JPS61106569A - Ｌ−アスパルチル−ｄ−アミノ酸ジペプチドの枝鎖アミド類の中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、甘味剤として有効なＬ−アスパルチル−Ｄ−
アラニン、Ｌ−アスパルチル−Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｌ
−７スパルチルーＤ−バリン、Ｌ−７スパルテルーＤ−
ノルノ（リンの新７ミド類製造のための中間体に関連し
ている。

本発明の中間体から最終的に得られる甘味化合物は次式
０１Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸ジペプチドアミ、
ど及び生理学的忙適当なカチオン塩及び酸付加塩である
。

式中、Ｐはメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピ
ル、Ｒは Ｘ）ｔｏ、　Ｓ、　Ｓｏ、　５ｏ２Ｃ＝Ｏ，ｎトル）！
各々。

または１であって、ｎが１、ｐが０のときはＸはＯｌＳ
またはＳＯ□であ）、ｎとｐが各々０のときは、ＸはＳ
、　ＳＯ□またはＣ＝Ωである。

本発明の中間体は、次式で表わされる：（式中、ｎがｏ
、　ｐが１の場合Ｘ１はｏ、　ｓ、　ｓｏ２、！　　　
　　　　　１ ｎｌとｐｌが各々０の場合、ｋｌはｓ、　ｓｏ□、ａ＝
。

である） 上記式Ｉのジ−ブチドアミド類は、アミノ酸の結合法を
用いて都合よく製することができる。式（１）のシイブ
チドアミド類の良好な製法を以下に示す。

１：：　　　　　　　又はカルボキシル活性化誘導体（
式中、ｎｌ、ｐｌおよびＸｌは上述 の通シである）。

上述のＬ−アスパラギン酸誘導体におけるＱは既知のア
ミノ基保護基の一つであシ、ボイツソナス（Ｂｏｉｓｅ
ｏｎｎａｓ　）によ、り　Ａａｖａｎｃｅｓ　ｉｓ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ。

３、１５９−１９０　（１９６３）に記述されたように
選択的に除去できるものである。特に良好なアミノ−保
護基はベンジロキシカルボニル、ト二三ブチロキシカル
ボニルである。Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル基また
はインジルである。用いたＤ−７２二ン、Ｄ−２−アミ
ノ酪酸、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルバリンはＲが水素の遊離
のアミノ酸の形で良いが、ａｌｌがメチル、エチルのよ
うなエステル残基を有するカルボン酸保護誘導体が良い
。又炭素数３〜１２のトリアルキルシリルのようなシリ
ル基が良好である。このような基の特に良好なものはト
リメチルシリルである。これは経済的で効率的なためで
ある。

上述の反応工程で、二保護化し−アスパラギン酸、を適
当なり一アミノ酸又はカルボキシ保護化誘導体と縮合し
式（Ｉｔ）の二保護化ジペプチドを製する。この工程は
ジシクロへキシルカルボジイミドの如き反応縮合剤の存
在下、二保護化アスパラギン酸と縮合させるが二保護化
アスパ２ギン酸のカルボキシル活性化誘導体を用い次男
が良い。このようなカルボキシル活性化誘導体の良好な
ものはクロライダ１無水物は混合無水物等である。効率
の点で特に良好なものは、上述二保護化し−アスパラギ
ン酸とクロロカルボン酸エステル、特に上述の炭素数１
〜４のアルキルエステルとの混合無水物である。良好な
混合無水物は経済的な点で、りはロカルボン酸のメチル
及びエチルエステル力ら製したものである。

式（Ｉ）の化合物を製する特に良好な方法ではぜ一ター
ペンジルーＮ−インシロキシカルボニル−Ｌ−アスノラ
ギン酸をエチルクロロカルボネートと常法によシ反応せ
しめ対応する混合無水物を得る。

別の容器中で市販のＤ−アミノ酸、Ｒ’ＣＨ（ＮＨ２）
ＣＯＯＨ、又は既知のラセミ体アミノ酸の分割、〔山田
等、ｈ圏９児シ、並、　４４０８　（１９７３）参照〕
によシ得られるＤ−アミノ酸を不活性溶媒中当量のトリ
メチルシリルクロフィトと反応せしめて、トリメチルシ
リルエステルを製する。この目的に適白な溶媒は例えば
、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミｒ１等であシ特に良好なものはジメチルホルムアミド
である。

