC1−C4アルキル、
またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラ
ジノ、４−メチルピペラジノ、４−（β−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノ、４−フエニルピペラジ
ノおよび４−（ｐ−クロロフエニル）ピペラジノ
基から選ばれた５員〜７員のＮ−複素環式基を形
成することができる、をそれぞれ意味する）に対
応する１−（アミノフエニル）−２−アミノプロパ
ノンおよび(b)その付加塩から選ばれる。 R1およびR2の定義に含まれるC1−C4アルキル
としては特にCH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，
CH（CH3）2，Ｃ（CH3）3，CH（CH3）CH2CH3，
CH2CH（CH3）2およびCH2CH2CH2CH3が挙げら
れる。 R1の定義に含まれるC3−C6シクロアルキルと
しては特にシクロプロピル、シクロペンチルおよ
びシクロヘキシルが挙げられる。 この発明に好適なＮ−複素環式基NR1R2は好
ましくは飽和されているものである。この複素環
式基は５員〜７員環を含有し、Ｎ，ＯおよびＳか
ら選ばれた２番目の複素原子を含むことができ、
上記に示されるように置換されていてもよい。 上記の定義においてフエニル基上のアミノ基は
カルボニル基に対してオルト、メタあるいはパラ
位に存在することができ、好ましいのはパラまた
はメタ位である。 付加塩はここでは一方では上記の遊離塩基の１
つを鉱酸または有機酸と反応させて得られる酸付
加塩、もう一方ではアンモニウム塩を意味するも
のと理解される。上記の遊離塩基と塩を形成する
ために用いられる酸としては、塩酸、臭化水素
酸、酢酸、義酸、プロピオン酸、しゆう酸、フマ
ール酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮
酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン
酸およびｐ−トルエンスルホン酸が特に挙げられ
る。アンモニウム塩を得ることを可能にする化合
物としては特にCH3ＩおよびCH3Clが挙げられ
る。一般に酸付加塩がアンモニウム塩より好まし
い。 この発明による多数の化合物が下記の第１表に
示されるが、いずれにしてもこれは限定を意味す
るものではない。ここにおける融点はコフラー・
バンチ（Kofler bench）により決定された即時
的（intantaneous）な融点である。
【表】
【表】
この発明の好ましい化合物は、１−（４−アミ
ノフエニル）−２−イソプロピルアミノ−、１−
（４−アミノフエニル）−２−第３級ブチルアミノ
−、１−（４−アミノフエニル）−２−ピロリジノ
−、１−（４−アミノフエニル）−２−エチルアミ
ノ−、１−（４−アミノフエニル）−２−ジメチル
アミノ−、１−（４−アミノフエニル）−２−モル
ホリノ−および１−（４−アミノフエニル）−２−
シクロプロピルアミノ−プロパノンおよびその付
加塩を含む。 新規な１−（アミノフエニル）−２−アミノプロ
パノン誘導体は慣用の反応機構を適用することに
よりそれ自体公知の方法により製造できる。この
発明によれば次の反応式により表される２合成法
がこの誘導体の製造に勧められる。 この発明の方法は式（）（式中、R1およびR2
は前と同じ意味）で示される１−（アセチルアミ
ノフエニル）−２−アミノプロパノン誘導体を、
反応溶媒の還流温度で少なくとも0.25時間、塩酸
水溶液で脱アセチル化反応に付すことからなる。 この脱アセチル化は１モルの化合物に0.7〜
２の4N塩酸を反応溶媒の還流温度で0.25〜１
時間反応させると有利に進行する。 もちろん上記方法はこの発明の式（）で示さ
れるすべての化合物の合成に適用できる。 この発明の新規１−（アミノフエニル）−２−ア
ミノプロパノン誘導体は治療上有用である。これ
らはすべてCNSに活性を有し、特にすべて抗う
つ作用を有する。神経精神薬理学的試験の結果は
これらの誘導体の大部分が刺激あるいは興奮作用
を有していることを示している。 神経精神薬理学的見地からみた最も価値ある生
成物は、 実施例１（CRL41153），２（CRL41178）および
３（CRL41213）の各生成物である。 この発明によれば、少なくとも１つの１−（ア
ミノフエニル）−２−アミノプロパノン誘導体ま
たは１つのその非毒性付加塩を活性成分として、
うつ病治療組成物が推奨される。 もちろん、このタイプの組成物においては、活
性成分は薬学的有効量存在する。 この発明のさらに有利な点および特徴は一方で
は次の製造実施例の記載およびもう一方では薬理
学的試験の結果を読むことによりより明らかに理
解されるであろう。これらのデータは全体として
いずれにしても限定を意味するものではなく、説
明として示されるものである。 製造 １−（４−アミノフエニル）−２−ピロリジノプ
ロパノン２塩酸塩の製造 （実施例５：コード番号：CRL41222） １−（４−アセチルアミノフエニル）−２−クロ
ロプロパノン（22.6ｇ）をピロリジン（50ml）お
よび水（20ml）に溶解し、反応混合物を２時間加
熱還流する。反応しない過剰のピロリジンを減圧
留去し、油状の蒸発残渣を4N塩酸100ml）に溶解
する。反応混合物を0.5時間加熱還流し、次いで
減圧蒸発する。残渣をエタノールから結晶化する
とCRL41222（11.5ｇ、収率40％）を得る。融点
（inst.）200℃。 製造 １−（４−アミノフエニル）−２−イソプロピルア
ミノプロパノン２塩酸塩の製造 （実施例１：コード番号：CRL41153） １−（４−アセチルアミノフエニル）−２−イソ
プロピルアミノプロパノン塩酸塩（10ｇ）を4N
塩酸（100ml）に溶解し、この溶液を0.5時間加熱
還流する。減圧蒸発およびメタノール／アセトン
混液（１：１体積比）から再結晶すると
CRL41153（16.7ｇ、収率60％）を得る。融点
（inst.）210℃。 製造 １−（４−アミノフエニル）−２−モルホリノプロ
パノン２塩酸塩の製造 （実施例８；コード番号：CRL41237） １−（４−アセチルアミノフエニル）−２−モル
ホリノプロパノン塩酸塩（19ｇ，0.0608モル）の
4N塩酸（100ml）溶液を１時間加熱還流する。こ
れを減圧下に蒸発乾固し、蒸発残渣をベンゼンに
溶解したのちデイーン・スターク（Dean−
Stark）装置を用いて共沸蒸留する。期待された
生成物が結晶化する。CRL41237（11.2ｇ、収率60
％）を濾取する。融点（inst.）210℃（分解）。 製造 １−（３−アミノフエニル）−２−ピペリジノプ
ロパノン２塩酸塩の製造 （実施例15；コード番号：CRL41263） １−（３−アセチルアミノフエニル）−２−ピペ
リジノプロパノン塩酸塩（9.9ｇ、0.0318モル）
の4N塩酸（50ml）溶液を１時間加熱還流する。
反応液を減圧下に蒸発乾固し残渣をベンゼンに溶
解したのちデイーン・スターク装置を用いて共沸
蒸留する。生成する沈殿を濾過するとCRL41263
（9.8ｇ、収率約100％）を得る。融点（inst.）200
℃（分解）。 製造 １−（４−アミノフエニル）−２−メチルアミノ
プロパノン２塩酸塩の製造 （実施例４；コード番号：CRL41218） １−（４−アセチルアミノフエニル）−２−メチ
ルアミノプロパノン塩酸塩（5.5ｇ、0.021モル）
の4N塩酸（35ml）溶液を0.25時間加熱還流する。
反応液を蒸発乾固し、蒸発残渣をベンゼンに溶解
したのちデイーン・スターク装置を用いて共沸蒸
留する。生成する沈殿を熱したメタノールで洗浄
して精製するとCRL41218（3.9ｇ、収率72％）を
得る。融点（inst.）220℃（分解）。 Ａ CRL41153（実施例１の生成物）についての
試験 次に記載する神経精神薬理学的試験では、蒸留
水溶液（PH1.5）でのCRL41153が、オスのマウス
に対して20ml／Kgおよびオスのラツトに対して５
ml／Kgの量を腹腔内投与される。 毒性 オスのマウスでは、腹腔内吸収によるLD−Ｏ
（最大非致死量）は65mg／Kgより大きく、また
LD60はおよそ128mg／Kgである。 全体の行動および反応性 ３匹の動物からなるグループが、CRL41153の
投与前、ならびに投与後0.25時間、0.5時間、１
時間、２時間、３時間および24時間後に観察され
る。次の観察が行なわれる： 1°）マウスにおいて 0.5mg／Kgの投与量： − 特異的な症候はない； ２mg／Kgの投与量： − 投与0.5時間後に軽度の興奮 − １時間の常同症、そして − 恐怖反応（１時間の間）及び接触に対す
る反応性（投与２〜３時間後）の増加； ８mg／Kgの投与量： − ３時間の興奮、そして − 恐怖反応（３時間続く）及び接触に対す
る反応性（24時間続く）の増加； 32mg／Kgの投与量： − ３時間続く興奮及び常同症、 − 恐怖反応（２時間続く）及び接触に対す
る反応性（24時間続く）の増加、 − 投与0.5時間後のわずかな過温症（＋1.1
℃） そして、 − 緩かな散瞳； 2°）ラツトにおいて 0.25mg／Kgの投与量： − 特異的な症候はない； １mg／Kgの投与量： − 投与１時間後に最大値に到達する、 １時間続く散瞳； ４mg／Kgの投与量： − 投与0.5時間後の興奮及び２時間続く常
同症、 − 投与0.5時間後を最大（＋1.9℃）とす
る、３時間続く過温症、そして − 投与0.5時間後に最大値に到達する、２
時間続く散瞳；そして、 16mg／Kgの投与量： − 投与0.5時間後の興奮、 − ３時間続く常同症、 − ３時間続く恐怖反応の増加、そして − 投与0.5時間後に最大値を示す、３時間
続く散瞳。 アポモルフインとの相互作用 (1) マウスにおいて： ６匹のマウスから成る群が、１または16mg／Kg
のアポモルフインの皮下注入の0.5時間前に
CRL41153を吸収する。２mg／Kgの投与量、８
mg／Kgの投与量並びに32mg／Kgの投与量におい
て、CRL41153（前記投与量で過温症とする）は
正向行動および常同症的行動を変化させることな
