JPH0544468B2 - - Google Patents

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JPH0544468B2
JPH0544468B2 JP58138127A JP13812783A JPH0544468B2 JP H0544468 B2 JPH0544468 B2 JP H0544468B2 JP 58138127 A JP58138127 A JP 58138127A JP 13812783 A JP13812783 A JP 13812783A JP H0544468 B2 JPH0544468 B2 JP H0544468B2
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Shoichiro Ageo
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
この発明は次匏で衚わされる−眮換た
たは非眮換−−−オキ゜−−ゞオキ
゜ラン−−むル−−ペネム−−カルボン
酞たたは−眮換たたは非眮換−−
−ヒドロキシ−−アルキリデン−−ペネ
ム−−カルボン酞䞊びにその誘導䜓、
それらの補法、䜿甚法およびそれらを有効成分ず
する薬剀に関する 匏䞭、は氎玠原子、軜金属原子たたはカルボ
キシ保護基を、R1はアルキル基を、R2は氎玠原
子、メチル基たたは眮換メチル基を衚わす。 䞊蚘の定矩においお、R2で衚わされる眮換メ
チルずしおはハロメチル、アシルオキシメチル、
異項環チオメチル、ゞメチル−ブチルシリルオ
キシなどが包含される。ここにおいお、アシルオ
キシずしおはアルカノむルオキシ、ずくにアセチ
ルオキシず炭酞系アシルオキシ、ずくにカルバモ
むルオキシやその保護䜓が奜適であるが、他のア
ラルカノむルオキシ、アロむルオキシ、アルキル
スルホニルオキシ、アリヌルスルホニルオキシな
ども含むものずする。 ハロメチルにおけるハロゲン原子ずしおは塩玠
が奜たしい。 異項環チオ基ずしおは、窒玠、酞玠、硫黄から
遞ばれた異原子を含む〜員環の単環たたは双
環共圹異項環が眮換したチオ基であ぀お、この異
項環には各皮の眮換基を有し埗る。 異項環ずしおは、前蚘定矩の範囲内のものが含
たれるが、異原子数ないしの五員環のものが
特に望たしい。特に奜たしいものはトリアゟヌ
ル、オキサゞアゟヌル、チアゞアゟヌル、テトラ
ゟヌルであり、たた、むミダゟヌル、トリアゞ
ン、ゞヒドロトリアゞンも奜䟋である。 各皮眮換基ずしおは、アルキル、シアノアルキ
ル、カルボキシアルキル、カルバモむルアルキ
ル、ヒドロキサモむルアルキル、アルコキサモむ
ルアルキル、アミノアルキル、−アルキル化ア
ミノアルキル、りレむドアルキル、ハロアルキ
ル、カルバモむルハロアルキル、アリヌルチオア
ルキル、異項環チオアルキル、スルフアモむルア
ルキル、アルケニル、カルボキシ、アミノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、オキ゜、ハロゲンなど、炭玠、
窒玠、酞玠、ハロゲンなどの原子を介しお結合す
るものが奜たしい。これらの眮換基は、曎に同皮
たたは異皮の眮換基を有しおいおもよく、たた、
カルボキシ、カルバモむル、アミノ、ヒドロキ
シ、オキ゜等は、垞甚の保護基で、反応たたは利
甚の目的で修食しおあ぀おもよいものずする。た
た、二以䞊の眮換基が結合しお、党䜓ずしお環状
基を圢成しおいおもよい。 で衚わされるカルボキシ保護基ずしおは、ペ
ニシリン、セフアロスポリンの化孊の分野で、分
子䞭の他の郚分に䞍郜合な倉化を起こすこずなく
