JPS61106584A - 金属錯体を含有する水性医薬組成物 - Google Patents
金属錯体を含有する水性医薬組成物Info
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- JPS61106584A JPS61106584A JP60201957A JP20195785A JPS61106584A JP S61106584 A JPS61106584 A JP S61106584A JP 60201957 A JP60201957 A JP 60201957A JP 20195785 A JP20195785 A JP 20195785A JP S61106584 A JPS61106584 A JP S61106584A
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
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- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ビスインドール骨格を有する化合物又は水性
媒質中安定な形態にある該化合物の医薬として許容し得
る塩を含有する医薬組成物に関する。更に詳しくは、本
発明はビスインドール化合物をその金属錯体の形態で含
有する医薬組成物に関し、この錯体はビスインドール化
合物のみを含有する組成物に比較して水性媒質中で安定
性が増加する。本発明は又、このような組成物の調製方
法に関する。更に本発明はビスインドール化合物の新規
な医薬として許容し得る金属錯体並びにそれらの調製方
法に関する。
媒質中安定な形態にある該化合物の医薬として許容し得
る塩を含有する医薬組成物に関する。更に詳しくは、本
発明はビスインドール化合物をその金属錯体の形態で含
有する医薬組成物に関し、この錯体はビスインドール化
合物のみを含有する組成物に比較して水性媒質中で安定
性が増加する。本発明は又、このような組成物の調製方
法に関する。更に本発明はビスインドール化合物の新規
な医薬として許容し得る金属錯体並びにそれらの調製方
法に関する。
〔従来技術および発明が解決しようとする問題点〕ビス
インドール骨格を有する最初の公知化合物は、ピンシロ
ゼア（ｖｌｎｅａ ｒｏｍ６ａ ） Ｌ植物中に見出さ
れるアルカロイドであったが、該植物から先ずビンブラ
スチン（ＶＬＢ ） （米国特許３．０９７，１３７明
細書参照）、次いでビンクリスチン（ＶＣＲ）、更にロ
イロジン（Ｌ＠ｕ ：米国特許３．２０５，２２０オよ
び３．３７０．５７０明細書参照）が単離され念。これ
らのアルカロイドの成る種のものは、優れた抗腫瘍を示
し九ので、合成的に修正した数種の誘導体が調製された
。
インドール骨格を有する最初の公知化合物は、ピンシロ
ゼア（ｖｌｎｅａ ｒｏｍ６ａ ） Ｌ植物中に見出さ
れるアルカロイドであったが、該植物から先ずビンブラ
スチン（ＶＬＢ ） （米国特許３．０９７，１３７明
細書参照）、次いでビンクリスチン（ＶＣＲ）、更にロ
イロジン（Ｌ＠ｕ ：米国特許３．２０５，２２０オよ
び３．３７０．５７０明細書参照）が単離され念。これ
らのアルカロイドの成る種のものは、優れた抗腫瘍を示
し九ので、合成的に修正した数種の誘導体が調製された
。
腫瘍の治療に成功裏に適用され九公知のインドール−ジ
ヒドロインドール化合物は、次式■によって示される。
ヒドロインドール化合物は、次式■によって示される。
式■は二種の群の公知の抗腫瘍剤をカバーしており、−
の群におりてけＲはメチルを表わし、他方においてけＲ
はホルミル基を表わすうかぐして、第一のケースにおい
て、置換基の意味は次の通勺である： Ｒ１はメチル基を表わし、Ｒは水素であシ、Ｒ３はヒド
ロキシル基であるか、又はＲおよびＲ３は共に一緒罠な
って原子価結合を形成し、Ｒ４けヒドロキシル又はアセ
トキシ基であり、更ＫＲ５はメトキシ又はアミノ基を表
わす。
の群におりてけＲはメチルを表わし、他方においてけＲ
はホルミル基を表わすうかぐして、第一のケースにおい
て、置換基の意味は次の通勺である： Ｒ１はメチル基を表わし、Ｒは水素であシ、Ｒ３はヒド
ロキシル基であるか、又はＲおよびＲ３は共に一緒罠な
って原子価結合を形成し、Ｒ４けヒドロキシル又はアセ
トキシ基であり、更ＫＲ５はメトキシ又はアミノ基を表
わす。
他のケースにおいて、置換基の定義は次の通りである：
Ｒ１はホルミル基を表わし、Ｒは水素であ）。
Ｒ３はヒドロキシルであるか、又はＫ とＲが共に一緒
になってエポキシ基を形成し、Ｒ４は水素又はアセトキ
シ基を表わし、更１ｃＲはメトキシである。
になってエポキシ基を形成し、Ｒ４は水素又はアセトキ
シ基を表わし、更１ｃＲはメトキシである。
Ｒがメチル基を表わす場合の式■によってカバーされる
・好まし一化合物は、灰の如くである：ピンブラスチン
（ＶＬＢ ） 、これは前記式■（式中、Ｒ２は水素で
あり、Ｒ３けヒドロキシル基であり、Ｒはアセトキシで
あシ、Ｒはメトキシであυ、更に骨格の２０’位のヒド
ロキシルはβ−配置を有し、更にエチル基はα−配＃を
有する）の化合物忙相当する； ロイロシジン、これは前記式Ｉ（式中、Ｒ２゜Ｒ，Ｒお
よびＲ＃１ＶＬＢの場合と同じ意味を有するが、骨格の
２０’位のヒドロキシルはα−配置を有し、エチル基は
β−配置を有する）の化合物に相当する： １５’、２０’−アンヒドロ−ビンブラスチン、これは
式■（式中、Ｒ２およびＲ５は共に一緒になって原子価
結合を形成し、Ｒ４けアセトキシであり、更にＲはメト
キシである）の化合物に相当する：更に ビンデシン、これは前記式Ｉ（式中、Ｒ２は水素であり
、Ｒけヒドロキシルであシ％Ｒはヒドロキシルテア）、
更ＫＲ５はアミノ基であＬ更１ｃ２０′位のヒドロキシ
ルはβ−配位であシ、エチル基はα−配位である）の化
合物に相当する。
・好まし一化合物は、灰の如くである：ピンブラスチン
（ＶＬＢ ） 、これは前記式■（式中、Ｒ２は水素で
あり、Ｒ３けヒドロキシル基であり、Ｒはアセトキシで
あシ、Ｒはメトキシであυ、更に骨格の２０’位のヒド
ロキシルはβ−配置を有し、更にエチル基はα−配＃を
有する）の化合物忙相当する； ロイロシジン、これは前記式Ｉ（式中、Ｒ２゜Ｒ，Ｒお
よびＲ＃１ＶＬＢの場合と同じ意味を有するが、骨格の
２０’位のヒドロキシルはα−配置を有し、エチル基は
β−配置を有する）の化合物に相当する： １５’、２０’−アンヒドロ−ビンブラスチン、これは
式■（式中、Ｒ２およびＲ５は共に一緒になって原子価
結合を形成し、Ｒ４けアセトキシであり、更にＲはメト
キシである）の化合物に相当する：更に ビンデシン、これは前記式Ｉ（式中、Ｒ２は水素であり
、Ｒけヒドロキシルであシ％Ｒはヒドロキシルテア）、
更ＫＲ５はアミノ基であＬ更１ｃ２０′位のヒドロキシ
ルはβ−配位であシ、エチル基はα−配位である）の化
合物に相当する。
Ｒがホルミル基を表わす場合の式１によってカバーされ
る好まし込化合物は、次の通りである：ビンクリスチン
（ＶＣ’Ｒ） 、これは前記式■（式中Ｒ２は水素であ
り、Ｒ５はヒドロキシルであシ、Ｒ４はアセトキシであ
り、更ＫＲ５はメトキシ基であり、更！’（２０’位の
ヒドロキシルけβ−配位であり、エチル基はα−配位で
ある）の化合物に相当する； Ｎ−デスメチル−Ｎ−ホルミル−ロイロジン。
る好まし込化合物は、次の通りである：ビンクリスチン
（ＶＣ’Ｒ） 、これは前記式■（式中Ｒ２は水素であ