く、アポモルフインにより引き起こされる過温症
に抗することが認められる。 (2) ラツトにおいて CRL41153は、アポモルフイン0.5mg／Kgの皮下
注入の0.5時間前に６匹のラツトの群に投与され
る。0.5mg／Kgの投与量からCRL41153はアポモル
フインにより引き起こされる常同症の相剰作用を
引き起こすことが認められる。 アンフエタミンとの相互作用 ６匹のラツトから成る群に、CRL41153の吸収
の30分後に、アンフエタミン（２mg／Kg）が、腹
腔内に注入される。１mg／Kgの投与量、４mg／Kg
の投与量及び16mg／Kgの投与量ではCRL41153
が、アンフエタミンより引き起こされる常同症の
強度を上げ持続時間を延ばすことがわかる。 レセルピンとの相互作用 レセルピン2.5mg／Kgを腹腔内に注入して４時
間後に、６匹のマウスから成るグループに
CRL41153を与える。 0.5mg／Kgの投与量から、CRL41153が、レセル
ピンより引き起こされた過温症及び錯聴症に拮抗
する事がわかる。 オキソトレモリンとの相互作用 オキソトレモリン0.5mg／Kgの腹腔内注入の0.5
時間前に、６匹のマウスから成るグループに
CRL41153が投与される。 (1) 温度への作用 ２mg／Kgおよび８mg／Kgの投与量、特に32mg／
Kgおよび128mg／Kgの投与量において、
CRL41153は、オキソトレモリンの過温作用に拮
抗することが解る。 (2) ふるえへの作用 ８mg／Kgおよび32mg／Kgの投与量では、
CRL41153は、明らかにオキソトレモリンにより
引き起こされたふるえに部分的に拮抗することが
分かる。 (3) 末梢コリン性症候への作用 CRL41153が過度なα−アドレナリン刺激作用
を有していることが認められる。 ４プレートテスト、牽引および電気シヨツ
クへの作用 この試験は、CRL41153の投与後30分後に、10
匹のマウスから成るグループについて行なわれ
る。 大量投与量では、CRL41153が電気シヨツクの
痙攣作用に拮抗することが解る。 自発的固有運動性への作用 CRL41153を投与されて0.5時間後に、マウス
（投与は６匹：対照動物は12匹）は、アクチメー
ター内に配置され、そこでは彼らは固有運動性が
30分の間記録される。 CRL41153がマウスの自発的運動性を増加する
ことが認められる。 グループ間の攻撃への作用 不透明な仕切りにより分割されたケージ内の２
個の半領域に、３週間の間、３匹のマウスから成
るグループが居住した後、CRL41153を投与す
る。半時間後、仕切りを去ることによつて、２グ
ループは一緒にされ、10分間に発生した喧嘩の数
が記録される。 ８mg／Kgの投与量では、CRL41153は喧嘩の数
を減らすことが分かる。 様々に薬剤により混乱される形態への作用 (1) エンクロージヤーへの習慣性により減じ
られる固有運動性 18時間の間アクチメータ内で居住した
後、マウス（投与は６匹、対照動物は12
匹）がCRL41153を受け入れる。彼らは、
それぞれのエンクロージヤーに直ちに戻
り、かつ半時間後、その固有運動性が30分
の間記録される。 CRL41153が、それぞれのエンクロージ
ヤーに慣れたマウスの運動活性における明
瞭な回復をもたらすことが認められる。 (2) 低酸素攻撃により減じられる固有運動性
CRL41153を受け入れた半時間後に、（投
与は10匹、対照動物は20匹の）マウスが、
急性低比重性酸素欠乏症［90秒間の600mm
Hg（即ち約８×104Pa）の減圧：45秒間の
真空の開放］にさらされ、次にアクチメー
タ内に置かれ、そこでは彼等の固有運動性
が10分間記録される。 0.5mg／Kgの投与量から、CRL41153は、
減圧されたエンクロージヤー内での短い期
間、その運動性が抑圧されたマウスにおけ
る運動回復の明らかな改善をもたらすこと
が認められる。 (3) 窒息剤酸素欠乏症 10匹のマウスから成るグループが、32mg／Kgの
化トリエトヨウ化ガラミン（標準クラーレ作用
薬）の腹腔内投与の半時間前にCRL41153を受け
入れる。 CRL41153は、32mg／Kgの投与量においてクラ
ーレ作用薬により引き起こされる窒息剤酸素欠乏
症に続き生じる痙攣および死に至るまでの時間を
変化させないことが認められる。 XI バルビタールとの相互作用 CRL41153の投与半時間後に、10匹のマウスか
ら成るグループが、バルビタール（220mg／Kg）
の腹腔内注入を受ける。 0.5〜32mg／Kgの投与量において、CRL41153が
バルビタールにより引き起こされる眠りの期間を
短縮し、眠り込むまでの時間を増加すること（全
拮抗作用は、８及び32mg／Kgで得られる）が解
る。 XII 「行動的絶望」への作用 CRL41153を受け入れた半時間後、６匹のマウ
スから成るグループが、６cmの高さまで水を充た
されたビーカー内に置かれる。浸漬に続き、２分
および６分の間非可動性の全期間が記録される。 0.5mg／Kg以上の投与量では、CRL41153は、強
制的に浸されてきたマウスの非可動性期間を減じ
ることが認められる。 結論 上記の神経精神薬理学的試験全体は、
CRL41153が以下の効果を有することを示す。 抗抑制作用：フポモフイン、レセルピンまたは
オキソトレモリンにより引き起こされる過温症へ
の拮抗作用ならびに「絶望」による非移動性の期
間の短縮。 興奮作用：マウス及びラツトにおける興奮、マ
ウスおよびラツトにおける常同症的運動の存在、
アポモルフインおよびアンフエタミンにより引き
起こされる常同症の相剰作用、運動能の増大、減
圧されたエンクロージヤー内で短い期間その固有
運動性が抑圧されてきたマウスにおける運動回復
の改善、エンクロージヤーに慣れたマウスの運動
活力の明らかな回復、ならびに、 末梢α−アドレナリン刺激作用：レセルピンに
より引き起こされる散瞳（起毛でも唾液分泌でも
ない）および上眼瞼下垂に対する拮抗作用。なら
びに 鎮痙作用：大量投与量で鎮痙作用を有する。 上記より、CRL41153がCNSへの抗抑制剤とし
て機能することが解る。抗抑制効果は、同投与量
では、明らかな刺激成分に関連される。 XI 比較試験 1°）経口投与 胃内投与によつて着手された試験は、
CRL41153が以下の様な作用を示す非常にアクテ
イブな物質であることを示す。 − 運動亢進性 − バルビタールによつて誘起される眠りの
抑制 − アポモルフインによつて誘起される低温
症への拮抗。 一般に、胃内投与によつて抗抑制作用、刺激及
び／又は興奮作用は４mg／Kgの投与量から出現す
ることが認められる。従つてCRL41153の胃内投
与における作用は、腹腔内投与と同様である；刺
激及び／又は興奮作用並びに抗抑制作用が同等の
投与量で出現する。 2°）心血管試験 麻酔犬を用いて検討したところによると
CRL41153は、2.5〜５mg／Kgの経口投与量におい
て、大腿動脈及び脊髄動脈の血流量を増加させる
ことが分かつた。大腿動脈及び脊髄動脈血流量
は、プロプラノロールによつて抑制される。
CRL41153は、イソプレナリンの血圧に対する作
用を変えず、又適度なα−アドレナリン刺激作用
を有していることが分かる。高血圧によつて招か
れる反射的な徐脈は、頻脈に変換される。この作
用は、アトロピンや神経節遮断剤の性質に由来す
る。 3°）アンフエタミンとの違い CRL41153は、常同症を引き起こす作用機構や
ニグロストリアタールドーパーミン系
（nigrostriatal dopaminergic）に対する作用の
点でアンフエタミンと異なる（α−メチルチロシ
ンとの相互作用によつて調査される作用であつ
て、アンフエタミンによつて誘起される常同症に
ついては全面的に禁止するが、CRL41153の場合
は減少するのみである）。 Ｂ CRL41178（実施例２の生成物）についての
試験 CRL41178の神経精神薬理学的研究は、
CRL41153について上記された様に行なわれた。
そして前記CRL41178は腹腔内投与において以下
の様な作用を有している。 明らかな刺激作用： マウス及びラツトにおける興奮及び機能亢進、
常同行動及びラツトにおけるアポモルフインとア
ンフエタミンの作用の強化、バルビタールによつ
て引き起こされる眠りへの拮抗、運動能の増加、
エンクロージヤーへ慣れた後の運動能の回復、前
記した低比重、低酸素によつて抑制されているマ
ウスの運動能の運動回復の改善、 最適な抗抑制作用： アポモルフイン、レセルピン及びオキソトレモ
リンにより引き起こされる過温症への拮抗作用、
所謂「絶望」による非移動性の減少、 適度なα−アドレナリン性刺激作用： レセルピンにより引き起される上眼瞼下垂への
緩やかな拮抗作用及び散瞳（起毛でも唾液分泌で
もない）、並びに 抗痙撃作用：大量投与量において、 電気シヨツクの痙攣作用に対する拮抗作用、こ
れら全ての試験において、CRL41178は少ない投
与量から刺激剤の様に作用する。この刺激作用は
抗抑制成分に関係づけられる。 胃内投与において、CRL41178は、腹腔内投与
後と同様の作用を有している。経口投与による抗
抑制作用は腹腔内投与より明らかに改善されるこ
とが指摘されるべきである。 アンフエタミンとの違い 常同症は、α−メチルチロシンによるカテコー
ルアミン合成の過程を全体的に阻害するアンフエ
タミンによつて引き起こされるが、これは、本質
的には新たに合成されるカテコールアミン（恐ら
くドーパミン）のプール（pool）に依存している
様に思われる。このプール（pool）は、少なくと
も部分的にはCRL41178により誘発される常同症
を明示する機構に含まれる様に思われる。 CRL41178は、グループ分けされたマウスに発
現する特異的な毒性や常同運動を示す点で特にア
ンフエタミンと類似しているが、常同症を引き起
こす作用機構についてはアンフエタミンと異なつ
ている。 Ｃ CRL41213（実施例３の生成物）についての
試験 神経精神薬理学試験が、CRL41153について行
なつた上記の様な手法に従つて行なわれた。
CRL41213の場合は、雄のマウスに20mg／Kg、雄
のラツトに５mg／Kgの量で蒸留水溶液を腹腔内投
与する。そして注入された溶液のPHは、下記第２