本方法に従った典型的な反応において、Ｄ−アミノ酸、
例えばＤ−アラニン、をジメチルホルムアミドに溶かし
、当量のトリメチルシリルクロライドを室温で加える。

別のフラスコ中でベータベンジルＮ−ベンジロキシカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸と１モル過剰の酸結合剤（
トリエチルアミンが良好）を、ジメチルホルムアミドと
ナト２ヒト９０フランの混合液に溶かし、これに半量の
エチルクロロカルボネートを室温又はそれ以下で加え（
−２５〜２５℃、特に−１ｏ−ｏ℃が良好である）混合
物水物を製する。これにＤ−７ラニントリメチルシリル
エステルの溶液を室温で加える。反応は一般に１〜２時
間以内で完結し、この後反応混合物を水又は酸、例えば
塩酸中に注ぎ入れ、水に不溶の溶媒（例えばクロロホル
ム、メチレンクロライド、エチルエーテル）で抽出し、
常法で単離する。二保護化ジペプチド（ＩＩ）は普通次
の工程に用いるのに十分な精度であるが、もし必要なら
、例えばカラムクロマドグ２フイーでさらに精製する。

本方法の第二工程において、二保護化ジベプチ司　　　
　　ド（ｎ）を当量の弐ＲＮＨ２の一般アミンと反応せ
し・：：１１１ め対応する式（Ｉ［）の二保護化ジペプチドアミド中間
体を製する。Ｒａｓ　Ｒｔ　Ｒ”ｓ　Ｑは前述で明白な
ものである。

第一工程におけるように、式（Ｉｆ）の化合物のカルボ
ン酸の形で、縮合剤、例えば、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドを用いて式（ＩＩＩ）の中間体を製することが
できるが、式（ＩＩ）の化合物をカルボキシル活性化誘
導体、例えばクロライド、プロｉイド、混合無水物等に
変換するのが良好である。一般に混合無水物が良好であ
る。こうして、Ｒがインジル、Ｑがベンジロキシカル康
ニルの式（ＩＩ）の良好な化合物を用いて混合無水物を
製する。上述のように、良好な無水物は、クロロカルボ
ン酸エステルから製する。そのメチル又はエチルエステ
ルが良好である。式（ｎ）の混合無水物はこの工程の第
一工程に述べた反応物、反応条件を用いて製する。典型
的には式（Ｉｔ）の化合物とトリエチルアミンをほぼ当
量用い、不活性溶媒中（例えばテトラヒーロフラン）で
合併し、混合物を約−１０℃に冷却し、エチルクロロカ
ルボネートを加えて混合無水物を得る。次に当量の式Ｒ
ＮＨ２又はその溶液、例えば同じ不活性溶媒中の溶液を
、−５０〜２５℃で加える。一般には−３５〜−５℃が
良好である。アミンを加えた後、混合物を室温に加温し
、反応が完了するまでこの温度を保持する。普通１〜２
０時間である。次に式（Ｉｆｆ）の中間体を単離し、も
し必要なら、式（Ｉ［）の化合物の製法で述べた方法で
精製する。

本方法の最終工程において、カルボキシル保護基ＲＩＯ
及びアミノ保護基Ｑを除去し、目的とする式（Ｉ）の甘
味剤を製する。

式（ＩＩＩ）のジベプチｒアミドから保護基を除去する
方法は種々の因子に依存して変化する。二つの重要な因
子は保護基Ｒ，Ｑの性質、アミド置換基の性質である。

例えば、Ｒ，Ｑがそれぞれ、特に良好な基、ベンジル、
ベンジロキシ−カルボニルで、Ｒがイオウ原子を含まな
い場合、保護基を除く、良好な方法は水素添加分解であ
る。しかしＲがへ／ジル又は上述で明白なアルキル、Ｑ
がｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル、Ｒが上述の種々の
基である場合、ふつう加水分解で保護基を除去するのが
良好である。Ｒがアルキル、Ｑがベンジロキシカルボニ
ル、Ｒがイオウ原子を含まない場合、加水分解と水素添
加分解を併用するのが良好である。

