JPS61106549A - 不飽和ジフエニルアゾメチン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、不飽和類を臀するジフェニルアゾメチン誘導
体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物Ｇこ関
する。

本発明は、式（■）： ｌ 〔式中、Ｒは水素もしくはメチルであり、ｋ２は−０Ｈ
１−０Ｍ　（式中、Ｍはアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属である）、−Ｎ）１２もしくはｑ’　　　　　
　　　−０（Ｃアルキル）基である〕で示されるシスも
しくはトランス形異性体、もしくは該異性体の混合物の
形のジフェニルアゾメチン誘導体を提供するものである
。

シスおよびトランス異性体の混合物は、次いで行なう結
晶化によって、それを構成している２つの異性体に分離
することができる。

本発明によれば、本発明のジフェニルアゾメチン誘導体
は、 式（■）： で示されるベンゾフェノンと、 式（■）： Ｒ”　Ｈ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は第１項の定義に従う〕で示さ
れる化合物を反応させて製造することができる。

ベンゾフェノンｆａｌｌは、フランス特許８１／２１゜
５５９に開示されており、それによるとメタノールのよ
うな溶媒中、２０℃〜溶媒の沸点の温度で化合物価と反
応させることができる。

化合物叫は、文献に記載されている通常の方法により、
既知の化合物を出発物質として製造することができる。

艮　がＯＭ　、　ＮＨもしくはＯ（Ｃアルキル）である
化合物山は、Ｒ２がＯＨである化合物ｆＩｌから、通常
の造塩、アミド化もしくはエステル化反応によって製造
することかで毒る。

以下の実施例は、本発明を説明するのに役立つものであ
る。

本化合物の構造は、元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペク
トルにより確認した。

実施例１　４−（［：（５−クロロ−２−ヒドロキシ−
３−メチルフェニル）（４−クロロフェニル）−メチレ
ン〕γミノ〕−３−ブテン酸１．４−アミノ−２−ブテ
ン酸 本化合物は、ＤＬ−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン
酸（酪酸）より製造される。濃硫酸（３６Ｎ１１５０ｇ
ｌ中のこの酸１５．５ｇ（０，１３モル）を、１時間か
けて１２８−１３０℃まで加熱する。得られた溶液を、
冷却しながら水１０００ｍ／で希釈する。次いで、ＰＨ
が７．５になるまでＢａＣＯ３約１２００２を加える。

この懸濁液を長時間、慮しく攪拌する。生成した沈殿を
沖過し、水で３回洗浄する。Ｂａ−＋＋イオンをＮ硫酸
で中和する。溶液を沖過し、ｓ　ｏｎｌ＋ニーｍａｔ、
Ｃｘ９ノールｘ　ｓ　ｏｗｅを加え、化合物を結晶化さ
せる。シスおよびトランス両異性体の混合物であるこの
酸は、１６Ｂ−１７０℃で分解を伴って融解する。

１ｇの丸底フラスコ中のメタノール７００ｘｌに、Ｃ５
−９０ロー２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）（４
−！７０ロフェニル）メタノン１５．３ｇ（０，０５４
モル）、４−アミノ−２−ブテン酸５ｇ（０，０４９モ
ル）および炭酸水素ナトリウム４．５　（０，０５４モ
ル）を加える。この混合物を、水浴上、１ｏｏｔ：で蒸
発乾固させる。この操作を、１回当たりメタノール５ｏ
θゴを蒸発させて７回繰り返す。乾燥残留物を、塩化メ
チレン２００Ｊ！／および水３００ｍ１に取り、クエン
酸３．７９でｐＨ４の酸性にし、次いで、塩化メチレン
１ａで抽出する。有機相を水で洗浄し１．デカントし、
Ｍｇ５ｏ４で乾燥して一過した後、蒸発乾固する。この
化合物をヘキサン１００ｍ／より結晶化し、濾過して液
体を除いた後、酢酸エチル１ＯＯｚｔ＋こ溶解する。

生成物は徐々に結晶化する。これを一過し、液体を除去
してエーテル１０ｔｙｔｌで洗浄する。再結晶後、シス
（４５％）およびトランス（５５％）両異性体の混合物
であるこの化合物は、１４６−７℃で融解する。