表に示すCRL41213の濃度に従つて変化する。
ノフエニル）−２−イソプロピルアミノ−、１−
（４−アミノフエニル）−２−第３級ブチルアミノ
−、１−（４−アミノフエニル）−２−ピロリジノ
−、１−（４−アミノフエニル）−２−エチルアミ
ノ−、１−（４−アミノフエニル）−２−ジメチル
アミノ−、１−（４−アミノフエニル）−２−モル
ホリノ−および１−（４−アミノフエニル）−２−
シクロプロピルアミノ−プロパノンおよびその付
加塩を含む。 新規な１−（アミノフエニル）−２−アミノプロ
パノン誘導体は慣用の反応機構を適用することに
よりそれ自体公知の方法により製造できる。この
発明によれば次の反応式により表される２合成法
がこの誘導体の製造に勧められる。 この発明の方法は式（）（式中、R1およびR2
は前と同じ意味）で示される１−（アセチルアミ
ノフエニル）−２−アミノプロパノン誘導体を、
反応溶媒の還流温度で少なくとも0.25時間、塩酸
水溶液で脱アセチル化反応に付すことからなる。 この脱アセチル化は１モルの化合物に0.7〜
２の4N塩酸を反応溶媒の還流温度で0.25〜１
時間反応させると有利に進行する。 もちろん上記方法はこの発明の式（）で示さ
れるすべての化合物の合成に適用できる。 この発明の新規１−（アミノフエニル）−２−ア
ミノプロパノン誘導体は治療上有用である。これ
らはすべてCNSに活性を有し、特にすべて抗う
つ作用を有する。神経精神薬理学的試験の結果は
これらの誘導体の大部分が刺激あるいは興奮作用
を有していることを示している。 神経精神薬理学的見地からみた最も価値ある生
成物は、 実施例１（CRL41153），２（CRL41178）および
３（CRL41213）の各生成物である。 この発明によれば、少なくとも１つの１−（ア
ミノフエニル）−２−アミノプロパノン誘導体ま
たは１つのその非毒性付加塩を活性成分として、
うつ病治療組成物が推奨される。 もちろん、このタイプの組成物においては、活
性成分は薬学的有効量存在する。 この発明のさらに有利な点および特徴は一方で
は次の製造実施例の記載およびもう一方では薬理
学的試験の結果を読むことによりより明らかに理
解されるであろう。これらのデータは全体として
いずれにしても限定を意味するものではなく、説
明として示されるものである。 製造 １−（４−アミノフエニル）−２−ピロリジノプ
ロパノン２塩酸塩の製造 （実施例５：コード番号：CRL41222） １−（４−アセチルアミノフエニル）−２−クロ
ロプロパノン（22.6ｇ）をピロリジン（50ml）お
よび水（20ml）に溶解し、反応混合物を２時間加
熱還流する。反応しない過剰のピロリジンを減圧
留去し、油状の蒸発残渣を4N塩酸100ml）に溶解
する。反応混合物を0.5時間加熱還流し、次いで
減圧蒸発する。残渣をエタノールから結晶化する
とCRL41222（11.5ｇ、収率40％）を得る。融点
（inst.）200℃。 製造 １−（４−アミノフエニル）−２−イソプロピルア
ミノプロパノン２塩酸塩の製造 （実施例１：コード番号：CRL41153） １−（４−アセチルアミノフエニル）−２−イソ
プロピルアミノプロパノン塩酸塩（10ｇ）を4N
塩酸（100ml）に溶解し、この溶液を0.5時間加熱
還流する。減圧蒸発およびメタノール／アセトン
混液（１：１体積比）から再結晶すると
CRL41153（16.7ｇ、収率60％）を得る。融点
（inst.）210℃。 製造 １−（４−アミノフエニル）−２−モルホリノプロ
パノン２塩酸塩の製造 （実施例８；コード番号：CRL41237） １−（４−アセチルアミノフエニル）−２−モル
ホリノプロパノン塩酸塩（19ｇ，0.0608モル）の
4N塩酸（100ml）溶液を１時間加熱還流する。こ
れを減圧下に蒸発乾固し、蒸発残渣をベンゼンに
溶解したのちデイーン・スターク（Dean−
Stark）装置を用いて共沸蒸留する。期待された
生成物が結晶化する。CRL41237（11.2ｇ、収率60
％）を濾取する。融点（inst.）210℃（分解）。 製造 １−（３−アミノフエニル）−２−ピペリジノプ
ロパノン２塩酸塩の製造 （実施例15；コード番号：CRL41263） １−（３−アセチルアミノフエニル）−２−ピペ
リジノプロパノン塩酸塩（9.9ｇ、0.0318モル）
の4N塩酸（50ml）溶液を１時間加熱還流する。
反応液を減圧下に蒸発乾固し残渣をベンゼンに溶
解したのちデイーン・スターク装置を用いて共沸
蒸留する。生成する沈殿を濾過するとCRL41263
（9.8ｇ、収率約100％）を得る。融点（inst.）200
℃（分解）。 製造 １−（４−アミノフエニル）−２−メチルアミノ
プロパノン２塩酸塩の製造 （実施例４；コード番号：CRL41218） １−（４−アセチルアミノフエニル）−２−メチ
ルアミノプロパノン塩酸塩（5.5ｇ、0.021モル）
の4N塩酸（35ml）溶液を0.25時間加熱還流する。
反応液を蒸発乾固し、蒸発残渣をベンゼンに溶解
したのちデイーン・スターク装置を用いて共沸蒸
留する。生成する沈殿を熱したメタノールで洗浄
して精製するとCRL41218（3.9ｇ、収率72％）を
得る。融点（inst.）220℃（分解）。 Ａ CRL41153（実施例１の生成物）についての
試験 次に記載する神経精神薬理学的試験では、蒸留
水溶液（PH1.5）でのCRL41153が、オスのマウス
に対して20ml／Kgおよびオスのラツトに対して５
ml／Kgの量を腹腔内投与される。 毒性 オスのマウスでは、腹腔内吸収によるLD−Ｏ
（最大非致死量）は65mg／Kgより大きく、また
LD60はおよそ128mg／Kgである。 全体の行動および反応性 ３匹の動物からなるグループが、CRL41153の
投与前、ならびに投与後0.25時間、0.5時間、１
時間、２時間、３時間および24時間後に観察され
る。次の観察が行なわれる： 1°）マウスにおいて 0.5mg／Kgの投与量： − 特異的な症候はない； ２mg／Kgの投与量： − 投与0.5時間後に軽度の興奮 − １時間の常同症、そして − 恐怖反応（１時間の間）及び接触に対す
る反応性（投与２〜３時間後）の増加； ８mg／Kgの投与量： − ３時間の興奮、そして − 恐怖反応（３時間続く）及び接触に対す
る反応性（24時間続く）の増加； 32mg／Kgの投与量： − ３時間続く興奮及び常同症、 − 恐怖反応（２時間続く）及び接触に対す
る反応性（24時間続く）の増加、 − 投与0.5時間後のわずかな過温症（＋1.1
℃） そして、 − 緩かな散瞳； 2°）ラツトにおいて 0.25mg／Kgの投与量： − 特異的な症候はない； １mg／Kgの投与量： − 投与１時間後に最大値に到達する、 １時間続く散瞳； ４mg／Kgの投与量： − 投与0.5時間後の興奮及び２時間続く常
同症、 − 投与0.5時間後を最大（＋1.9℃）とす
る、３時間続く過温症、そして − 投与0.5時間後に最大値に到達する、２
時間続く散瞳；そして、 16mg／Kgの投与量： − 投与0.5時間後の興奮、 − ３時間続く常同症、 − ３時間続く恐怖反応の増加、そして − 投与0.5時間後に最大値を示す、３時間
続く散瞳。 アポモルフインとの相互作用 (1) マウスにおいて： ６匹のマウスから成る群が、１または16mg／Kg
のアポモルフインの皮下注入の0.5時間前に
CRL41153を吸収する。２mg／Kgの投与量、８
mg／Kgの投与量並びに32mg／Kgの投与量におい
て、CRL41153（前記投与量で過温症とする）は
正向行動および常同症的行動を変化させることな
く、アポモルフインにより引き起こされる過温症
に抗することが認められる。 (2) ラツトにおいて CRL41153は、アポモルフイン0.5mg／Kgの皮下
注入の0.5時間前に６匹のラツトの群に投与され
る。0.5mg／Kgの投与量からCRL41153はアポモル
フインにより引き起こされる常同症の相剰作用を
引き起こすことが認められる。 アンフエタミンとの相互作用 ６匹のラツトから成る群に、CRL41153の吸収
の30分後に、アンフエタミン（２mg／Kg）が、腹
腔内に注入される。１mg／Kgの投与量、４mg／Kg
の投与量及び16mg／Kgの投与量ではCRL41153
が、アンフエタミンより引き起こされる常同症の
強度を上げ持続時間を延ばすことがわかる。 レセルピンとの相互作用 レセルピン2.5mg／Kgを腹腔内に注入して４時
間後に、６匹のマウスから成るグループに
CRL41153を与える。 0.5mg／Kgの投与量から、CRL41153が、レセル
ピンより引き起こされた過温症及び錯聴症に拮抗
する事がわかる。 オキソトレモリンとの相互作用 オキソトレモリン0.5mg／Kgの腹腔内注入の0.5
時間前に、６匹のマウスから成るグループに
CRL41153が投与される。 (1) 温度への作用 ２mg／Kgおよび８mg／Kgの投与量、特に32mg／
Kgおよび128mg／Kgの投与量において、
CRL41153は、オキソトレモリンの過温作用に拮
抗することが解る。 (2) ふるえへの作用 ８mg／Kgおよび32mg／Kgの投与量では、
CRL41153は、明らかにオキソトレモリンにより
引き起こされたふるえに部分的に拮抗することが
分かる。 (3) 末梢コリン性症候への作用 CRL41153が過度なα−アドレナリン刺激作用
を有していることが認められる。 ４プレートテスト、牽引および電気シヨツ
クへの作用 この試験は、CRL41153の投与後30分後に、10
匹のマウスから成るグループについて行なわれ
る。 大量投与量では、CRL41153が電気シヨツクの
痙攣作用に拮抗することが解る。 自発的固有運動性への作用 CRL41153を投与されて0.5時間後に、マウス
（投与は６匹：対照動物は12匹）は、アクチメー
ター内に配置され、そこでは彼らは固有運動性が
30分の間記録される。 CRL41153がマウスの自発的運動性を増加する
ことが認められる。 グループ間の攻撃への作用 不透明な仕切りにより分割されたケージ内の２
個の半領域に、３週間の間、３匹のマウスから成
るグループが居住した後、CRL41153を投与す
る。半時間後、仕切りを去ることによつて、２グ