式（ＩＩＩ）の中間体から保護基を除くのに水素添加分
解を用いる場合貴金属触媒（／（ラジウムが良好）の存
在下、不活性溶媒中で行うとよい。このような溶媒の例
としてはメタノール、エタノール、インプロパツール、
ｎ−ブタノール等の低級アルカノール：ｆ）ｒヒＹｃｘ
７：ｙン、エチルエーテル、１、２−０メトキシエタン
、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類；酢酸エチル、メチルプロピオネート、ジメチルスク
シネート等のエステル類、及びジメチルホルムアミド等
である。このような溶媒で特に良好なものは、経済性と
効率の点でメタノール、エタノールである。水素添加分
解は高温高圧で行うことができるが室温で１〜１０気圧
が経済性と都合良さの点で良好である。良好な温度と圧
力で普通３０分〜６時間で完了し、この後、触媒を除去
しく一般にはｆ遇する）、溶媒を留去し、もし必要なら
常法に従い生成物を精製する。例えば再結晶法文はカラ
ムクロマドグラフィー。

保護基Ｒ及びＱの一つ又は両方を除去するのに加水分解
を用いる場合、エステル類のアルカリ又は酸加水分解で
知られた方法を用いると良い結果が得られる。しかしな
がら、保護基Ｒを加水分解で除去しなげればならない場
合、アルカリ加水分解が良好である。特に良好な条件は
少くとも当量の強塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、を用い、水及び低級アルカノール、特に
メタノール、エタノールの存在下室温で行う。

これらの条件下でＲ基の加水分解的除去は普通数時間以
内で完了する。

アミノ保護基Ｑがｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルの場
合、その除去に酸加水分解が適当である。特に良好なも
のは、メタノール、又はエタノール中、希塩酸と加熱還
流−する。この条件で、加水分解は１１　　　　　　　
　普通・数時間以内１完了す８・上述の加水分解によ）
保護基を除去した後、常法によシ式（Ｉ）の生成物を単
離する。例えば酸加水分解後、溶媒を留去し、残った水
溶液を水に不溶の非極性溶媒、例えば、エチルエーテル
、クロロホルムで洗浄し、水層をアルカリ性にした後、
生成物を水に不溶の溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し溶
媒を留去して得る。もし必要なら、再結晶、又はカラム
クロマトグラフィーで更に精製する。

保護基Ｒを除去するのに、アルカリ加水分解を用い、続
いてアミノ保護基Ｑを水素添加分解を行う場合、アルカ
リ加水分解の反応混合物を酸、例えば塩酸、で中和し混
合物を上述の如く水素添加分解する。

式（１）を製する工業的な第二の方法は以下に示す通シ
である。

またはカルボキシル活性化誘導体　　（Ｆ／）（Ｖ） Ｒ’、Ｒ，Ｒ，Ｑは上述で明白なものである。

アミノ基保護化り−アミノ酸又は、そのカルボキシル活
性化誘導体を中間体（Ｉｆ）及び（ＩＩＩ）の製造で述
べた方法、反応条件を用いて当量のＲＮＨ２と反応せし
め式ＣＰＩ）のアミノ基保護化り−アミノ酸アミドを製
する。保護基Ｑを上述の如く水素添加分解又は加水分解
で除去し、できた遊離のアミノ酸（Ｖ）を、上述の式（
！Ｉ）の中間体の製造で述べた如く、二保護化し−アス
パ之ギン酸誘導体、又はそのカルボキシル活性化誘導体
と縮合せしめ、式（ｎ［）の二保護化ジペプチドアミド
を製し、上述の如く式（１）の甘味剤を得る。

本方法の応用としては、式（Ｒ／）でＲが環状、又は非
環スルフィド残基（−６−）を有する中間体を式（ｖ）
の中間体に上述の方法で変換する前に酸化せしめ、スル
ホキサイド又はスルホンに変換し、Ｒがスルホキサイド
又はスルホンの式（Ｉ）の化合物を製する。

式（１）の化合物の甘味性は蔗糖との甘味の比較で決定
する。適当な範囲の濃度に希釈した式（１）の化合物の
水溶液を基準の蔗糖と専門の味覚検査員によシ比較する
。比較は、一般ＶＣ７〜９％蔗糖水溶液、即ち７〜９　
、ｆ／１００ｄで行う。高濃度の蔗糖はその影響で特徴
ある口に入れた感覚があバ低濃度では普通に用いること
のできるような状態を示さない。例えば式（１）の化合
物、０．０１４チ溶液を蔗糖７チ溶液と甘さが等しいと
判定すれば、この化合物の甘味性は７１０．０１４＝５
００Ｘｉ糖である。ここで示した本発明の化合物の全て
の甘味性の値は全てこの方法によシ決定した。最低濃度
（すなわち、甘味を最初に感じる濃度、７Ｒ糖では普通
２〜３％濃度）にて、本発明の化合物のよう、な甘味剤
の効力は一般に７〜９チ蔗糖溶液と甘味性を比較して観
察されたものの二倍である。

