JPS5989686A - セフエムまたはペナム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式 〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基または水
酸基を、Ｒ２はアミノ基または水酸基あるいはこれらに
変換できる基を、Ｒ３は水素、メトキシ基またはメトキ
シ基に変換できる基を、Ｒ８は水素またはハロゲンを示
す。〕で表わされる部分構造を有するセフェムまたはベ
ナム化合物ＣＩ）ならびにこれらの製造法に関するもの
である。 本発明者らは研究の結果、前記式ＣＩ）で表わされる化
合物が広くダラム陽性隋、陰性哨に対し高い抗菌力を示
すことを知り、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、 （１）　　セフェムまたはベナム化合物ＣＩ）、（２）
式 〔式中、Ｒ９、ＲＩＯはそれぞれアミノ基または水酸基
を、Ｒ１１は水素またはメトキシ基を示す。〕で表わさ
れる部分構造を有するセフェムまたはベナム化合物（Ｉ
Ｉ）、 （３）式 〔式中、Ａは式 （式中、Ｒ４は水素または求核性化合物残基）を示し、
他は前記と同意義。〕で表わされるセフェムまたはベナ
ム化合物、 （４）式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる部分構造
を有するセフェムまたはベナム化合物（ＶＩ）と、式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物（Ｖ
）を反応させ、要すれば保護基の除去または（および）
基の変換を行なうことを特徴とするセフェムまたはベナ
ム化合物ＣＩ）の製造法、（５）式 〔式中、Ｒ５は保護されていてもよい水酸基を、他は前
記と同意義。〕で表わされる部分構造を有するセフェム
またはベナム化合物〔■〕を還元し、要すれば保ｉＩｌ
基の除去または（および）基の変換を行なうことを特徴
とする式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされるセフエム
またはベナム化合物〔■〕の製造法、（６）式 〔式中、Ｒ６はアシ〃オキン基、力μバモイμオキシ基
またはハロゲンを示し、他は前記と同意義。 〕で表わされる化合物と、求核性化合物を反応させ、要
すれば保護基の除去および（または）基の変換を行なう
ことを特徴とする式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物の
製造法、 （７）化合物（■）と式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物（Ｉ
Ｖ）を反応させ、要すれば保護基の除去または（および
）基の変換を行なうことを特徴とする化合物〔■〕の製
造法、 （８）式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物と
、求核性化合物を反応させ、要すれば保護基の除去およ
び（または）基の変換を行々うことを特徴とする式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物の
製造法である。 セフェムまたはベナム化合物ＣＩ）において、Ｒ１はア
ミノ基または水酸基あるいはこれらの保護されたものを
示し、ここに保護されたアミノ基は、一般のペプチド化
学で使用される脱離容易なアミノ基の保護基、たとえば
ホ／＋／ミμ、アセチル、プロピオニルなどのアμキル
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキ
シカμポニμ基、メトキシアセチμ、メトキシプロピオ
ニルなどのアμコキシアμキｐカルポニμ基、トリクロ
ルエトキシカ！ボニルなどの置換アルコキシカｐボニμ
基、ベンジルオキシカｐポニ／Ｌ’などのアラルキルオ
キシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルなどの置換アラμキμオキシカルボニル基など、ある
いはプロトンで保護されたアミノ基などを意味する。ま
た、保護された水酸基は、脱離容易な水酸基保護基、た
とえばホルミル、アセチμ、クロロアセチル、トリフル
オロアセチ／ｌ／、メトキシアセチμ、フェノキシアセ
チル、ベンシイμ、ペンシイμホμミ／Ｌ’、Ｐ−ニト
ロベンゾイル、エトキシカμボニμ、β、β、β−トリ
クロμエトキシ力ルポ二μ、β、β、β−トリプロムエ
トキシカμボニμ、ｐ−ニトロフェノキシカルボ二μな
どのアシル基、テトラヒドロビフニμ、テトラヒドロチ
オフラニ〜、メトキシテトラヒドロピラニルなどの比較
的緩和な条件下脱離可能な保護基などで保護された水酸
基を意味する。Ｒ２は、アミノ基または水酸基あるいは
これらに変換できる基を示し、ここにいうアミツバまた
は水酸基に変換できる基には、上述の保護されたアミノ
基または水酸基のほか、たとえばセフェム環、ベナム環
に悪影響を与えない還元、酸化、加水分解等によりアミ
ノ基あるいは水酸基に変換できる基が含まれる。Ｒ３は
、水素、メトキシ基またはメトキシ基に変換できる茫を
意味し、メトキシ基に変換できる基としては、たとえば
メチルチオ基、メチルセレノ基のごとくメタノ−μを反
応させることによりメトキシ基に変換できるものが用い