ループは一緒にされ、10分間に発生した喧嘩の数
が記録される。 ８mg／Kgの投与量では、CRL41153は喧嘩の数
を減らすことが分かる。 様々に薬剤により混乱される形態への作用 (1) エンクロージヤーへの習慣性により減じ
られる固有運動性 18時間の間アクチメータ内で居住した
後、マウス（投与は６匹、対照動物は12
匹）がCRL41153を受け入れる。彼らは、
それぞれのエンクロージヤーに直ちに戻
り、かつ半時間後、その固有運動性が30分
の間記録される。 CRL41153が、それぞれのエンクロージ
ヤーに慣れたマウスの運動活性における明
瞭な回復をもたらすことが認められる。 (2) 低酸素攻撃により減じられる固有運動性
CRL41153を受け入れた半時間後に、（投
与は10匹、対照動物は20匹の）マウスが、
急性低比重性酸素欠乏症［90秒間の600mm
Hg（即ち約８×104Pa）の減圧：45秒間の
真空の開放］にさらされ、次にアクチメー
タ内に置かれ、そこでは彼等の固有運動性
が10分間記録される。 0.5mg／Kgの投与量から、CRL41153は、
減圧されたエンクロージヤー内での短い期
間、その運動性が抑圧されたマウスにおけ
る運動回復の明らかな改善をもたらすこと
が認められる。 (3) 窒息剤酸素欠乏症 10匹のマウスから成るグループが、32mg／Kgの
化トリエトヨウ化ガラミン（標準クラーレ作用
薬）の腹腔内投与の半時間前にCRL41153を受け
入れる。 CRL41153は、32mg／Kgの投与量においてクラ
ーレ作用薬により引き起こされる窒息剤酸素欠乏
症に続き生じる痙攣および死に至るまでの時間を
変化させないことが認められる。 XI バルビタールとの相互作用 CRL41153の投与半時間後に、10匹のマウスか
ら成るグループが、バルビタール（220mg／Kg）
の腹腔内注入を受ける。 0.5〜32mg／Kgの投与量において、CRL41153が
バルビタールにより引き起こされる眠りの期間を
短縮し、眠り込むまでの時間を増加すること（全
拮抗作用は、８及び32mg／Kgで得られる）が解
る。 XII 「行動的絶望」への作用 CRL41153を受け入れた半時間後、６匹のマウ
スから成るグループが、６cmの高さまで水を充た
されたビーカー内に置かれる。浸漬に続き、２分
および６分の間非可動性の全期間が記録される。 0.5mg／Kg以上の投与量では、CRL41153は、強
制的に浸されてきたマウスの非可動性期間を減じ
ることが認められる。 結論 上記の神経精神薬理学的試験全体は、
CRL41153が以下の効果を有することを示す。 抗抑制作用：フポモフイン、レセルピンまたは
オキソトレモリンにより引き起こされる過温症へ
の拮抗作用ならびに「絶望」による非移動性の期
間の短縮。 興奮作用：マウス及びラツトにおける興奮、マ
ウスおよびラツトにおける常同症的運動の存在、
アポモルフインおよびアンフエタミンにより引き
起こされる常同症の相剰作用、運動能の増大、減
圧されたエンクロージヤー内で短い期間その固有
運動性が抑圧されてきたマウスにおける運動回復
の改善、エンクロージヤーに慣れたマウスの運動
活力の明らかな回復、ならびに、 末梢α−アドレナリン刺激作用：レセルピンに
より引き起こされる散瞳（起毛でも唾液分泌でも
ない）および上眼瞼下垂に対する拮抗作用。なら
びに 鎮痙作用：大量投与量で鎮痙作用を有する。 上記より、CRL41153がCNSへの抗抑制剤とし
て機能することが解る。抗抑制効果は、同投与量
では、明らかな刺激成分に関連される。 XI 比較試験 1°）経口投与 胃内投与によつて着手された試験は、
CRL41153が以下の様な作用を示す非常にアクテ
イブな物質であることを示す。 − 運動亢進性 − バルビタールによつて誘起される眠りの
抑制 − アポモルフインによつて誘起される低温
症への拮抗。 一般に、胃内投与によつて抗抑制作用、刺激及
び／又は興奮作用は４mg／Kgの投与量から出現す
ることが認められる。従つてCRL41153の胃内投
与における作用は、腹腔内投与と同様である；刺
激及び／又は興奮作用並びに抗抑制作用が同等の
投与量で出現する。 2°）心血管試験 麻酔犬を用いて検討したところによると
CRL41153は、2.5〜５mg／Kgの経口投与量におい
て、大腿動脈及び脊髄動脈の血流量を増加させる
ことが分かつた。大腿動脈及び脊髄動脈血流量
は、プロプラノロールによつて抑制される。
CRL41153は、イソプレナリンの血圧に対する作
用を変えず、又適度なα−アドレナリン刺激作用
を有していることが分かる。高血圧によつて招か
れる反射的な徐脈は、頻脈に変換される。この作
用は、アトロピンや神経節遮断剤の性質に由来す
る。 3°）アンフエタミンとの違い CRL41153は、常同症を引き起こす作用機構や
ニグロストリアタールドーパーミン系
（nigrostriatal dopaminergic）に対する作用の
点でアンフエタミンと異なる（α−メチルチロシ
ンとの相互作用によつて調査される作用であつ
て、アンフエタミンによつて誘起される常同症に
ついては全面的に禁止するが、CRL41153の場合
は減少するのみである）。 Ｂ CRL41178（実施例２の生成物）についての
試験 CRL41178の神経精神薬理学的研究は、
CRL41153について上記された様に行なわれた。
そして前記CRL41178は腹腔内投与において以下
の様な作用を有している。 明らかな刺激作用： マウス及びラツトにおける興奮及び機能亢進、
常同行動及びラツトにおけるアポモルフインとア
ンフエタミンの作用の強化、バルビタールによつ
て引き起こされる眠りへの拮抗、運動能の増加、
エンクロージヤーへ慣れた後の運動能の回復、前
記した低比重、低酸素によつて抑制されているマ
ウスの運動能の運動回復の改善、 最適な抗抑制作用： アポモルフイン、レセルピン及びオキソトレモ
リンにより引き起こされる過温症への拮抗作用、
所謂「絶望」による非移動性の減少、 適度なα−アドレナリン性刺激作用： レセルピンにより引き起される上眼瞼下垂への
緩やかな拮抗作用及び散瞳（起毛でも唾液分泌で
もない）、並びに 抗痙撃作用：大量投与量において、 電気シヨツクの痙攣作用に対する拮抗作用、こ
れら全ての試験において、CRL41178は少ない投
与量から刺激剤の様に作用する。この刺激作用は
抗抑制成分に関係づけられる。 胃内投与において、CRL41178は、腹腔内投与
後と同様の作用を有している。経口投与による抗
抑制作用は腹腔内投与より明らかに改善されるこ
とが指摘されるべきである。 アンフエタミンとの違い 常同症は、α−メチルチロシンによるカテコー
ルアミン合成の過程を全体的に阻害するアンフエ
タミンによつて引き起こされるが、これは、本質
的には新たに合成されるカテコールアミン（恐ら
くドーパミン）のプール（pool）に依存している
様に思われる。このプール（pool）は、少なくと
も部分的にはCRL41178により誘発される常同症
を明示する機構に含まれる様に思われる。 CRL41178は、グループ分けされたマウスに発
現する特異的な毒性や常同運動を示す点で特にア
ンフエタミンと類似しているが、常同症を引き起
こす作用機構についてはアンフエタミンと異なつ
ている。 Ｃ CRL41213（実施例３の生成物）についての
試験 神経精神薬理学試験が、CRL41153について行
なつた上記の様な手法に従つて行なわれた。
CRL41213の場合は、雄のマウスに20mg／Kg、雄
のラツトに５mg／Kgの量で蒸留水溶液を腹腔内投
与する。そして注入された溶液のPHは、下記第２
表に示すCRL41213の濃度に従つて変化する。
【表】
【表】
【表】
Ｉ 毒性
雄のマウスにCRL41213を腹腔内投与したとき
のLD−Ｏは、128mg／Kg以上であり、LD−100は
256mg／Kg以下である。 全体の行動および反応性 1°）マウスにおいて １mg／Kgの投与量 − 投与0.5時間後の適度な鎮静 ４mg／Kgの投与量 − 投与0.5時間後の適度な興奮、そして − 0.25時間続く起毛 16mg／Kgの投与量 − 投与１時間後から約２時間続く常同症を
伴なう３時間以上続く興奮 − ３時間以上続く恐怖反応、接触に対する
反応性及び攻撃性の増加 − １時間続く唾液分泌、流涙及び眼球突
出、そして − 多呼吸、そして 64mg／Kgの投与量 − 0.5時間続く間代性痙攣、 − 常同症の存在と共に３時間以上続く興
奮、 − ２時間から３時間以上続く恐怖反応及び
接触に対する反応性の増加、 − １時間続く低温症（最大値：−2.5℃） − ３時間以上続く散瞳、そして − 多呼吸 2°）ラツトにおいて 0.5mg／Kgの投与量 − １時間続く散瞳 ２mg／Kgの投与量 − 常同症を伴なう興奮、そして − ２時間続く恐怖反応及び接触・雑音に対
する反応性の増加、 ８mg／Kgの投与量 − 常同症を伴なう興奮、 − ３時間続く恐怖反応及び接触・雑音に対
する反応性の増加、そして − ３時間以上続く散瞳、そして 32mg／Kgの投与量 − 著しい常同症を伴なう興奮、 − ３時間続く恐怖反応及び接触・雑音に対
する反応性の増加、 − 0.5時間から３時間の眼球突出、 − ３時間続く散瞳、そして − 多呼吸、 常同運動についての研究 ６匹のラツトのグループが小さなかごの中に収
容される直前に、これらのラツトにCRL41213、
蒸留水又はアンフエタミンを腹腔内投与する。そ
して常同行動は、その作用が減弱するまで上記か
ごの中で10分毎に等級分けされる。 ２mg／Kg投与からCRL41213は、ラツトの常同
運動を誘発させ、その強度は実質上アンフエタミ
ン２mg／Kg投与のとき得られる強度に匹敵する。
投与量を増加するに従つて、これら常同行動の強
度と期間が増加する。 アポモルフインとの相互作用 1°）マウスにおいて １mg／Kg、４mg／Kg、16mg／Kgそして64mg／Kg
の投与量において、CRL41213はマウスにアポモ
ルフインを投与したときにみられる低温症に著し
く拮抗することが観察される。検討された投与量
のうち最大投与量（64mg／Kg）において、
CRL41213は、アポモルフインによつて誘起され
る常同症を変化させることなく、正常行動を適度
