JPH0788387B2 - 新規な４Ｈ―トリアゾロ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用 - Google Patents
新規な４Ｈ―トリアゾロ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用Info
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- JPH0788387B2 JPH0788387B2 JP61295112A JP29511286A JPH0788387B2 JP H0788387 B2 JPH0788387 B2 JP H0788387B2 JP 61295112 A JP61295112 A JP 61295112A JP 29511286 A JP29511286 A JP 29511286A JP H0788387 B2 JPH0788387 B2 JP H0788387B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な4H−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン類、それらの製造法、薬剤としての使用
及びそれらを含有する組成物に関する。
ンゾジアゼピン類、それらの製造法、薬剤としての使用
及びそれらを含有する組成物に関する。
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ） （ここで、R1及びR2はメチル基を表わし、R5は水素原子
を表わしかつR6はメトキシ基、ハロゲン原子又はトリフ
ルオルメチル基を表わすか、或いはR5及びR6は同一であ
って、それぞれメトキシ基、ハロゲン原子又はトリフル
オルメチル基を表わす） を持つ全ての光学活性形又はラセミ形の化合物並びにそ
れらの酸付加塩にある。
を表わしかつR6はメトキシ基、ハロゲン原子又はトリフ
ルオルメチル基を表わすか、或いはR5及びR6は同一であ
って、それぞれメトキシ基、ハロゲン原子又はトリフル
オルメチル基を表わす） を持つ全ての光学活性形又はラセミ形の化合物並びにそ
れらの酸付加塩にある。
R5及びR6がハロゲン原子を表わすときは、それは弗素、
塩素、臭素又は沃素であり、好ましくは塩素原子であ
る。
塩素、臭素又は沃素であり、好ましくは塩素原子であ
る。
酸付加塩のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びりん
酸のような無機酸で形成されたもの、並びに酢酸、プロ
ピオン酸、しゆう酸、マレイン酸、ヘミこはく酸及びト
リフルオル酢酸のような有機酸で形成されたものがあげ
られる。
酸のような無機酸で形成されたもの、並びに酢酸、プロ
ピオン酸、しゆう酸、マレイン酸、ヘミこはく酸及びト
リフルオル酢酸のような有機酸で形成されたものがあげ
られる。
特に、本発明の主題は、光学活性形又はラセミ形の4,6
−ジメチル−１−（４−メトキシフエニル）−4H−1,2,
4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン及
び4,6−ジメチル−１−（４−クロルフエニル−4H−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
並びにそれらの酸付加塩にある。
−ジメチル−１−（４−メトキシフエニル）−4H−1,2,
4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン及
び4,6−ジメチル−１−（４−クロルフエニル−4H−1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
並びにそれらの酸付加塩にある。
また、本発明の主題は、前記の式（１）の化合物並びに
それらの酸付加塩を製造する方法であつて、次式（II） （ここでR1、R2、R3及びR4は前記の意味を有する）を持
つ光学活性形又はラセミ形の化合物に次式（III） （ここでR5及びR6は前記の意味を有する） の化合物を作用させて式（Ｉ）を持つ光学活性形又はラ
セミ形の化合物を得、所望ならばこの化合物を酸の作用
により塩に変換することを特徴とする式（Ｉ）を持つ化
合物並びにそれらの酸付加塩の製造法にある。
それらの酸付加塩を製造する方法であつて、次式（II） （ここでR1、R2、R3及びR4は前記の意味を有する）を持
つ光学活性形又はラセミ形の化合物に次式（III） （ここでR5及びR6は前記の意味を有する） の化合物を作用させて式（Ｉ）を持つ光学活性形又はラ
セミ形の化合物を得、所望ならばこの化合物を酸の作用
により塩に変換することを特徴とする式（Ｉ）を持つ化
合物並びにそれらの酸付加塩の製造法にある。
本発明の製造法の好ましい実施態様において、上記の反
応は、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又
はアルコールなどの溶媒の還流下で行われる。
応は、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又
はアルコールなどの溶媒の還流下で行われる。
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有
用な薬理学的性質を与える。特に、それらは、非常に良
好な鎮痛活性を示し、さらに急性及び慢性型の炎症に対
して作用がある。
用な薬理学的性質を与える。特に、それらは、非常に良
好な鎮痛活性を示し、さらに急性及び慢性型の炎症に対
して作用がある。
これらの性質は前記の式（Ｉ）の化合物を治療上使用す
るのを正当化させるものであり、したがつて本発明は、