り、Ｒ５はヒドロキシルであシ、Ｒ４はアセトキシであ
り、更ＫＲ５はメトキシ基であり、更！’（２０’位の
ヒドロキシルけβ−配位であり、エチル基はα−配位で
ある）の化合物に相当する； Ｎ−デスメチル−Ｎ−ホルミル−ロイロジン。
これは前記穴口式中、Ｒ２およびＲ３は共に一緒になっ
てα−α工Ｉキシ基を形成し、Ｒ’ＩＩｉアセトキシで
あり、更にＲはメトキシ基であり、更に２Ｏ２位のエチ
ル基はβ−配位である）の化合物に相当する： １７−ゾスアセトキシーピンクリス≠ン、これは前記式
■（式中、Ｒ４は水素であり、他の置換基はＶＣＨの場
合と同じ意味である）の化合物に相当する： １５’、２０’−アンヒドロ−ビンクリスチン、これは
前記式！（式中、Ｒ２およびＲ３は共に一緒になって、
原子価結合を形成し、ＲＡはアセトキシであり、更にＲ
はメトキン基である）の化合物に相当する。
てα−α工Ｉキシ基を形成し、Ｒ’ＩＩｉアセトキシで
あり、更にＲはメトキシ基であり、更に２Ｏ２位のエチ
ル基はβ−配位である）の化合物に相当する： １７−ゾスアセトキシーピンクリス≠ン、これは前記式
■（式中、Ｒ４は水素であり、他の置換基はＶＣＨの場
合と同じ意味である）の化合物に相当する： １５’、２０’−アンヒドロ−ビンクリスチン、これは
前記式！（式中、Ｒ２およびＲ３は共に一緒になって、
原子価結合を形成し、ＲＡはアセトキシであり、更にＲ
はメトキン基である）の化合物に相当する。
ビスインドール化合物は、腫瘍性疾患に煩らう患者に通
常静脈内投与される。この目的の念め、活性物質は患者
に直接注入可能な安定な溶液の形態（例えば注射可能な
溶液又は洗剤）Ｋすべきである。しかるに、水性溶液中
のダイマーインドール化合物の安定性は不十分なため、
極〈最近まで直接利用できる製剤とする望みはわずかで
あった。
常静脈内投与される。この目的の念め、活性物質は患者
に直接注入可能な安定な溶液の形態（例えば注射可能な
溶液又は洗剤）Ｋすべきである。しかるに、水性溶液中
のダイマーインドール化合物の安定性は不十分なため、
極〈最近まで直接利用できる製剤とする望みはわずかで
あった。
三種のビス−インドール化合物、すなわち臨床の実際に
おりて通常用すられているビンクリスチン、ビンブラス
チンおよびビンデ゛シンは、二種の別々のアンプルで利
用できた。一方のアングルは、凍結乾燥した有効成分を
含有しく・イウ〆−アンプル）更に他方のアングルは使
用前に有効成分を溶解するため滅菌溶剤を含有する（ソ
ルベントアンプル）。
おりて通常用すられているビンクリスチン、ビンブラス
チンおよびビンデ゛シンは、二種の別々のアンプルで利
用できた。一方のアングルは、凍結乾燥した有効成分を
含有しく・イウ〆−アンプル）更に他方のアングルは使
用前に有効成分を溶解するため滅菌溶剤を含有する（ソ
ルベントアンプル）。
しかるに、この二種のアンプル包装は幾つかの欠点を有
する。第一に、凍結乾燥が高価である。第二に、凍結乾
燥し之各サングルの溶解は、投与における危険を避ける
ため認可された滅菌法および発熱因子を有しない基単に
従って行なわねばならな艷。
する。第一に、凍結乾燥が高価である。第二に、凍結乾
燥し之各サングルの溶解は、投与における危険を避ける
ため認可された滅菌法および発熱因子を有しない基単に
従って行なわねばならな艷。
ビンカダイマーの製剤化のための改良された方法は、ペ
ルイー特許８９７，２８０明細書に開示されている。こ
の方法によれば、ビンカダイマーを含有する水性医薬組
成物は、ビンカダイマーの医薬として許容し得る塩を溶
解し次いで溶液にポリオール、および溶液の−を３〜５
に保持するためのアセテート緩衝剤並びに静菌剤を添加
することＫよって調渠される。保存−安定性テス）Ｋつ
いては記載されておらず、単に以下の内容が述べられて
いるだけである。す々わち、もとの有効成分含量の９４
〜９９憾が、もしもサンプルを５℃で保存する場合９力
月保存後に存在する。一方、一種アングルピンクリスチ
ン組成物が市場に提供さ１、 れ、これ
に対しては５℃の保存温度で１年の保存安定性が保障さ
れた。
ルイー特許８９７，２８０明細書に開示されている。こ
の方法によれば、ビンカダイマーを含有する水性医薬組
成物は、ビンカダイマーの医薬として許容し得る塩を溶
解し次いで溶液にポリオール、および溶液の−を３〜５
に保持するためのアセテート緩衝剤並びに静菌剤を添加
することＫよって調渠される。保存−安定性テス）Ｋつ
いては記載されておらず、単に以下の内容が述べられて
いるだけである。す々わち、もとの有効成分含量の９４
〜９９憾が、もしもサンプルを５℃で保存する場合９力
月保存後に存在する。一方、一種アングルピンクリスチ
ン組成物が市場に提供さ１、 れ、これ
に対しては５℃の保存温度で１年の保存安定性が保障さ
れた。
水出原人の目的は、公知のダイマーインドール化合物よ
りもより優れたダイマーインドール化合物の製剤、すな
わち室温にお−てさえ長期間保存安定性を有する製剤を
提供することＫあった。
りもより優れたダイマーインドール化合物の製剤、すな
わち室温にお−てさえ長期間保存安定性を有する製剤を
提供することＫあった。
以下の内容が見出された。すなわち、ビスインドール化
合物およびその酸付加塩は、各々錯化形成可能な二価又
は多価金属イオンと容易に金属錯体を形成し、更に得ら
れた錯体はｐＨ３，０〜６．０の水性媒質中で優れた安
定性を示す。
合物およびその酸付加塩は、各々錯化形成可能な二価又
は多価金属イオンと容易に金属錯体を形成し、更に得ら
れた錯体はｐＨ３，０〜６．０の水性媒質中で優れた安
定性を示す。
本発明によれば、ビスインドール化合物の医薬として許
容し得る金属錯体および所望にょシ該金属錯体を含有す
る安定な水性医薬組成物を調製する方法が提供され、こ
の方法〈おいてビスインドール化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩の水性媒質溶液を、錯化可能な二価又は
多価金属の非望によシ金属錯体を分離する。
容し得る金属錯体および所望にょシ該金属錯体を含有す
る安定な水性医薬組成物を調製する方法が提供され、こ
の方法〈おいてビスインドール化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩の水性媒質溶液を、錯化可能な二価又は
多価金属の非望によシ金属錯体を分離する。
新規錯体並びに新規製剤も又、本発明の範囲内である。
ビスインドールアルカロイ、ドによって形成された２種
のタイプの錯体はすでに記載されている。
のタイプの錯体はすでに記載されている。
Ｃ，Ａ、９９：１４０２１４ｇ（１９８３）中には、２
０′−デオキシ−ピンテラ２チンのＮ−２’−＆ラン錯
体がその構造分析と共に報告され念。遊離のアルカロイ
ドよシもよシ活性であるビンブラスチンタイプのアルカ
ロイドのツブリン錯体が、ベルイー特許８５４，０５３
ＦＩＡ細書に開示されている。ツブリン（高分子量のタ
ン・りっは、記載に従い−６，６〜７．６でビンブラス
チン等と錯体を形成する。
０′−デオキシ−ピンテラ２チンのＮ−２’−＆ラン錯
体がその構造分析と共に報告され念。遊離のアルカロイ
ドよシもよシ活性であるビンブラスチンタイプのアルカ
ロイドのツブリン錯体が、ベルイー特許８５４，０５３
ＦＩＡ細書に開示されている。ツブリン（高分子量のタ
ン・りっは、記載に従い−６，６〜７．６でビンブラス
チン等と錯体を形成する。
しかるに、水溶液中の公知の錯体のいずれＫついてもそ