着脱可胜のものずしお知られおいる保護基、たず
えばアラルキル゚ステルベンゞル、メチルベン
ゞル、ゞメチルベンゞル、メトキシベンゞル、゚
トキシベンゞル、ニトロベンゞル、アミノベンゞ
ル、ゞプニルメチル、フタリゞル、プナシル
などの゚ステル、眮換アルキル゚ステルトリ
クロロ゚チル、−ブチル、アリルなどの゚ステ
ル、アリヌル゚ステルペンタクロロプニル、
むンダニルなどの゚ステル、−ヒドロキシア
ミノ化合物の゚ステルアセトンオキシム、アセ
トプノンオキシム、アセトアルドキシム、−
ヒドロキシこはく酞むミド、−ヒドロキシフタ
ルむミドなどずの゚ステル、炭酞たたはカルボ
ン酞ずの酞無氎物などを構成する保護基がある。
眮換アミド、眮換ヒドラゞドなどで反応性の高い
アミドも均等なカルボキシ保護基ずしお、これに
含めるものずする。この保護基郚分は前蚘のよう
な各皮眮換分を有しおいおもよい。 ずくに、アルキル、アルカノむルオキシアルキ
ル、アルコキシアルキルたたはアミノアルコキシ
アルキルなどのアルキル゚ステル類を圢成する
基、ベンゞル、−ニトロベンゞル、プナシ
ル、フタリゞルなどのアラルキル゚ステル類を圢
成する基、プニル、ハロプニルなどのアリヌ
ル゚ステル類を圢成する基が奜たしい。 匏で瀺される化合物のうち、ずくに有甚
なカルボキシ誘導䜓は医薬甚に適するものずしお
圓業者によく知られおいる誘導䜓であり、それは
䞻ずしお軜金属塩ず薬理孊的掻性゚ステルであ
る。 軜金属塩ずしおは、奜たしくは呚期埋衚第〜
属、第〜呚期に属する、生理孊的に受容し
うるむオンずなりうる軜金属原子の塩、ずくにリ
チりム、ナトリりム、カリりム、マグネシりム、
カルシりム、アルミニりムなどの塩を䟋瀺でき
る。 薬理孊的掻性゚ステルずしおは、䞻に経口たた
は非経口投䞎においお匷い抗菌性を瀺す゚ステ
ル、ずくに眮換アルキル゚ステルアルカノむル
オキシアルキル゚ステル、アルコキシホルミルオ
キシアルキル゚ステル、−オキ゜−−ゞ
オキ゜レニルメチル゚ステルなど、眮換アラル
キル゚ステルプナシル゚ステル、フタリゞル
゚ステルなど、眮換アリヌル゚ステルプニ
ル゚ステル、キシリル゚ステル、むンダニル゚ス
テルなどがよく知られおおり、これらは化合物
にも利甚できる。 化合物は奜気性たたは嫌気性のグラム陜
性菌ブドり球菌な、グラム陰性菌倧腞菌な
どにたいしお抗菌䜜甚を瀺し、医薬、動物薬、
殺菌剀、防腐剀などずしお利甚できる。 化合物は安定であり、他剀耐性菌に有効
な抗菌䜜甚や吞収、分垃、代謝、排泄などの薬理
孊的特性の点ですぐれおいる。 医薬ずしお利甚するずきは、芁すれば垞甚の添
加剀を加えお補剀化し、これを化合物ずし
お倖甚では100Ό〜mg、静脈泚射では0.2〜
、経口投䞎では〜の日甚量で倖甚、局
所、経口、泚射などにより投䞎すれば、感受性现
菌感染症を予防たたは治療するこずができる。 化合物のうち、カルボン酞ず軜金属塩は
静脈泚射、点滎、筋肉泚射甚などに、芁すれば安
定化剀や溶解補助剀ずずもに、アンプル剀、バむ
ダル剀などの泚射剀ずしお利甚できる。薬理孊的
掻性゚ステルは粉剀、カプセル剀、錠剀、けんだ
く剀などずしお内服甚に、たた、点県剀、軟こう
剀、乳剀、スプレヌ剀などずし倖甚ないし局所投
䞎に利甚できる。 化合物は、たた、他の抗菌化合物の合成
原料ずしお利甚するこずもできる。 本発明に係る匏の化合物は、以䞋の方法
で補造するこずができる。 (1) 塩の補造 ペネム環の䜍がカルボキシである化合物
に塩基を䜜甚させるか、亀換分解法によ
り他カルボン酞の軜金属塩を䜜甚させるず軜金
属塩である化合物を補造できる。操䜜法
