JPS61118329A - ベンジルエステル保護基の脱離方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はカルボキシ保護基の脱離方法、特にカルボン
酸のベンジルエステル類にルイス酸を作用させてカルボ
ン酸を製造する方法に関する。さらに、この方法は他の
方法では保護基を除去し難しいカルボン酸、特にセファ
ロスポリンのベンジルエステル類にルイス酸を作用させ
てセファロスボリン遊離酸またはその塩の製造する方法
に関する。

前記ベンジルエステル類にはハロゲン、アルキル、アミ
ノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カル
バモイル オキシ、アシルオキシ、など置換基を有していてもよい
ベンジルエステルが挙げられる。

特にクロロベンジルエステル、ブロモベンジルエステル
、アルフキジベンジルエステル、アルキルベンジルエス
テルおよびベンジルエステルが好ましい。

ルイス酸としては三塩化はう素、三臭化はう素、三ふつ
化はう素なとの三ハロゲン化はう素、四塩化チタン、四
臭化チタンなどの四ハロゲン化チタン、四塩化ジルコニ
ウム、四臭化ジルコニウムなどの四ハロゲン化ジルコニ
ウム、四塩化すず、四臭化すずなどの四ハロゲン化すず
、三塩化アンチモン、五塩化アンチモンなどのハロゲン
化アンチモン、三塩化ビスマス、三塩化アルミニウム、
三臭化アルミニウムなどの三ハロゲン化アルミニウム、
二塩化亜鉛、三塩化鉄、硫酸亜鉛、硫酸第二鉄などを例
示できる。

特にハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化チタニウム、
ハロゲン化はう素およびハロゲン化亜鉛が好適であり、
ハロゲンの中では塩素が使い易い。

ここにセファロスポリンとはセファム、２−セフェムあ
るいは３−セフェム骨格を有しく１−チアの代わりに１
−オキサ、１−アザ類縁体でもよい）、７位にアミンま
たは置換アミノ基を、３位には水素、メチル、置換メチ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールチオ、置換アミ
ノ、ハロゲンなどの置換基を有し、きらに４位番こカル
ボキシ基を有する化合物で、７位には付加的にアルコキ
シ、アルキルチオ、シアノ、ハロなどを有していてもよ
い．これらのセファロスポリンには各種文献、特許その
他の文書に多数記載されている公知のセファロスポリン
はすべて含まれるものとする。

前記７位の置換アミノ基における置換分はアシル、ジア
シル、ヒドロカルビリデン、シリル、スルフェニルのよ
うな、ペニシリン、セファロスポリンの化学における、
いわゆる側鎖を構成する置換基である。

このような基の代表例としては １）アルカノイル、アルケニル、アルキノイル、２）ハ
ロアルカノイル、ハロアルケノイル、３）アジドアセチ
ル、 ４）シアノアセチル、 ５）下式のアシル基： Ａｒ−ＣＱＱ’−Ｃｏ− （式中ＱとＱｏはそれぞれ水素またはアルキル基を；Ａ
ｒはフェニル、ジヒドロフエニノ呟　１ないし４個の窒
素、酸素、および／または硫黄を含む単環芳香族異項環
基であって、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、
アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ
、アリールチオ、スルファモイノ呟　スルホ、アミノ、
置換アミン、グアニジル、アジド、ニトロ、アルキル、
ハロアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアル
キル、シアノ、カルボキシ、カルバモイルホなどの置換
基を有し得る基を示すン、６）下式のアシル基： ＡｒｒＧ−ＣＱＱ゛−ＣＯ− （式中Ｇは酸素または硫黄原子；Ａｒ，０％　Ｑ’、は
前記と同意義）、 ７）下式のアシル基； Ａｒ−ＣＲＴ−Ｃｏ− （式中Ａｒは前記と同意義；Ｔはｉ）アミン、アンモニ
ウム、アジド、アルカノイル、アラルカッイル、アロイ
ル、ピロンカルボニル、チオピロンカルボニル、ピリド
ンカルボニル、アルフキジカルボニル、シクロペンチル
オキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル
、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル、メタンスルホニルメトキシカルボニル、２。