前記の式（Ｉ）により規定される化合物並びにこの式
（Ｉ）の化合物の製薬上許可できる酸との付加塩よりな
る薬剤を主題とする。
るのを正当化させるものであり、したがつて本発明は、
前記の式（Ｉ）により規定される化合物並びにこの式
（Ｉ）の化合物の製薬上許可できる酸との付加塩よりな
る薬剤を主題とする。
さらに詳しくは、本発明の主題は、光学活性形又はラセ
ミ形の4,6−ジメチル−１−（４−メトキシフエニル）
−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン及び4,6−ジメチル−１−（４−クロルフエニ
ル−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾ
ジアゼピン並びにそれらの製薬上許可できる酸との付加
塩より薬剤にある。
ミ形の4,6−ジメチル−１−（４−メトキシフエニル）
−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン及び4,6−ジメチル−１−（４−クロルフエニ
ル−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾ
ジアゼピン並びにそれらの製薬上許可できる酸との付加
塩より薬剤にある。
本発明の主題をなす薬剤は、筋肉痛、関節痛、神経痛、
歯痛、片頭痛、帯状疱疹の治療に、また感染性及び熱性
状態の補足的治療に用いることができる。
歯痛、片頭痛、帯状疱疹の治療に、また感染性及び熱性
状態の補足的治療に用いることができる。
また、本発明の主題である薬剤は、骨関節症、各種の膠
原病（腱炎など）、リューマチ様疾患（リューマチ様多
発関節炎、強直性脊椎関節炎）のような変性炎症性疾患
の治療に、並びに伝染性の紅班性狼瘡、糸球体腎炎、多
発性硬化症などのような自己免疫性のその他の疾患の治
療に推奨できる。
原病（腱炎など）、リューマチ様疾患（リューマチ様多
発関節炎、強直性脊椎関節炎）のような変性炎症性疾患
の治療に、並びに伝染性の紅班性狼瘡、糸球体腎炎、多
発性硬化症などのような自己免疫性のその他の疾患の治
療に推奨できる。
しかして、本発明は、前記の薬剤を活性成分として含有
する製薬組成物まで及ぶ。
する製薬組成物まで及ぶ。
これらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経
口的に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局
所経路で投与することができる。
口的に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局
所経路で投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体又は液体であつてよく、人
の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合剤、軟
膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤として提供で
きる。それらは通常の方法で製造される。活性成分は、
これらの製薬組成物に一般に使用されている補助剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び
（又は）保存剤中に配合することができる。
の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合剤、軟
膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤として提供で
きる。それらは通常の方法で製造される。活性成分は、
これらの製薬組成物に一般に使用されている補助剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び
（又は）保存剤中に配合することができる。
薬用量は、特に、投与経路、処理すべき疾患及び問題の
患者によつて変わる。
患者によつて変わる。
例えば、成人の場合、薬用量は経口投与で１日当り20mg
〜2gの活性成分である。
〜2gの活性成分である。
出発物質として用いた式（II）の化合物は、フランス国
特許第2137714号に記載のように、次式（IV） （ここでR1及びR2は前記の意味を有する） の化合物を五硫化りんと加熱することによつて製造され
る。
特許第2137714号に記載のように、次式（IV） （ここでR1及びR2は前記の意味を有する） の化合物を五硫化りんと加熱することによつて製造され
る。
下記の実施例は本発明を例示するもので、これら何ら制
限するものではない。
限するものではない。
例1:4,6−ジメチル−１−（４−メトキシフエニル）−4
H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン 8.43gの1,3−ジヒドロ−２−チオキソ−3,5−ジメチル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン（3S）及び7.5gのｐ−メ
トキシ安息香酸ヒドラジドを150c.c.のトルエン中で15
時間還流させる。この混合物を20℃に冷却し、乾燥し、
溶媒を減圧下に追出す。18.01gの褐色油状物を得、これ
をシリカでクロマトグラフイーする（溶離剤：塩化メチ
レン−メタノール95−５）。このようにして集めた画分
を乾固させ、8.12gのゴム状物を得、これをエチルエー
テルに溶解し、還流してガム質を固化させる。これを20
℃で分離し、エーテルで洗い、エーテル中ですり砕き、
6.53gの生成物を得、これをしゆう酸塩の形成及び結晶
化によつて精製する。