Ｒが前述で明白なものである式ＲＮＨ２の必要なアミン
類はその前駆体から得ることができる。常法によシ種々
の条件下で対応するケトンのアミノ化によシ得られる。

例えば、ギ酸とホルムアミドを還元剤として用いたロイ
ツクハート（Ｌｅｕｃｋｈａｒｔ　）反応による還元的
アミノ化を用いる（例えばＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔ
ｉｏｎｓの総説を参照、クイーリ＝（Ｗｉｌｅｙ　）、
サンズ（Ｓｏｎｓ）　；　　＝ｓ−３−り、Ｎ’Ｏ１゜
５、３０１（１９４９））。一方、ナトリウムシアノボ
ロンハイドライド、及び酢酸アンモニウムを用いてケト
ンを還元的にアミノ化できる。例えば！：〜ｎｅｒ。

（４ｅｍ、　Ｓｏａ、、　９３．２８９７　（１９７１
）を参照。又はラネーニッケル、白金、パラジウム等の
水素添加触媒の存在下、エタノール性アンモニアを用い
て行う。

例えばＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　４．１
７４　（１９４８）を参照。弐ＲＮＨ２の多くのアミン
類は対応するケトン類をヒト９コキシルアミン又はその
塩と常法に従って反応せしめて製したオキシム中間体か
ら得られる。オキシム中間体は触媒水素添加、又は低級
アルカノール中で金属ナトリウムと加熱して反応せしめ
ることにより還元する。含硫黄ケトン類のオキシムを還
元するのに特に良好で有益な方法はエル１　　　　　タ
ノール中オキシムを１モル過剰の金属ナトリウムと混合
物の還流温度で反応せしめて還元する。

アミン類ＲＮＨ２のケトン前駆体は市販で入手できるし
常法に従い製することができる。例えば、式（Ｗ）のケ
トン類； （■） （式中のＲ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｘ、　ｎ、　ｐは、式（４）
のＸがＣ＝°０の化合物以外上述で明白なものである）
の化合物はＯＨ３が各々水素である化合物をメチル化す
ることによって製造できる。メチル化は例えば、適当な
メチルハライド、メチルサルフェート、等のメチル化剤
を、中性又は水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の
強塩基で塩基性にした条件下で行う。化合物は適当なモ
ノアルキル化合物から製するが、アルキル化の前に非置
換のアルファ位を保護し、アルキル化に続いてこれを除
去する。

式（４）のケトンを製するための変法は非環状前駆体を
環化するものであ）、例えば、ジカルボキシレートエス
テルのディックマン縮合に続いて、Ｒｅａｃｔｉｏｎ、
　Ｗ、　ｊＬインジャミｙ　（Ｂｅｎｊａｍｉｎ　）、
Ｍｅｎｌ。

Ｐａｒｋ、　Ｃａｂ、、　１９７２．　ｐ−７４０を参
照のくと。でき、″こたアルファケトエステル、特に他
にアルファ置換基のないものは必要なら加水分解、脱炭
酸反応の前にアルキル化することができる。この反応は
、カルボニル基のとなシの炭素が非置換で上述の如くア
ルキル化することのできるケトン類（４）を製するのに
用いることができる。

ＸがＣ＝０である式（■）のジケトン類を製する場合、
非運状ケトジカルボキシレートエステル前駆体のケトン
基をケタール又はチオケタール、例えばジメチルケター
ル、ジエチルチオケタール、エチレンジオキシケタール
、エチレンジチオケタール等に、ディックマン縮合の前
に変換せしめる。

エステル基の加水分解、脱炭酸によジケト−ケタールを
得これを上述の方法で対応するアミノケタールを製する
。次にケタールを常法により加水分解する。

（式中ＸはＧＨＯＨ，ｎ、　ｐは上述で明白なもの）の
アミン類、又はそのＮ−保護誘導体、例えば、Ｎ−ベン
ジロキシカルボニル誘導体、を三酸化クロム等で酸化せ
しめ対応するＸがＣ＝Ｏの化合物を製する。