の安定性に関する言及は存しない。
の安定性に関する言及は存しない。
本発明によれば、錯化形成はビスインドール化合物又は
その塩と錯化形成可能な二価又は多価金属の水溶性塩と
の間で生起する。錯化け、ｐＨ３〜６の水中で達成され
、所望により得られた錯体はそれ自身公知の方法で溶液
から回収される。
その塩と錯化形成可能な二価又は多価金属の水溶性塩と
の間で生起する。錯化け、ｐＨ３〜６の水中で達成され
、所望により得られた錯体はそれ自身公知の方法で溶液
から回収される。
医薬として許容し得る錯体を形成するのに適したものと
考えられる金属イオンは、例えばＺｎ（ｆＤ。
考えられる金属イオンは、例えばＺｎ（ｆＤ。
Ｍｇ（釦、 Ｃａ （ＩＦ） 、 Ｃｏ （１） 、
Ｆｅ （ＩＩ）又はＮ１（１）イオンである。これらの
イオンは１例えば飽和−塩基性カル？キシレートアニオ
ン（それらの例はホルミエートおよびアセテートである
）と：あるいは又６個の炭素原子を有するオキシ−カル
ぎキシレートアニオン（それらの例はグルコネート、レ
ブリネート、２′／トビオネートである）とニスクロー
スの如き二糖類と、およびスルフェート又は塩化物の如
き無機アニオンとの生成塩の形態で適用できる。最も好
ましい金属イオンは、グルコネート又はアセテートの形
態で好ましく適用する場合、Ｚｎ （ＩＦ） 、Ｍｇ
（ＩＦ）オヨＣＦ Ｃａ （ｌＤテＳ ７）。
Ｆｅ （ＩＩ）又はＮ１（１）イオンである。これらの
イオンは１例えば飽和−塩基性カル？キシレートアニオ
ン（それらの例はホルミエートおよびアセテートである
）と：あるいは又６個の炭素原子を有するオキシ−カル
ぎキシレートアニオン（それらの例はグルコネート、レ
ブリネート、２′／トビオネートである）とニスクロー
スの如き二糖類と、およびスルフェート又は塩化物の如
き無機アニオンとの生成塩の形態で適用できる。最も好
ましい金属イオンは、グルコネート又はアセテートの形
態で好ましく適用する場合、Ｚｎ （ＩＦ） 、Ｍｇ
（ＩＦ）オヨＣＦ Ｃａ （ｌＤテＳ ７）。
適当な緩衝剤、好ましくは酢酸ナトリウムおよび酢酸の
混合物である酢酸塩緩衝剤を用いて３．０〜６．０のμ
値に調節することができ、これは錯化の過穆において必
要なμ値を維持する。
混合物である酢酸塩緩衝剤を用いて３．０〜６．０のμ
値に調節することができ、これは錯化の過穆において必
要なμ値を維持する。
注入の目的用に直ちに使用できる溶液を得る場合、ビス
インドール化合物が医薬として許容し得る塩として治療
的に有効な濃度で用−られる。この濃度は個々のビスイ
ンドール化合物の有効用量および治療上の巾に応じて１
種の有効成分から次の成分について変化する。一般ＫＯ
，０１〜１０ｍｙ／ｍ１．好ましくはｏ、 １〜１０
ｒｎｙ／ｒｕｇ、最モ好ｔＬ、 ＜ ＃−ｆ Ｏ，５〜
１．０■／ｍｌＱ度を用いるべきである。
インドール化合物が医薬として許容し得る塩として治療
的に有効な濃度で用−られる。この濃度は個々のビスイ
ンドール化合物の有効用量および治療上の巾に応じて１
種の有効成分から次の成分について変化する。一般ＫＯ
，０１〜１０ｍｙ／ｍ１．好ましくはｏ、 １〜１０
ｒｎｙ／ｒｕｇ、最モ好ｔＬ、 ＜ ＃−ｆ Ｏ，５〜
１．０■／ｍｌＱ度を用いるべきである。
式Ｉ（式中、Ｒはホルミル基である）によってカバーさ
れる一群のビスインドール化合物、例えばビンクリスチ
ン又は同様物は、式■（式中、Ｒ１はメチル基である）
に含まれる他の群の化合物、例えばビンブラスチン又は
同様物よりもよシ少ない用量で有効である。すなわち、
ピンクリスチンタイグの化合物は、ビンブラスチ／タイ
グのアルカロイドよりも低濃度レベルで適用すべきであ
る。
れる一群のビスインドール化合物、例えばビンクリスチ
ン又は同様物は、式■（式中、Ｒ１はメチル基である）
に含まれる他の群の化合物、例えばビンブラスチン又は
同様物よりもよシ少ない用量で有効である。すなわち、
ピンクリスチンタイグの化合物は、ビンブラスチ／タイ
グのアルカロイドよりも低濃度レベルで適用すべきであ
る。
システムの平衡分析では、次の内容が判明した。
すなわち、上記条件のもとで、ビスインドール成分およ
び金属イオンが１対１モル比で錯体中優先的忙存在する
。錯形成定数を基礎にして、金属酸１、□ 分は
不完全錯化をさけるためビスインドール成分に比較して
わずかにモル過剰で適用すべきである。
び金属イオンが１対１モル比で錯体中優先的忙存在する
。錯形成定数を基礎にして、金属酸１、□ 分は
不完全錯化をさけるためビスインドール成分に比較して
わずかにモル過剰で適用すべきである。
ｆ−１ｋｂち、例えばビンクリスチンスルフェートｌＩ
ｎ９ＩＣ対し、４１〜１００ ｔｉｌのＣＲ２＋、好ま
しくは５０ ｐｇ Ｃａイオン、又は２４〜５５ 、Ｅ
ＩＪ Ｍｇ”、好ましくは２６〜２８μｌｌＭｇイオン
又は６６〜１４０ ｔｔｌ Ｚｎ 、好ましくは７０
ｔｔｌ Ｚｎイオンを添加すべきである。
ｎ９ＩＣ対し、４１〜１００ ｔｉｌのＣＲ２＋、好ま
しくは５０ ｐｇ Ｃａイオン、又は２４〜５５ 、Ｅ
ＩＪ Ｍｇ”、好ましくは２６〜２８μｌｌＭｇイオン
又は６６〜１４０ ｔｔｌ Ｚｎ 、好ましくは７０
ｔｔｌ Ｚｎイオンを添加すべきである。
注射溶液は、ヘキソース又はヘキシトールで等張化され
、それらの例はグルコース、マニトールおよびマルトー
スである。等張化剤の実際の量は浸透圧計によシ測定で
きる。
、それらの例はグルコース、マニトールおよびマルトー
スである。等張化剤の実際の量は浸透圧計によシ測定で
きる。
溶液は、エタノール又は高分子量のグリ；−ルエーテル
（／リアルキレンダリコール）の如き補助溶剤を含有で
きる。組成物中の好ましｈエタノールおよびグリ；−ル
エーテルの量は、それぞれ４〜８％および５〜１５嗟で
ある。
（／リアルキレンダリコール）の如き補助溶剤を含有で
きる。組成物中の好ましｈエタノールおよびグリ；−ル
エーテルの量は、それぞれ４〜８％および５〜１５嗟で
ある。
安定で、直ちに使用できる注入溶液はこの目的に通常使
用している保存剤、例えばベンジルアルコール、ニノ譬
ギン（Ｎｉｐａｇ″Ｉｎ）Ａ、ニノｆギン（Ｎｌｐａｇ
ｉｎ ） Ｍ、ニパゾール（プロピＪＬｔ ／辛うヘ７
） ’又はそれらの混合物にパコムビ
ン）を使用して便宜な濃度で含有することもできる。
用している保存剤、例えばベンジルアルコール、ニノ譬
ギン（Ｎｉｐａｇ″Ｉｎ）Ａ、ニノｆギン（Ｎｌｐａｇ
ｉｎ ） Ｍ、ニパゾール（プロピＪＬｔ ／辛うヘ７
） ’又はそれらの混合物にパコムビ
ン）を使用して便宜な濃度で含有することもできる。
抗酸化剤、例えば−口硫酸ナトリウム又はカリウムが０
．０２〜０．１５優、好ましくけ０．０５係濃度で使用
できる。
．０２〜０．１５優、好ましくけ０．０５係濃度で使用
できる。
安定な溶液の−は、３．０〜６．０、好ましくは３．５
〜５．０の一値に調整すべきである。ビンクリスチンの
場合は、好ましい一値は、ＵＳＰ ＸＸ Ｋよって認め
られているように４．５である。金属塩が存在する場合
、所望の一値に維持するととけ容易である。
〜５．０の一値に調整すべきである。ビンクリスチンの
場合は、好ましい一値は、ＵＳＰ ＸＸ Ｋよって認め
られているように４．５である。金属塩が存在する場合
、所望の一値に維持するととけ容易である。
本発明の好ましい態様によれば、錯化のために用する十
分量の金属塩は、滅菌蒸留した発熱因子非含有水に所望
により使用に好都合の添加剤、例えば等張化剤、補助溶