２、２−トリクロロエトキシカルボニル、グアニドカル
ボニル、置換ウレイドカルボニル、などのアシル基（い
ずれもハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アミ
ノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルカ
ノイルオキシ、アルコキシなどの置換基を有していても
よい）で保護されたアミン基、フタルイミノ、またはア
セト酢酸エステル、アセチルアセトン、アセトアセトア
ミド、アセトアセトニトリルなどから誘導きれたエナミ
ンの形で保護されたアミン基を示すか、ｉｉ）ヒドロキ
シ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、メル
カプト、アルキルチオ、アリールチオ、またはアシルチ
オを示すか、１ｉｉ）カルボキシ、カルバモイル ダニルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル
、シアン、テトラゾリルなどを示すか、あるいはｉｖ）
スルホ、スルファモイル、アルコキシスルホニル、ホス
ホ、アルコキシホスホニルなどを示す）、 ８）シトノンアルカノイルまたはピリドン−１−アルカ
ノイル、 ”９）５−アミノアジポイル、アミノ基またはカルボキ
シ基の保護きれた５−アミノアジポイル、１０）下式の
アシル基； Ｌ−０−ＣＯ− （式中りはたとえば２，２．２−トリクロロエチル、イ
ンボルニル、第三級ブデル、１−メチルシクロヘキシル
、２−アルコキシ第三級ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、その他の除去し易い
炭化水素基を示す）。

前記の定義中、代表的なＡｒはたとえばフリル、チェニ
ル、ピリル、オキサシリル、インオキサシリル、オキサ
ジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、インチ
アシリ＆，チアジアゾリル、デアトリアゾリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フ
ェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、トリアジニル、ジヒドロフェニルなどであって、
ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、
アシルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチ
オ、アシルチオ、スルファモイル、スルホ、アミノ、置
換アミノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルキル、アリ
ール、シアノ、カルボキシ、カルバモイル ルボキシアルキル、ハロアルキルなどの置換基を有して
いてもよい。

シリル（トリメチルシリル、メトキシジメチルシリルな
と）およびスルフェニル（０−ニトロスルフェニル、フ
ェニルスルフェニルなど）基ハいずれも常用のアミン保
護基である。

ヒドロカルビリデンはオキン化合物とアミノ基の反応に
より導入される好適な保護基であって、代表的なものは
ベンジリデン、サリチリデン基などである．エナミン構
造をとるアセト酢酸のエステル、アミド、ニトリルなど
との結合体もこの範囲に含めるものとする。

ジアシルとしては前記のようなアシル基二個または多塩
基性酸のジアシル基（フタロイル、サクシリルなど）な
どが含まれる。

トリチル、ｐ．ｐ’−ジメトキシトリチルなども常用の
アミノ保護基である。

また、３位の置換メチルとしてはアシルオキシメチル、
アルコキシメチル、アリールオキシメチル、アシルチオ
メチル、アルキルチオメチル、アリールチオメチル、第
四級アンモニオメチルなどが含まれる。

ここにアシルオキシメチルとしてはアセチルオキシメチ
ル、ブデロイルオキシメチルなどのアルカノイルオキシ
メチル；ベンゾイルオキシメデル、ピリジンカルボキシ
メチル キシメチル；フェニルアセトキシメチル、テトラゾリル
アセトキシメチル キシメチルが含まれ；アルフキジメチルとしてはメトキ
シメチル、エトキシメチル、ブトキシメチルなど；アリ
ールオキシメチルとしてはフェノキシメチル、チアゾリ
ルオキシメチルなど；アシルチオメチルとしてはアルカ
ノイルチオメチル、チオカルバモイルチオメチル、置換
チオカルバモイルチオメチルなど；アルキルチオメチル
としてはメチルチオメチル、エチルチオメチル、メチル
チオメチルなど；アリールチオメチルとしてはフェニル
チオメチル、ピリジルチオメチル、１−オキシトピリジ
ルチオメチル、１−４個の窒素、酸素および／または硫
黄を含む５員環芳香族基チオメチルなど；第四級アンモ
ニオメチルとしてはピリジニウムメチル、ニコデニウム
メチル、４−カルバモイルピリジニウムメチルなどを；
それぞれ例示することができる。これらの基はいずれも
ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ
、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチ
す、スルファモイル、スルホ、アミノ、置換アミノ、グ
アニジル、アジド、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、
ハルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、ヒドロキ
シアルキル、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ホス
ホなどの置換基を有していてもよい。