式（■）のある種のケトン類は又°、式（ＶＩＤのケト
ン類から得られる非環状前駆体から得られる。

例えばＸがＯ又はＳである式（■の四員環ケト／類は式
（ＶＥ）を２当量の臭素で臭素化しできたアルファ、ア
ルファ′−ジブロモ化合物を例えば水酸化ナトリウムで
環化してオキセタノン又は硫化水素で環化してチェタノ
ンを得る。対応する五員環ケトン（ＭＯは式（期を初め
ホルムアルデヒド９と反応せしめ中間体アルファーヒド
ロキシメチル化合物を得、次にアル７７７位に臭素化し
、水酸化ナトリウム又は硫化水素で環化してＸがＯ又は
Ｓの式（■）の化合物を、それぞれ得る。

式（■）のテトラヒト９０ピ２ン−４−オン、テトラヒ
トロチアビ２ン−４−オン類は、置換ビニルケトンに、
水又は硫化水素を加えることによシ得られる。

ＸがＳｏ又はＳ０２の化合物は対応するＸがＳの化合物
を既知の試薬及び反応条件を用いて酸化しスルホキサイ
ド、及びスルホンにすることＫよシ製する。一方、Ｘが
Ｓである式（■）のケトン又は上述の如くケトンよ）得
られたアミン類は式（１）のシイブチｒアミｒを製する
ための縮合反応の前にスルホキサイド又はスルホンに酸
化することがＹｌｌ　　　　　　　　できる。スルフィ
ドの酸化のための良好な試薬と反応条件は酢酸又はアセ
トンの如き溶媒中過酸化水素を用いて行うとよい。当モ
ルの反応物を用いると、生成物はスルホキサイドであシ
、これを更に１白量の過酸化水素を用いて容易に対応す
るスルホンに変換することができる。他の良好な酸化剤
ハ、スルホンを製するためには、過マンガン酸カリウム
又はクロム酸、であ夛ｍ−クロル過安息香酸である。こ
の後者は上述のチオケトン（■を対応するスルホキサイ
ドにするのにｌ半量を用い、２当量でスルホンにするこ
とができるので特に有益である。

実施例　１゜ ３−アミノ−λ２．４．４−テトラメチルテトラヒドロ
チオフェン Ａ、　　ｌ−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチルイン
タン−３−オン ７、５．９の金属ナトリウム、２５０ｄのメタノールで
製したナトリウムメトキサイドに７Ｚｌ（２４モル）の
パラホルムアルデヒドを加え、次Ｋ　２５０ｇ（２，，
２モル）のジインプロピルケトンを加える。

混合物を３時間加熱する。水を加えて反応を止め、塩酸
で中和しエチルエーテルで抽出する。これを水、食塩水
で洗浄し、溶媒を留去する。残渣の油状物（９０，Ｐ）
を真空蒸留し、２８Ｉの目的生成物ヲｉルｏ　沸点９２
−９８℃／１６−２０＋ｗ、ＯＶ　−１カラムによるＧ
ＬＧでは１０７℃で３１４秒の保持時間、９６饅純度。

上述の方法をく）返し、反応混合物を１６時間還流し、
同じ量の反応を行い、３１ＪＦの生成物を得、ＧＬＣで
９６％の純度を示す。

６９Ｉ（α４８モル）の１−ヒドロキシ−２，２，４−
トリメチルインタ／の５００ｍのクロロホルム溶液を攪
拌し還流する。これに、　　７７１（０，４８モル）の
臭素の１００Ｒ１クロロホルム溶液滴加する。加え終っ
た後、還流下１時間攪拌する。これを冷却し一晩室温で
放置する。溶媒を減圧下留去し、１２７９の生成物を得
る。これを精製せずに次の工程に用いる。　゛ 工程Ｂで得な生成物７１（０，３モル）を３００ゴの乾
燥ピリジンに溶かし０℃に冷却する。１１４１（０，６
モル）のｐ−トルエンスルホニルクロ９イＹを０℃で数
路にわけて加える。混合物をこの温度・　で３時間１５
分間攪拌し、氷水の中に注ぎ入れエチルエーテルで抽出
する。抽出物を希塩酸、水、食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。