剤、緩衝剤、保存剤および抗酸化剤と共に溶解され、こ
のようにして得られた溶液に所期のビスインドール化合
物の水性溶液を添加する。溶液を注射用に別画性の水で
最終値に調整し、均質化し、滅菌口過して委ね次いで、
不活性ガス雰囲気中で滅菌バイアルに分配する。
分量の金属塩は、滅菌蒸留した発熱因子非含有水に所望
により使用に好都合の添加剤、例えば等張化剤、補助溶
剤、緩衝剤、保存剤および抗酸化剤と共に溶解され、こ
のようにして得られた溶液に所期のビスインドール化合
物の水性溶液を添加する。溶液を注射用に別画性の水で
最終値に調整し、均質化し、滅菌口過して委ね次いで、
不活性ガス雰囲気中で滅菌バイアルに分配する。
ビンクリスチンと数種の金属イオン、例えばＺｎ ＊
ＣａおよびＭｇイオンとの相互作用ｉ／−ラログラフィ
ー法および電位差平衡法によシ調べな。
ＣａおよびＭｇイオンとの相互作用ｉ／−ラログラフィ
ー法および電位差平衡法によシ調べな。
ＶＣＲと亜鉛との相互作用を調べるため、各サンプルが
Ｚｎイオンの一定量（１０−’モル／ｄ−）を含有し更
にビンクリスチンのスルフェート塩の形態で該ビンクリ
スチンの量を１０−３から１０−５モルＶＣＲ／ ｄｍ
から変化させて込る一連のサンプルを作成し念。
Ｚｎイオンの一定量（１０−’モル／ｄ−）を含有し更
にビンクリスチンのスルフェート塩の形態で該ビンクリ
スチンの量を１０−３から１０−５モルＶＣＲ／ ｄｍ
から変化させて込る一連のサンプルを作成し念。
これらの水性溶液の−を、０．１５モル／ ｄｍ３濃度
の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝剤（以下、緩衝液と込う）
を用いて５．５に調節し念。
の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝剤（以下、緩衝液と込う）
を用いて５．５に調節し念。
サンプルをポーラログラフイー分析に委ねた。
三種の特徴的ポーラログ２ムを第１図に示す。
Ｉ−ラログラム人は、１０ モルの塩化亜鉛／ｄ−を有
する緩衝液から得られ念。
する緩衝液から得られ念。
ポーラログラムＢは、１０ モルの塩化亜鉛／ｄｍ’お
よび５Ｘ１０ モルＶＣＲ／ ｄｍ を有する緩衝液か
ら得られた。
よび５Ｘ１０ モルＶＣＲ／ ｄｍ を有する緩衝液か
ら得られた。
ポーラログラムＣは、１０ モル／ ｄｍ 濃度の塩化
亜鉛および１０ モル／ｄｍ 濃度のＶＣＨの両方を含
む緩衝液から得られた。
亜鉛および１０ モル／ｄｍ 濃度のＶＣＨの両方を含
む緩衝液から得られた。
曲線は次の如く解釈された：過剰のＶＣＲが存在する場
合、亜鉛はＩ−ラログラムに現われなかった。これは、
高安定性の亜鉛錯体の形成を示す。
合、亜鉛はＩ−ラログラムに現われなかった。これは、
高安定性の亜鉛錯体の形成を示す。
ポーラログラムの亜鉛波の初期出現を示す振動は、触媒
水素波によって引きおこされる減極直前に約１対１のＶ
ＣＲ対亜鉛亜鉛モル比録された。更にｖｃｎａ度の減少
は、亜鉛波の発現をもたらし更にＶＣＲ濃度が２．５Ｘ
１０ モル／ ｄｍ 又けこの値以下に低下すると、
波形および半波電位は更に変化を示さず、更に遊離亜鉛
イオンの場合と同じであった。
水素波によって引きおこされる減極直前に約１対１のＶ
ＣＲ対亜鉛亜鉛モル比録された。更にｖｃｎａ度の減少
は、亜鉛波の発現をもたらし更にＶＣＲ濃度が２．５Ｘ
１０ モル／ ｄｍ 又けこの値以下に低下すると、
波形および半波電位は更に変化を示さず、更に遊離亜鉛
イオンの場合と同じであった。
上記結果より、安定な錯体が亜鉛とＶＣＲと間で１対１
モル比でさえ形成されることが確認される。
モル比でさえ形成されることが確認される。
ＶＣＲとＣａ又はＭｇイオンとの相互作用は、間接的に
研究された。すなわち、ＶＣＲ−Ｚｎ系のＩ−ラログラ
フィー特性に対する該金属イオンの作用を調べた。更に
詳しくは、１対１モル比（Ｉ−ラログラムにおいて亜鉛
の存在を示すシグナルが丁度現われる）のＶＣＲとＺｎ
イオンを含有する溶液に塩化カルシウム又は塩化マグネ
シウムを徐々にその量を増加しつつ添加した。
研究された。すなわち、ＶＣＲ−Ｚｎ系のＩ−ラログラ
フィー特性に対する該金属イオンの作用を調べた。更に
詳しくは、１対１モル比（Ｉ−ラログラムにおいて亜鉛
の存在を示すシグナルが丁度現われる）のＶＣＲとＺｎ
イオンを含有する溶液に塩化カルシウム又は塩化マグネ
シウムを徐々にその量を増加しつつ添加した。
カルシウムイオンの作用を第２図に示す。この図におい
てポーラログラム八け１０ モル／ ｄｍ３の塩化亜鉛
および１０ モル／ ｄｍ のＶＣＲを含有する緩衝液
から得られた。
てポーラログラム八け１０ モル／ ｄｍ３の塩化亜鉛
および１０ モル／ ｄｍ のＶＣＲを含有する緩衝液
から得られた。
ポーラログラムＢは、１０ モル／ ｄｍ の塩化亜
鉛および５モル／ ｄｍ の塩化カルシウムを溶解し
た緩衝液から得られ、更にポーラログラムＣは５モル／
ｄｍ の塩化カルシウム、１０／ｄｍ の塩化亜鉛お
よび１０ モル／ ｄｍ のＶＣＲを含有する緩衝液か
ら記録された。
鉛および５モル／ ｄｍ の塩化カルシウムを溶解し
た緩衝液から得られ、更にポーラログラムＣは５モル／
ｄｍ の塩化カルシウム、１０／ｄｍ の塩化亜鉛お
よび１０ モル／ ｄｍ のＶＣＲを含有する緩衝液か
ら記録された。
両図とも、次の内容を示す。すなわち、 Ｃａ又はＭｇ
イオンのいずれかの濃度が増加すると遊離Ｚｎイオンに
対する特徴的Ｉ−ラログラフィー波の出現を、もたらす
。５モル／ ｄｍのＣａ又はＭｇイオン濃度レベルが全
てのポーラログラムにおりて達成されると、完全に出現
した同じ亜鉛波が記録され（これは半波電位および制限
（拡散）電流の両 方によシ遊離亜鉛イオンのそ
れと同一であ゛る）、これはＺｎイオンが錯体からＣａ
又はＭｇイオンによシ遊離となったことを示す。約ｓｏ
、ｏｏｏ倍量のＣａ又はＭｇイオンがＺｎの全置換に対
し必要とされるので、Ｚｎ −ＶＣＲ錯体の推定安定性
はＣａ又はＭｇのいずれとの錯体のそれよりも高１ｘｌ
Ｑの４．５〜５乗である。
イオンのいずれかの濃度が増加すると遊離Ｚｎイオンに
対する特徴的Ｉ−ラログラフィー波の出現を、もたらす
。５モル／ ｄｍのＣａ又はＭｇイオン濃度レベルが全
てのポーラログラムにおりて達成されると、完全に出現
した同じ亜鉛波が記録され（これは半波電位および制限
（拡散）電流の両 方によシ遊離亜鉛イオンのそ
れと同一であ゛る）、これはＺｎイオンが錯体からＣａ
又はＭｇイオンによシ遊離となったことを示す。約ｓｏ
、ｏｏｏ倍量のＣａ又はＭｇイオンがＺｎの全置換に対
し必要とされるので、Ｚｎ −ＶＣＲ錯体の推定安定性
はＣａ又はＭｇのいずれとの錯体のそれよりも高１ｘｌ
Ｑの４．５〜５乗である。
ビンクリスチン配位子とＣａイオンとの反応で形成され
た錯体の安定定数は、電位差平衡測定法により決定し念
。
た錯体の安定定数は、電位差平衡測定法により決定し念
。
ビンクリスチンスルフェート母質物のスルフェートをク
ロリドイオンにより置換した。この方法で得られたビン
クリスチンクロリドを、更に平衡の研究用に用いた。
ロリドイオンにより置換した。この方法で得られたビン
クリスチンクロリドを、更に平衡の研究用に用いた。
ｐＨ５，５の水性溶液を、５×１０ モル／ｄｍ〜２Ｘ
１０ モル／ｄｍ にわたるＶＣＲ濃度を有するビン
クリスチンクロリドから調製した。個々の測定実験にお
けるＶＣＲ濃度を、一定レベルに保持した。硝酸ナトリ
