JPH0222751B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なカルボスチリル誘導体及びその
塩に関する。 本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式
〔〕で表わされる。 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、フエニ
ル基、フエノキシ低級アルキル基、ベンゾイル低
級アルキル基又はフエニル低級アルキル基を示
す。カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は、
一重結合又は二重結合を示す。〕 上記一般式〔〕中Ｒで定義される各基の具体
例としては以下のものを例示できる。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキ
ル基を例示できる。 フエノキシ低級アルキル基としては、フエノキ
シメチル、２−フエノキシエチル、２−フエノキ
シプロピル、３−フエノキシプロピル、１−メチ
ル−２−フエノキシエチル、２−フエノキシブチ
ル、３−フエノキシブチル、４−フエノキシブチ
ル、１，１−ジメチル−２−フエノキシブチル、
２−フエノキシペンチル、３−フエノキシペンチ
ル、４−フエノキシヘキシル基等のフエノキシ基
を置換基として有する炭素数１〜６のアルキル基
を例示できる。 ベンゾイル低級アルキル基としては、ベンゾイ
ルメチル、２−ベンゾイルエチル、２−ベンゾイ
ルプロピル、３−ベンゾイルプロピル、１−メチ
ル−２−ベンゾイルエチル、２−ベンゾイルブチ
ル、３−ベンゾイルブチル、４−ベンゾイルブチ
ル、１，１−ジメチル−２−ベンゾイルブチル、
２−ベンゾイルペンチル、３−ベンゾイルペンチ
ル、４−ベンゾイルヘキシル基等のベンゾイル基
を置換基として有する炭素数１〜６のアルキル基
を例示できる。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−
フエニルプロピル、４−フエニルブチル、１，１
−ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニル
ペンチル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−
３−フエニルプロピル基基等のフエニル基を置換
基として有する炭素数１〜６のアルキル基を例示
できる。 また上記一般式〔〕において、カルボスチリ
ル骨格の３位と４位との結合は、一重結合であつ
ても二重結合であつてもよく、該カルボスチリル
骨格の側鎖

〔反応行程式 １〕

〔式中Ｒは前記に同じ。〕 上記反応行程式−１で示される方法は、一般式
〔２〕で表わされるカルボスチリル誘導体又はそ
のカルボキシ基の活性化された誘導体と、一般式
〔３〕で表わされるピペラジン誘導体とを通常の
アミド結合生成反応にて反応させることにより実
施される。アミド結合生成反応は、公知の各種方
法例えば(イ)混合酸無水物法即ちカルボスチリル誘
導体〔２〕にアルキルハロカルボン酸を反応させ
て混合酸無水物とし、これにピペラジン誘導体
〔３〕を反応させる方法；(ロ)活性エステル法、即
ちカルボスチリル誘導体〔２〕をｐ−ニトロフエ
ニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエス
テル等の活性エステルとし、これにピペラジン誘
導体〔３〕を反応させる方法；(ハ)カルボジイミド
法即ちカルボスチリル誘導体〔２〕にピペラジン
誘導体〔３〕をジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存
在下に縮合させる方法；(ニ)その他の方法、例えば
カルボスチリル誘導体〔２〕を無水酢酸等の脱水
剤によりカルボン酸無水物としこれにピペラジン
誘導体〔３〕を反応させる方法、カルボスチリル
誘導体〔２〕と低級アルコールとのエステルにピ
ペラジン誘導体〔３〕を高圧高温下に反応させる
方法、カルボスチリル誘導体〔２〕の酸ハロゲン
化物即ちカルボン酸ハライドにピペラジン誘導体
〔３〕を反応させる方法等により実施することが
できる。またカルボスチリル誘導体〔２〕をトリ
フエニルホスフインやジエチルクロロホスフエー
ト等のリン化合物で活性化し、これにピペラジン
誘導体〔３〕を反応させる方法等によることもで
きる。 上記(イ)に示す混合酸無水物法において、用いら
れる混合酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン
反応により得られ、これを通常単離することなく
ピペラジン誘導体〔３〕と反応させることにより
一般式〔〕の本発明化合物が製造される。シヨ
ツテン−バウマン反応は通常シヨツテン−バウマ
ン反応に慣用の塩基性化合物例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザ
ビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５（DBN）、１，
５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−
５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン（DABCO）等の有機塩基及び炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、約−
20〜100℃、好ましくは０〜50℃において、約５
分〜10時間、好ましくは５分〜２時間を要して行
われる。得られた混合酸無水物とピペラジン誘導
体〔３〕との反応は、約−20〜150℃、好ましく
は10〜50℃において約５分〜30時間、好ましくは