に減少する。 2°）ラツトにおいて ２mg／Kgの投与量からCRL41213は、アポモル
フインによつて誘起される常同症の指標の増加を
招くことが分かる。この増加は、CRL41213の８
mg／Kg及び32mg／Kgの投与量で、強度と期間につ
いて、著しい。 アンフエタミンとの相互作用 ２mg／Kgの投与量からCRL41213は、アンフエ
タミンによつて誘起される常同症を強化すること
か分かる。この強化の程度及び期間は投与量と共
に増加する。 レセルピンとの相互作用 １mg／Kg及び４mg／Kgの投与量において、
CRL41213は、レセルピンによつて引き起こされ
る眼瞼下垂と同様レセルピンの低温作用に拮抗す
るが、最少投与量（0.25mg／Kg）においては如何
なる作用も認められない。 オキソトレモリンとの相互作用 1°）温度に対する作用 ４mg／Kgの投与量からCRL41213は、オキソト
レモリンの低温作用に拮抗する。最少投与量（１
mg／Kg）における検討では、この作用はほとんど
認められない。 2°）ふるえに対する作用 最大投与量（16及び64mg／Kg）において、
CRL41213は、オキソトレモリンによる震えの強
度を低下させる。 3°）末梢コリン作動性症状についての作用 CRL41213は、オキソトレモリンによつて誘発
される末梢コリン作動性刺激の徴候に影響を与え
ない。 ４プレートテスト、牽引及び電気シヨツク
への作用 １mg／Kg、４mg／Kg、16mg／Kgの投与量におい
て、CRL41213は、強打を与えた数の増加を招
く。この増加は用いられた最大投与量（64mg／
Kg）において認められない。大量投与において
CRL41213は、運動不能（64mg／Kg）を引き起こ
し、又電気シヨツク（16から64mg／Kg）の作用に
拮抗する。最大投与量（64mg／Kg）においては、
強打、牽引テスト及び電気シヨツクを受けた動物
は、間代性の痙攣による不安を感じる様に思われ
る。 自発的運動性への作用 １mg／Kg、４mg／Kg、16mg／Kgの投与量におい
て、CRL41213はマウスの自発運動活性の実質的
な増加を招く。検討された最大投与量（64mg／
Kg）においてCRL41213は、マウスの自発的運動
活性を妨害する間代性の痙攣や、常同症を引き起
こす。 グループ間の攻撃への作用 CRL41213はマウスのグループ間の攻撃に変化
を与えないことが分かる。 XI 様々な薬剤により混乱される形態への作用 1°）エンクロージヤーへの習慣性により減じら
れる固有運動量 ４mg／Kg、16mg／Kg、64mg／Kgの投与量におい
て、CRL41213はエンクロージヤーに慣れたマウ
スの運動活性に回復をもたらすことが分かる。 2°）低酸素攻撃により減じられる固有運動性 １mg／Kgの投与量からCRL41213は、減圧され
たエンクロージヤー内での短い期間、その運動性
が抑制されたマウスにおける運動回復の明らかな
改善をもたらす。 3°）窒息剤酸素欠乏症 CRL41213は、標準クラーレ作用薬であるトリ
エトヨウ化ガラミンにより起こされる窒息剤酸素
欠乏症に続き生じる痙攣へ至る迄の時間を変化さ
せず、また64mg／Kgの投与量において上記窒息酸
素欠乏症に引き続き生じる死へ至る迄の時間を適
度に延長させることが分かる。 XII バルビタールとの相互作用 0.5mg／Kgの投与量からCRL41213は、バルビタ
ールによつて引き起こされる眠りの期間を短縮す
ることが分かる。全拮抗作用は４mg／Kg以上の投
与量で得られる。 「絶望的行動」への作用 0.5mg／Kgの投与量からCRL41213は「絶望」に
よる非可動性期間を減じることが確認される。全
拮抗作用は、CRL41213 ４mg／Kg、16mg／Kg、
64mg／Kg投与量において得られる。 XI 結論 以上得られた神経精神薬理学的検討は、
CRL41213が以下の様な効果を有することを示
す。 刺激作用 ・ マウス及びラツトの過剰反動性を伴なう
興奮 ・ 過剰反動性（運動活性の増加、エンクロ
ージヤーに慣らされたマウスの運動活性の
回復、低酸素攻撃にさらされたマウスの運
動回復の改善、４プレートテストにおける
強打された数の増加） ・ バルビタールによつてもたらされる眠り
に対する拮抗 ・ マウス及びラツトにおける常同行動の存
在、並びにアンフエタミン及びアポモルフ
インによつて誘発される常同症の強化 抗抑制効果 ・ アポモルフイン、レセルピン及びオキソ
トレモリンによつて誘発される低温症に対
する拮抗 ・ 「絶望」による非可動性の抑制 反射性末梢α−アドレナリン刺激効果 ・ レセルピンによつて引き起こされる下垂
症への拮抗 ・ オキソトレモリンによつて引き起こされ
る振戦に対する拮抗 ・ 散瞳 ・ 唾液分泌、流涙、眼球突出の存在 更に、大量投与ではあるが毒性を示されない投
与量において、CRL41123は間代性の痙攣を招く
が電気シヨツクによる痙攣作用に拮抗する。 以上述べた全ての試験を総括すると、
CRL41213は抗抑制剤、刺激剤及びこれらの性質
を有する物質であることが分かる。これらの性質
は比較的少量でも明白である。 Ｄ CRL41218（実施例４の生成物）についての
試験 CRL41218の神経精神薬理学的試験は、
CRL41153についての上記された手順にしたがつ
て行なわれた。 抗抑制作用 ・ アポモルフイン、レセルビンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起こされる低温症
への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の短縮。 興奮作用 ・ 常同症的運動の存在に伴なうマウスおよ
びラツトにおける興奮。 ・ アポモルフインおよびアンフエタミンに
より引き起こされる常同症の相剰作用。 ・ バルビタールにより引き起こされる眠り
への明瞭な拮抗作用。 ・ 機能亢進（運動活性の増加、減圧エンク
ロージヤー内の短い期間続く、その固有運
動性が抑圧されてきたマウスにおける運動
回復の改善、エンクロージヤーに慣れたマ
ウスの活力の回復） α−アドレナリン性刺激作用 レセルピンにより引き起こされる散瞳症、よだ
れ症および眼瞼下垂の拮抗作用。 抗痙攣作用 高投与量において、電気とラツクの痙攣効果に
対する拮抗作用。 Ｅ CRL41222（実施例５の生成物）についての
試験 心臓血管学的検討 麻酔された４匹の犬に十二指腸投与すると、
CRL41222は大腿動脈の血流速度および脊髄動脈
の血流速度の事実上の規制的な増加を引き起こし
た。その効果は投与量と比例している。血流速度
の増加は脈搏の増大を伴なう。低血圧症性作用は
20mg／Kgの投与で拡張期血圧（最小血圧）の低下
として現われる。直腸温度および皮膚温度は上昇
する。呼吸刺激がすべての動物で観察される。
CRL41222は、イソブレナリンの効果を修正する
ことなく、ノルエピネフエリンによつて引き起こ
される高血圧症を適度に増大する。実験の最後で
注射されたプロパノロールはCRL41222が、β−
心血管系受容体を刺激することによつて奏効する
ことを示す。 神経精神薬理学的検討 CRL41221の実験はCRL41153についての上記
された手順にしたがつて行なわれた。 抗抑制作用 ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起される低温症へ
の拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の短縮。 興奮作用 ・ 常同症的運動の存在に伴なうマウスおよ
びラツトにおける興奮。 ・ アポモルフインおよびアンフエタミンに
より引き起こされる常同症の相剰作用。 ・ バルビタールにより引き起こされる眠り
への拮抗作用。 ・ 運動活性の増加、減圧エンクロージヤー
内での短い期間続くその固有運動性が抑圧
されてきたマウスにおける運動回復の改
善、エンクロージヤーに慣れたマウスの活
力の回復。 末梢α−アドレナリン性興奮作用 ・ 散瞳症 ・よだれ症および流涙症 ・ レセルピンにより引き起こされる眼瞼下
垂症の拮抗作用。 ・ オキソトレモリンにより引き起こされる
震え症の拮抗作用。 従つてCRL41222は、抗抑制機能、興奮および
刺激性特性を有する物質としてふるまう。オスの
マウスへの腹腔内投与により、LD−50は87mg／
Kgである。 臨床試験 CRL41222を10mg含有する錠剤若しくはゼラチ
ンカプセルの形で１日２回、人に投与すると
CRL41222は良好な末梢血管拡張剤となり得るの
が示された。 Ｆ CRL41225（実施例６の生成物）についての
試験 CRL41225の神経精神薬理学的実験は
CRL41153についての上記された手順にしたがつ
て行なわれた。 抗抑制作用 ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起こされる低温症
への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の減少。 興奮作用 ・ マウスおよびラツトにおける反応亢進を
伴なう興奮。 ・ マウスの自発的運動活力の増大、エンク
ロージヤーに慣れたマウスの運動活力の回
復、および減圧エンクロージヤー内で短い
期間、固有運動性が抑圧されてきたマウス
における運動回復の改善。 ・ マウスでの４プレートテストにおいて強
打された数の増大。 ・ バルビタールにより引き起こされた眠り
の期間の短縮。 ・ マウスおよびラツトにおける常同症的運
動の存在。 ・ ラツトにおけるアンフエタミンおよびア
ポモルフインにより引き起こされた常同症
の相剰作用。 更にCRL41225は下記の作用を示す。 ・ オキソトレモリンによつて引き起こされ
る震え症の効力の減少。 ・ α−アドレナリン性興奮成分は、高投与
量で、マウスにおいて、レセプリンにより
引き起こされる上眼瞼下垂症の減少の徴候
を示すと共に、散瞳およびよだれ症の減少
の徴候を示した。 ・ マウスにおいてクラーレ作用を有する薬
に起因する窒息性酸素欠乏症に続く痙攣に
要する時間および死の減少。 ・ 高投与量によつて、マウスにおける苦痛
力試験への闘争力の減退。 ・ 高投与量によつて、電気的シヨツクの痙