られる。Ｒ８は、水素または塩素、臭素などのハロゲン
を示す。化合物ＣＩ）がベナム化合物である場合には、
６−置換−２，２−ジメチルベナム−３−カルボン酸ま
たはその塩、エステルでｓｂ、またセフェム化合物であ
る場合には、７−置換−３−置換−２または３−セフェ
ム−４−カルボン酸またはその塩、エステルを意味する
。 セフェム化合物の３位の置換基は、一般に発酵によって
得られるもの、もしくはこれらから容易に導びかれるも
のが繁用され、たとえば−〇Ｈ２Ｒ４で表わされる基な
どが用いられる。ここにＲ４で示される求核性化合物残
基としては、たとえば水酸基、メルカプト基、力〃バモ
イμ基、シアノ、アジド、アミノ、カルバモイルオキシ
、力μバモイルチオ、チオカルバモイルオキＶ、あるい
はこれらにアルキ／ｌ／（メチル、エチμ、プロピＩＩ
／外ト）、アシルオキシ（アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリμオキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−ク
ロロベンゾイルオキシ、ｐ−メチルベンゾイルオキＶな
ど）で置換されていてもよく、あるいは第４級アンモニ
ウム基であってもよく、さらにはヒドロキシフエニ〃、
スμファモイμオキシ、アルキルスμフオニルオギシ、
（シス−１，２−エポキシプロピ／Ｌ／）フォスフォノ
などであってもよい。また、Ｒ４はＳを介して結合した
へテロ環をも表わす。ここにヘテロ環とは、Ｏ，Ｓまた
はＮから選ばれた１〜４個の異種原子を含有する５〜６
員環であって、たとえばピリジ／Ｌ’、Ｎ−オキシドピ
リジル、ピリミジル、ピリダジニル、Ｎ−オキシドピリ
ダジニル、ピラゾリｆｉ／、ジアゾリル。 チアシリμ、１，２．３−チアシアシリ〃、１゜２．４
−チアシアシリμ、１，３．４−チアシアシリ／＋／、
１，２．５−チアシアシリｉｖ、１．２゜３−オキサシ
アシリ／ｌ／、１，２．４−オキサシアシリ〜、１，３
．４−オキサジアゾリル、】、２．５−オキサシアシリ
μ、　１　、２　、３−）リアシリμ、１，２．４−）
リアゾリル、ＩＨ−テトフゾリル、２Ｈ−テトラゾリル
等が繁用される。また、これらへテロ環上には、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル等の低級アルキル基、メト
キシ。 エトキシ等の低級アルコキシ基、クロル、ブロム等のハ
ロゲン、トリフロロメチル、トリクロロエチルなどのハ
ロゲノ置換アルキル、水酸基、メルカプト基、アミノ基
、力ｐホキシル基、力μバモイル基等の置換基を有して
いてもよい。第４級アンモニウム基としては、例えばピ
リジニウム、３−メチルピリジニウム、４−メチルピリ
ジニウム、３−クロロピリジニウム、３−ブロモピリジ
ニウム、３−ヨードピリジニウム、４−カルバモイルピ
リジニウム、４−１−ヒドロキシメチルカルパモイ〜）
ピリジニウム、ａ−（Ｎ−カルボメトキｙカルバモイ／
Ｉ／）ピリジニウム、４−（Ｎ−シアツカμパモイＡ／
）ピリジニウム、４−（力〃ボキシメチ／Ｌ／）ピリジ
ニウム、４−（ヒドロキシメチｉｖ）ピリジニウム、４
−（）リフルオルメチｌｖ）ヒリジニウム、キノリニウ
ム、ピコリニウムまたはルチジニウムなどが繁用される
。また、この−ＣＩ（２Ｒ４で示される基の代りに、２
−カルボキシエチニル、クロル、メトキシ等が置換して
いてもよい。 また、これらのセフェムまたはベナム環の硫黄原子はオ
キシド化されていてもよい。さらに、これらセフェムま
たはベナム化合物の４位または３位のカルボキシル基は
遊離のｔまでもよいが、たとえばナトリウム、カリウム
等の無毒性カチオン、アルギニン、オμニチン、リジン
、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、Ｎ−メチルグルカミ
ン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、トリ
スヒドロキシメチルアミノメタンなどのポリヒドロキシ
アルキルアミン等との塩を形成していてもよい。またと
れらの力ｐホキシル基杜、たとえば直中濃度を増加させ
、有効時間を延長させる効果のある生物学的に活性なエ
ヌテ／’　誘導体であってもよい。その場合に有効なエ
ステル基としては、たとえばメトキシメチル、エトキシ
メチ〃、イソプｐポキＳ／メチ７ｔｚ、ａ−メトキシエ
チル、α−エトキシエチル等のア〃コキシメチ、／Ｌ／
、ａ−アルコキシエチμ等の鵡−アルコキシ−α−置換
メチル基、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソ
プロピルチオメチρ等のアルキμチオメチμ基、またピ
バロイルオキシメチル、α−アセトキシブチμ等のアシ
ルオキシメチル基またはａ−アシルオキシ−ｆｆ４換メ
チル基等が用いられる。 従って、本発明のセフェムまたはベナム化合物〔工〕の
望ましい例は、たとえば式 〔式中　Ｒ９，ＲＩＯはそれぞれアミノ基または水酸基
を、Ｒ１１は水素またはメトキシ基を示す。〕で表わさ
れる部分構造を有するセフェムまたはベナム化合物（Ｉ
Ｉ）または式 〔式中、Ａは式 （式中、Ｒ４は水素まだは求核性化合物残基）を示し、
他は前記と同意義。〕で表わされるセフェムまたはベナ
ム化合物（ＩＩＩ）で示すことができ、さらに望ましぐ