ウムを溶液に添加して溶液のイオン強度を、１． ＯＫ
調節し、一定レベルに活動度係数を維持した。
１０ モル／ｄｍ にわたるＶＣＲ濃度を有するビン
クリスチンクロリドから調製した。個々の測定実験にお
けるＶＣＲ濃度を、一定レベルに保持した。硝酸ナトリ
ウムを溶液に添加して溶液のイオン強度を、１． ＯＫ
調節し、一定レベルに活動度係数を維持した。
これらのＶＣＲ溶液を、特別なＣａイオン−選択膜電極
（ＤＤ１４６，１０１参照）およびＡｇ／Ａｇｃｔ参照
電極（ラブルキス０Ｐ０８２０Ｐ型）を備えたコンビエ
ータ−制御電位差滴定装置ｔ−用ｈ、０．１モル／ｄｍ
’塩化カルシウム標単溶液で、２５℃で滴定し念。塩化
カルシウム標準溶液の濃度を、コンブレクソン滴定によ
）制御した。
（ＤＤ１４６，１０１参照）およびＡｇ／Ａｇｃｔ参照
電極（ラブルキス０Ｐ０８２０Ｐ型）を備えたコンビエ
ータ−制御電位差滴定装置ｔ−用ｈ、０．１モル／ｄｍ
’塩化カルシウム標単溶液で、２５℃で滴定し念。塩化
カルシウム標準溶液の濃度を、コンブレクソン滴定によ
）制御した。
カルシウムイオン濃度に対し電極の電位差の典型的プロ
ットを第４図に示す（ｐＣａ ＝−Ａｏｇｌ：Ｃａ”）
）が、ここにおいてカーブｌは電極の目盛カーブを表わ
し、カーブ２は１０ モル／ ｄｍ ビンクリスチン
溶液に対し得られた滴定曲＃！を表わす。後者は、ビン
クリスチンの存在のため遊離のカルシウムイオン濃度減
少が見られることにより、カルシウムイオンとＶＣＲと
の間での錯化形成を証明している。
ットを第４図に示す（ｐＣａ ＝−Ａｏｇｌ：Ｃａ”）
）が、ここにおいてカーブｌは電極の目盛カーブを表わ
し、カーブ２は１０ モル／ ｄｍ ビンクリスチン
溶液に対し得られた滴定曲＃！を表わす。後者は、ビン
クリスチンの存在のため遊離のカルシウムイオン濃度減
少が見られることにより、カルシウムイオンとＶＣＲと
の間での錯化形成を証明している。
電位差計の結果に基づき、１個のビンクリスチン分子に
よって結合したカルシウムイオンの数（ｎ）を計算した
。ｉＶｃ対し得られた最大値は１であり、Ｃａ対ＶＣＲ
濃度比が１対１′ｆ：有する錯体形成を示す。平衡デー
タからこの錯体に対し計算した安定定数（ロ）は、Ｌｏ
ｇβ＝３．２７±０．１であることが見出された。
よって結合したカルシウムイオンの数（ｎ）を計算した
。ｉＶｃ対し得られた最大値は１であり、Ｃａ対ＶＣＲ
濃度比が１対１′ｆ：有する錯体形成を示す。平衡デー
タからこの錯体に対し計算した安定定数（ロ）は、Ｌｏ
ｇβ＝３．２７±０．１であることが見出された。
第５図は電位差データ（点）から計算しかつ平衡定数（
連続線）を基に計算したｈ値を示す。実縫 、倹約に測定したｉ値と計算器により模→皐実験して得
られたｉ値と間での良好な一散は結果の正しさを立証し
ている。
連続線）を基に計算したｈ値を示す。実縫 、倹約に測定したｉ値と計算器により模→皐実験して得
られたｉ値と間での良好な一散は結果の正しさを立証し
ている。
説明した錯化形成反応のｐｌ（依存性は、カルビンタイ
プの脱プロトン平衡測定法を用い、Ｚｎ−ＶＣＨ系のポ
ーラログラフイー挙動の一依存性を調べかつ異ったＰｉ
−Ｉ′！＆：有する溶液中において電位滴定によるカル
シウムイオン配位研究を実施することにより調べられた
。これらの調整のいずれも、ｐＨ３，５〜５．５におい
て錯化プロセスの一依存性を示さなかった。このことは
、言及したイオン（Ｚｎ ＃Ｃａ２＋１Ｍｇ２＋）
が言及した声域でプロトン化しないビンクリスチンの酸
素ドナー原子により配位・、 Ｌ／ているこ
とを証している。
プの脱プロトン平衡測定法を用い、Ｚｎ−ＶＣＨ系のポ
ーラログラフイー挙動の一依存性を調べかつ異ったＰｉ
−Ｉ′！＆：有する溶液中において電位滴定によるカル
シウムイオン配位研究を実施することにより調べられた
。これらの調整のいずれも、ｐＨ３，５〜５．５におい
て錯化プロセスの一依存性を示さなかった。このことは
、言及したイオン（Ｚｎ ＃Ｃａ２＋１Ｍｇ２＋）
が言及した声域でプロトン化しないビンクリスチンの酸
素ドナー原子により配位・、 Ｌ／ているこ
とを証している。
金属錯体は単離でき因襲で分析できる。
安定性試験（ここにおいては、実際の有効成分含１１Ｕ
％＋ＩＩｍさ［１，ｚる）ｔ、ＨＰＬＣ法（ＵＳＰ Ｘ
Ｘ１． ）１１１ｇ）により実施した。例えば、ＶＣＨ
の場合にはサンプルを、ヌクレオシル（Ｎｕａｌｅｏｓ
ｉｌ ） ５Ｃ６（クロムパック（Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ
） ）を充填したカラム（２５０Ｘ４．６＋ｎｍ）内
を流速２ｍ１１分で流した。
％＋ＩＩｍさ［１，ｚる）ｔ、ＨＰＬＣ法（ＵＳＰ Ｘ
Ｘ１． ）１１１ｇ）により実施した。例えば、ＶＣＨ
の場合にはサンプルを、ヌクレオシル（Ｎｕａｌｅｏｓ
ｉｌ ） ５Ｃ６（クロムパック（Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ
） ）を充填したカラム（２５０Ｘ４．６＋ｎｍ）内
を流速２ｍ１１分で流した。
メタノール、水およびジエチルアミンの混合物（ｐ）１
７．５）を用いて溶出し、次いでＶＣＲ含量を。
７．５）を用いて溶出し、次いでＶＣＲ含量を。
２９７ ｎｍ波長で水性溶液中にビンクリスチンスルフ
ェートを含有する外部標準サンプルを用すて測定した。
ェートを含有する外部標準サンプルを用すて測定した。
加速された安定性試験を、異った起源から得られた三群
のサンプルについて行った。すなわち、サンゾル１は本
発明の例１に従って調製し、サンプル３はベルギー特許
８９７，２８０の例１に従って調興し、更にサンプル２
は市場で入手可能なオンコビン（０ｎｃｏｖｉｎ ）
（イーライリリー）であった。
のサンプルについて行った。すなわち、サンゾル１は本
発明の例１に従って調製し、サンプル３はベルギー特許
８９７，２８０の例１に従って調興し、更にサンプル２
は市場で入手可能なオンコビン（０ｎｃｏｖｉｎ ）
（イーライリリー）であった。
それぞれのサンプルを７５℃で５時間保持した。
試験結果を第１表に示す。
以下余白
た。安定性のデータを第３表に示す。
＠３表
零時 １００．０ １０Ｑ、０
１ケ月 ９８．０ ９８．４２
ケ月 １００．４ ９６．４３ケ月
１００．４ ９８．４４ケ月
１００．４ ９７．６５ケ月
９８．７ １０２．８６ケ月
９９．４ １００．３７ケ月
１００．３ ９８．３８ケ月
１００．２ ９６．７１０ｔ月
９９．２ ９４．
３１２ｔ月 ９８．３
９１．７１１ １５ケ月
９８１ ８５．５第３
表に掲げられたデータは次の内容を示している。すなわ
ち、５℃では分解は起こらず、さらにＶＣＲ含貴のわず
かな減少が室温で認められた。
ケ月 １００．４ ９６．４３ケ月
１００．４ ９８．４４ケ月
１００．４ ９７．６５ケ月
９８．７ １０２．８６ケ月
９９．４ １００．３７ケ月
１００．３ ９８．３８ケ月
１００．２ ９６．７１０ｔ月
９９．２ ９４．
３１２ｔ月 ９８．３
９１．７１１ １５ケ月
９８１ ８５．５第３
表に掲げられたデータは次の内容を示している。すなわ
ち、５℃では分解は起こらず、さらにＶＣＲ含貴のわず
かな減少が室温で認められた。
実験結果より、ビスインドール化合物と金属イオンと間
で形成される錯体が優れた安定性を示すことが明確に確
認された。５℃の保存温度では２年以上の期間でさえ成
分含夛の変化はない。加えて、該錯体を含有する溶液は
、有効成分が分解されることな（１００ｔ：’で滅菌で