H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン 8.43gの1,3−ジヒドロ−２−チオキソ−3,5−ジメチル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン（3S）及び7.5gのｐ−メ
トキシ安息香酸ヒドラジドを150c.c.のトルエン中で15
時間還流させる。この混合物を20℃に冷却し、乾燥し、
溶媒を減圧下に追出す。18.01gの褐色油状物を得、これ
をシリカでクロマトグラフイーする（溶離剤：塩化メチ
レン−メタノール95−５）。このようにして集めた画分
を乾固させ、8.12gのゴム状物を得、これをエチルエー
テルに溶解し、還流してガム質を固化させる。これを20
℃で分離し、エーテルで洗い、エーテル中ですり砕き、
6.53gの生成物を得、これをしゆう酸塩の形成及び結晶
化によつて精製する。
しゆう酸塩の精製 6.21gの上記の生成物及び2.93gのしゆう酸を140c.c.の
イソプロパノール中でかきまぜながら還流下に溶解す
る。この混合物を熱過し、液を減圧下に100c.c.に
濃縮し、20℃に冷却する。得られた塩を分離し、イソプ
ロパノール−エーテル混合で洗い、減圧乾燥し、4.24g
の生成物を得、これを水に溶解する。得られた懸濁液に
塩化メチレンを加え、この混合物を重炭酸ナトリウムを
少量づつ加えてアルカリ性となし、デカンテーション
し、塩化メチレンで抽出する。有機相を一緒にし、中性
となるまで水洗し、乾燥し、活性炭で処理し、溶媒を減
圧下に追出す。得られた樹脂状物を熱エーテルで溶解す
る。冷却した後、得られた結晶を分離し、20℃で、次い
で60℃で減圧乾燥し、3.29gの初期化合物を得た。融点1
95℃。
イソプロパノール中でかきまぜながら還流下に溶解す
る。この混合物を熱過し、液を減圧下に100c.c.に
濃縮し、20℃に冷却する。得られた塩を分離し、イソプ
ロパノール−エーテル混合で洗い、減圧乾燥し、4.24g
の生成物を得、これを水に溶解する。得られた懸濁液に
塩化メチレンを加え、この混合物を重炭酸ナトリウムを
少量づつ加えてアルカリ性となし、デカンテーション
し、塩化メチレンで抽出する。有機相を一緒にし、中性
となるまで水洗し、乾燥し、活性炭で処理し、溶媒を減
圧下に追出す。得られた樹脂状物を熱エーテルで溶解す
る。冷却した後、得られた結晶を分離し、20℃で、次い
で60℃で減圧乾燥し、3.29gの初期化合物を得た。融点1
95℃。
1,3−ジヒドロ−２−チオキソ−3,5−ジメチル−2H−1,
4−ベンゾジアゼピンの製造 13.33gの1,2−ジヒドロ−3,5−ジメチル−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（フランス国特許第1326838
号又はベルギー国特許第662240号に記載の方法に従つて
製造）、160c.c.のクロロホルム、13.3c.c.のヘキサメ
チルホスホトリアミドを含有する混合物に10.2gの五硫
化りんを導入する。この混合物を４時間還流し、クロロ
ホルムを減圧下に追出す。得られた残留物に200c.c.の
重炭酸ナトリウム飽和溶液をゆつくりと加えてpHを９〜
10とする。この混合物を50c.c.の水で薄め、減圧下に周
囲温度でゴム状物が粘着するまでかきまぜる。分離し、
洗浄し、減圧乾燥した後、残留物を300c.c.の酢酸エチ
ル中で還流下にかきまぜ、活性炭を加え、混合物を５分
間還流させ、熱過し、不溶物を熱間洗浄する。液を
減圧下に濃縮する。結晶化生成物の溶媒を20c.c.のイソ
プロピルエーテルを用いて減圧下に同伴除去する。残留
物を40c.c.のイソプロピルエーテルで溶解し、すり砕
き、分離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥
し、7.75gの所期化合物を得た。
4−ベンゾジアゼピンの製造 13.33gの1,2−ジヒドロ−3,5−ジメチル−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（フランス国特許第1326838
号又はベルギー国特許第662240号に記載の方法に従つて
製造）、160c.c.のクロロホルム、13.3c.c.のヘキサメ
チルホスホトリアミドを含有する混合物に10.2gの五硫
化りんを導入する。この混合物を４時間還流し、クロロ
ホルムを減圧下に追出す。得られた残留物に200c.c.の
重炭酸ナトリウム飽和溶液をゆつくりと加えてpHを９〜
10とする。この混合物を50c.c.の水で薄め、減圧下に周
囲温度でゴム状物が粘着するまでかきまぜる。分離し、
洗浄し、減圧乾燥した後、残留物を300c.c.の酢酸エチ
ル中で還流下にかきまぜ、活性炭を加え、混合物を５分
間還流させ、熱過し、不溶物を熱間洗浄する。液を
減圧下に濃縮する。結晶化生成物の溶媒を20c.c.のイソ
プロピルエーテルを用いて減圧下に同伴除去する。残留
物を40c.c.のイソプロピルエーテルで溶解し、すり砕
き、分離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥
し、7.75gの所期化合物を得た。
〔α〕Ｄ＝−80゜±2.5゜（Ｃ＝0.5％、CHCl3）。
例2:4,6−ジメチル−１−（４−クロルフエニル）−4H
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン 例１に記載の方法と類似の方法により、25gの式（II）
の化合物、450c.c.のトルエン及び23gの４−クロル安息
香酸フドラジドより出発して実施する。24時間還流し続
け、次いで溶媒を減圧下に除去する。残留物を酢酸エチ
ルで溶解し、乾燥し、活性炭で処理し、次いで濃縮す
る。得られた粗生成物の50gを150c.c.のテトラヒドロフ