３位のアルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、ブトキ
シ、ヘキシルオキシ、シクロプロポキシなど；置換アミ
ノとしてはアルカノイルアミノ、モルホリン−４−イル
、ピペリジン−１−イルなどを例示することができる。

前記基中、反応中好ましくない変化をする基はあらかじ
め常法により保護しておくことができる。

セファロスポリンの化学において、カルボキシ基の保護
基として用いられて来た基は、不安定なβ−ラクタムの
分解を妨げるため、限られた条件下に種々考案がなされ
て来た。ベンジルエステル類はその中心となる群で、脱
保護基の目的には接触還元が用いにれる。しかし、この
方法は大量生産のためには高価な触媒と危険な水素を用
いるので、あまり好ましいものではない、特に非置換ベ
ンジルエステルは接触還元によって脱離し難いため、抗
菌剤の生産には用いられていない。

本発明者はカーボベンゾキシ基の脱離にルイス酸が有効
であり、さらにベンジルエステル基もルイス酸により極
めて容易に分解されて遊離酸を与えることを発見し、本
発明を完成した。その結果、ベンジルエステルが極めて
使い易いカルホーｔ−シ保護基として多用されることが
予見きれる。

この反応を適用した場合、反応条件、後処理条件などに
より分解を受は易い化合物、たとえばペナム化合物は、
前記条件などを適宜変更して、分解を防ぐ手段を選択で
きない限り、この発明の対象とはなし得ない。

この反応は前記原料物質とルイス酸を、好ましくは溶媒
中で、接触させることにより実施される６反応部度は一
１０℃から１００℃の範囲が好ましい。特に好適な温度
範囲は０℃から４０℃である。

溶媒としては通常の非水溶媒が用いられるが、特に炭化
水素、ハロ炭化水素、二硫化炭素、ニトロ炭化水素、ニ
トリル、エーテルなど、およびそれらの混合物が用いら
れる。ニトロアルカン、二硫化炭素、ハロ炭化水素、エ
ーテル、またはそれらの混合物を用いると副反応が少な
い、経済性も含めて、塩化メチレンまたは塩化メチレン
とニトロメタンとの混合物が最も使い易い。

この反応はカルボニウムカチオン捕捉剤の添加により著
しく促進きれる。このような捕捉剤としてはアニソール
、フェノールなどの求核性化合物が特に好適である。

好ましい反応条件としては原料であるベンジルエステル
１モル当量に対してルイス酸（特に塩化アルミニウム）
１．５から１０モル当量およびカルボニウムカチオン捕
捉剤（特にアニソール）１．５から１０モル当量をニト
ロアルカン（特にニトロメタン）とハロアルカン（特に
塩化メチレン）の混合物（５：１−１：１０）中室部で
反応させる条件が挙げられる。

生成した目的物質は、抽出、再結晶、吸着、濃縮などに
より溶媒、未反応物、副生物などと分離し、きらに再結
晶、再沈殿、クロマトグラフィーなどによって精製する
ことができる。

この反応はさらに、第三級ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル基などの脱離にも、同一条件に用い
られるので、これらの基が分子中に存在するときは、そ
の脱離にも用いられ、このような場合も本発明の範囲に
含めるものとする。

このようにして得られる目的物質は抗菌作用を示し、医
薬として有用である他、他の抗菌剤の中量体としても用
いつる。

以下に実施例を示して本発明の実施態様を説明する。

例　　１ ７β−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンジル１．０ｇを塩化メチレン
２０ｍ１にとかし、これに水冷下に塩化アルミニウム９
６１ｍｇをニトロメタン２０ｍ１にとかして加える。室
温にて５時間かきまぜたのち、反応液を酢酸エチルで希
釈し、希塩酸で洗い、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
抽出する。