きる。
で形成される錯体が優れた安定性を示すことが明確に確
認された。５℃の保存温度では２年以上の期間でさえ成
分含夛の変化はない。加えて、該錯体を含有する溶液は
、有効成分が分解されることな（１００ｔ：’で滅菌で
きる。
ビンクリスチンスルフェート
０．ＩＪ”プロピルｐ−ヒドロキシベンゾニー）
０．０２ ＃酢酸（９８１０，０２５Ｎ グルコン酸カルシウム、Ｈ２Ｏ０，０５、ｆ酢酸ナトリ
ウＡ、 ３Ｉ（２００，０６Ｎメチルｐ−ヒドロキシベ
ンゾエート ０．１３ＪＦｚり／−ル
（９６％） ５．０ １マニ
トール １０．０ Ｎ注
入用蒸留水で１００．０ｍｊとする。
０．ＩＪ”プロピルｐ−ヒドロキシベンゾニー）
０．０２ ＃酢酸（９８１０，０２５Ｎ グルコン酸カルシウム、Ｈ２Ｏ０，０５、ｆ酢酸ナトリ
ウＡ、 ３Ｉ（２００，０６Ｎメチルｐ−ヒドロキシベ
ンゾエート ０．１３ＪＦｚり／−ル
（９６％） ５．０ １マニ
トール １０．０ Ｎ注
入用蒸留水で１００．０ｍｊとする。
マニトール、グルコン酸カルシウムオ！ ヒ酢酸ナトリ
ウムの上記量を、予じめ脱ガスし次いで窒素でフラッシ
ユした注入用蒸留水のアリコートに溶解する。この溶液
に酢酸を添加する。プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
トおよびメチルｐ−ヒドロキシベンゾエートを、９６壬
エタノールニ溶解し次−で水性溶液と混合した。最後に
蒸留水の一部にビンクリスチンスルフニー）ｅ溶Ｍし次
いで他の成分を添加した。溶液の景を１００ｍ／とする
。溶液を均質にし、滅菌状態で口過し次いで不活性保蒔
ガス雰囲気下滅菌バイアルに分配し、次いでバイアルを
封止する。
ウムの上記量を、予じめ脱ガスし次いで窒素でフラッシ
ユした注入用蒸留水のアリコートに溶解する。この溶液
に酢酸を添加する。プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
トおよびメチルｐ−ヒドロキシベンゾエートを、９６壬
エタノールニ溶解し次−で水性溶液と混合した。最後に
蒸留水の一部にビンクリスチンスルフニー）ｅ溶Ｍし次
いで他の成分を添加した。溶液の景を１００ｍ／とする
。溶液を均質にし、滅菌状態で口過し次いで不活性保蒔
ガス雰囲気下滅菌バイアルに分配し、次いでバイアルを
封止する。
例２
ビンクリスチン スルフェート ０．
１１プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾニー）
０．００５，９グリコン酸 マグネシウム
０．０４５ｆＩ酢酸（９８％）
０．０２５１１酢酸ナトリウム、 ３Ｈ２０
Ｑ、０２５６＃メチル ｐ−ヒドロキシベンゾエート
ｏ、ｏｓｇマニトール
５．ＯＩエタノール（９６４） ５．
Ｏｆｆ注入用蒸留水で１００．０＋／とする。
１１プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾニー）
０．００５，９グリコン酸 マグネシウム
０．０４５ｆＩ酢酸（９８％）
０．０２５１１酢酸ナトリウム、 ３Ｈ２０
Ｑ、０２５６＃メチル ｐ−ヒドロキシベンゾエート
ｏ、ｏｓｇマニトール
５．ＯＩエタノール（９６４） ５．
Ｏｆｆ注入用蒸留水で１００．０＋／とする。
上記成分を用い、同様の手順を例１における如く行い水
性製剤を得念。
性製剤を得念。
例３
ビンクリスチンスルフェート
０・ＩＩＩ酢酸（９８４） ０．６
２５５１酢酸ナトリウム３１（２００，０６ｇ グルコン酸亜鉛 ０．０４９．９ベ
ンジルアルコール ０．９ １１エタ
ノール ５．ＯＩＩマニトー
ル １５．０ Ｎ注入用蒸留水
で１００．０ｍ／とする。
０・ＩＩＩ酢酸（９８４） ０．６
２５５１酢酸ナトリウム３１（２００，０６ｇ グルコン酸亜鉛 ０．０４９．９ベ
ンジルアルコール ０．９ １１エタ
ノール ５．ＯＩＩマニトー
ル １５．０ Ｎ注入用蒸留水
で１００．０ｍ／とする。
祈念に脱ガスし次いで窒素でフラッシユした蒸留水の７
リコートに、マニトールおよびグルコン酸亜鉛を溶解す
る。この溶液に、酢酸並びにエタノールおよびベンジル
アルコール混合物を添加する。最後に、最少貴の蒸留水
に溶解したビンクリスチンスルフェートを該溶液に添加
し、次いで溶液の量を１００ｄとする。均質化した溶液
を滅菌口過に委ね、不活性保護ガス雰囲気下滅菌バイプ
ルに分配し次いで該バイアルを封止する。
リコートに、マニトールおよびグルコン酸亜鉛を溶解す
る。この溶液に、酢酸並びにエタノールおよびベンジル
アルコール混合物を添加する。最後に、最少貴の蒸留水
に溶解したビンクリスチンスルフェートを該溶液に添加
し、次いで溶液の量を１００ｄとする。均質化した溶液
を滅菌口過に委ね、不活性保護ガス雰囲気下滅菌バイプ
ルに分配し次いで該バイアルを封止する。
例４
ビンクリスチンスルフニー） ０．１
．９プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート０．Ｏ０
５，９酢酸カルシウム、 Ｈ２Ｏ０，０２２２，９酢酸
（９８４） ０．０２５Ｎ酢酸ナ
トリウム、 ３Ｈ２００，０２５６Ｊ’メチルｐ−ヒド
ロキシベンゾニー） ０．０５Ｎエタノール（９
６４） ５．ＯＩＩマニトール
５．ＯＩ注入用蒸留水で１００．０ｉ
ｊとする。
．９プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート０．Ｏ０
５，９酢酸カルシウム、 Ｈ２Ｏ０，０２２２，９酢酸
（９８４） ０．０２５Ｎ酢酸ナ
トリウム、 ３Ｈ２００，０２５６Ｊ’メチルｐ−ヒド
ロキシベンゾニー） ０．０５Ｎエタノール（９
６４） ５．ＯＩＩマニトール
５．ＯＩ注入用蒸留水で１００．０ｉ
ｊとする。
上記成分を用い、例１における如く同様の操作を行い水
性製剤を得た。
性製剤を得た。
以下余白
ζ
例５
ビンクリスチンスルフェート ０．ＩＩ酢
酸（９８彊） ０．０２５ｊｌ
酢酸ナトリウム、 ３Ｈ，００，０２６Ｊ’グルコン酸
カルシウム ０．０５６Ｎベンジルアル
コール ０．９ １ｉソルビトール
５．ＯＩポリエチレングリコール
１０．０ Ｎ注入用蒸留水でＩＱＱ、９ｉｊ
とする。
酸（９８彊） ０．０２５ｊｌ
酢酸ナトリウム、 ３Ｈ，００，０２６Ｊ’グルコン酸
カルシウム ０．０５６Ｎベンジルアル
コール ０．９ １ｉソルビトール
５．ＯＩポリエチレングリコール
１０．０ Ｎ注入用蒸留水でＩＱＱ、９ｉｊ
とする。
新たに脱ガスし次いで窒素でフラーツシ為した注入用蒸
留水のアリコートに、ソルビトールおよびグルコン酸カ
ルシウムを溶解する。この溶液Ｋ、酢酸並びにベンジル
アルコールおよび？リエチレングリコール４００の混合
物を添加する０次いで、最少量の蒸留水に溶解したビン
クリスチンスルフェートを溶液に添加し、溶液の量を１
００４とし、均質化し、滅菌状態で口過する。滅菌華液
を不活性保護ガス雰囲気下滅菌バイアルに分配し、次い
で該バイアルを封止する。
留水のアリコートに、ソルビトールおよびグルコン酸カ
ルシウムを溶解する。この溶液Ｋ、酢酸並びにベンジル
アルコールおよび？リエチレングリコール４００の混合
物を添加する０次いで、最少量の蒸留水に溶解したビン
クリスチンスルフェートを溶液に添加し、溶液の量を１
００４とし、均質化し、滅菌状態で口過する。滅菌華液
を不活性保護ガス雰囲気下滅菌バイアルに分配し、次い
で該バイアルを封止する。
例６
ビンブラスチンスルフニー） ０．１