は式（ＩＩＩ）において−ＣＨ２Ｒ４がメチル、アセト
キンメチ／ｌ／、（］−］メチルーテトラゾー１−５−
イ／ｌ／チオメチ＃、（１，Ｚ、Ｓ−トリアシー／Ｌ／
−５−イ／Ｉ／）チオメチル、（２−メチル−１，３，
４−チアジアゾ−〃−色−イ／Ｌ／）チオメチ！である
化合物などである。このようなセフェムまたはベナム化
合物ＣＩ）は、すべて新規化合物で、抗菌性物質として
有用である２、本発明化訃物ＣＩ）は、公知セファロス
ポリン剤ｔだけペニシリン剤と同様、注射斉＋１．カプ
セル剤、錠剤、噸位剤等とし゛〔、必要に応じ生ＲＩＩ
学的番′ζ１゛・だ用可能な担体または賦形剤とともに
、溶液、けんだ〈剤、６ｇ形剤等として投与する乙とが
できる。 具体的には、たとえば７α−メトキシ−７β−（２−ア
ミノチアゾ−／Ｌ／−４−イ／Ｉ／グリシルアミド）−
３−（１−メチ／ｌ／　−］　］Ｈ−テトラゾー！−５
−イルチオメチ／ｌ／−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウムを、１日にｇ当り約５〜２０りを１日３〜４
回に分割して筋肉内投与すれば、呼吸器系、尿路系感染
症に特に有効である。 次に、このようなセフェムまたはベナム化合物ＣＩ）は
、たとえば次のような方法によってＩＱ　７ｉすること
ができる。 （ａ）　　化合物（Ｖ）と（ＶＩ）の反応この反応の原
料化合物〔■〕のカルボキシルは、たとえばナトリウム
、カリウム、トリエチルアミン塩等のアルカリ金属，有
機アミン塩、あるいはβーメチルスルホニμエチル、ト
リメチルシリＮ，−）メチｐシレニル，ベンヌ゛ヒドリ
ル、β。 β．βートリクロロエチル、フエナシμ，ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−二トロベンジル，メトキシメチル等、緩
和々条件で、酸，アルカリの作用ないしは還元等によっ
て遊離の力μボキシ／ｌ／基に導びき得るエステル体な
どとして用いられる。原料化合物〔ｖ〕の反応性誘導体
としては酸ハライド、酸無水物，混合酸無水物．サイク
リックカルボキシアンハイドライド、活性アミド、活性
エステｌｖ′４が用いられる。本反応は通常溶媒中で有
利かつ円滑に実施し得る。溶媒としては水，アセトン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、ジメ
チμホｐムアミド，ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ノ！／ホキシトなど、またはこれらの混合物が本発明の
反応を阻害しない限り使用される。反応を有利に進行さ
せるために、このような溶媒に塩基を添加してもよい。 塩基としては、たとえばピリジン、トリエチルアミンｒ
　Ｎ　ｔＮ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウムな
どが用いられる。これらの塩基は、原料化合物ＣＶ）に
対して１００〜３００％好ましくは１００〜２００％添
加する。反応は、特に限定されないが、通常冷却下ない
し室温で行なわれる。通常、数分〜数時間で反応は終了
する。 得られる化合物は、要すれば保護基の除去咬だけ（およ
び）基の変換を行なう。アミノ基の保護基の除去は、た
とえばｔ−プトキンカルボニ〜は酸によって、β，β，
βートリクロμエトキシカμボニルはｌｊ鉛と酸によっ
て、ｐ−ニトロベンジμオキシカルボニμは接触還元に
よって行なわれる。また水酸基の保護基の除去は、たと
えばホルミルやトリフルオルアセチルは水性メタノ−ノ
ン中炭酸水つカリウムによって、テトラヒドロフランμ
は希堆酸によって、β，β．βートリクロルエトキシカ
μボールは亜鉛と酸によって行なわれる。 カμボキシ／ｌ’基のエステ／ｌ’残基の除去は、たと
えば、ベンズヒドリμ、ｐ−メトキシベンジｐ等は酸に
よって、β−メチルスμホニｐエチルはアルカリによっ
て、トリメチルシリμ、ジメチルシレニルなどは水のみ
で、またβ、β、β−トリクロルエチルは亜鉛と酸によ
って、ｐ−ニトロベンジｐなどは還元によって行なわれ
る。また、メチルチオ基、メチルセレノ基などは、銀、
水銀、鉛。 タリウムなどの金属塩化合物の存在下メタノールを作用
させることなどによりメトキシ基に変換できる。これら
の保護基の除去、嫉の変換は同時に行なってもよく、ま
た保護基の種類、次段の反応などを考慮していずれかを
先に除去または変換してもよい。 なお、本反応に用いられる力ｐボンＤ類（Ｖ　）はａ炭
素に関してＤＩ、の異性体が存在し得るが、本発明の方
法にはそのいずれも、゛または混合物のかたちでも使用
し得る。一般にα位に不斉中心のあるアシ／Ｌ’基をも
つセファロスポリン誘導体またはペニシリン誘導体では
、Ｄ体の方が抗菌活性の高いことは知られている。 この反応において、原料化合物として用いられる化合物
（Ｖ）は、たとえば下記の方法によって製造することが
でき、それぞれの原料化合物に対応する化合物もしくは
その保護基を除去したものまたは法のｆ換を行なったも
のが用いられる。 なｊ？、化合物〔■〕と化合物（ｉｖ〕の反応も、上記
に準する。 （ｂ）　　化合物〔■〕の還元反応 原料化合物〔■〕において、Ｒ５以外は前記と同意善を
示し、Ｒ５は保３１されていてもよい水υ基を示す。こ
のような水酸基の保痕基としては本発明における各反応
を阻害しない限りいかなるものでもよく通常メチル、エ