攣効果の減少。 更に抗抑制作用及び興奮作用に加えて、
CRL41225は臨床的見地から有益な血管拡張作用
を有しているのが分かつた。 Ｇ CRL41233（実施例７の生成物）についての
試験 心臓血管学的検討 麻酔された犬に十二指腸投与すると、
CRL41233は５mg／Kgの投与から大腿動脈および
脊髄動脈の血液速度を増大すると共に、10mg／Kg
の投与で脈搏増加作用を示す。直腸温度は大きく
上昇する。 神経精神薬理学的検討 試験の結果に従つてCRL41153についての上記
された手順を用いてCRL41233が検討された。 抗抑制作用 ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンによつて引き起こされる低温
症への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の短縮。 興奮作用 ・ マウスおよびラツトにおける反応亢進を
伴なう興奮。 ・ マウスの自発的運動活性の増大、エンク
ロージヤーに慣れたマウスの運動活性の回
復、および減圧エンクロージヤー内で短い
期間固有運動性が抑圧されてきたマウスに
おける運動回復の改善。 バルビタールにより引き起こされる眠り
の期間の短縮。 ・ マウスおよびラツトにおける常同症的運
動の存在。 ・ ラツトにおけるアンフエタミンおよびア
ポモルフインにより引き起こされた常同症
の相剰作用。 結論 CRL41233は一方では血管拡張剤として働き、
他方では抗抑制剤および興奮剤として働く。 Ｉ CRL41237（実施例８の生成物）についての
試験 Ｉ 心臓血管学的検討 麻酔された犬に十二指腸投与すると、
CRL41237は20mg／Kgの投与で軽微な頻博（脈博
の増加）を示す。 十二指腸投与では、血圧、大腿動脈および脊髄
動脈への作用は認めなかつた。しかしながら静脈
投与ではCRL41237をさらに10mg／Kgを投与する
と大腿動脈の血流速度の増大を招いた。直腸温度
は徐々に上昇し、皮膚温度は大きな上昇が認めら
れる。 CRL41237はイソプレナリンの効果を制限しな
いが、ノレピネフリンによつて引き起こされる高
血圧症を明らかに増大する。 神経精神薬理学的検討 CRL41237の神経精神薬理学的実験は、
CRL41153についての上記された手順にしたがつ
て行なわれた。 抗抑制作用 ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起こされる低温症
への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の短縮。 興奮作用 ・ マウスおよびラツトにおける反応亢進を
伴なう興奮。 ・ マウスの自発的運動活力の増大、エンク
ロージヤーに慣れたマウスの運動活力の回
復、および減圧。 ・ エンクロージヤー内で短い期間固有運動
性が抑圧されてきたマウスにおける運動回
復の攻撃。 ・ バルビタールにより引き起こされる眠り
の期間の短縮。 ・ マウスおよびラツトにおける常同症的運
動の存在。 ・ ラツトにおけるアンフエタミンおよびア
ポモルフインにより引き起こされた常同症
の相剰作用。 末梢α−アドレナリン性刺激を反映する作用 ・ 散瞳症 ・ 眼球突出症 ・ レセルピンにより引き起こされる上眼瞼
下垂症への拮抗作用。 ・ オキソトレモリンにより引き起こされる
震え症への拮抗作用。 免疫学的検討 上述した試験によるとCRL41237は100mg／Kg
の経口投与で細胞組織を破壊するという強い作用
を有し、0.1mg／Kg〜10mg／Kgの羊血球への経口
投与によつて前述した様な遅れた感作性過度反応
への弱い作用を有する。 臨床試験 CRL41237を人に毎日10mg経口投与すると、抑
欝症の治療に良好な効果があることが明確になつ
た。 Ｊ CRL41241（実施例９の生成物）についての
試験 CRL41241の神経精神薬理学的実験は、
CRL41153についての上記された手順にしたがつ
て行なわれた。 抗抑制作用： ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起こされる低温症
への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
運動性期間の短縮。 興奮作用 ・ マウスおよびラツトにおいて反応亢進を
伴う興奮。 ・ マウスの自発的運動活力の増大、エンク
ロージヤーに慣れたマウスの運動活力の回
復、および減圧エンクロージヤー内で短い
期間、固有運動性が抑圧されてきたマウス
における運動回復の改善。 ・ マウスの４プレートテストにおいて強打
された数の適度の増大（高投与量におい
て）。 ・ バルビタールによつて引き起こされる眠
りの期間の短縮。 ・ マウスおよびラツトにおける常同症運動
の存在。 ・ ラツトにおいてアンフエタミンおよびア
ポモルフインにより引き起こされた常同症
の相剰作用。 更に高投与量にてCRL41241は下記の効果を示
した。 ・ α−アドレナリン性刺激成分は、レヒル
ピンによつて引き起こされる上眼瞼下垂お
よびマウスやラツトにおける過度な散瞳症
の減少の徴候を示した。 ・ 電気的シヨツクの痙攣効果に対する絶対
的な拮抗作用。 ・ オキソトレモリンにより引き起こされる
震え症の効力（強度）の明瞭な減少。 従つてCRL41241は強力な刺激成分を伴なう抗
抑制的効果を有する物質としてふるまう。 ＫCRL41243（実施例10の生成物）についての試
験 神経精神薬理学的検討によつてCRL41243は適
度な抗抑制的効果および適度な鎮静効果を持つて
いるのが明らかになつた（その点において全体的
に本発明に係る他の化合物と区別される。） 逆説的に言えばCRL41243は高投与量にてバル
ビタールによつて引き起こされる眠りの持続を減
少する。 ＬCRL41246（実施例11の生成物）についての試
験 CRL41246の神経精神薬理学的実験は、
CRL41153についての上記された手順にしたがつ
て行なわれた。 抗抑制作用： ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起こされる低温症
への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の短縮。 興奮作用 ・ マウスおよびラツトにおいて反応亢進を
伴う興奮。 ・ マウスの自発的運動活力の増大、エンク
ロージヤーに慣れたマウスの運動活力の回
復、および減圧エンクロージヤー内で短い
期間、固有運動性が抑圧されてきたマウス
における運動回復の改善。 ・ バルビタールによつて引き起こされる眠
りの期間の短縮。 ・ マウスおよびラツトにおける常同症的運
動の存在。 ・ ラツトにおいてアンフエタミンおよびア
ポモルフインにより引き起こされた常同症
の相剰作用。 α−アドレナリン性刺激作用 ・ 散瞳症 ・ よだれ症 ・ レセプリンによつて引き起こされる上眼
瞼下垂。 ・ オキソトレモリンにより引き起こされる
震え症の拮抗作用。
のLD−Ｏは、128mg／Kg以上であり、LD−100は
256mg／Kg以下である。 全体の行動および反応性 1°）マウスにおいて １mg／Kgの投与量 − 投与0.5時間後の適度な鎮静 ４mg／Kgの投与量 − 投与0.5時間後の適度な興奮、そして − 0.25時間続く起毛 16mg／Kgの投与量 − 投与１時間後から約２時間続く常同症を
伴なう３時間以上続く興奮 − ３時間以上続く恐怖反応、接触に対する
反応性及び攻撃性の増加 − １時間続く唾液分泌、流涙及び眼球突
出、そして − 多呼吸、そして 64mg／Kgの投与量 − 0.5時間続く間代性痙攣、 − 常同症の存在と共に３時間以上続く興
奮、 − ２時間から３時間以上続く恐怖反応及び
接触に対する反応性の増加、 − １時間続く低温症（最大値：−2.5℃） − ３時間以上続く散瞳、そして − 多呼吸 2°）ラツトにおいて 0.5mg／Kgの投与量 − １時間続く散瞳 ２mg／Kgの投与量 − 常同症を伴なう興奮、そして − ２時間続く恐怖反応及び接触・雑音に対
する反応性の増加、 ８mg／Kgの投与量 − 常同症を伴なう興奮、 − ３時間続く恐怖反応及び接触・雑音に対
する反応性の増加、そして − ３時間以上続く散瞳、そして 32mg／Kgの投与量 − 著しい常同症を伴なう興奮、 − ３時間続く恐怖反応及び接触・雑音に対
する反応性の増加、 − 0.5時間から３時間の眼球突出、 − ３時間続く散瞳、そして − 多呼吸、 常同運動についての研究 ６匹のラツトのグループが小さなかごの中に収
容される直前に、これらのラツトにCRL41213、
蒸留水又はアンフエタミンを腹腔内投与する。そ
して常同行動は、その作用が減弱するまで上記か
ごの中で10分毎に等級分けされる。 ２mg／Kg投与からCRL41213は、ラツトの常同
運動を誘発させ、その強度は実質上アンフエタミ
ン２mg／Kg投与のとき得られる強度に匹敵する。
投与量を増加するに従つて、これら常同行動の強
度と期間が増加する。 アポモルフインとの相互作用 1°）マウスにおいて １mg／Kg、４mg／Kg、16mg／Kgそして64mg／Kg
の投与量において、CRL41213はマウスにアポモ
ルフインを投与したときにみられる低温症に著し
く拮抗することが観察される。検討された投与量
のうち最大投与量（64mg／Kg）において、
CRL41213は、アポモルフインによつて誘起され
る常同症を変化させることなく、正常行動を適度
に減少する。 2°）ラツトにおいて ２mg／Kgの投与量からCRL41213は、アポモル
フインによつて誘起される常同症の指標の増加を
招くことが分かる。この増加は、CRL41213の８
mg／Kg及び32mg／Kgの投与量で、強度と期間につ
いて、著しい。 アンフエタミンとの相互作用 ２mg／Kgの投与量からCRL41213は、アンフエ
タミンによつて誘起される常同症を強化すること
か分かる。この強化の程度及び期間は投与量と共
に増加する。 レセルピンとの相互作用 １mg／Kg及び４mg／Kgの投与量において、
CRL41213は、レセルピンによつて引き起こされ