約５分〜24時間を要して行われる。また上記混合
酸無水物法は、一般にこの種混合酸無水物法に慣
用の溶媒、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒な
どの適当な溶媒中で行なわれる。該反応において
は、また上記シヨツテン−バウマン反応で使用さ
れると同一の塩基性化合物を反応系内に存在させ
ることも可能である。尚上記混合酸無水物の製造
において使用されるアルキルハロカルボン酸とし
ては、クロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、ク
ロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸
イソブチル等を例示でき、之等は通常カルボスチ
リル誘導体〔２〕に対し少なくとも等モル量、好
ましくは約１〜２倍モル量用いられる。またピペ
ラジン誘導体〔３〕の使用割合は、通常カルボス
チリル誘導体〔２〕に対して少なくとも等モル
量、好ましくは約１〜２倍モル量とするのが好ま
しい。 上記(ロ)に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場合を
例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒中
で行なわれる。該溶媒としては、具体的には塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエー
テル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。反応
は、０〜150℃、好ましくは10〜100℃で、５〜30
時間で終了する。ピペラジン誘導体〔３〕とＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使用割合
は、後者に対して前者を通常、少なくとも等モ
ル、好ましくは、等モル〜２倍モルとするのが望
ましい。 上記(ニ)に示すその他の方法のうちカルボン酸ハ
ライドにピペラジン誘導体〔３〕を反応させる方
法を採用する場合、該反応は塩基性化合物の存在
下、適当な溶媒中にて行なわれる。塩基性化合物
としては公知のものを広く使用でき、例えば上記
シヨツテン−バウマン反応に用いられる塩基性化
合物のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を挙げ
ることができる。溶媒としては、上記シヨツテン
−バウマン反応に用いられる溶媒のほかに例えば
ピリジン、アセトン、アセトニトリル等又は上記
溶媒の二つ以上の混合溶媒等を挙げることができ
る。ピペラジン誘導体〔３〕とカルボン酸ハライ
ドとの使用割合は、特に限定がなく広い範囲内で
適宜選択されるが、通常後者に対して前者を少な
くとも等モル量程度、好ましくは等モル〜５倍モ
ル量用いるのがよい。該反応は通常−20〜180℃
程度、好ましくは約０〜150℃にて行なわれ、一
般に５分〜30時間で反応は完結する。 またカルボスチリル誘導体〔２〕をトリフエニ
ルホスフインやジエチルクロロホスフエート等の
リン化合物で活性化し、これにピペラジン誘導体
〔３〕を反応させる方法は、適当な溶媒中で行な
うことができる。ここで溶媒としては反応に影響
を与えないものなら何れでも使用できるが、具体
的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられ
る。上記反応では、ピペラジン誘導体〔３〕自体
が塩基性化合物として働くため、これを理論量よ
り過剰量用いることにより、反応は良好に進行す
るが、必要に応じて、他の塩基性化合物例えば、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、
DBN，DBU，DABCO等の有機塩基及び炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることもで
きる。該反応は約０〜150℃、好ましくは約０〜
100℃において行なわれ、反応時間は約１〜30時
間である。カルボスチリル誘導体〔２〕に対する
リン化合物及びピペラジン誘導体〔３〕の使用割
合は、夫々通常少なくとも等モル量程度好ましく
は、１〜３倍モル量とされる。 また一般式〔〕で表わされる本発明誘導体中
Ｒが水素原子以外の基であるものは、下記反応行
程式−２に示す方法によつても製造することがで
きる。 〔反応行程式 ２〕 〔式中R′は水素原子以外のＲ基を示す。Ｘは
ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキル
スルホニルオキシ基を示す。〕 即ち一般式〔1a〕で表わされる本発明誘導体
は、一般式〔４〕で表わされる化合物と、一般式
〔５〕で表わされる化合物とを反応させることに
より製造される。 上記反応は、前記した(ニ)に示すカルボン酸ハラ
イドにピペラジン誘導体〔３〕を反応させる方法
と同様の操作及び条件下に実施することができ
る。また該反応においては、例えばヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属ヨウ化物
やヘキサメチルリン酸トリアミド等を反応系内に
添加存在させることができ、これにより反応をよ
り有利に進行させることができる。 尚上記において用いられる一般式〔５〕の化合
物は、いずれも公知であり、該一般式〔５〕中Ｘ
で定義されるハロゲン原子は具体的には塩素、弗
素、臭素及びヨウ素原子であり、低級アルカンス
ルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソ
プロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニル
オキシ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタン
スルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、
ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、アリ
ールスルホニルオキシ基としては、具体的にはフ
エニルスルホニルオキシ、４−メチルフエニルス
ルホニルオキシ、２−メチルフエニルスルホニル
オキシ、４−ニトロフエニルスルホニルオキシ、
４−メトキシフエニルスルホニルオキシ、３−ク
ロルフエニルスルホニルオキシ、α−ナフチルス
ルホニルオキシ基等の置換又は未置換のアリール
スルホニルオキシ基を例示でき、またアラルキル
スルホニルオキシ基としては、具体的にはベンジ
ルスルホニルオキシ、２−フエニルエチルスルホ
ニルオキシ、４−フエニルブチルスルホニルオキ
シ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−
メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベ
ンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジル
スルホニルオキシ、３−クロルベンジルスルホニ
ルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ
基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニルオ
キシ基を例示できる。又上記反応においてR′が
フエニル基の場合は、反応系内に銅粉等の触媒を
加えることにより、反応が容易に進行する。 上述した反応行程式−１において、本発明誘導
体の製造に利用される一般式〔２〕の化合物は、
一部新規化合物を包含しており、該化合物は例え
ば下記行程式−３〜−６に示す方法により製造す
ることができる。 〔反応行程式 ３〕 一般式〔６〕のニトロ基の還元反応には、通常
のニトロ基の還元反応の反応条件をいずれも採用
できる。例えば適当な溶媒中、接触還元触媒を
用いて還元するか又は、適当な不活性溶媒中、
金属もしくは金属塩と酸、又は金属もしくは金属
塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニウ
ム塩等との混合物等を還元剤として用いて還元す
ることにより行なわれる。の接触還元において
使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール類；ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水
素類；ジエチレングリコールジメチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル等
のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の非プロトン性極性溶媒等を例示できる。また接
触還元触媒としては、例えばパラジウム、パラジ
ウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、
亜クロム酸銅、ラネーニツケル等を使用できる。
触媒の使用量は、一般式〔６〕の化合物に対して
約0.02〜１倍重量とするのがよい。反応は、通常
−20〜150℃付近、好ましくは０℃〜室温付近、
水素圧は１〜10気圧で行なわれ、反応は0.5〜10
時間程度で終了する。またの方法を用いる場
合、鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と塩酸、硫
酸等の鉱酸、又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしくは
錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化
物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア
水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混
合物が還元剤として用いられる。使用される不活
性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、
エタノール、ジオキサン等を例示できる。上記還
元反応の条件としては用いられる還元剤によつて
適宜選択すればよく、例えば硫酸第一鉄とアンモ
ニア水とを還元剤として用いる場合10〜150℃で
0.5〜10時間程度反応を行なうのが好ましい。還
元剤の使用量は、原料化合物に対して少なくとも
等モル量、通常等モル〜５倍モル量程度とされ
る。 一般式〔７〕の化合物と一般式〔８〕の化合物
との反応は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中
で行なうことができる。塩基性化合物としては、
例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジ
ン、α−ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジン
などのアミン類など広範囲のものが用いられる。
溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、グライム、ジグライム等のエーテル類；トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノ
ール、エタノール、イソプロパノールなどの低級
アルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどの極性溶媒等が挙げられる。反
応は室温〜150℃、好ましくは60〜120℃にて１〜
24時間程度で行なわれる。一般式〔７〕の化合物
と一般式〔８〕の化合物との使用割合は、特に制
限はないが、通常前者に対して後者を等モル〜過
剰量、好ましくは等モル〜５倍モル量とするのが
よい。 〔反応行程式 ４〕 〔式中R²は低級アルキル基を示す。〕 上記において一般式

〔９〕の化合物と一般式
〔10〕又は〔11〕の化合物との反応は、塩基性化
合物の存在下又は非存在下に行なわれる。使用さ
れる塩基性化合物としては例えば金属ナトリウ
ム、金属カリウムなどのアルカリ金属及びこれら
アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩やピ
リジン、ピペリジンなどの芳香族アミン化合物な
どが挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒中
のいずれでも進行する。溶媒としては例えばアセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類；エーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；水、ピリ
ジンなどが挙げられる。一般式〔10〕又は〔11〕
の化合物の使用量は、一般式

〔９〕の化合物に対
して、少なくとも等モル、一般には等モル〜大過
剰量とされる。又該反応は０〜200℃で進行する
が、一般には０〜150℃で行なうのがよい。反応
時間は、0.5〜10時間程度とされる。 一般式〔12〕の化合物の加水分解反応は、水溶
液中加水分解触媒、例えば水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等
の無機アルカリ化合物の存在下に、通常50〜150
℃、好ましくは70〜100℃に加熱することにより、
0.5〜10時間程度で終了する。 〔反応行程式 ５〕 〔式中X²はハロゲン原子を示す。〕 一般式〔13〕の化合物の還元反応は、Ｎ，Ｎ−
ジ置換ホルムアミドと酸触媒（一般にヴイルスマ
イヤー試薬と呼ばれる）の存在下に、適当な溶媒
中又は溶媒の非存在下に行なうことができる。こ
こで使用されるＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドとし
ては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
ホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルホルム
アミド等を例示できる。酸溶媒としては、オキシ
塩化リン、チオニルクロライド、ホスゲン等を例
示できる。溶媒としては、１，２−ジクロロエタ
ン、１，２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭
化水素類やクロロベンゼン、１，２−クロロベン
ゼン等の芳香族炭化水素類等を例示できる。Ｎ，
Ｎ−ジ置換ホルムアミド及び酸触媒の使用量は、
一般式〔13〕の化合物に対して、夫々通常大過剰
量、好ましくは夫々約２〜５倍モル量及び約５〜
10倍モル量とするのが望ましい。反応温度として
は通常０〜150℃、好ましくは50〜100℃付近の温
度が採用され、反応は約３〜24時間程度で完結す
る。 一般式〔14〕の化合物からの一般式〔15〕の化
合物の製造は、例えば塩酸、臭化水素酸等のハロ
ゲン化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸等
の有機酸や、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機アルカ
リ性化合物の存在下に、通常50〜150℃、好まし
くは70〜120℃の加熱下、0.5〜24時間程度を要し
て行なわれる。 一般式〔15〕の化合物の酸化反応は、適当な酸
化剤の存在下、溶媒中で実施される。酸化剤とし
ては、三酸化クロム、重クロム酸ナトリウム、過
マンガン酸カリウム、酸化銀等の金属塩、過酸化
水素、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香
酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸や硝酸等の鉱
酸等を例示できる。溶媒としては水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、
tert−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類；アセトン、ピリジン、酢酸等又は上記溶媒
の二以上の混合溶媒を使用することができる。ま
た、金属塩を酸化剤として用いる場合、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の塩基又は硫酸等の
酸を触媒として用いることによつて反応はより有
利に進行する。酸化剤の使用量は、一般式〔15〕
の化合物に対して通常大過剰量とするのがよく、
反応は通常０〜150℃、好ましくは室温〜100℃付
近の温度条件下に、約１〜10時間を要して行なわ
れる。 〔反応行程式 ６〕 一般式〔2e〕の化合物の還元には、通常の接触
還元条件が適用される。用いられる触媒としては
パラジウム、パラジウム−炭素、プラチナ、ラネ
ーニツケル等の金属を例示でき、斯かる金属を通
常の触媒量で用いるのがよい。また用いられる溶
媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチ
ル又はこれらの混合溶媒等を挙げることができ
る。該反応は常圧及び加圧下のいずれでも行ない