チルのような低吸アルキμ基、フエニμ、チエ二μのよ
うなアリール基、アセチル、ベンゾイルのようなアシ／
Ｌ４が用いられる。 還元の方法は、目的物〔■〕に導きうる公知の還元手段
が用いられ、たとえば触媒（たとえばラネー・ニッケμ
、ゆ化白金、パラジウム炭素、ルテニウム炭素、ロジウ
ム炭素、銅クロム酸化物など）を用いる接触還元法、ナ
トリウム、ナトリウムアマルガム、アルミニウムアマル
ガムなどの金属と水、アルコールなどとの併用によって
生ずる発生機の水緊を用いる還元手段、水素化リチウム
アルミニウム、水素化ジエチルアルミニウム、水素化ナ
トリウムアμミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの
水素化金属錯化合物を用いる還元手段、無水酢酸、ギ酸
また紘水混合溶媒中亜鉛、鉄などの金属で処理する還元
手段、Ｎ、解還元などが好都合に用いられる。還元反応
の温度、圧力、溶媒の種類１時間、その他の条件は、原
料の種類。 還元手段に応じて適宜決定される。還元終了後、目的物
〔■〕を分離しまたは分離せずに、必要に応じて保ｒ４
基の除去を行なうことができる。保護基の除去は、各々
の保護基の除去に通常用いられる手段が用いられる。 （ｃ）　　化合物（ＴＸ）と求核性化合物の反応原料化
合物ＣＩＸ）中　Ｒ６は力μパモイ〃オキ基、たとえば
アセチルオキシ基、プロピオニμオキシ基、３−オキソ
ブチリルオキシ基、３−カルボキシプロピオニルオキシ
基、２−力μボキシベンゾイμオキシ基、４−力μボキ
シプチリルオキＶ基、マンプリμオキシ基、２−（力μ
ポエトキシカルパモイ／Ｌ／）ベンゾイルオキシ基、２
−（カルボエトキシヌμファモイ／Ｉ／）ベンゾイルオ
キシ基、３−エトキシカルバモイルプロピオニルオキシ
基などのアシルオキシ基、たとえば臭素、塩素などのハ
ロゲンを示すがアシルオキシ基を有するものが一般的で
ある。求核性化合物は、化合物ＣＩ）の記号Ｒ４に対応
する化合物でちり、これらのうちメルカプト化合物は遊
離で使用してもよいがナトリウム、カリウムのようなア
ルカリ金属塩の型で有利に使用される。本反応は溶媒中
で行なうのが望ましく、たとえば水または重水、また水
と容易に混合し、かつ原料と反応しない有終溶媒、タト
えハシメチルホμムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
オキサン、アセトン、アルコール、アセトニトリμ、ジ
メチμスルホキサイド、テトラヒドロフラン等が用いら
れる。反応温度、時［Ｔ１１は使用する原料、溶媒等に
よって左右されるが、一般に０〜１００℃、数時間〜数
日の範囲で適宜選ばれる。反応は中性附近、ｐＨ２〜８
、好ましくは５〜８で行なうのがよい。トリメチフレベ
ンジルアンモニウムプロミド、トリエチルベンジルアン
モニウムプロミド、トリエチルベンシルアンモニウムヒ
ドロキシドのような界面活性作用を有する四級アンモニ
ウム塩を反応系に添加することによって本反応を円滑に
進行させることもある。またメルカプト化合物の空気酸
化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体雰囲気で行
なうことによって有利な結果が得られる。 以上に詳記したごとき各種製造法によって得られたセフ
ェムまたはベナム化合物ＣＩ）は、たとえばカラムクロ
マトグフフイ、抽出法、沈殿法。 再結晶法等によって精製することができる。また、要す
れば所望の塩、エステμ等にそれ自体公知の方法で変換
することができる。なお、化合物（ＸＸ）と求核性化合
物の反応も上記に準する。 次に、上記セフェムまたはベナム化合物ＣＩ）の製法に
おいて用いられる各原料化合物は、たとえば次のように
して製造することができる。 （ａ）　　化合物（ＩＶ）を還元反応に付し、要すれば
保樽基を除去する式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる原料化合
物の製造法 ■元条件は、前記（ｂ）に述べた条件に準する。原料化
合物ＣＩＶ）のカルボキシル基は、保護されていてもよ
い。このような保ＷｉＭとしては、チアゾ−μ核に彫祷
を与えることなく酸性条件、アルカリ性条件、還元条件
等の緩和な条件で除去しうるものなら何でもよく、たと
えば一般にペプチド合成において力μボキシ／Ｌ’基の
保鵜基として用いられるものから選択され、たとえばメ
チル、エチル、プロピ／Ｌ／、イソプロピル、ブチル、
第２ブチル、イソブチル、第３ブチルなどのアルキ／ｌ
／基、β−メチルスルホニルエチル）トリクロルエチル
。 ジフェニルメチμなどの置換アμキ〃基、フェニル、ト
リルなどのアリーｆｉ／基、ｐ−第３ブチμフエニ／Ｉ
／、ｐ−ニトロフエニμなどの置換アリール基、ベンジ
ル、フエネチ〃、Ｆμベンジμなどのアラルキμ基、ｐ
−メトキシベンジμ、ｐ−ニトロベンジルなどの置換ア
ルキンｌ／基などが用いられる。また、Ｒ５は保護され
ている水酸基が多くの場合好成績を与える。得られる目
的物（ＸＩ）社、公知の手段たとえば溶媒抽出、転溶、
液性変換。 結晶化、再結晶、蒸留、クロマトグツフィー。イオン交
換などによシ単離精製することができる。 単けされた目的物〔可〕は、ＤＬ混合物であるが適当な
光学活性な結晶性の堆たとえば酒石酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、力ンファスμホン酸塩ナトに導くことによって