実施例２　４−（Ｃ（５−クロロ−２−ヒドロキ）、ｌ
　　　　’−３ｊ　＋　ＪＶ　７“＝”１（４−７ｏｏ
７”＝″。

メチレン〕アミノ〕−３−ブテン酸のトランス異性体 トランス異性体は、更に酢酸エチルから再結晶するこさ
により単離される。

この化合物は２０２−２０３℃で融解する。

実施例３　４−（１：（５−クロロ−２−ヒドロキシ−
３−メチルフェニル）（４−りｏｏフェニル）メチレン
〕アミン〕−３−ブテンアミドおよびそのトランス異性
体 テトラヒドロフラン（ＴＩ−ＩＦ）ｌＱＱ肩ｌζこ溶解
した実施例１で得た酸３．３Ｌこ、カルボニルジイミダ
ゾール１．６！ｊを加え、この混合物を２時間攪拌スる
。無水Ｔ　ＨＦ　２５０　ｙｔｔにアンモニアガスを加
えて調製した溶液に、先に得た溶液を徐々Ｑこガロえる
。混合物を３時間攪拌し、−夜放置する。減圧下で蒸発
乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ□１５Ｃ）ｔｌおよび水１
００屑ｌに分配する。有機相をデヵントレ、ＭｇＳＯ４
で乾燥した後、濾過して蒸発乾固させる。

油状物質が得られるので、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製する（溶離剤：酢酸エチル）、生成物を
含倚する最後の３フラクシヨンをＭｇＳＯ４で乾燥する
。このフラクションを一過し、ｒ液を蒸発乾固させる。

得られた３つの残留物中の１つ、シス（３２％）および
トランス（６８％）両異性体の混合物を、エーテルおよ
び石油エーテルの混液より再結晶する。

Ｍ、Ｐ、＝１７０−１７１℃ トランス異性体は、残留物の１つをエーテル／石油エー
テル混液より再結晶して得られる。融点；１９１−１９
２℃ 実施例４　４−１：Ｃ（５−クロロ−２−ヒドロキシ−
３−メチルフェニル）（４−り０ロフエニル）メチレン
〕アミノ〕−３−メチル−３−ブテン酸エチル １、４−アミノ−３−メチル−２−ブテン酸エチル １−１−　　ＣＧ６４１３０　ｙｓｌ’ｔ’−溶解Ｌり
３−メーｆ−ルー２−ブテン酸エチル１３ｇに、再結晶
したＮ−ブロモスクシンイミド２０ｆおよびスパチュラ
の先につけたほどの造の過酸化ベンゾイルを加える。こ
の混合物を、攪拌下、還流温度で３時間ｔＴＯ熱する。

冷却後、沈殿を濾過してＣＣｌ４２０　ｍｌで跣浄する
。

ｒ液を濃縮し、減圧蒸留する。

Ｂ、Ｐ、５＝　７５℃ ｎ　　　＝１．４９３２ １．２．　　ＣＨＣｌ　３４５１１１１中のへキサメチ
レンテトラミン５．３９溶液を攪拌下に加熱し、次いで
１．１゜で得た臭素化合物７°２を徐々（こ那える。混
合物を攪拌下に還流温度まで３時間加熱した後、−夜放
置する。混合物を氷水浴で冷却し、沈殿を押収し、次い
で液体を除去して乾燥限で乾燥する。この中間生成物５
．２ｇと第４級アンモニウム化合物を、水１０　ｍｌｓ
エタノール５０膚ｌおよび濃塩酸１２胃ｌに溶解する。

混合物を２４時間放置する。これを一過し、濃縮乾固す
る。残留物をアルコールに取り、塩化アンモニウム沈殿
を一過してρ液を蒸発乾固させる。化合物は塩酸塩の形
で、油質の固形物として得られるので、これをそのまま
次の工程でイ吏用する。

２、　４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メ
チルフェニル）（４−クロロフェニル）メチレン〕アミ
ノ〕−３−メチル−３−ブテン酸エチメタノール１５０
肩ｌに溶解した１、２．で得た塩酸塩６ｙに、重炭酸す
）　ＩＪウム５．６ｇを加える。溶液を室温で減圧で蒸
発乾固させる。メタノール４００屑Ｊ＋こ次ぎ、（５−
クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）（４−
１０ロフエニル）メタノン９りを８口える。混合物を水
浴上、８０℃で蒸発乾固させる。混合物を減圧下）こ置
く。次いで、メタノール４００　ｍｌを同条件で３回連
続して蒸発させる。残留物をエーテル２００　ｔｎｔお
よび水２５０ゴに分配した後、有機相をデカントシ、゛
・λＩｇＳＯ４で乾燥し、押通して蒸発乾固させる。混
合物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで分離する。残留物中のＪ、つをペンタンより
再結晶すると、トランス異性体が得ら、れる。