ランに溶解し、15.6gのしゆう酸を120c.c.のテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を加え、かきまぜ続ける。
結晶を分離し、テトラヒドロフランで、次いでエチルエ
ーテルで洗い、乾燥する。8.4gの生成物を得た。mp＝22
0℃。この生成物を50c.c.の水で溶解し、6gの重炭酸ナ
トリウムをゆつくりと加え、混合物を塩化メチレンで抽
出し、抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。5.6gの
所期化合物を得た。mp＝230℃。
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン 例１に記載の方法と類似の方法により、25gの式（II）
の化合物、450c.c.のトルエン及び23gの４−クロル安息
香酸フドラジドより出発して実施する。24時間還流し続
け、次いで溶媒を減圧下に除去する。残留物を酢酸エチ
ルで溶解し、乾燥し、活性炭で処理し、次いで濃縮す
る。得られた粗生成物の50gを150c.c.のテトラヒドロフ
ランに溶解し、15.6gのしゆう酸を120c.c.のテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を加え、かきまぜ続ける。
結晶を分離し、テトラヒドロフランで、次いでエチルエ
ーテルで洗い、乾燥する。8.4gの生成物を得た。mp＝22
0℃。この生成物を50c.c.の水で溶解し、6gの重炭酸ナ
トリウムをゆつくりと加え、混合物を塩化メチレンで抽
出し、抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。5.6gの
所期化合物を得た。mp＝230℃。
分析:C19H15N4Cl＝382.801。
計算:C％66.98 Ｈ％4.68 Ｎ％17.36 Cl％10.98 実測： 67.1 4.80 17.2 10.8 また、本発明の方法に従つて下記の化合物を製造するこ
とができた。
とができた。
4,6−ジメチル−１−（3,4−メトキシフエニル）−4H−
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン、 4,6−ジメチル−１−（２−又は３−クロルフエニル）
−4H−1,2,4トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン、 4,6−ジメチル−１−（２−、３−又は４−ブロムフエ
ニル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン、 4,6−ジメチル−１−（２−、３−又は４−フルオルフ
エニル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン、 4,6−ジメチル−１−（2,4−又は2,5−ジクロルフエニ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン、 4,6−ジメチル−１−（2,4−又は2,5−ジブロムフエニ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン、 4,6−ジメチル−１−（2,4−又は2,5−ジフルオルフエ
ニル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン、 4,6−ジメチル−１−（３−又は４−トリフルオルメチ
ルフエニル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン、並びにこれらの酸付加塩。
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン、 4,6−ジメチル−１−（２−又は３−クロルフエニル）
−4H−1,2,4トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン、 4,6−ジメチル−１−（２−、３−又は４−ブロムフエ
ニル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン、 4,6−ジメチル−１−（２−、３−又は４−フルオルフ
エニル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン、 4,6−ジメチル−１−（2,4−又は2,5−ジクロルフエニ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン、 4,6−ジメチル−１−（2,4−又は2,5−ジブロムフエニ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン、 4,6−ジメチル−１−（2,4−又は2,5−ジフルオルフエ
ニル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン、 4,6−ジメチル−１−（３−又は４−トリフルオルメチ
ルフエニル）−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン、並びにこれらの酸付加塩。
製薬組成物の例 例Ａ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。
例１の化合物……50mg 補助剤……………１錠350mgとするに要する量（補助剤
の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸
マグネシウム）。
の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸
マグネシウム）。
例１の化合物の薬理学的研究 １）インビトロでのプロスタグランジン類の生合成に対