、９体、Ｌ体に分割することが可能である。 （８３式 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｙは水素で２は保護されてい
てもよいアミノ基を示すか、Ｙと２が−ＮＲ５（Ｒ５は
保護されていてもよい水酸基）で表わされる基を示す。 〕で表わされる化合物と、式１式％［） 〔式中、Ｒ１２は低級アルコキシ基または保護されてい
てもよいアミノ基を示す。〕で表わされる化合物を反応
させ、要すれば保護基を除去する式〔式中、Ｒ１３は水
酸基または保護されていてもよいアミノ基を、他は前記
と同意義。〕で表わされる化合物の製造法 原料化合物〔■〕中、Ｘは撫累、臭素、ヨウ素、フッ素
などのハロゲンを示す。Ｙが水素の場合には２は前述し
たごとき保護されていてもよいアミノ基を示し、またＹ
と２が合して前述のごとき基−ＮＲ５を示してもよいつ
また、力〃ホキシル基は上記化合物（ｆｆ）で述べたと
同様に保Ｑされていてもよい。反応に際しては、原料化
合物〔■〕、ＣＸｎＩ）は、はば当量宛を反応させるの
がよい。反応は、通常溶媒中で行ない、このような溶媒
としては、反応に支障のない有機＃媒が用いられる。 九とえばメタノール、エタノール、プロパツール、テト
ラヒドロフフンなどが繁用される。反応は、室ｂ＆ｆ１
．いし還流条件下に好適に進行する。通常、佐１θ分〜
数時間で反応は終了する。ジメチルアニリン、トリエチ
ルアミンのような塩基を存在させることによって反応が
円滑に進行することもある。反応終了後、必要に応じて
反応液のままあるいは（ＸＩＶＩを分離して保護基の除
去を行なう。除去手段は、前記と同様の手段を用いるこ
とができる。目的物（ＸＩＶ）の分離は、上記（ｄ）の
方法におけると同様の単離精製手段によって行なうこと
ができる。なお、原料化合物〔■〕中、Ｒ１２が低級ア
ルコキシ基である場合には、本反応によってＲ１３が水
酸基の化合物を生ずる。 なお、式 〔式中の記号・は前記と同意義。〕で表わされる化合物
と、化合物ＣＸＴｉ［）を反応させ、要すれば保ん基を
除去する式 〔式中の記号は前記と同ｆｉ＠ｏ）で表わされろ化合物
の砿造法も上記に準する。 （ｒｌ　　式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物と
ジアゾ試薬を反応させる式 〔式中の記号は前記と同意義１．〕で表わされる化合物
の製造法 本反応に使用する化合物（Ｘ、Ｖ）も、上記化合物（Ｉ
Ｖ）で述べたと同様に保護されていてもよい。 反応は、通常水または水と混ざり本反応を阻害しない有
機ＡＴ謀たとえばメタノール、エタノールのようなアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類との混合物中で行なわれる。ジアゾ化試薬とし
ては亜硝酸類−アμキμ亜硝酸、二酸化窒素、塩化二ト
ロシμなどが繁用され、通常、亜硝酸ナトリウム、亜硝
口βアルミなどが繁用される。反応は通常酸の存在下一
般に００〜５０℃の範囲で１時間から数時間の間に行な
われる。酸としては塩酸、硫酸、りん酸、ギ酸、酢酸な
どが用いられる。 なお、これらの化合物（ＸＩＶ）　、ＣＸＶＩ）に包含
される２−オキＶイミノチアゾー／Ｉ／−４−イμ酢酸
誘導体はオキシイミノ基に関して塊ｐ的に８〈−および
ａｎｔｉ−の両異性体が存在し得るが本発明の諸反応に
は両者とも同様に用いられる。 （２））式 ％式％（） 〔式中、Ｒ１４は保護されていてもＬｈＪミノ基を示す
。〕で表わされる化合物とトリハロゲノアセトンを坑姑
の存在下に反応させて式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物を
得、これに青酸を付加させた後加水分解し、要すれば保
護基を除去する式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物の
ＩＪｌ！違法 原料化合物（ＸＭ［）中、Ｒ１４は前述したごとき保護
されていてもよいアミノ基を示し、たとえはＮ−（トリ
クロロエトキシカメ／ポニｌｖ）チオ尿素。 Ｎ−（ｔ−プトキシカルポニμ）チオ尿Ｘ　、　Ｎ　−
（ペンジルオキシカルボニ／Ｉ／）チオ尿素などが″分
用される。トリハロゲノアセトンとしては、たとえば１
，１．３−）リクロロアセトン、１，１゜３−トリブロ
モアセトンなどが用い、６ね、る。 本反応は通常溶媒中有利にと９行なえる、溶媒としては
両原料を溶解し、しかも本反応を阻害しないものならい
かなるものでもよく、たとえばメタノール、エタノール
、プロパツールのようなアルコ−／Ｌ／頬、アセトン、
メチルエチルケトンのようなケトン類、エーテル、テト
ラヒドロフラン。 ジオキサンのようなエーテル類塘たけこれらの混合物が
用いられる。本反応は塩基の存在下円滑に進行する。用
いられる塩基としては有機三ｖ！１．塩基たとえばピリ
ジン、ピコリン、キノリン、イソキノリン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン。 Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ、
Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンなど
があげられる。反応は室温で進行するが加温することに