る眼瞼下垂と同様レセルピンの低温作用に拮抗す
るが、最少投与量（0.25mg／Kg）においては如何
なる作用も認められない。 オキソトレモリンとの相互作用 1°）温度に対する作用 ４mg／Kgの投与量からCRL41213は、オキソト
レモリンの低温作用に拮抗する。最少投与量（１
mg／Kg）における検討では、この作用はほとんど
認められない。 2°）ふるえに対する作用 最大投与量（16及び64mg／Kg）において、
CRL41213は、オキソトレモリンによる震えの強
度を低下させる。 3°）末梢コリン作動性症状についての作用 CRL41213は、オキソトレモリンによつて誘発
される末梢コリン作動性刺激の徴候に影響を与え
ない。 ４プレートテスト、牽引及び電気シヨツク
への作用 １mg／Kg、４mg／Kg、16mg／Kgの投与量におい
て、CRL41213は、強打を与えた数の増加を招
く。この増加は用いられた最大投与量（64mg／
Kg）において認められない。大量投与において
CRL41213は、運動不能（64mg／Kg）を引き起こ
し、又電気シヨツク（16から64mg／Kg）の作用に
拮抗する。最大投与量（64mg／Kg）においては、
強打、牽引テスト及び電気シヨツクを受けた動物
は、間代性の痙攣による不安を感じる様に思われ
る。 自発的運動性への作用 １mg／Kg、４mg／Kg、16mg／Kgの投与量におい
て、CRL41213はマウスの自発運動活性の実質的
な増加を招く。検討された最大投与量（64mg／
Kg）においてCRL41213は、マウスの自発的運動
活性を妨害する間代性の痙攣や、常同症を引き起
こす。 グループ間の攻撃への作用 CRL41213はマウスのグループ間の攻撃に変化
を与えないことが分かる。 XI 様々な薬剤により混乱される形態への作用 1°）エンクロージヤーへの習慣性により減じら
れる固有運動量 ４mg／Kg、16mg／Kg、64mg／Kgの投与量におい
て、CRL41213はエンクロージヤーに慣れたマウ
スの運動活性に回復をもたらすことが分かる。 2°）低酸素攻撃により減じられる固有運動性 １mg／Kgの投与量からCRL41213は、減圧され
たエンクロージヤー内での短い期間、その運動性
が抑制されたマウスにおける運動回復の明らかな
改善をもたらす。 3°）窒息剤酸素欠乏症 CRL41213は、標準クラーレ作用薬であるトリ
エトヨウ化ガラミンにより起こされる窒息剤酸素
欠乏症に続き生じる痙攣へ至る迄の時間を変化さ
せず、また64mg／Kgの投与量において上記窒息酸
素欠乏症に引き続き生じる死へ至る迄の時間を適
度に延長させることが分かる。 XII バルビタールとの相互作用 0.5mg／Kgの投与量からCRL41213は、バルビタ
ールによつて引き起こされる眠りの期間を短縮す
ることが分かる。全拮抗作用は４mg／Kg以上の投
与量で得られる。 「絶望的行動」への作用 0.5mg／Kgの投与量からCRL41213は「絶望」に
よる非可動性期間を減じることが確認される。全
拮抗作用は、CRL41213 ４mg／Kg、16mg／Kg、
64mg／Kg投与量において得られる。 XI 結論 以上得られた神経精神薬理学的検討は、
CRL41213が以下の様な効果を有することを示
す。 刺激作用 ・ マウス及びラツトの過剰反動性を伴なう
興奮 ・ 過剰反動性（運動活性の増加、エンクロ
ージヤーに慣らされたマウスの運動活性の
回復、低酸素攻撃にさらされたマウスの運
動回復の改善、４プレートテストにおける
強打された数の増加） ・ バルビタールによつてもたらされる眠り
に対する拮抗 ・ マウス及びラツトにおける常同行動の存
在、並びにアンフエタミン及びアポモルフ
インによつて誘発される常同症の強化 抗抑制効果 ・ アポモルフイン、レセルピン及びオキソ
トレモリンによつて誘発される低温症に対
する拮抗 ・ 「絶望」による非可動性の抑制 反射性末梢α−アドレナリン刺激効果 ・ レセルピンによつて引き起こされる下垂
症への拮抗 ・ オキソトレモリンによつて引き起こされ
る振戦に対する拮抗 ・ 散瞳 ・ 唾液分泌、流涙、眼球突出の存在 更に、大量投与ではあるが毒性を示されない投
与量において、CRL41123は間代性の痙攣を招く
が電気シヨツクによる痙攣作用に拮抗する。 以上述べた全ての試験を総括すると、
CRL41213は抗抑制剤、刺激剤及びこれらの性質
を有する物質であることが分かる。これらの性質
は比較的少量でも明白である。 Ｄ CRL41218（実施例４の生成物）についての
試験 CRL41218の神経精神薬理学的試験は、
CRL41153についての上記された手順にしたがつ
て行なわれた。 抗抑制作用 ・ アポモルフイン、レセルビンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起こされる低温症
への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の短縮。 興奮作用 ・ 常同症的運動の存在に伴なうマウスおよ
びラツトにおける興奮。 ・ アポモルフインおよびアンフエタミンに
より引き起こされる常同症の相剰作用。 ・ バルビタールにより引き起こされる眠り
への明瞭な拮抗作用。 ・ 機能亢進（運動活性の増加、減圧エンク
ロージヤー内の短い期間続く、その固有運
動性が抑圧されてきたマウスにおける運動
回復の改善、エンクロージヤーに慣れたマ
ウスの活力の回復） α−アドレナリン性刺激作用 レセルピンにより引き起こされる散瞳症、よだ
れ症および眼瞼下垂の拮抗作用。 抗痙攣作用 高投与量において、電気とラツクの痙攣効果に
対する拮抗作用。 Ｅ CRL41222（実施例５の生成物）についての
試験 心臓血管学的検討 麻酔された４匹の犬に十二指腸投与すると、
CRL41222は大腿動脈の血流速度および脊髄動脈
の血流速度の事実上の規制的な増加を引き起こし
た。その効果は投与量と比例している。血流速度
の増加は脈搏の増大を伴なう。低血圧症性作用は
20mg／Kgの投与で拡張期血圧（最小血圧）の低下
として現われる。直腸温度および皮膚温度は上昇
する。呼吸刺激がすべての動物で観察される。
CRL41222は、イソブレナリンの効果を修正する
ことなく、ノルエピネフエリンによつて引き起こ
される高血圧症を適度に増大する。実験の最後で
注射されたプロパノロールはCRL41222が、β−
心血管系受容体を刺激することによつて奏効する
ことを示す。 神経精神薬理学的検討 CRL41221の実験はCRL41153についての上記
された手順にしたがつて行なわれた。 抗抑制作用 ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起される低温症へ
の拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の短縮。 興奮作用 ・ 常同症的運動の存在に伴なうマウスおよ
びラツトにおける興奮。 ・ アポモルフインおよびアンフエタミンに
より引き起こされる常同症の相剰作用。 ・ バルビタールにより引き起こされる眠り
への拮抗作用。 ・ 運動活性の増加、減圧エンクロージヤー
内での短い期間続くその固有運動性が抑圧
されてきたマウスにおける運動回復の改
善、エンクロージヤーに慣れたマウスの活
力の回復。 末梢α−アドレナリン性興奮作用 ・ 散瞳症 ・よだれ症および流涙症 ・ レセルピンにより引き起こされる眼瞼下
垂症の拮抗作用。 ・ オキソトレモリンにより引き起こされる
震え症の拮抗作用。 従つてCRL41222は、抗抑制機能、興奮および
刺激性特性を有する物質としてふるまう。オスの
マウスへの腹腔内投与により、LD−50は87mg／
Kgである。 臨床試験 CRL41222を10mg含有する錠剤若しくはゼラチ
ンカプセルの形で１日２回、人に投与すると
CRL41222は良好な末梢血管拡張剤となり得るの
が示された。 Ｆ CRL41225（実施例６の生成物）についての
試験 CRL41225の神経精神薬理学的実験は
CRL41153についての上記された手順にしたがつ
て行なわれた。 抗抑制作用 ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起こされる低温症
への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の減少。 興奮作用 ・ マウスおよびラツトにおける反応亢進を
伴なう興奮。 ・ マウスの自発的運動活力の増大、エンク
ロージヤーに慣れたマウスの運動活力の回
復、および減圧エンクロージヤー内で短い
期間、固有運動性が抑圧されてきたマウス
における運動回復の改善。 ・ マウスでの４プレートテストにおいて強
打された数の増大。 ・ バルビタールにより引き起こされた眠り
の期間の短縮。 ・ マウスおよびラツトにおける常同症的運
動の存在。 ・ ラツトにおけるアンフエタミンおよびア
ポモルフインにより引き起こされた常同症
の相剰作用。 更にCRL41225は下記の作用を示す。 ・ オキソトレモリンによつて引き起こされ
る震え症の効力の減少。 ・ α−アドレナリン性興奮成分は、高投与
量で、マウスにおいて、レセプリンにより
引き起こされる上眼瞼下垂症の減少の徴候
を示すと共に、散瞳およびよだれ症の減少
の徴候を示した。 ・ マウスにおいてクラーレ作用を有する薬
に起因する窒息性酸素欠乏症に続く痙攣に
要する時間および死の減少。 ・ 高投与量によつて、マウスにおける苦痛
力試験への闘争力の減退。 ・ 高投与量によつて、電気的シヨツクの痙
攣効果の減少。 更に抗抑制作用及び興奮作用に加えて、
CRL41225は臨床的見地から有益な血管拡張作用
を有しているのが分かつた。 Ｇ CRL41233（実施例７の生成物）についての
試験 心臓血管学的検討 麻酔された犬に十二指腸投与すると、
CRL41233は５mg／Kgの投与から大腿動脈および
脊髄動脈の血液速度を増大すると共に、10mg／Kg
の投与で脈搏増加作用を示す。直腸温度は大きく
上昇する。 神経精神薬理学的検討 試験の結果に従つてCRL41153についての上記