ミ　　　　　　Ｍ、Ｉ’、−８１−８２℃他の残留物を
ペンタンより再結晶して植物活性炭で処理すると、シス
異性体が得られる。

ＭＪ’、−９６−９７℃ 以下の表は、以上の実施例の方法によって製造される本
発明の化合物をまとめたちのである。

本発明化合物を薬理試験にかけたところ、中枢神経系に
活性を示した。

本発明化合物のマウス腹腔内投与に基く急性毒性を調べ
た。Ｌ　Ｄ　ｓｏ値（５０多致死が）即ち５０％の動物
を死Ｑこ至らしめる僅は、５００〜）ｌ　０００’Ｉｌ
ｌ／ｋｇであった。

次に、抗抑うつ症活性は、マウスに対するＬ−５−ヒド
ロキントリプトファン誘発性頭部単収縮を二対する拮抗
作用で調べた。

マウス（雄性、ＣＤＩ系、チャールスリバーフランス、
体重１８〜２２ｇ）に漸増用の肢検化合物、または溶媒
を投与すると同時をこ、上記のし−５−ＨＴＰ　２５０
ｑ／に９を皮下注射する。Ｌ−５−ＨＴＰ注入の４５分
後に各マウスの頭部収縮回数を１分間観察した。

各処置毎に、平均頭部収縮回数および対照に対する変位
（％）を計算する。

効果／投与１曲線を利用し、ミラーおよびタインターＣ
Ｍｉｌｌｅｒ　　＆　Ｔａ１ｎｔｅｒ）　（１９４４）
７１図式法に従ってＡ　ｎ　ｓ　ｏ　＜　ｓ　ｏ　％有
効竜、即ち、平均頭部収縮回数を５０％減少させる黴）
を算出する。

その結果、本発明化合物のＡ　Ｄ　ｓ　ｏ　　は、経口
投与の場合に２０〜６０１８！／＆ｇであった。

次に本発明化合物の抗痙彎（瑣痙）作用は、マウスにお
けるビククリンの致死効果に対する拮抗作用で調べた。

ビククリンは、シナプス後部のＧＡＲＡ作動性受容体に
対して比較的選択性を有する拮抗剤であり、この化合物
の痙甲および致死作用は、脳内の（１，ＡＢＡレベルを
上昇させる化合物、あるいはＧＡＢＡ−擬似作用を有す
物質により拮抗される。

そこで本発明化合物の５０％有効ｆｉ　（ＡＤｓｏ、即
ちビククリンの上記作用から５０％の動物を保護するに
充分な用渣）を求めた。

その結果、本発明化合物のＡ　Ｄ　ｓ　ｏ　は経口投与
において２０〜１００　Ｐｌ、９７ｋｇであった。

以上の薬理試験の結果から、本発明の化合物は抗抑うつ
則、抗痙彎剤活性を示すと共に、不安解消剤、鎮痛剤お
よび抗炎症剤としての作用をも臀すると考えられる。従
って、本発明「ヒ合物は、抑うつ症や精神病等の様々な
中枢系疾患、およびてんかん、痙中症状および運動障害
の叩きある種の神経系疾患治療を目的とし、人を対象と
する分野または、獣医学分野において、用いることがで
きる。

従って、本発明はその投与方法、特に経口投与（錠剤、
被覆錠、ゼラチンカプセル、通常のカプセル、九剤、あ
るいは内服用の溶ｔ＆または懸濁ａまたは非径口投与に
適したあらゆる賦形剤と共に一般式（１）で示されるア
ルキルベンジリデン誘導体を活性成分として含有する全
ての医薬組成物を包含するものである。

本発明化合物の投与層は１００〜３０００．’１９／日
とすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素もしくはメチルであり、Ｒ＾２は
   −ＯＨ、−ＯＭ（式中、Ｍはアルカリ金属もしくはアル
   カリ土類金属である）、−ＮＨ＿２もしくは−Ｏ（Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル）基である〕で示されるシスもしく
   はトランス形異性体、もしくは該異性体の混合物の形の
   ジフェニルアゾメチン誘導体。 ２、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるベンゾフェノンと、 式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は第１項の定義に従う〕で
   示される化合物を反応させ、所望なら、この方法により
   製造した、Ｒ＾２が−ＯＨである式（ I ）の化合物を
   、自体既知の方法でＲ＾２が−ＯＭ、−ＮＨ＿２もしく
   は−Ｏ（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）である化合物に変換
   することを特徴とする第１項に記載のジフェニルアゾメ
   チン誘導体の製造方法。 ３、活性成分として第１項に記載のジフェニルアゾメチ
   ン誘導体を含有する医薬組成物。