得るが、通常常圧〜20Kg／cm²、好ましくは常圧〜
10Kg／cm²にて行なうのがよい。また反応温度とし
ては、通常０〜150℃程度、好ましくは室温〜100
℃とするのがよい。 また一般式〔2d〕の化合物の脱水素反応は、
適当な溶媒中脱水素剤を使用して行なわれる。用
いられる脱水素剤としては、例えば２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン、クロラニ
ル（２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノ
ン）等のベンゾキノン類；Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロ
ゲン化剤；二酸化セレン、パラジウム炭素、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニツケル等の
脱水素化触媒を挙げることができる。脱水素化剤
の使用量としては特に限定されず広い範囲から適
宜選択すればよいが、ハロゲン化剤の場合には、
通常一般式〔2d〕の化合物に対して１〜５倍モ
ル量、好ましくは１〜２倍モル量使用するのがよ
く、また脱水素化触媒の場合には通常過剰量用い
るのがよい。また溶媒としては、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジメト
キシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類；ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ブタノー
ル、アミルアルコール、ヘキサノール等のアルコ
ール類；酢酸等の極性プロトン溶媒；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の極性非プロトン溶媒類等
を例示できる。該反応は通常室温〜300℃、好ま
しくは室温〜200℃にて行なわれ、一般に１〜40
時間程度で反応は終了する。 本発明の一般式〔１〕で表わされるカルボスチ
リル誘導体は、また下記反応行程式−７に示すよ
うに、脱水素反応及び還元反応によつて、その
３，４−位の結合状態を一重結合及び二重結合に
夫々変換することができる。 〔反応行程式 ７〕 〔式中Ｒは前記に同じ〕 一般式〔1b〕の化合物の脱水素反応及び一般
式〔1c〕の化合物の還元反応は、夫々上記反応行
程式−６に示す一般式〔2d〕の化合物の脱水素
反応及び一般式〔2e〕の化合物の還元反応と同様
の条件下に実施することができる。 また一般式〔１〕で表わされる本発明のカルボ
スチリル誘導体中、カルボスチリル骨格の３位及
び４位の炭素間結合が二重結合である化合物は、
下式に示すようにラクタム−ラクチム型の互変異
性をとることができ、本発明は之等いずれの形態
の化合物をも包含するものである。 〔式中Ｒは前記に同じ〕 更に一般式〔１〕で表わされる本発明カルボス
チリル誘導体中、Ｒが水素原子である化合物は、
該Ｒがベンジル基である本発明カルボスチリル誘
導体を、接触還元することによつても製造するこ
とができる。該反応において用いられる溶媒とし
ては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類；ヘキサ
ン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル
類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒等又は上記溶媒の二以上の混合溶媒等を
例示できる。また接触還元触媒としては、例えば
パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭
素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニツ
ケル等が用いられる。触媒の使用量は、原料化合
物に対して0.02〜1.00倍量用いるのがよい。反応
は、通常−20〜150℃付近、好ましくは０〜70℃
付近、水素圧は１〜10気圧で行なわれ、反応は
0.5〜10時間程度で終了する。 本発明の一般式〔１〕で表わされるカルボスチ
リル誘導体のうち、塩基性基を有する化合物は、
医薬的に許容される酸を作用させることにより容
易に酸付加塩とすることができる。該酸としては
例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素等の無機
酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙
げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式〔１〕の化合物は通常、一般的な医薬製
剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、滑択剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用い
て調製される。この医薬製剤としては各種の形態
が治療目的に応じて選択でき、その代表的なもの
として錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に形成する
に際しては、担体としてこの分野で従来公知のも
のを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシ
ウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの
賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチル
セルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなど
の吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿
剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ルなどの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は
必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテ
イング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで
きる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、
例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラ
ビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノー
ルなどの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩
壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成形するに
際しては、担体として従来公知のものを広く使用
でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合に
は、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等
張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および
懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類などを挙げることができる。なお、この場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを製剤中に含有せしめて
もよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤などを添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医
薬品を該製剤中に含有せしめてもよい。 かくして調製される医薬製剤（強心剤）中に含
有されるべき一般式〔１〕の化合物の量はとくに
限定されず広範囲に選択されるが、通常全製剤組
成物中１〜70重量％、好ましくは１〜30重量％と
するのがよい。 また上記強心剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤に場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 上記強心剤の投与量は用法、患者の年令、性別
その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式〔１〕の化合
物の量は１日当り体重１Kg当り約0.01〜10mgとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
0.1〜200mg含有せしめるのがよい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ イサチン100ｇ及び無水酢酸230mlを加熱還流下
４時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、
さらに氷浴で１時間撹拌する。折出晶を取し、
エーテルで洗浄、つづいて乾燥後Ｎ−アセチルイ
サチン100.37ｇを得る。 参考例 ２ Ｎ−アセチルイサチン100ｇを水2.5に懸濁
し、水酸化ナトリウム52ｇを加えて、90〜95℃で
１時間撹拌する。この反応混合物に活性炭を加え
て同温度で30分撹拌した後セライト過を行な
う。液に12N−HClを加えて析出晶を取し
て、４−カルボキシカルボスチリル40.77ｇを得
る。 参考例 ３ ジメチルホルムアミド96mlに、氷浴撹拌下にオ
キシ塩化リン322mlを２時間で滴下する。この反
応混合物にアセトアニリド67.5ｇを加え、75℃±
３℃で５時間撹拌する。反応混合物を氷水中にあ
け析出晶を取する。次にこの析出晶を水200ml
及び濃塩酸200mlに懸濁し、90〜95℃で３時間、
ついで氷浴中３時間撹拌する。析出晶を取し
て、３−ホルミルカルボスチリル37.83ｇを得る。 参考例 ４ 水酸化ナトリウム7.2ｇ及び水32mlの水溶液中
硝酸銀16ｇの水32ml水溶液を室温、撹拌下滴下す
る。次に氷冷下、上記反応混合物に、４−ホルミ
ルカルボスチリル7.0ｇを少量ずつ加える。加え
終つた後、45〜55℃で2.5時間撹拌する。不溶物
を去し、液に濃塩酸を加え、析出晶を取し
て、３−カルボキシカルボスチリル5.33ｇを得
る。 参考例 ５ ４−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル10ｇ及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド6.0
ｇをジオキサン200mlに懸濁させる。つぎに氷冷
撹拌下、ジシクロヘキシルカルボジイミド12.4ｇ
の50mlジオキサン溶液を滴下する。その後さらに
90℃で４時間加熱撹拌する。反応終了後、室温ま
で放冷し、析出晶を去し、母液を減圧留去して
コハク酸イミド、３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル−４−カルボキシレート9.5ｇを得る。 実施例 １ ４−カルボキシカルボスチリル15ｇ及び、トリ