する作用 方 法 タケグチ氏他の方法〔タケグチ、コオノ及びシー;Bioch
emistry 1971、10、2372、「プロスタグランジン生合
成の機構、Ｉ、牛プロスタグランジンシンセターゼの特
徴づけ及び試験」〕に従つて行つた雄牛の精のうの微粒
体製剤中に含まれるシクロオキシゲナーゼによつてアラ
キドン酸をシリーズ２のプロスタグランジン類（PGs）
に変換する。
する作用 方 法 タケグチ氏他の方法〔タケグチ、コオノ及びシー;Bioch
emistry 1971、10、2372、「プロスタグランジン生合
成の機構、Ｉ、牛プロスタグランジンシンセターゼの特
徴づけ及び試験」〕に従つて行つた雄牛の精のうの微粒
体製剤中に含まれるシクロオキシゲナーゼによつてアラ
キドン酸をシリーズ２のプロスタグランジン類（PGs）
に変換する。
濃度が15×10-6Mの前駆体を一定の蛋白質濃度の精のう
製剤及び被検化合物の存在下に37℃で30分間インキュベ
ートする。
製剤及び被検化合物の存在下に37℃で30分間インキュベ
ートする。
次いで沸騰水に１分間浸漬することによつて反応を停止
させ、次いで濃縮した後、プロスタグランジン類を放射
免疫試験により評価する。この技術はドレー氏他〔ドレ
ー、シヤルボネル及びマクルフ;European J.Clin。 Inv
est. 1975、５、311、「人の血漿中のプロスタグランジ
ン F.E1及びE2の放射線免疫検定法」〕によつて示唆さ
れたものであるが、この方法によればPGE2及びPGF2αを
特異的評価することができる。被検化合物の抑止活性
（CI50）をこれら２種のプロスタグランジンの合計量を
基にして計算した。
させ、次いで濃縮した後、プロスタグランジン類を放射
免疫試験により評価する。この技術はドレー氏他〔ドレ
ー、シヤルボネル及びマクルフ;European J.Clin。 Inv
est. 1975、５、311、「人の血漿中のプロスタグランジ
ン F.E1及びE2の放射線免疫検定法」〕によつて示唆さ
れたものであるが、この方法によればPGE2及びPGF2αを
特異的評価することができる。被検化合物の抑止活性
（CI50）をこれら２種のプロスタグランジンの合計量を
基にして計算した。
実測されたCI50は２×10-6Mであつた。
２）鎮痛活性の試験 酢酸により誘発される緊張運動の研究 用いた試験は、コスター氏他により報告された〔Fed. P
roc.,Vol.18（1959）、P.412〕によつた。この試験で
は、マウスへの酢酸の腹腔内の注射は、６時間以上も持
続する反復性の緊張及び捻転運動を起させる。鎮痛薬
は、散発性腹痛の発現と考えられるこれらの症状を防止
して又は軽減させる。酢酸は、100mg/kgの薬量で又は体
重100g当り１％水溶液1mlの割合で投与する。
roc.,Vol.18（1959）、P.412〕によつた。この試験で
は、マウスへの酢酸の腹腔内の注射は、６時間以上も持
続する反復性の緊張及び捻転運動を起させる。鎮痛薬
は、散発性腹痛の発現と考えられるこれらの症状を防止
して又は軽減させる。酢酸は、100mg/kgの薬量で又は体
重100g当り１％水溶液1mlの割合で投与する。
被検化合物は、７時間断食させておいたマウスに、酢酸
の注射の30分前に経口投与する。
の注射の30分前に経口投与する。
酢酸の注射の直後から15分の観察期間における各マウス
の緊張運動を観察し、計数した。
の緊張運動を観察し、計数した。
結果はDA50、即ち対照動物と比較して緊張運動の回数を
50％減少させる薬用量（mg/kg）として表わされる。見
出されたDA50は、4mg/kgであつた。
50％減少させる薬用量（mg/kg）として表わされる。見
出されたDA50は、4mg/kgであつた。
３）杭炎症活性の研究 杭炎症活性は、ラットにカラゲニンで誘発させた関節炎
に対する試験により決定した。
に対する試験により決定した。
カラゲニンの１％無菌懸濁液0.05c.c.を体重130〜150g
の雄ラットの後脚の脛骨−足根骨関節に投与する。
の雄ラットの後脚の脛骨−足根骨関節に投与する。
同時に、被検化合物を0.25％のカルボキシメチルセルロ
ースと0.02％のツイーンの懸濁液として経口投与する。
ースと0.02％のツイーンの懸濁液として経口投与する。
後脚の体積を投与前、次いで２時間、４時間、６時間、
８時間及び24時間後に測定する。
８時間及び24時間後に測定する。
炎症の強さは、カラゲニンを注射してから４〜６時間に
最高となる。しかして、処理動物と対照例動物の後脚の
体積の相違から薬剤の杭炎症作用が立証される。
最高となる。しかして、処理動物と対照例動物の後脚の
体積の相違から薬剤の杭炎症作用が立証される。
DA50、即ち、浮腫の50％の減少を達成できる薬量を決定
する。
する。
例１の化合物についてDA50は50mg/kgであることがわか
つた。
つた。
Claims (5)
- 【請求項１】次式（Ｉ） （ここで、R1及びR2はメチル基を表わし、R5は水素原子
を表わしかつR6はメトキシ基、ハロゲン原子又はトリフ
ルオルメチル基を表わすか、或いはR5及びR6は同一であ
って、それぞれメトキシ基、ハロゲン原子又はトリフル
オルメチル基を表わす） を持つ全ての光学活性形又はラセミ形の化合物並びにそ
れらの酸付加塩。 - 【請求項２】光学活性形又はラセミ形の4,6−ジメチル
−１−（４−メトキシフェニル）−4H−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン及び4,6−ジ
メチル−１−（４−クロルフェニル）−4H−1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン並びにそ