よって加速される。加温は通常用いる溶媒の沸点付近が
有利である。このような反応において条件を選ぶことに
よって中間体として４−ジブロムメチルチアゾ−μ化合
物が得られることもある。 このようにして得られた化合物〔ηりは、青酸を付加し
てシアンヒドリン体とする。このためには、たとえばシ
アン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのシアン酸塩
を反応させるなどの手段がとられる。このようなシアン
ヒドリン体は、適当な保護基すなわちホルミル基、アセ
チ）Ｖ基などで保護し、たとえばピリジン中無水酢酸を
反応させてアシル誘導体として、安定にとりだすことが
できる。本シアンヒドリン体ならびにその誘導体を得る
反応は溶媒中、塩基の存在下実施するのが望ましいう溶
媒としては原料および塩基の両者を溶解するものが好オ
しく通常水、または水とメタノ−／Ｌ’、エタノール、
アセトン、ジメチルホルムアミドのような水と混合しう
る有機溶媒との混合物が用いられるっ塩基としてはリン
酸二水先カリウム、亜ｒＩ＋ＩＣ酸水素ナトリウム、ト
リエチルアミンのような弱塩基が多用される。反応は好
ましくない副反応を避けるため冷却下ないしは室温附近
の温度で有利に実施される。シアンヒドリン体をａ−ア
セトキシ−アセトニトリ／Ｌ’誘心体としてイ４る反応
は通常溶媒中塩基の存在下無水酢酸を反応させることに
よって容易に得られる。溶媒としては本反応を阻害しな
いものならいかなるものでもよく通常非プロトン性有機
溶媒たとえばクロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロ
フラン、ピリジン。 ジメチルホルムアミドなどまたはこれらの混合物が用い
られる、塩基としては本反応を阻害しないものならいか
なるものでもよく通常の有機三級塩基たとえばピリジン
、キノリン、イソキノリン。 トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンなどかあ
げられる。これらのうち反応溶媒として用いられるピリ
ジンなどは最も好ましい。アシル他剤としてはここで用
いた無水酢酸が最もすぐれているが他のアセチル化試薬
アセチルクロライドなども用いられる。反応は水冷下で
円滑に進行するが必要に応じ室温附近でも進行する。 −３３−１１６＾ このようにして得られたシアンヒドリン体（アシル誘導
体を含む）は、加水分解することによって化合物ＬＸＩ
ＸＩに導びくことができる。本加水分解反応は溶媒中酸
あるいは塩基の存在下実施される。溶媒としては通常メ
タノール、エタノールが用いられる。反応は好ましくな
い副反応を避けるため室温または水冷上附近の温度で有
利に実施される。用いられる酸としては塩酸、硫酸等の
無機酸が、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等が用いられる。 かくして得られたα−ヒドロキシ酢酸誘導体Ｌ　ＸＩＸ
）はラセミ体であるが、種々の方法によって光学分割は
可能でありたとえば適当なディアステレオマーに導（こ
とによってＤ体、Ｌ体に分督１することが可能である。 本発明によって提供される生成物を例示すれば次のとお
りである。 ７β−（α−ヒドロキシ−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド）−８−（１，２，８−トリアゾ
ール−６−イルチオメチル）−８８４− −セフェム−４−カルボン酸 ７β−（（２−アミノチアゾール−４−イル）グリシル
アミド）−８−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イルチオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸 ７β−（（２−アミノチアゾール−４−イル）グリシル
アミド）　−８−（１、２、８−トリアゾール−６−イ
ルチオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸 ６β−

【（２−アミノチアゾール−４−イルングリシル
アミド〕ペニシラン酸 ７α−メトキシ−７β−〔（２−アミノチアゾール−４
−イル）グリシルアミド〕セファロスポラン酸 ７α−メトキシ−７β−〔（２−アミノチアゾール−４
−イル）グリシルアミド〕デスアセトキシセファロスポ
ラン酸 ６α−メトキシ−６β−（（２−アミノチアゾール−４
−イル）グリシルアミド〕ペニシラン酸７β−〔（２−
アミノチアゾール−４−イルヤングリシルアミド〕−８
−（５−メチル−１，８゜４−チアジアゾール−２−イ
ルチオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸 ７β−（α−ヒドロキシ−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド）−８−（５−メチル−１，８，
４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸実施例１゜ α−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）−α−〔２−〔β、β、β−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸２８７ｑ