抽出液を塩酸酸性としたのち酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒留去して得られる残留物１．
０３ｇをアセトン＋ペンタン混液かも再結晶すれば７β
−フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸６２８ｍｇを得る。ｍｐ１７５−１７
７．５℃、収率：９３．９％。

例　　２ ７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンジル５０７ｍｇを塩化メチレン
１０ｍ１にとかし、内温を約０　”Ｃとしたのち、アニ
ソール０．７９ｍ１と塩化アルミニウム４８３ｍｇのニ
トロメタン１０ｍ１溶液とを加える。混合物を室温で４
．５時間かきまぜたのち、酢酸エチル５０ｍ１および希
塩酸２ｏＩ１１１を加え、有機層を分取して５％炭酸本
素ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液を塩酸で酸性と
して酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸ナト
リウム上乾燥後、溶媒留去すれば残留物３６２ｍｇを得
る。

コＦＬ　ニｎ−ヘンタン１０ｍ１を加えて結晶化させれ
ば７β−フェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸３４３ｍｇを得ル。−１９３−１
９３℃、収率：８６．１％。

例　　３ ７β−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジル１．２ｇとアニソール５．２１１とを塩化
メチレン１００ｍ１にとかし、水冷下に塩化アルミニウ
ム３．１１ｇのニトロメタン溶液４０ｍ１溶液を滴下す
る。Ｗ１合物を室温で４．５時間かきまぜたのち、水４
０ｍ１とＩＮ−塩酸とを加えてｐＨ０，３とする。水層
を分取し、酢酸エチル３０ｍ１で洗い、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてｐＨ２，４とし、０℃に１夜保つ、析
出する結晶を濾取すれば７β−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸７５７ｍｇを得る。収率：
８９．６％、ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは標品と一致
した。

例　　４ ７β−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジル１．２ｇとアニソール５．２１１１１とを
塩化メチレン１００ｍ１にとかし、これに水冷下に四塩
化チタン２６６ｇのニトロメタン溶液を加える。室温で
９．５時間かきまぜたのち、反応液に希塩酸７０ｍ１を
加えてｐＨ１以下とし、酢酸エチルで洗い、６Ｎ＝水酸
化ナトリウムで中和する。析出する水酸化チタンを濾去
した溶液を５０℃以下で減圧濃縮し、析出する結晶を濾
過すれば、７β−アミノ−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸２７０ｍｇを得る。収率：３２％。

ＮＭＲおよびＩＲ−スペクトルは標品はのスペクトルと
一致した。

例　　５ セファロチン・ベンジルエステル４８０ｍｇとアニソー
ル６５０ｍｇとを塩化メチレン５０ｍ１にトカし、これ
に水冷下に塩化アルミニウム４００ｍｇを二硫化炭酸２
０ｍ１にとかして加える。室温で３時間かきまぜたのち
、反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗い、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液を塩酸酸性
としたのち酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒留去して得られる残留物をヘキサンから再結晶
すればセファロチン遊離酸２２７ｍｇを得る。収率二５
７％。

例　　６ セファゾリン・ベンジルエステル５４４ｍｇを例５と同
様にアニソール６５０ｍｇおよび塩化アルミニウム４０
０ｍｇとヲ塩化メチレン５０ｍ１トニトロベンゼン５０
ｍ１の混液中で加水分解すればセファゾリン遊離酸３４
８ｍｇを得る。収率ニア７％。

例　　７ Ｎ−カーボベンゾキシセファレキシン・ベンジルエステ
ル１．０７ｇを例５と同様に塩化アルミニウム６モル当
量およびアニソール６モル当量とをニトロメタン４０ｍ
１と塩化メチレン２０ｍ１との混液中２時間反応させる
０反応液に水を加え、塩酸でｐｕｔ、ｓとし、水層を分
取する。水層を酢酸エチルで洗ったのち減圧濃縮し、残
留液を吸着剤（三菱化成（株）製ダイヤイオン　ＨＰ−
２０）のカラムを通す、吸着剤を水洗したのち希メタノ
ールで溶出し、溶離液を減圧濃縮する。析出する結晶を
濾取し減圧下に乾燥すれば粗セファレキシン０．６１を
得る。収率：８８％。