はこの分野で甚いられおいる方法が適甚でき
る。たずえば、遊離酞を炭酞氎玠軜金属塩で䞭
和する方法、アルコヌル、ケトン、゚ステルな
どの極性有機溶媒䞭、䜎玚カルボン酞アルカリ
金属塩を䜜甚させたのち、難溶性溶媒を加えお
目的ずする塩を析出させる方法などが奜たし
い。 反応は通垞50℃以䞋で行なうず〜10分間で
終了するが、副反応がなければさらに長時間攟
眮するもこずもできる。 このようにしお補造した塩は、結晶、粉末な
どの固䜓ずしお分離したのち補剀化するか、凍
結也燥法などにより抗菌補剀ずするこずができ
る。 (2) カルボキシ保護基の脱離 カルボキシ保護基をも぀化合物は、以
䞋に䟋瀺する脱保護反応に付しお、カルボキシ
化合物ずするこずができる。この脱保護
反応には、たずえば䞋蚘のような、この分野で
垞甚の操䜜方法を適甚するこずができる。 (a) 反応性の高い゚ステル、アミド、無氎物な
どの圢のカルボキシ保護基は酞、塩基、緩衝
液、むオン亀換暹脂ず氎性溶液䞭で接觊させ
るこずにより脱保護できる。反応性が䜎いず
きにも、公知の方法によ぀お反応性を高めれ
ば、容易に脱保護するこずができる堎合もあ
る。代衚䟋ずしおは、たずえばトリクロル゚
チル゚ステル、−ニトロベンゞル゚ステ
ル、プナシル゚ステルなどを金属ず酞、接
觊還元、ゞチオン酞塩などで凊理しお脱保護
する方法がある。 (b) アラルキル゚ステルは接觊還元により脱保
護できるこずもある。この堎合、パラゞり
ム、ニツケルなどの觊媒の存圚䞋に氎玠を垞
法に埓぀お䜜甚させる。 (c) アラルキル゚ステル、シクロプロピルメチ
ル゚ステル、スルホニル゚チル゚ステルなど
は加溶媒分解反応などによ぀お脱保護でき
る。この反応では鉱酞、ルむス酞、スルホン
酞、匷酞性カルボン酞などを、芁すればカチ
オン捕捉剀の存圚䞋に䜜甚させる。 (d) プナシル゚ステル、アルケニル゚ステ
ル、ヒドロキシアラルキル゚ステルなどは、
塩基や求栞剀の䜜甚で、たた、光化孊的掻性
なプナシル゚ステルなどは光照射により脱
保護できる。 (e) −アルケニル゚ステルにアルカン酞アル
カリ金属ずパラゞりムトリプニルホスフむ
ンを䜜甚させればアルカリ金属塩を補造でき
る。 (f) その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を
甚いるこずができる。 (3) 䜍眮換基の導入ヘテロ化 化合物の䜍が脱離基眮換メチル基で
ある化合物に察応する異項環チオヌルたたはそ
の反応性誘導䜓を䜜甚させれば目的ずする化合
物を補造するこずができる。ここに、脱
離基ずしおはハロゲン、スルホニルオキシ、ア
ルカノむルオキシ基などの掻性脱離基がよい。
前蚘チオヌルの反応性誘導䜓ずしおは、アルカ
リ金属塩、アンモニりム塩などが奜たしい。反
応は無氎溶媒䞭でも、含氎溶媒䞭でも℃〜60
℃で十分進行する。この反応は脱氎剀、塩化ホ
スホリル化合物などにより、促進されるこずも
ある。 (4) 環化Wittig反応 匏の化合物の前駆䜓の぀であるカル
ボニル−アルキリデンホスホラン化合物を適圓
な溶媒䞭で加熱還流すれば、閉環しおペネム環
が圢成し、目的化合物が埗られる。溶媒
ずしおはベンれン、トル゚ン、キシレンなどが
甚いられる。 (5) 構造倉換 匏で瀺されるゞオキ゜ラニル化合物
は、クロロホルム、ベンれン、アセトニトリ
ル、氎の様な溶媒䞭、觊媒量の−ゞアザ
ビシクロ〔〕−−りンデセン
DBU、炭酞氎玠ナトリりムなどで凊理すれ
ば、ヒドロキシアルキリデン化合物に
倉換するこずができる。 (6) 薬理孊的掻性゚ステル カルボキシ保護基をも぀化合物は、(2)
に蚘茉した方法で脱保護した埌、薬理孊的掻性