溶媒を留去し、１１１１１（９８％）の結晶トシレート
を得る。

トシレート、９４．９（０，２５モル）を１リツトルの
ピリジンに溶かし、１８１１（０，７５モル）の硫化ナ
トリウムモノ水和物を加え混合物を７５℃に加熱し、こ
の温度を１時間保つ。これを室温で一晩放置する。水を
加え、エーテルで抽出する。抽出物を塩酸、食塩水、で
洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ３）する。

溶媒を留去し３５Ｉの表記化合物を得る。８９％収率。

生成物はシリカゲルＴＬＣで酢酸エチル／ヘキサン（１
：４容量）、Ｒｆ±０．５で単一点を示す。

’Ｈ−ＮＭＲス一クトルでは表記化合物の構造と一致す
る。

スターラー、温度計、分別管を付けたコンデンサー、等
を付げた１００−の丸底三極７：７スコ中に１０、（［
’（０，０６３モル）のλ２．４．４−テトラメチルテ
トラヒドロチオ７エンー３−オン、１５．２．ｗ７（０
，３８モル）のホルムアミド、＆５ｍ（０，０９２モル
）のギ酸を入れ混合物を加熱還流する（１６３℃）。こ
の間に水は分別され除去される。反応混合物を１６０−
１８０℃で２０時間保持し、この間にギ酸（１０１Ｌｅ
）を間隔をおいて加える。この場合に温度は２００℃に
上昇する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。

抽出物を真空下留去する。残渣を２０ｍの６Ｎ塩酸と２
時間還流し冷却した後エチルエーテルで洗浄する。水層
を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１にし、エチルエー
テルで抽出する。抽出物を乾燥し留去し２ｇの３−アミ
ノ−２，２，４，４−テトラメチルテトラヒドロチオフ
ェンを得る。Ｈ−ＮＭＲ［′ｉ□゛　　　　　でこれを
同定し、シリカゲルＴＬＯでも均一である。

酢酸エチル：ヘキサン７：４の混合物を展開溶媒とした
ＴＬｅのＲ２α６５；ブタノール：酢酸：水４：１：１
の混合物を展開溶媒としたＴＬＩＣのＲｆｏ、５３゜ニ
ンヒドリン反応陽性。生成物は黄色油状物。

参考例　１゜ アミドニ ア５ａｇ中のテトラヒトｃｒ７ラン中の１Ｑ９Ｉｉ（１
１ミリモル）のＮ−ｔ−シトキシ−カルボニル−Ｄ−ア
ラニン溶液に１４７ｍ（１０ミリモル）のトリエチルア
ミンを加え、混合物−１０℃に冷却する。この温度でα
９６ｇ７　（１０ミリモル）のエチルクロロホルメート
を加え、１５分間攪拌する。−２０℃に冷却した後１．
６Ｉ！（１０ミリモル）の旦−３−ア之ノー２．２．４
．４−テトラメチルテトラヒドロチオフェンを加え、混
合物を室温にまで加温する。酢−・、？酸エチルを加え
、混合物を２回、５０１１Ｌｌずつ５％の（重ｉ）クエ
ン酸水溶液で洗浄し、次に、炭酸水素ナトリウム（ｌＸ
５０ｉｄ）、飽和食塩水（１×５０ｍ７）で洗浄する。

有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）　Ｌ、減圧留去し、３９
のＮ−（２，２，４，４−’テトラメチルテトラヒドロ
チオ７エンー３−イル−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−
アラニンアミドを油状物として得る。生成物の構造はそ
の’Ｈ−ＮＭＲスペクトルで確認。シリカゲルＴＬＣで
本質的に均一である。本生成物は更に精製せずに次の工
程に用いる。

工程Ａから得た生成物に５ゴのメタノール、３０ｍの１
Ｍ塩酸を加え、３０分間水浴上で加熱する。メタノール
を留去し残渣をエーテルで抽出する。エーテルを捨て、
水層を水酸化す）　＋７クム水溶液でｐＨＩＬＯＫする
。これを酢酸エチルで抽出し乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）　シ
留去して１．ＯＩのＮ−（２，２゜４．４−テトラメチ
ルテトラヒドロチオフェン−３−イル）−Ｄ−７ラニン
アミドを得る。核磁気共鳴スはクトルでこれを同定。シ
リカゲルＴＬＣで均一である。