例　　８ ７−フェニルアセトアミドデアセトキシセファロスポラ
ンｒａｐ−メトキシベンジル０．５ｇと塩化アルミニウ
ム０．５ｇとをニトロメタン１０ｍ１と塩化メチレン１
０ｍ１中、例７の方法で５時間反応させたのち、後処理
すれば７−フェニルアセトアミドデアセトキシセファロ
スポラン酸０．４３ｇを得る。ｍｐ１９３−１９６°Ｃ
０ 例　　９ ７−フニノキシアセトアミドデアセトキシセフアロスボ
ラン酸ｐ−クロロベンジル０．５ｇを例８と同様の方法
で塩化アルミニウム０．４２ｇとニトロベンゼン２０ｍ
１と二硫化炭素４０ｍ１の混液中反応させれば７−フニ
ノキシア七ドアミドセファａスボランＭＯ，ｊ３ｇを得
る。ａｐ１７５−１７７．５℃、収率：８９・％。

ペニシランＹを過酢酸で処理して製造したペニシリンＶ
−１−才キシト１．ＯＯｇとトリエチルアミン０．３２
ｇとをジメチルホルムアミド３ｍｌにとかし、これに臭
化ベンジル０．５１ｇを加え８時間反応移せる。水で希
釈して得られる結晶はペニシリンソー１−オキシドのベ
ンジルエステル１、０５ｇである，これを１息とり、ベ
ンゼン８ｍ１とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍｌと
の混液中メタンスルホン酸２０ｍｇと４時間還流すれば
７−フニノキシアセトアミドデアセトキシセフアロスボ
ラン酸ベンジルエステル０．６４ｇをｆｌ）る。

ｍｐ１５９−１６０．２℃．７−フニノキシアセトアミ
ドデアセトキシセフアロスポラン酸ベンジルエステル０
．６０ｇをベンゼン３６ｍｌとピリジン０、１５ｇとの
混液にとかし、５５℃で五塩化リン０．４５ｇを加えて
２時間かきまぜる．これにメタノール７０ｍｌを加えて
１時間かきまぜたのち、水９ｍｌを加えて３０分かきま
ぜる．メタノールを除去した水層を中和し、酢酸エチル
で抽出する．抽出液を濃縮し、トルエン−ｐ−スルホン
酸０　、２７ｇを加えれば７−アミツブアセトキシセフ
ァロスポラン酸ベンジルエステルのトルエン−ｐ−スル
ホン酸塩０．５７ｇを得る．ｍｐ１５２−１５６℃．こ
の塩０．５０ｇとトリエチルアミン０、１１ｇとを塩化
メチレン６ｍｌにとかし、これに１−エトキシカルボニ
ル− ２−ジヒドロキノリン０．２９ｇとＮ−第三級ブトキシ
カルボニルフェニルグリシン０．２７ｇとを加えて７時
間かきまぜる．反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチ
ルとＩＮ−塩酸とを加えてとかす．分取した有機層を炭
酸水素ナトリウム水溶液と水とで洗い、乾燥後、減圧濃
縮する。得られる７β−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニ
ルフェニルグリシンアミド）デアセトキシセファロスポ
ラン酸ヘンシルｚスフル（ｍｐ！　４　５　−　１　４
　９°Ｃ）０、４８ｇとアニソール０．５８ｇとを塩化
メチレン４．５ｍｌとニトロメタン９ｍｌとの混液にと
かし、水冷下これに塩化アルミニウム０．７２ｇのニト
ロメタン４．５ｍｌ溶液を加えて８時間かきまぜる．反
応液に水３２ｍ１を加えてｐＨ１．５に調製し、有機層
を除く．水層を酢酸エチルで洗い、減圧濃縮する．残留
液２５ｍｌをハイポーラス・ポリマー（三菱化成（株）
製ダイヤイオンＨＰ−　２０）１３．５ｍ１層に通す．
吸着物をメタノール１４ｍｌと水２６ｍｌとの混液で溶
離し、溶離液を減圧濃縮すれば粗セファレキシン０−２
９ｇを４％：６。