をチオニルクロリド８■■に溶解し、室温で１．５時間
攪拌する。過剰のチオニルクロリドを減圧留去したのち
、残留物に７−アミノセファロスポラン酸１８８１Ｆお
よびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌを加えて４時
間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル５０１１を加えた
のち。 飽和食塩水を加えて分解する。酢酸エチル層を分は取り
硫酸マグネシウムで乾燥模、減圧留去して油状物８４０
呼を得る。この油状物を過剰の５％炭酸水素ナトリウム
水溶液に溶解したのち、アンバーライトＸＡＤ−２（ロ
ーム＆ハース社製）カラムに通し水で溶出して精製し、
７β−（α−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）−α−（２−（β、β、β−トリクロルエ
トキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イｙＬ／Ｊ
アセトアミド）セファロスポラン酸ナトリウムを得る。 元素分析値　Ｃ＋ｘ　ＨｌｅＮｓＯｔｏＳｚＣｌｓＮａ
−２ＨｚＯ計算値：　Ｃ８１，１２；　Ｈ２，４８％実
測値：　Ｃ８０，９６；Ｈ２，１９％核磁気共鳴スペク
トル（１００ＭＨｚ、重トリフルオル酢酸中）は２．２
５　ｐｐｍに８位アセチル基の単線、８．７０　ｐｐｍ
に２位メチレン水素の四重線。 ５、００　ｐｐｍにトリクロルエチル基の単線、８．１
２ｐｐｍにチアゾール環水素の単線共鳴線を示す。 実施例２゜ α−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）−α−（２−（β、β、β−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）９酸９００Ｉ
ＩＩＩをチオニルクロリド１６ｍ１に溶解し、室温で１
．５時間攪拌したのち過剰のチオニルクロリドを減圧留
去する。残留油状物に７−アミノセファロスポラン酸７
００ｑおよびＮ。 Ｎ−ジメチルアセトアミド１５＋ａｌを加え、室温で４
時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル１００ｍ１を加
えたのち、飽和食塩水で洗い酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去したのち残留油状物を９
０％ギ酸５０■！に溶解し０℃に冷却してから亜鉛末２
．Ｏｇを徐々に加える。この温度で１．５時間攪拌する
。不溶物を一過して除き炉液を減圧にてｉＩ！縮する。 残留物に水２０■ｌを加えたのち硫化水素ガスを５分間
通じる。析出する不溶物を炉別したのち、ｒＰ液を減圧
濃縮する。 残留物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しアンバ
ーライトＸＡＤ−２カラムに通し水で溶出し精製して、
７β−（２−アミノチアゾール−４−イルグリシルアミ
ド）セファロスポラン酸ナトリウムが得られる。水晶の
ＩＲ（ＫＢｒ）　　スペクトルは実施例１０．で得られ
たものと完全に一致する。 実施例８゜ ａ　−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルア
ミノ）−α−１２−（β、β、β−トリクロルエトキシ
カルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸１．４
０ｇをチオニルクロリド２５ｍ１に溶解して室温で２時
間攪拌する。過剰のチオニルクロリドを減圧留去したの
ち、残留物に７−アミツセフアロスボラン酸１．１０ｇ
とＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド２５−１を加えて室温
で５時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル２６０ｍ１
を加えたのち飽和食塩水を加えて振とうする。酢酸エチ
ル層を分は取り、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去したのち残留油状物に９０％ギ酸１００
　Ｉｌｌを加えて溶解し、寒剤で冷却下に亜鉛末５．０
ｇを徐々に加え８時間攪拌する。不溶物を濾過して除き
、減圧濃縮する。残留物に水８０ｍ１を加えたのち、硫
化水素ガスを５分間通じたのち析出する不溶物を濾過し
て除く。Ｐ液を減圧濃縮し・残留物に５％炭酸水素ナト
リウムを加えて溶解し、アンバーライトＸＡＤ−１カラ
ムに３９− 通して精製する。水で溶出する両分より７β−（２−ア
ミノチアゾール−４−イルグリシルアミド）セファロス
ポラン酸ナトリウムを得る。 元素分析値　ＣｔｓＨ１ｓＮｓ０６Ｓ＊Ｎａ　＋　２Ｈ
２０計算値：　Ｃ８７，１１；　Ｈ４，１５％実測値：
　Ｃ８７，０９；　Ｈ８，９８％実施例４゜ ａ−ヒドロキシ−（２−（β、β、β−トリクロルエト
キシカルボニルアミノフチアゾール−４−イル〕酢酸４
．０ｇをテトラヒドロフラン４０ｍ１に溶解して水冷下
にホスゲンガスを１０分間通じる。４０℃の水浴上で窒
素ガスを通じて過剰のホスゲンを除いたのち、減圧下に
濃縮乾固してサイクリックカルボキシアンハイドライド