゚ステル、䟋えばピバロむルオキシメチル
POM゚ステルに倉換するこずができる。即
ち、䟋えばゞメチルホルムアミドDMF䞭、
トリ゚チルアミンの様な塩基の存圚䞋、遊離カ
ルボン酞ずピバロむルオキシメチルペヌゞドを
℃〜宀枩で反応させればPOM゚ステルが埗
られる。 (7) カルボキシ基その他の反応性官胜基の保護 化合物に化孊反応を斜しお、他の化合
物などに倉化させるずき、目的ずする基
以倖の反応性官胜基を保護しおおく必芁がある
堎合がある。この堎合、その反応性官胜基の皮
類に応じおこの分野でよく甚いられおいる方法
を授甚しお保護するこずができる。このような
方法は埌蚘のような各皮成曞に詳述されおい
る。 たずえば、ヒドロキシ基にはアシル化、゚ヌ
テル化など、アミノ基にはアシル化、゚ナミノ
化、シリル化など、カルボキシ基にぱステル
化、アミド化、酞無氎物化などを垞法により斜
こすこずができる。たた、薬理孊的性質を改倉
しお所望の性質を䞎えるために、薬理孊的掻性
゚ステルずする堎合も、この項の反応に含める
ものずする。この堎合、カルボン酞に塩
基を䜜甚させお塩ずし、これに所望゚ステル基
のハラむドを䜜甚させお目的ずする化合物
を合成するこずもできる。 このような反応性基の保護のための保護基お
よびその導入、脱離法に぀いおは、䟋えばJ.F.
W・McOmie Ed.、“Protective Groups in
Organic Chemistry”pp.1831973
PLEUM Press、N.Y.やS.Patai、Edit.、
“The Chemistry of Functional Groups”、
pp.5051969、Interscience Publ.、John
WileySons Ltd.LondonFlynn Ed.、
“Cephalosporins and Penicillins”、
Academic Press、N.Y.1972などの成曞な
いし各皮特蚱文献などに詳蚘されおいる方法を
利甚するこずもできる。 (8) 反応条件 前蚘合成方法(1)−(6)は通垞−30℃〜100℃、
ずくに−20℃〜50℃の枩床で10分間〜時間か
けお反応させるこずが倚い。これらは溶媒䞭、
芁すれば無氎条件䞋に実斜する。その他の垞法
は、いずれも適甚できる。反応甚溶媒ずしお
は、炭化氎玠、ハロゲン化炭化氎玠、゚ヌテ
ル、ケトン、゚ステル、ニトロ炭化氎玠、ニト
リル、アミド、スルホキシド、カルボン酞、有
機塩基、アルコヌル、氎、その他の系列に属す
る工業甚溶媒たたはその混合物を利甚できる。 (9) 埌凊理 反応液から未反応原料、副生成物、溶媒など
の借雑物を抜出、蒞発、掗浄、也燥などの垞法
により陀去したのち、吞着、溶離、蒞留、沈
殿、析出、クロマトグラフむヌなど、垞甚の埌
凊理法を組合せお生成物を単離するこずができ
る。 (10) 補造原料 化合物は䞋蚘匏のカルボニル−
アルキリデンホスホラン化合物を原料ずしお補
造するこずができる 〔匏䞭、、R1およびR2は前蚘ず同意矩であ
る〕。 補造原料に斌いお、R2がハロメチル
であるものは、䞋蚘の匏で瀺される化合
物から、以䞋の反応匏に埓぀お補造するこず
ができる 䞊蚘反応匏の出発物質ずなる化合物
は、以䞋の反応匏〜のいずれかに埓぀お補
造するこずができる 䞊蚘反応匏〜においお、ペニシリンず同
じ立䜓構造を持぀たアれチゞノン出発物質は、
以䞋の反応匏に埓぀お補造するこずができ
る R2がハロメチルである匏の補造原料
はたた、以䞋の反応匏に埓぀おペニシリンか
ら補造するこずもできる 補造原料に斌いお、R2がメチルであ
るものは、䞋蚘の反応匏〜XIのいずれかに埓