これを希塩酸にとかし、６０℃に加温下にアンモニアで
中和してｐＨ４として５時間かきまぜる，冷後、析出し
て結晶を濾取し、水洗、乾燥すればセファレキシン−水
和物０．２６ｇを得る．ｍ９１９２℃。

１９２℃。

例　　１１ ペニシリンＶ・１−オキシトの代わりにペニシリンＧ・
１−オキシトを用いて例１ｏの反応を行なえば同一のセ
ファレキシン−水和物を得る。

例１２ ７β−（α−フェニル−α−ｐ−メトキシベンジル才キ
シ力ルポニルアセトアミド）−３−メチル−１−才キサ
デチア−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルエステ
ル１．１０ｇを塩化メチレン２４ｍ１にとかし、これに
アニソール２　４ａ＋１と塩化アルミニウム２．５８ｇ
のニトロメタン１２ｍ１溶液とを０℃で加える。０℃に
て１５分かきまぜたのち、混合物を５％炭酸水素ナトリ
ウム含有冷水１００ａ＋１に注ぎ、析出した固体を濾去
する。

濾液を塩化メチレン１００ｍ１で２回洗い、２Ｎ−塩酸
でｐＨ２，６とし、多孔性高分子吸着剤ＨＰ−２０（三
菱化成（株）製）６０ｍｌのカラムに吸着させる。水３
００ｍ１で洗浄した後、カラムをメタノールで展開して
生成物を溶出きせる。溶出液を濃縮して得た残留物をメ
タノールにとかし、活性炭処理後濃縮すれば７β−（α
−フェニル−α−カルボキシアセトアミド）−３−メチ
ル−１−オキサゾチア−３−セフエム−４−カルボン酸
を得る。無色粉末５７３ｍｇ、ｍｐＨ５−１２０℃（分
解）。

例　　１３ ７β−（α−）二ニルーα−カルボベンゾキシアミノア
セトアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジルエステル２９５ｍｇを塩化メチレン６ＩＩ
１１にとかし、塩化アルミニウム２６７＋ｏｇのニトロ
メタン３ｍｌ溶液を水冷下に加える。２時間室温でかき
まぜたのち、混合物を酢酸エチルで希釈、希塩酸で洗い
、５％炭酸水素ナトリウム水で抽出する。抽出液に塩酸
を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水
洗、乾燥後、濃縮する。残留物を酢酸エチルとエーテル
との混液から再結晶すれば７β−（α−フェニルグリシ
ンアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸１６７ｍｇを得る。収率：９１．４％。

ＮＭＲおよびＩＲ−スペクトルにより標品と同定した。

例　　１４ （υＤ−フェニルグリシン４５．０ｇを水酸化ナトリウ
ム１３．０ｇと水１４．２ｓａｌとベンゼン３００ｍ１
との混液にとかし、混合物を７６°Ｃで１０分間かきま
ぜる。これにα−アセチル−７−ブチロラクトン４５ｍ
１を加え脱水しながら６時間還流する。減圧濃縮後、残
留物をアセトン３００＋＋＋１にとかし、冷エーテル５
Ｌ中に３０分かけて加える。

１０分後、混合物を濾過して析出した結晶を集・　め、
エーテル５００ａ＋１で洗い、乾燥すればフェニルグリ
ジンとα−アセチル−７−ブチロラクトンとのエナミン
８２．４２ｇを得る。収率：９７．７４％。