．９プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．
００５！Ｉ酢酸カルシウム、 Ｈ２Ｏ０，０２３Ｊｌ酢
酸（９８４） ０．０４９Ｎ酢酸
ナトリウム、 ３Ｂ２０ ０．０４９Ｊ’
メチルｐ−ヒドロキシベンゾニー）０．０５ＪＩエタノ
ール（９６彊） ５．０ Ｎマニト
ール ５．０ ＩＩ注入用蒸
留水で１００．０ｉｊとする 上記成分を用い、例１におけると同様の操作を行込水性
與剤を得た。
．９プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．
００５！Ｉ酢酸カルシウム、 Ｈ２Ｏ０，０２３Ｊｌ酢
酸（９８４） ０．０４９Ｎ酢酸
ナトリウム、 ３Ｂ２０ ０．０４９Ｊ’
メチルｐ−ヒドロキシベンゾニー）０．０５ＪＩエタノ
ール（９６彊） ５．０ Ｎマニト
ール ５．０ ＩＩ注入用蒸
留水で１００．０ｉｊとする 上記成分を用い、例１におけると同様の操作を行込水性
與剤を得た。
以Ｆ７：、白
例７
ビンクリスチンスルフニー） ０．１
．９プロピルｐ−ヒドロキシベンゾニー） ０
．０２ＩＩ酢酸（９８４） ０．
０２５Ｎ硫酸亜鉛 ０．０３
３Ｊ’、酢酸ナトリウム、 ３Ｈ，ＯＯ，０６Ｎメチル
ｐ−ヒドロキシベンゾニー） ０．１３Ｊ’エ
タノール（９６４） ５．０ 、Ｆマ
ニトール １０．０ Ｎ注入
用蒸留水で１００．０ｄとする 上記成分を用い、例ＩＫおけると同様の操作を行い水性
製剤を得念。
．９プロピルｐ−ヒドロキシベンゾニー） ０
．０２ＩＩ酢酸（９８４） ０．
０２５Ｎ硫酸亜鉛 ０．０３
３Ｊ’、酢酸ナトリウム、 ３Ｈ，ＯＯ，０６Ｎメチル
ｐ−ヒドロキシベンゾニー） ０．１３Ｊ’エ
タノール（９６４） ５．０ 、Ｆマ
ニトール １０．０ Ｎ注入
用蒸留水で１００．０ｄとする 上記成分を用い、例ＩＫおけると同様の操作を行い水性
製剤を得念。
第１図は、ＶＣＲと亜鉛の相互作用を示すポーラログラ
ムであり、第２図はＶＣＲを亜鉛との錯化形成において
カルシウムイオンの作用を示すポーラログラムであり、
第３図はＶＣＲと亜鉛との錯化形成においてマグネシウ
ムイオンの作用を示す／ −ラログラムであり、第４図
はカルシウムイオン濃度に対し電極の電圧をグロットし
たグラフであり、さらに第５図は計算によって求められ
たＨ値を示すグラフである。
ムであり、第２図はＶＣＲを亜鉛との錯化形成において
カルシウムイオンの作用を示すポーラログラムであり、
第３図はＶＣＲと亜鉛との錯化形成においてマグネシウ
ムイオンの作用を示す／ −ラログラムであり、第４図
はカルシウムイオン濃度に対し電極の電圧をグロットし
たグラフであり、さらに第５図は計算によって求められ
たＨ値を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ビスインドール化合物の医薬として許容し得る金属
錯体および所望により該金属錯体を含有する安定な水性
医薬組成物を調製する方法であって、ビスインドール化
合物又はその医薬として許容し得る塩の水性媒質溶液を
、錯化可能な二価又は多価金属の非毒性水溶性塩とｐＨ
３．０〜６．０で所望により通常の医薬担体および／又
は更に添加剤の存在下で反応させ、または、所望により
それらを引き続き添加し、または、所望により得られた
金属錯体を分離する、前記方法。 ２、金属対ビスインドール化合物のモル比が約１対１と
なるように、非毒性の二価又は多価金属イオンの量を十
分なものとする、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、適用されるビスインドール化合物が、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はメチル基を表わし、Ｒ＾２は水素であ
り、Ｒ＾３はヒドロキシル基であるか、又はＲ＾２およ
びＲ＾３は共に一緒になって原子価結合を形成し、Ｒ＾
４はヒドロキシル又はアセトキシ基であり、更にＲ＾５
はメトキシ又はアミノ基を表わすか、又はＲ＾１はホル
ミル基を表わし、Ｒ＾２は水素であり、Ｒ＾３はヒドロ
キシルであるか、又はＲ＾２とＲ＾３が共に一緒になっ
てエポキシ基を形成し、Ｒ＾４は水素又はアセトキシ基
を表わし、更にＲ＾５はメトキシである） で表わされる化合物である、特許請求の範囲第１項又は
第２項記載の方法。 ４、式 I のビスインドール化合物がビンクリスチンも
しくはビンブラスチン又はそれらの医薬として許容され
得る塩である、特許請求の範囲第１項から第３項までの
いずれか１項に記載の方法。 ５、錯化可能な非毒性の二価又は多価金属イオンがＺｎ
（II）、Ｃａ（II）、又はＭｇ（II）イオンである、特
許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項に記
載の方法。 ６、Ｚｎ（II）、Ｃａ（II）、又はＭｇ（II）イオンを
アセテートもしくはグルコネート塩として適用する、特
許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記
載の方法。 ７、ビスインドール化合物の調製方法であって、ビスイ
ンドール化合物又はその塩を、ｐＨ３．０〜６．０の水
性媒質中錯化可能な二価又は多価金属の水溶性塩と反応
させ、次いで得られた錯体をそれ自身公知の方法で単離
する、前記方法。 ８、ビスインドール化合物と二価又は多価金属イオン間
で形成される錯体。 ９、ビンクリスチンとＺｎ（II）、Ｃａ（II）、又はＭ
ｇ（II）イオンとの錯体。 １０、ビンブラスチンとＺｎ（II）、Ｃａ（II）、又は
Ｍｇ（II）イオンとの錯体。 １１、有効成分として、ビスインドール化合物と二価又
は多価金属との医薬として許容し得る錯体を治療的に有
効な量含有する、安定な水性医薬組成物。 １２、特許請求の範囲第１項から第７項までのいずれか
１項に記載の方法によって得られる、ビスインドール化
合物の金属錯体。 １３、特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか
１項に記載の方法によって得られる、安定な水性医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251/3861/84 | 1984-10-16 | ||
| HU843861A HU195513B (en) | 1984-10-16 | 1984-10-16 | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61106584A true JPS61106584A (ja) | 1986-05-24 |
| JPH0339489B2 JPH0339489B2 (ja) | 1991-06-14 |
Family
ID=10965811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60201957A Granted JPS61106584A (ja) | 1984-10-16 | 1985-09-13 | 金属錯体を含有する水性医薬組成物 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684638A (ja) |
| JP (1) | JPS61106584A (ja) |
| CN (1) | CN1007958B (ja) |
| AT (1) | AT389996B (ja) |