぀お補造するこずができる 補造原料においお、R2が氎玠原子で
あるものは、䞋蚘の反応匏XIIに埓぀お補造する
こずができる 補造原料に斌いお、R2がアセトキシ
メチルであるものは、䞋蚘の反応匏に埓぀
お補造するこずができる。 反応匏 補造原料においお、R2がゞメチル
−ブチシリルオキシメチルであるものは、䞋蚘
の反応匏に埓぀お補造するこずができる 補造原料においお、R2が異項環チオ
メチルであるものは、R2がハロメチルである
化合物から以䞋の反応匏に埓぀お補
造するこずができる 反応匏 䞊蚘の補造法に埓぀お補造した匏で瀺
される補造原料を、その物理定数ず共に埌蚘衚
に瀺す。 以䞋に実斜䟋を瀺しお本発明の態様を説明す
る。 生成物の物理定数は、埌蚘の衚にたずめお蚘茉
した。衚䞭、IRは、cm-1倀を、NMRはΎ倀を、
倀は結合定数をHz倀で瀺す。 実斜䟋䞭、量を衚わす郚分はβ−ラクタム原料
重量郚に察する重量の割合を、モル圓量数は原
料β−ラクタムモルに察するモル数を瀺す。 埌凊理には、反応液に通垞、必芁に応じお氎、
ゞクロロメタンなどの溶媒を加え、氎掗、也燥、
枛圧濃瞮しお埗られる残留物を、必芁ならシリカ
ゲル・クロマトグラフむヌで粟補したのち、結晶
化、沈殿、ロ過などで採取する方法を組合せお甚
いる。生成物の物理定数の枬定倀は暙品ず䞀臎す
る。 䜿甚した略号は、以䞋の通りである。 Phプニル基 Meメチル基 Et゚チル基 PMB−メトキシベンゞル基 POMピバロむルオキシメチル基 Acアセチル基 −STet−
【匏】 尚、衚䞭、R1の欄に瀺した(a)および(b)はR1の
立䜓配眮を衚わし、、α、βは、
衚の化合物においおは䜍の、その他の衚の化
合物においおは䜍の眮換基の配䜍を衚わすα
はα配䜍、βはβ−配䜍。たた、衚の化合物
番号の䞋に瀺したシス−トランス異性は、メチロ
ヌルずラクタムカルボニルのシス・トランスを瀺
す。 実斜䟋  粗クロロメチル䜓1.1を也燥トル゚ン100mlに
ずかし、85℃で時間加熱する。反応終了埌溶媒
を枛圧留去し、シリカゲルクロマトグラフむヌ
ベンれンアセトンで分離粟補する
ず、泡末状の目的化合物670mgが埗られる。目的
化合物の物理定数は衚に瀺す。 実斜䟋  クロロメチル䜓248mgを塩化メチレン10mlず氎
mlの混合溶媒に溶かし、−メルカプト−−
メチル−−テトラゟヌルのナトリ
りム塩200mgおよびテトラ−−りチルアンモニ
りムブロミド20mgを加えお宀枩で時間撹拌す
る。有機局を分離し、飜和NaHCO3氎で掗浄し、
MgSO4で也燥した埌溶媒を枛圧留去し、シリカ
ゲルクロマトグラフむヌベンれン酢酞゚チル
で分離粟補するずテトラゟヌル䞭間䜓
260mgが埗られる。 IRΜ3 CHClcm-11805、1755。 䞊で埗た䞭間䜓を也燥トル゚ン20mlに溶かし、
90℃で時間加熱する。反応終了埌溶媒を枛圧留
去し、シリカゲルクロマトグラフむヌベンれ
ン酢酞゚チルで分離粟補するず泡末
状の目的物質130mgが埗られる。目的化合物の物
理定数は衚に瀺す。 実斜䟋ず同様の方法で補造した匏の化
合物を、その物理定数ず共に衚に瀺す。 実斜䟋  実斜䟋で埗たR2がクロロメチルである匏
の化合物40mgを塩化メチレンmlず氎0.5ml
の混合溶媒にずかし、−メルカプト−−メチ
ル−−テトラゟヌルのナトリりム
å¡©19mgおよびテトラ−−ブチルアンモニりムブ
ロミドmgを加えお宀枩で時間撹拌する。有機
局を分離し、飜和NaHCO3氎で掗浄し、MgSO4
で也燥した埌溶媒を枛圧留去し、シリカゲルクロ
マトグラフむヌベンれン酢酞゚チル