（り７β−フェノキシアセトアミドデアセトキシセファ
ロスポラン酸ペンシルエステル５０ｇをベンゼン１５０
０ｍｌにとかし、ピリジン１６　、０５ｍｌと五塩化れ
ん３５．６ｇとを５０℃で窒素気流中加える。２時間か
きまぜたのち、混合物を氷水で加える。２時間かきまぜ
たのち、混合物を氷水で冷却し、冷インブタノール７５
０ｍ１を加える。室温で１時間かきまたのち、混合物を
１０℃に冷却し、冷水７５０＋ｏｌでうすめ、室温で３
０分かきまぜる０反応液を濃縮し、ベンゼン４００ｍ１
と水１００ｍ１との混液にとかして振とする。ベンゼン
層を２Ｎ−塩酸５０＋ａｌＸ２で酸性とし、水層をとり
、ベンゼン２００ａ＋ｉで洗う、水層を酢酸エチル１０
００ａ＋１で覆と１．２Ｎ−水酸化ナトリウム水を加え
てｐＨ６，５とし、振とうしたのち、有機溶媒層を分離
する。有機溶媒層を減圧濃縮し、トルエン７０ａ＋１を
加え、濾過すれば７β−アミノデアセトキシセファロス
ポラン酸ベンジルエステル３２．０６ｇを得る。ｍｐ１
２９−１３０’Ｃ，収率：９２．３７％。

■）前記（２）の生成物２０．０ｇを塩化メチレン１５
０Ｉ１１１にとかし、−３３℃に冷却下にフェニルグリ
ジンエナミンの混合物無水物［前記（１）で製造したＤ
−フェニルグリシンとα−アセチル−７−ブチロラクト
ンとのエナミン２９．７２ｇとクロロ炭酸エチル８．６
４ｍ１とから酢酸エチル２２５ｍ１中、Ｎ−メチルモル
ホリン０．４３５ｍ１の存在下に一３５℃で１０分間反
応許せて製造）を加え、−３３℃に１時間、０℃に１時
間、および２０℃に０．５時間保つ。反応液を減圧濃縮
し、酢酸エチル１５０ｍ１に５５℃でとかし、３°Ｃに
冷却し、析出した結晶を濾取する。結晶を冷酢酸エチル
９０ｍ１と水で洗い、乾燥すればα−アセチル−１−ブ
チロラクトンとセファレキシン会ベンジルエステルとの
エナミン３４．２８ｇを得る４ｍｐ２３２−２３８℃（
分解）、収率：９５．２７％。

（４）前記（３）（７）生成物とアニソール１１２　、
５ａ＋１ト塩化アルミニウム粉末２１．９ｇとを混合し
、室温で８時間かきまぜる。−夜後、混合物を氷水で冷
却し、水４１５ｍ１を滴下する。混合物に濃塩酸１０ｍ
１を加え、室温で１０分間かきまぜ、ノ為イブ口・スー
パー・セル層を通じて濾過し、水層を分離する。水層を
塩化メチレン１００ｍ１で洗い、４Ｎ−水酸化ナトリウ
ムを加えてｐＨ３とし、ハイ・ポーラス・ポリマーＨＰ
２０−５００ｍｌのカラムに吸着きせる。カラムをアル
ミニウムイオンが認められなくなるまで水洗し、濃塩酸
でｐＨ１に調製した３０％アセトン水で溶出する。溶出
液を３０℃以下で３０ｇまで濃縮し、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１００ｍ１を加え、濃アンモニア水２．８
ｍｌで中和してｐＨ６，９とし、氷水で３０分冷却し、
濾過して結晶を集める。結晶をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０ｍ１と酢酸エチル２５ｍ１×２で洗い、乾燥
すればＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとセファレキシン
（２：Ｌ）混晶１２．３０ｇを得る。収率：８０．６５
％。

他の実験ではセファレキシン８４．７４％が生成し、７
７．５％が晶出した。

例　　１５ Ｎ−ｔ−’：ｌ／トキシカルボニルーＬ−プエニルアラ
ニン・ベンジルエステル１ｇを塩化メチレン１０ｍ１に
とかし、塩化アルミニウム１ｇのアニソール１２ｍ１溶
液を加えて、室温で２時間かきまぜる１反応液を炭酸水
素ナトリウム水に注ぎ、不溶物を濾去する。ａ１液を塩
化メチレンで洗い、塩酸でｐＨ２，５とし、多孔性高分
子吸着剤ＨＰ−２０（三菱化成（株）製）のカラムに吸
着きせる。カラムを水洗し、メタノールで洗う、メタノ
ールで溶出する分画を減圧濃縮すればＬ−フェニルアラ
ニンの結晶を０．３ｇを得る６ｍ′ｐ２７０℃、収率：
５４％。