された手順を用いてCRL41233が検討された。 抗抑制作用 ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンによつて引き起こされる低温
症への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の短縮。 興奮作用 ・ マウスおよびラツトにおける反応亢進を
伴なう興奮。 ・ マウスの自発的運動活性の増大、エンク
ロージヤーに慣れたマウスの運動活性の回
復、および減圧エンクロージヤー内で短い
期間固有運動性が抑圧されてきたマウスに
おける運動回復の改善。 バルビタールにより引き起こされる眠り
の期間の短縮。 ・ マウスおよびラツトにおける常同症的運
動の存在。 ・ ラツトにおけるアンフエタミンおよびア
ポモルフインにより引き起こされた常同症
の相剰作用。 結論 CRL41233は一方では血管拡張剤として働き、
他方では抗抑制剤および興奮剤として働く。 Ｉ CRL41237（実施例８の生成物）についての
試験 Ｉ 心臓血管学的検討 麻酔された犬に十二指腸投与すると、
CRL41237は20mg／Kgの投与で軽微な頻博（脈博
の増加）を示す。 十二指腸投与では、血圧、大腿動脈および脊髄
動脈への作用は認めなかつた。しかしながら静脈
投与ではCRL41237をさらに10mg／Kgを投与する
と大腿動脈の血流速度の増大を招いた。直腸温度
は徐々に上昇し、皮膚温度は大きな上昇が認めら
れる。 CRL41237はイソプレナリンの効果を制限しな
いが、ノレピネフリンによつて引き起こされる高
血圧症を明らかに増大する。 神経精神薬理学的検討 CRL41237の神経精神薬理学的実験は、
CRL41153についての上記された手順にしたがつ
て行なわれた。 抗抑制作用 ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起こされる低温症
への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の短縮。 興奮作用 ・ マウスおよびラツトにおける反応亢進を
伴なう興奮。 ・ マウスの自発的運動活力の増大、エンク
ロージヤーに慣れたマウスの運動活力の回
復、および減圧。 ・ エンクロージヤー内で短い期間固有運動
性が抑圧されてきたマウスにおける運動回
復の攻撃。 ・ バルビタールにより引き起こされる眠り
の期間の短縮。 ・ マウスおよびラツトにおける常同症的運
動の存在。 ・ ラツトにおけるアンフエタミンおよびア
ポモルフインにより引き起こされた常同症
の相剰作用。 末梢α−アドレナリン性刺激を反映する作用 ・ 散瞳症 ・ 眼球突出症 ・ レセルピンにより引き起こされる上眼瞼
下垂症への拮抗作用。 ・ オキソトレモリンにより引き起こされる
震え症への拮抗作用。 免疫学的検討 上述した試験によるとCRL41237は100mg／Kg
の経口投与で細胞組織を破壊するという強い作用
を有し、0.1mg／Kg〜10mg／Kgの羊血球への経口
投与によつて前述した様な遅れた感作性過度反応
への弱い作用を有する。 臨床試験 CRL41237を人に毎日10mg経口投与すると、抑
欝症の治療に良好な効果があることが明確になつ
た。 Ｊ CRL41241（実施例９の生成物）についての
試験 CRL41241の神経精神薬理学的実験は、
CRL41153についての上記された手順にしたがつ
て行なわれた。 抗抑制作用： ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起こされる低温症
への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
運動性期間の短縮。 興奮作用 ・ マウスおよびラツトにおいて反応亢進を
伴う興奮。 ・ マウスの自発的運動活力の増大、エンク
ロージヤーに慣れたマウスの運動活力の回
復、および減圧エンクロージヤー内で短い
期間、固有運動性が抑圧されてきたマウス
における運動回復の改善。 ・ マウスの４プレートテストにおいて強打
された数の適度の増大（高投与量におい
て）。 ・ バルビタールによつて引き起こされる眠
りの期間の短縮。 ・ マウスおよびラツトにおける常同症運動
の存在。 ・ ラツトにおいてアンフエタミンおよびア
ポモルフインにより引き起こされた常同症
の相剰作用。 更に高投与量にてCRL41241は下記の効果を示
した。 ・ α−アドレナリン性刺激成分は、レヒル
ピンによつて引き起こされる上眼瞼下垂お
よびマウスやラツトにおける過度な散瞳症
の減少の徴候を示した。 ・ 電気的シヨツクの痙攣効果に対する絶対
的な拮抗作用。 ・ オキソトレモリンにより引き起こされる
震え症の効力（強度）の明瞭な減少。 従つてCRL41241は強力な刺激成分を伴なう抗
抑制的効果を有する物質としてふるまう。 ＫCRL41243（実施例10の生成物）についての試
験 神経精神薬理学的検討によつてCRL41243は適
度な抗抑制的効果および適度な鎮静効果を持つて
いるのが明らかになつた（その点において全体的
に本発明に係る他の化合物と区別される。） 逆説的に言えばCRL41243は高投与量にてバル
ビタールによつて引き起こされる眠りの持続を減
少する。 ＬCRL41246（実施例11の生成物）についての試
験 CRL41246の神経精神薬理学的実験は、
CRL41153についての上記された手順にしたがつ
て行なわれた。 抗抑制作用： ・ アポモルフイン、レセルピンおよびオキ
ソトレモリンにより引き起こされる低温症
への拮抗作用。 ・ 所謂「絶望」によつて引き起こされる非
移動性期間の短縮。 興奮作用 ・ マウスおよびラツトにおいて反応亢進を
伴う興奮。 ・ マウスの自発的運動活力の増大、エンク
ロージヤーに慣れたマウスの運動活力の回
復、および減圧エンクロージヤー内で短い
期間、固有運動性が抑圧されてきたマウス
における運動回復の改善。 ・ バルビタールによつて引き起こされる眠
りの期間の短縮。 ・ マウスおよびラツトにおける常同症的運
動の存在。 ・ ラツトにおいてアンフエタミンおよびア
ポモルフインにより引き起こされた常同症
の相剰作用。 α−アドレナリン性刺激作用 ・ 散瞳症 ・ よだれ症 ・ レセプリンによつて引き起こされる上眼
瞼下垂。 ・ オキソトレモリンにより引き起こされる
震え症の拮抗作用。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 一般式 （式中、R1はC1−C4アルキルまたはC3−C6シ
クロアルキル、R2はＨまたはC1−C4アルキル、
またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラ
ジノ、４−メチルピペラジノ、４−（β−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノ、４−フエニルピペラジ
ノおよび４−（ｐ−クロロフエニル）ピペラジノ
基から選ばれたＮ−複素環式基を形成することが
できる、をそれぞれ意味する）で示される化合物
および (b) その付加塩から選ばれた１−（アミノフエニ
ル）−２−アミノプロパノン誘導体。 ２ 式（）中の基【式】が３−ア ミノフエニルまたは４−アミノフエニルである特
許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ １−（４−アミノフエニル）−２−モルホリノ
プロパノンまたはその付加塩の１つである特許請
求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ １−（４−アミノフエニル）−２−第３級ブチ
ルアミノプロパノンまたはその付加塩の１つであ
る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５ １−（４−アミノフエニル）−２−シクロプロ
ピルアミノプロパノンまたはその付加塩の１つで
ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ １−（３−アミノフエニル）−２−ピペリジノ
プロパノンまたはその付加塩の１つである特許請
求の範囲第１項記載の誘導体。 ７ 薬学的有効量の一般式 （式中、R1はC1−C4アルキルまたはC3−C6シ
クロアルキル、R2はＨまたはC1−C4アルキル、
またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラ
ジノ、４−メチルピペラジノ、４−（β−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノ、４−フエニルピペラジ
ノおよび４−（ｐ−クロロフエニル）ピペラジノ
基から選ばれたＮ−複素環式基を形成することが
できる、をそれぞれ意味する）で示される化合物
およびその付加塩から選ばれた１−（アミノフエ
ニル）−２−アミノプロパノン誘導体を活性成分
として含有するものであることを特徴とするうつ
病治療用組成物。 ８ 一般式 （式中、R1はC1−C4アルキルまたはC3−C6シ
クロアルキル、R2はＨまたはC1−C4アルキル、
またはＲとR2はそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラ
ジノ、４−メチルピペラジノ、４−（β−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノ、４−フエニルピペラジ
ノおよび４−（ｐ−クロロフエニル）ピペラジノ
基から選ばれたＮ−複素環式基を形成することが
できる、をそれぞれ意味する）で示される化合物
およびその付加塩から選ばれた１−（アミノフエ
ニル）−２−アミノプロパノン誘導体の製造法に
おいて、式 （式中、R1およびR2は前と同じ意味） で示される１−（アセチルアミノフエニル）−２−
アミノプロパノン誘導体を、塩酸水溶液を用いて
少なくとも0.25時間、反応溶媒の還流温度で脱ア
セチル化［この反応においては0.7〜２の4N塩
酸に対して１モルの化合物（）が用いられる］
することを特徴とする製造方法。
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