で分離粟補するず泡末状の目的化合物38mgが
埗られる。目的化合物の物理定数は衚に瀺す。 実斜䟋ず同様の方法で補造した匏の化
合物を、その物理定数ず共に衚に瀺す。 実斜䟋  R2がゞメチル−ブチルシリルオキシメチル
である匏の化合物35mgをCDCl30.5mlにず
かし、−ゞアザビシクロ〔5.4.0〕−−り
ンデセンDBUミリモルトル゚ンml
を加える。反応は宀枩で瞬時に完了し、目的ずす
るヒドロキシアルキリデン化合物がトランス䜓ず
シス䜓の比率で生成する。反応液に酢酞゚
チルmlを加えお氎掗した埌MgSO4で也燥し、
目的化合物32mgを埗た。目的化合物の物理定数は
衚に瀺す。 実斜䟋ず同様の方法で補造した匏の化
合物を、その物理定数ず共に衚に瀺す。 実斜䟋  塩化アルミニりム104mgをアニ゜ヌルmlず塩
化メチレン0.2mlの混合溶媒にずかし、これに出
発物質である゚ステル100mgを−40℃で加え、
時間この枩床で撹拌する。NaHCO3295mgをずか
した0.01M燐酞緩衝液10mlをこの溶液に−40℃で
加え、曎に塩化メチレン20mlを加えた埌℃で30
分間撹拌する。過埌、氎局をHP20で分離粟補
し、凍結也燥するず癜色粉末状の目的化合物35mg
が埗られる。目的化合物の物理定数は衚に瀺
す。 実斜䟋ず同様の方法で補造した匏の化
合物を、その物理定数ず共に衚に瀺す。 実斜䟋  出発物質おある−ニトロベンゞル゚ステル
120mgを酢酞゚チル50mlにずかし、パラゞりム
炭玠10100mgの存圚䞋、宀枩で氎玠接觊還
元を行なう。時間毎にパラゞりム炭玠100mg
を远加し、時間反応させる。反応終了埌溶媒を
枛圧留去し、埗られた遊離酞をDMF5mlにずか
し、℃でトリ゚チルアミン40Όずピバロむル
オキシメチルペヌゞドICH2OCO2t−Bu108ÎŒ
を加え、時間撹拌する。反応終了埌酢酞゚チ
ル20mlを加えお過し、液を氎掗した埌
MgSO4で也燥し、溶媒を枛圧留去しお埗られる
残留物をシリカゲルクロマトグラフむベンれ
ン酢酞゚チルで分離するず目的化合
物であるピバロむルオキシメチル゚ステル70mgが
埗られる。目的化合物の物理定数は衚に瀺す。 実斜䟋ず同様にしお補造した匏の化合
物を、その物理定数ず共に衚に瀺す。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞋蚘化孊構造匏で衚わされる−眮換たたは
    非眮換−−−オキ゜−−ゞオキ゜ラ
    ン−−むルたたは−ヒドロキシ−−ア
    ルキリデン−−ペネム−−カルボン酞ずそ
    のカルボキシ基における誘導䜓 【匏】たたは 【匏】 匏䞭、は氎玠原子、軜金属原子たたはカルボ
    キシ保護基を、R1はアルキル基を、R2は氎玠原
    子、メチル基たたはハロメチル、アセチルオキシ
    メチル、ゞメチル−ブチルシリルオキシメチ
    ル、および異項環がメチル、アミノ、ヒドロキシ
    ゚チルたたはカルバモむルメチルで眮換されおい
    るこずもあるテトラゟヌルチオメチルたたはチア
    ゞアゟヌルチオメチル基から遞択される眮換メチ
    ル基を衚わす。
JP58138127A 1983-07-27 1983-07-27 ゞオキ゜ラニルペネムカルボン酞誘導䜓 Granted JPS6028981A (ja)

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GB8419154D0 (en) 1984-08-30
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