例　　１６ ２−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸ベンジルエス
テル３００ｍｐを塩化メチレン１Ｂ＋ａｌにとし、これ
に塩化アルミニウム４ｇのニトロメタン、５０ｍ１溶液
とアニソール３ｍｌとを水冷下に加えて、室温で６時間
かきまぜる□０反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で
洗い、水洗、乾燥したのち溶媒留去する。残留物をヘキ
サンから再結晶すれば２−１）−イソブチルフェニルプ
ロピオン酸１８６’ｍｇを得る０ｍｐ７５〜７７．５℃
、収率：９１％。

例　　１７ ３−フェニルアセトアミド−１−（α−カルボベンゾキ
シ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アゼチジン−２−オン１
５ｍｇを塩化メチレン０．５ｍｌにとかし、塩化アルミ
ニウム１２ｍｇを加え、さらにアニソール０．２ｍｌを
加えて一２０℃に８時間保つ１反応液を酢酸エチルで希
釈し、希塩酸と水とで洗い、乾燥したのち減圧濃縮する
。残留物を酢酸エチル−エーテルから再結晶すれば３−
フェニルアセトアミド−１−（ｐ−ヒドロキシ−α−カ
ルボキシベンジル）アゼチジノン−２−オン９ｍｇを得
る。収率ニア５％、　ｍｐ１３４−Ｌ　４１°Ｃ０例　
　１８ フェニル酢酸ベンジルエステル２１８ｍｇ１Ｊ［化メチ
レン２ｍｌにとかし、水冷下にかきまぜながら塩化アル
ミニウム３５７　ｍｇ／ニトロメタン１ｍｌ溶液を滴下
し、１時間かきまぜる。冷希塩酸を加えて塩化メチレン
で抽出する。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水で抽出
す条、水層を塩酸々性としたのち、酢酸エチルで抽出し
、硫酸ナトリウム上乾燥し、溶媒留去すればフェニル酢
酸１１４ｍｇを得る。収率：８７％、ｍｐ７７℃。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）カルボン酸のベンジルエステル類にルイス酸を作
   用させてカルボン酸を製造する方法。
2. （２）セフアロスポリン・ベンジルエステル類にルイス
   酸を作用させてセフアロスポリンを製造する特許請求の
   範囲（１）の方法。
3. （３）セフアロスポリン１−チアまたは１−オキサセフ
   アロスポリンである特許請求の範囲（２）の方法。
4. （４）セフアロスポリンが（２または３）−セフエム−
   ４−カルボン酸誘導体である特許請求の範囲（２）の方
   法。
5. （５）ルイス酸が塩化アルミニウム、四塩化チタニウム
   、四塩化すず、三ふつ化ほう素または塩化亜鉛である特
   許請求の範囲（１）の方法。
6. （６）ベンジルエステルが、クロロベンジルエステルブ
   ロモベンジルエステル、アルコキシベンジルエステル、
   アルキルベンジルエステルまたはベンジルエステルであ
   る特許請求の範囲（１）の方法。
7. （７）反応溶液がニトロアルカン、二硫化炭素、ハロ炭
   化水素もしくはエーテル溶媒、またはそれらの混合物で
   ある特許請求の範囲（１）の方法。
8. （８）反応溶媒が塩化メチレンまたは塩化メチレンとニ
   トロメタンとの混合物である特許請求の範囲（１）の方
   法。
9. （９）反応を０℃から４０℃までの温度範囲で行なう特
   許請求の範囲（１）の方法。
10. （１０）反応をカルボニウムカチオン捕捉剤の存在下に
    行なう特許請求の範囲（１）の方法。
11. （１１）カルボニウムカチオン捕捉剤がアニソールであ
    る特許請求の範囲（１０）の方法。