れらの酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩。 - 【請求項３】次式（Ｉ） （ここで、R1及びR2はメチル基を表わし、R5は水素原子
を表わしかつR6はメトキシ基、ハロゲン原子又はトリフ
ルオルメチル基を表わすか、或いはR5及びR6は同一であ
って、それぞれメトキシ基、ハロゲン原子又はトリフル
オルメチル基を表わす） を持つ全ての光学活性形又はラセミ形の化合物並びにそ
れらの酸付加塩を製造するにあたり、次式（II） （ここで、R1及びR2は前記の意味を有する） を持つ光学活性形又はラセミ形の化合物に次式（III） （ここで、R5及びR6は前記の意味を有する） の化合物を作用させて所望の式（Ｉ）を持つ光学活性形
又はラセミ形の化合物を得、所望ならばこの化合物を酸
の作用によりその塩に変換することを特徴とする、式
（Ｉ）を持つ化合物並びにそれらの酸付加塩の製造法。 - 【請求項４】次式（Ｉ） （ここで、R1及びR2はメチル基を表わし、R5は水素原子
を表わしかつR6はメトキシ基、ハロゲン原子又はトリフ
ルオルメチル基を表わすか、或いはR5及びR6は同一であ
って、それぞれメトキシ基、ハロゲン原子又はトリフル
オルメチル基を表わす） を持つ全ての光学活性形又はラセミ形の化合物或いはそ
れらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなる鎮痛剤又
は杭炎症剤。 - 【請求項５】式（Ｉ）の化合物が光学活性形又はラセミ
形の4,6−ジメチル−１−（４−メトキシフェニル）−4
H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン又は4,6−ジメチル−１−（４−クロルフェニル）
−4H−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン或いはそれらの製薬上許可できる酸付加塩であ
る特許請求の範囲第４項記載の鎮痛剤又は杭炎症剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8518481 | 1985-12-13 | ||
| FR8518481A FR2591596B1 (fr) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | Nouvelles 4h-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62148488A JPS62148488A (ja) | 1987-07-02 |
| JPH0788387B2 true JPH0788387B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
ID=9325756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61295112A Expired - Lifetime JPH0788387B2 (ja) | 1985-12-13 | 1986-12-12 | 新規な４Ｈ―トリアゾロ〔４，３―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4987131A (ja) |
| EP (1) | EP0227539B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0788387B2 (ja) |
| CA (1) | CA1265794A (ja) |
| DE (1) | DE3671451D1 (ja) |
| ES (1) | ES2014429B3 (ja) |
| FR (1) | FR2591596B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US7276348B2 (en) | 1999-04-30 | 2007-10-02 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to F1F0-ATPase inhibitors and targets thereof |
| EP2359831A3 (en) * | 1999-04-30 | 2012-02-01 | The Regents of the University of Michigan | Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines |
| US20060025388A1 (en) | 1999-04-30 | 2006-02-02 | Glick Gary D | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| US7119088B2 (en) * | 2003-02-19 | 2006-10-10 | Pfizer Inc. | Triazole compounds useful in therapy |
| JP2008528448A (ja) | 2005-01-03 | 2008-07-31 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 新規化合物に関連する組成物および方法、ならびにその標的 |
| WO2007053193A2 (en) | 2005-06-01 | 2007-05-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Unsolvated benzodiazepine compositions and methods |
| EP1948191B1 (en) | 2005-11-01 | 2013-01-16 | The Regents of the University of Michigan | Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties |
| US7759338B2 (en) | 2006-04-27 | 2010-07-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof |
| EP2418206A3 (en) | 2006-06-09 | 2012-06-27 | The Regents of the University of Michigan | Benzodiazepine derivatives useful in the treatment of autoimmune disorders |
| CA2680017C (en) | 2007-03-09 | 2013-11-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| EP2200977B1 (en) | 2007-09-14 | 2016-11-09 | The Regents of the University of Michigan | F1f0-atpase inhibitors and related methods |
| MX2010004857A (es) | 2007-11-06 | 2010-07-28 | Univ Michigan | Compuestos de benzodiazepinona utiles en el tratamiento de afecciones de la piel. |
| EP2352724B1 (en) | 2008-09-11 | 2015-04-22 | The Regents of the University of Michigan | Aryl guanidine f1f0-atpase inhibitors and their medical use |
| WO2010121164A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer |
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| CN102753544A (zh) | 2009-11-17 | 2012-10-24 | 密执安大学评议会 | 具有治疗性能的1，4-苯并二氮杂*-2，5-二酮和相关化合物 |
| WO2011062765A2 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties |
| JP7139323B2 (ja) * | 2016-11-01 | 2022-09-20 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ｃｎｓ関連疾患を処置するための１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3734922A (en) * | 1971-05-11 | 1973-05-22 | Upjohn Co | Certain 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
| JPS4951299A (ja) * | 1972-07-13 | 1974-05-18 | ||
| US3880877A (en) * | 1972-11-03 | 1975-04-29 | American Home Prod | Process for the preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
-
1985
- 1985-12-13 FR FR8518481A patent/FR2591596B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-12-11 EP EP86402763A patent/EP0227539B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 DE DE8686402763T patent/DE3671451D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-11 ES ES86402763T patent/ES2014429B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 CA CA000525222A patent/CA1265794A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 JP JP61295112A patent/JPH0788387B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-08 US US07/491,264 patent/US4987131A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2014429B3 (es) | 1990-07-16 |
| FR2591596A1 (fr) | 1987-06-19 |
| EP0227539B1 (fr) | 1990-05-23 |
| US4987131A (en) | 1991-01-22 |
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| CA1265794A (fr) | 1990-02-13 |
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