Ｃ，ジはブチｒアミｒを製するための縮合工程Ｂで得た
Ｄ−７ラニ’／７ミ）’０．９１（４，２５ミリモル）
を１０−の水と混合し、水中で冷却しα５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ９，２にする。これに攪拌下０．８
１１（４，２５ミリモル）のＬ−アス／（ラギン酸Ｎ−
チオカルボキシ無水物を少しずつ加える。この間混合物
のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（０，５Ｎ）で９に保
つ。加え終った後混合物を４５分間０℃で攪拌し、塩酸
でｐＨ５，２にし真空下留去する。残渣をメタノールで
スラリーにし、ｒ過して沈澱物を除きＰ液を減圧下留去
し、エチルエーテルを加え固形物にする。ｆ過してこれ
を取シ、エチルエルチルで再びスラリーにし、濾過し固
形物を８−の水で再結晶する。真空オープンで乾燥した
後ＩＩＩの生成物を得る。母液から第二の生成物を得る
。甘味効力、蔗糖の５００倍。

常法で分割した左旋性３−アζノー２．２．４．４−テ
トラメチルテトラヒドロチオフェンを上述の方法で２セ
ミ体アミンの代シに用いてＬ−アスノ（ルチル−〇−ア
ラニンアミドを得、これはＭｆｌｌ！ｉの８００倍の甘
味力である。

実施例　２ ３−オン １３６．９（１２モル）のジイソゾロピルケトンに２ｄ
の三臭化リンを加え、混合物を１０　’ＣＫ冷却する。

これに３８４　ｇ（１モル）の臭累を滴加する。混合物
を室温に加温し２時間後５５〜６０’Ｃで１時間加熱し
、これを冷却して、クロロホルムと水に分配する。水を
捨て、有機層を中和されるまで炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、溶媒を留
去して３１６ＪＦ（９７チ）の目的生成物を得る。

Ｂ、　　２．２．４．４−テトラメチルー３−オキンチ
ェタン　　　　゛金属ナトリウム２３　！１（１０モル
）を５００−の乾燥メタノールに溶かし、混合物を１０
’Ｃに冷却する。硫化水素ガスを混合物に導入し飽和せ
しめる。

次に工程Ａで得た１３６１１（０，５モル）のジブロモ
ケトンを加える。この間硫化水素ガスを導入し続ける。

滴加後１０℃で２時間攪拌し室温に加温して一晩攪拌す
る。反応混合物を水に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出
する。抽出物を希塩酸及び食塩水で洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、エーテ〜を留去し残渣をメタノール
でスラリーにする。これを冷却し一過して４６１１（６
４％）の固形物を得る。これを精製せず次の工程に用い
る。

Ｃ，ケトンの還元的アミノ化 ７５ｄの乾燥メタノールに４．５．９（０，０３１モル
）の２．２．４．４−テトラメチル−３−オキンチエタ
ン、２３．９ｇ（α３１モル）の酢酸アンモニウム、１
３６．９（α０２１７モル）のナトリウムシアノホウ素
ハイドライドを加える。混合物を４時間加熱還流する。

さらにナトリウムシアノホウ素ハイドライド（１３６ｇ
）を加え、３日間還流し、３日の初めに更に同じ試薬を
加える。混合物を塩酸でｐＨ２にする。

これを減圧下口−タリーエバポレーターで留去する。残
渣を水に溶かし、エチルエーテルで洗浄し水層を水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ１１ＫＬ、エチルエーテルで抽
出する。抽出物を食塩水で洗浄Ｌ　乾１ｋ　（Ｍｇ５Ｏ
４）　１．　”Ｃ”　留去し、Ｌ９．！９（４２ｔｓ）
Ｏ目的のアミンを結晶固形物として得る。生成物の構造
はその　Ｈ−ＮＭＲｘ−＜クトルで確認した。融点的４
５℃、沸点９０℃（２０１１ｍ）。