エチルアミン13mlをジメチルホルムアミド150ml
に懸濁し、０〜５℃、撹拌下、クロル炭酸イソブ
チル12mlを徐々に滴下する。氷冷下で１時間撹拌
後、ベンジルピペラジン17.6ｇ及びトリエチルア
ミン６mlのジメチルホルムアミド20ml溶液を滴下
する。室温で一晩撹拌後、1N−水酸化ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出、つづいて
水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
する。残渣にエーテルを加えることで結晶化し析
出晶を取、エーテル洗浄、乾燥し、濃塩酸で塩
酸塩とし、エタノール−水より再結晶して４−
（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）
カルボスチリル１塩酸塩・1/2水和物8.59ｇを得
る。 mp265−267℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 ２ ３−カルボキシカルボスチリル15ｇ、トリエチ
ルアミン13ml、及びジメチルホルムアミド150ml
を氷浴撹拌し、これにクロル炭酸イソブチル12ml
を徐々に滴下する。氷冷下で30分撹拌後、再び氷
浴中にて、ベンジルピペラジン17.6ｇのジメチル
ホルムアミド20ml溶液を滴下する。滴下終了後、
室温で１時間、45〜50℃で１時間、さらに氷浴中
で１時間撹拌する。析出晶を取し、濃塩酸で塩
酸塩とし、メタノール−水より再結晶して、３−
（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）
カルボスチリル１塩酸塩25.0ｇを得る。 mp291−294℃（分解） 無色針状晶 実施例１及び２と同様にして、適当な出発原料
を用いて以下の各化合物を得る。

【表】 実施例 15 コハク酸イミドカルボスチリル−４−カルボキ
シレート126mgとベンジルピペラジン93mgとをジ
メチルホルムアミド２mlに溶解し、一昼夜撹拌す
る。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出
し、水及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣にエーテル
を加えて結晶化する。濃塩酸で塩酸塩としエタノ
ール−水より再結晶して、４−（４−ベンジル−
１−ピペラジニルカルボニル）カルボスチリル１
塩酸塩・1/2水和物110mgを得る。 mp265−267℃（分解） 無色粉末状晶 実施例15と同様にして、適当な出発原料を用い
て前記実施例２〜14の化合物を得る。 実施例 16 ４−カルボキシカルボスチリル0.98ｇ、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）1.3ｇ及びベ
ンジルピペラジン1.1ｇをジオキサン10mlに懸濁
させ、60〜70℃で５時間撹拌する。反応終了後溶
媒を留去し、エーテルを加えて析出晶を去す
る。母液を濃縮後、残渣にクロロホルムを加えて
溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去する。濃塩酸で塩酸塩
としエタノール−水より再結晶して、４−（４−
ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）カルボ
スチリル１塩酸塩・1/2水和物310mgを得る。 mp265−267℃（分解） 無色粉末状晶 実施例16と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例２〜14の化合物を得る。 実施例 17 ４−カルボキシカルボスチリル0.98ｇ及びトリ
エチルアミン0.8mlをテトラヒドロフラン
（THF）10mlに懸濁させ、室温撹拌下にジエチル
クロロホスフエート1.0ｇのTHF10ml溶液を滴下
し室温で３時間撹拌する。このものにベンジルピ
ペラジン1.1ｇのTHF10ml溶液を滴下し、室温で
さらに10時間撹拌する。反応終了後析出晶を去
し、母液を濃縮して、残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を注ぎ、クロロホルム抽出する。有機
層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去する。濃塩酸で塩酸塩とし
エタノール−水より再結晶して、４−（４−ベン
ジル−１−ピペラジニルカルボニル）カルボスチ
リル１塩酸塩・1/2水和物0.95ｇを得る。 mp265〜267℃（分解） 無色粉末状晶 実施例17と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例２〜14の化合物を得る。 実施例 18 エタノール100mlに４−エトキシカルボニルカ
ルボスチリル1.98ｇ、ナトリウムエチラート0.5
ｇ及びベンジルピペラジン1.6ｇを加えてオート
クレーブ中、110気圧、140〜150℃にて６時間反
応させる。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を
クロロホルム200mlに溶解させ、１％炭酸カリウ
ム水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したのち、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣を濃
塩酸で塩酸塩としエタノール−水から再結晶し
て、４−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカル
ボニル）カルボスチリル１塩酸塩・1/2水和物275