| AU (1) | AU580342B2 (ja) |
| BE (1) | BE903447A (ja) |
| CA (1) | CA1272192A (ja) |
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| DD (1) | DD239207A5 (ja) |
| DE (1) | DE3536745A1 (ja) |
| DK (1) | DK169972B1 (ja) |
| ES (1) | ES8701185A1 (ja) |
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| FR (1) | FR2571724B1 (ja) |
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| GR (1) | GR852510B (ja) |
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| LT (1) | LT2203B (ja) |
| LU (1) | LU86115A1 (ja) |
| LV (1) | LV5175A3 (ja) |
| NL (1) | NL192779C (ja) |
| SE (1) | SE466017B (ja) |
| SU (1) | SU1706372A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA857905B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5170515A (en) * | 1987-09-16 | 1992-12-15 | Toto Ltd. | Water closet |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1341262C (en) * | 1987-08-06 | 2001-06-26 | Camille A. Boulet | A new process of the synthesis of 3',4'-anhydrovinblastine, vinblastine and vincristine |
| FR2623089B1 (fr) * | 1987-11-13 | 1990-04-27 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique pour l'administration parenterale de navelbine |
| HU204995B (en) * | 1989-11-07 | 1992-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes |
| FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
| US20110015221A1 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-20 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
| WO2007047951A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | University Of South Florida | Molecular delivery to cells using aspirin-related compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE595570C (de) * | 1932-10-07 | 1934-04-16 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung waesseriger Loesungen von Schwermetallverbindungen der aromatischen Halogenylsulfamide |
| US3426024A (en) * | 1967-11-17 | 1969-02-04 | Vanderbilt Co R T | Amine complexes of zinc salts of chlorinated thiobisphenols |
| DE2502932C2 (de) * | 1975-01-24 | 1985-04-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Metallkomplexe von N-Trityl-azolen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| FR2349335A1 (fr) * | 1976-04-28 | 1977-11-25 | Inst Int Pathologie Cellulaire | Complexes d'alcaloides bis-indoliques du type vinblastine avec la tubuline, leur procede d'obtention et leur utilisation |
| EP0004770B1 (en) * | 1978-04-11 | 1984-06-13 | Efamol Limited | Pharmaceutical and dietary composition comprising gamma-linolenic acids |
| ATE11014T1 (de) * | 1981-07-14 | 1985-01-15 | Efamol Limited | Pharmazeutische und diaetetische zusammensetzung zur erhoehung der serie-l-pg-produktion. |
| IT1170152B (it) * | 1982-07-19 | 1987-06-03 | Lilly Co Eli | Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi |
-
1984
- 1984-10-16 HU HU843861A patent/HU195513B/hu unknown
-
1985
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-
1993
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- 1993-08-13 LT LTRP858A patent/LT2203B/xx not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5170515A (en) * | 1987-09-16 | 1992-12-15 | Toto Ltd. | Water closet |
| US5706529A (en) * | 1987-09-16 | 1998-01-13 | Toto Ltd. | Water closet |
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