工程Ｃで得たアミン２９１１（α２モル）を５０−のア
セトニトリルに溶かし２５０ｄの水を加える。混合物を
水酸化ナトリウムでｐＨ１０に保ち３５．８．９（α２
工モル）のカルボインゾ中シクロツイドを３０分間以上
かけて加える。混合物を１時間攪拌し一過して水洗し５
０℃で真空乾燥し、ＮＣｂｚ−アミンを得る。Ｒｆα７
（ヘキサン／酢酸エチル４：１、シャ、リンモリブデン
酸スプレー）、５２１ＪＦ（９λ４％）、これを７ＱＯ
ｄのメチレンクロライドに溶かし７７１（α３７２モル
）のｍ−クロロ過安息香酸を温度を４５℃以、下にして
ゆつくシ加える。（２０〜４２℃）沈澱物を一過して取
りＰ液をＩＮ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し乾
燥（ＭｇＳｏ、　）　して溶媒留去する。残渣をア七ト
ンー水で結晶化し４２Ｎ（７３％）のＣｂｚ−保護化ア
ミン１．１−、ｔ＝？サイドを得る。Ｒｆα７（ヘキサ
ン／酢酸エチル、１　：　１．　Ｖ／ＶＩ）ンモリブテ
ン酸スプレー）。

５１のＣｂｚ−アミンを２５０−のメタノール中、５ゴ
の濃塩酸、２Ｉの５チＰａ／Ｃ（５０チ湿潤）を用いて
水素化分解して保護基を除去する。生成物は常法によシ
単離する。収率ｚ４ｉｃｓｓｔ％＞、Ｒ−ｒＯ，６゜１
メートルの０Ｖ−１カラムを用いたガスクロマトグラフ
ィーでは１８０℃で保持時間Ｌ３分。

３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルチェタンか
ら出発した３工程の全収率は６５％。

参考例　λ ）０．９Ｆ（１１ミリモル）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｄ−アラニンの７５ｄのテトラヒドロ７２ン溶液に
１４７ｍ（１０ミリモル）のトリエチルアミンを加える
。混合物を一１０℃に冷却しエチルクロロホルメートα
９６ｄ（１０ミリモル）を加え混合物を１０分間攪拌し
次に一２０℃に冷却しＬ７０ＩＩ（１１ミリモル）の３
−アミノ−＆２．４．４−テトラメチルチェタンの５ｄ
テト２ヒドロフラン溶液を加える。反応混合物を室温に
加温し酢酸エチルを加える。これを５％（重量）クエン
酸溶液（２Ｘ５０Ｍｌ）で洗浄し炭酸水素す）　ＩＪウ
ム溶液で中和するまで洗浄し次に食塩水で洗浄する。有
機層を乾燥（Ｎａ　ｚＳ０４）Ｌ溶媒を留去して、２７
１１（７８チ）の目的の固形生成物を得る。生成物のＨ
−ＮＭＲスペクトルは期待する値と一致する。シリカゲ
ルＴＬＯでは１：ｌ酢酸エチル／ベキサンで展開し生成
物は均一な値を示す。Ｒｆｏ、７７゜ ここで製したｔ−Ｂｏａ−Ｄ−アラニンアミドを加水分
解し遊離のアルファアばノアミドを４３ｑ６収率で得る
。生成物はシリカゲルＴＬＣで均一であり　’Ｈ−ＮＭ
Ｒｘイクトルはその構造と一致している。

Ｃ，ジペプチドアミドを製するための縮合上述、工程Ｂ
で製したアル７アアミノアミド０．１（３，２ミリモル
）を水１０ｉｕと混合し、ｐＨ１０，１に調節し水浴で
冷却し０．５６７．９（３，２ミリモル）のＬ−アスノ
ラギン酸Ｎ−チオカルボキシ無水物を少しずつ加える。

この間α５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨｓ、
ｏに保つ。次に混合物を０℃で４５分間攪拌しｐＨ５，
２Ｋして真空下留去する。残渣をメタノールでスラリー
にし、ｆ過して固形物を除きＰ液を留去する。残渣に１
５０ａｌのエチルエーテルを加え、沈澱する生成物をｆ
過して取る。これを真空オープンで１晩乾燥ｔＬＬ５１
の組物質を・得る。更に２回エチルエーテルでスラリー
にした後、０．９１１の生成物を得る（８５チ）。

甘味効力、蔗糖の２０００倍。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 （式中、ｎ＿１は０、ｐ＿１は１のときは、Ｘ＿１はＯ
   、ＳまたはＳＯ＿２であり、ｎ＿１とｐ＿１が各々０の
   場合、Ｘ＿１はＳ、ＳＯ＿２またはＣ＝Ｏである）
2. （２）ｎ＿１、ｐ＿１は各々Ｏ、Ｘ＿１がＳまたはＳＯ
   ＿２である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。