ｇを得る。 mp265−267℃（分解） 無色粉末状晶 実施例18と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例２〜14の化合物を得る。 実施例 19 ４−カルボキシカルボスチリル1.88ｇを塩化メ
チレン200mlに懸濁させ、ピリジン２mlを加えた
のち、撹拌下、０〜20℃に内温を保ちつつ塩化チ
オニル1.4ｇを滴下する。滴下終了後同温度で１
時間撹拌し、ベンジルピペラジン1.74ｇの塩化メ
チレン10ml溶液を滴下する。滴下終了後、室温で
４時間撹拌する。反応液を炭酸カリウム水溶液で
十分に洗浄し、水及び希塩酸で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥したのち、溶媒を留去する。得られ
た残渣を濃塩酸で塩酸塩としエタノール−水から
再結晶して、４−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニルカルボニル）カルボスチリル１塩酸塩・1/2
水和物300mgを得る。 mp265〜267℃（分解） 無色粉末状晶 実施例19と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例２〜14の化合物を得る。 実施例 20 β−クロロフエネトール0.7ｇ及びヨウ化ナト
リウム0.8ｇをジメチルホルムアミド15mlに懸濁
し、30〜35℃で1.5時間撹拌する。この反応混合
物に４−（１−ピペラジニルカルボニル）カルボ
スチリル1.0ｇ及び炭酸カリウム1.2ｇを加えて60
〜70℃で８時間撹拌する。反応混合物を1N水酸
化ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、クロロホルム
で抽出する。水洗後飽和食塩水で洗浄し、その後
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をメタノールに溶解し、塩酸及びエタノールを加
えて塩酸塩とし、エタノール−水より再結晶し
て、４−〔４−（２−フエノキシエチル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル〕カルボスチリル１塩酸
塩・１水和物0.46mgを得る。 mp255.5〜257℃（分解） 無色針状晶 実施例20と同様にして前記実施例１〜５及び７
〜10、13，14の化合物を得る。 実施例 21 ４−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）カルボスチリル7.7ｇをエタノール−水
（エタノール／水＝3/1）400mlに懸濁し、濃塩酸
を加えて塩酸塩とする。10％パラジウム炭素1.6
ｇを用い、45〜50℃で水素化分解を行う。理論量
の水素を吸収後、触媒を去、液を減圧留去
し、残渣にアセトンを加えることで結晶化し、エ
タノール−水より再結晶して、４−（１−ピペラ
ジニルカルボニル）カルボスチリル１塩酸塩・１
水和物6.72ｇを得る。 mp300℃以上 無色針状晶 実施例21と同様にして適当な出発原料を用いて
前記実施例８及び12の化合物を得る。 実施例 22 ４−カルボキシカルボスチリル15.1ｇ及びトリ
エチルアミン13mlをジメチルホルムアミド150ml
に懸濁し、氷冷撹拌下、クロル炭酸イソブチル12
mlを徐々に滴下する。同温度で１時間撹拌後、４
−（２−フエノキシエチル）ピペラジン20.6ｇ及
びトリエチルアミン６mlのジメチルホルムアミド
20ml溶液を滴下する。室温で一晩撹拌後、1N水
酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、クロロホルムで
抽出し、つづいて水洗、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去する。析出晶を乾燥し濃塩酸
で塩酸塩としエタノール−水より再結晶して４−
〔４−（２−フエノキシエチル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル〕カルボスチリル・１塩酸塩・１水
和物7.5ｇを得る。 mp255.5〜257℃（分解） 無色針状晶 実施例 23 ４−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル15.1ｇ及びトリエチルアミン13mlをジメチル
ホルムアミド150mlに懸濁し、０〜５℃、撹拌下、
クロル炭酸イソブチル12mlを徐々に滴下する。室
温で１時間撹拌後、ベンジルピペラジン17.6ｇ及
びトリエチルアミン６mlのジメチルホルムアミド
20ml溶液を滴下する。室温で一晩撹拌後、1N水
酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽
出、つづいて水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去する。析出晶を乾燥し濃塩酸で塩酸
塩としエタノール−水より再結晶して４−（４−
ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水
和物7.6ｇを得る。 mp265.5〜267℃（分解） 無色針状晶

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、フエニ
   ル基、フエノキシ低級アルキル基、ベンゾイル低
   級アルキル基又はフエニル低級アルキル基を示
   す。カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は、
   一重結合又は二重結合を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。