の粉末４．６ｇを得る。 つぎに７−アミツセフアロスボラン酸５０１１ｙをＮ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド１８ｍ１にけんだ＜ｔ、、ｆ
ｆ！、拌しながらサイクリックカルボキシアンハイドラ
イド６９０呼を加える。１時間後酢酸エチル１００　ｍ
ｌを加えたのち、酢酸エチル層を水洗−７凸− する。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水だ液で
抽出したのち、水溶液にｌＮ−塩酸を加えてｐＨ２，０
にして、再び酢酸エチルにて抽出する。 飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち
減圧濃縮しアメ状物８６４ηを得る。アメ状物を５Φ炭
酸水素ナトリウムに溶解しアンバーライトＸＡＤ−２カ
ラムに通して精製し７β−（α−ヒドロキシ−α−（２
−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ
）チアゾール−４−イル〕アセトアミド】セファロスポ
ラン酸ナトリウムを得る。 元素分析値　Ｃｌ８Ｈ１６Ｎ４０９Ｓ２Ｃ１３Ｎａ　・
２−ｉＨ２０計算値：　Ｃ８２，２２；　Ｈ８，１６；
　Ｈ８，８５％実測値：　Ｃ８２，１６；　Ｈ８，０６
；　Ｎ７．８４％本品の核磁気共鳴スペクトル（、１０
０ＭＨｚ　、重トリフルオル酢酸中）は２．２４　ｐｐ
ｍ　　に８位アセチル基の単Ｌ　８．７ｏｐｐｍに２位
メチレン水素の四重線、４．９８ｐｐｍに１〜リクロル
エチル基メチレン水素の単線、　５．２２　ｐｐｍに８
位メチレン水素の四重線、５．２８Ｉ）ｐｍに６位水先
の二重線、−１ＮＪ″″″ にチアゾール環水素の単線共鳴線を示す。 実施例５゜ ７β−（α−ヒドロキシ−α−〔２−（β、β、β−ト
リクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル〕アセトアミド】セファロスポラン酸７４５′ＩＩ
ｇを９０％ギ酸８０ｍ１に溶解し。 水冷下に亜鉛末８００岬を加えて２時間攪拌する。 不溶分を炉去したのち、不溶分を５０％ギ酸１０■１で
洗浄する。Ｐ液および洗液を合わせて減圧濃縮したのち
残留物を５％炭酸水素ナトリウムに溶解し、生じた不溶
分を炉別する。Ｐ液をアンバーライトＸＡＤ−２カラム
に通して精製する。水で溶出する両分を合わせて凍結乾
燥し、７β−〔α−ヒドロキシ−ａ−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕セファロスポラン酸
ナトリウムを得る。 元素分析値　Ｃｘ５ＨｔｓＮ４０ｙＳ＊Ｎａ　・２Ｈ２
０計算値：　Ｃ８７，０４；　Ｈ８，９４；　Ｎ１１．
５２％実測値：Ｃ８６，７０；　Ｈ８，６６；　Ｎ１１
．８６％氷晶の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、
重トリフルオル酢酸中）は２．２４ｐｐｍに８位アセチ
ル基の単線、８．７０ｐｐｍに２位メチレン水素の四重
線、５．２８ｐｐｍに８位メチレン水素の四重線ｂ５．
８２ｐｐｍに６位水素の二重線、５．８５ｐｐｍに７位
水素の二重線、５．５６ｐ］）ｍにメチレン水素の単線
、６．９２ｐｐｍにチアゾール環水素の単線共鳴線を示
す。 実施例６゜ α−１トキシイミノーα−〔２−（β、β、β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸１．１７ｇを水２０ｍ１にけんだくする。１規定
力セイソーダ水溶液８ｍｌを加えて溶解させる。これを
凍結乾燥してナトリウム塩を得る。ナトリウム塩の全量
をベンゼン８０ｍ１にけんだ（しておいてオギザリルク
ロリド８８９ｑおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１
滴を加える。 室温にて１時間攪拌したのち、ベンゼンを留去する。残
留物をアセトン２０厘１に溶解する。これとは別に７−
アミノセファロスポランＷ１１８１７ＩＩｆを、炭酸水
素ナトリウム６８０ｑを含む水５０ｍ１およびアセトン
２５ｍ１の混合溶液に溶解する。氷冷しながら、上記の
酸クロリド溶液を約８０分間で滴下する。滴下終了後、
室温にもどして２時間攪拌する。アセトンを留去したの
ち、水層を酢酸エチルで洗浄したのち、８規定塩酸を加
えてｐＨ２，０にする。酢酸エチルにて抽出し、水洗、
乾燥（硫酸マグネシウム）したのち濃縮すると、アメ状
物質が９７０岬得られる。このうち、８８０ダをとり、
５％炭酸水素ナトリウム水浴液に溶解したのち、アンバ
ーライトＸＡＤ−２カラムに通して精製する。５０％エ
タノール水により溶出する両分を凍結乾燥して、７β−
（α−エトキシイミノ−ａ−［２−（β、β、β−トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル〕アセトアミド）セファロスポラン酸ナトリウム１８
４ＷＩＩを得る。 元素分析値　ＣｚｏＨ１ｏＮｓＯｏＳ２Ｃ１：＋Ｎａ−
Ｈ２０計算値：　Ｃ８５，０７；　Ｈ８，０９；　Ｎ１
０．２８％実測値：　Ｃ８５，２４；　Ｈ８，１８；　
Ｎ１０．８８％本品の核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ、Ｍトリフルオル酢酸中）は１．５０ｐｐｍにエト
キシイミノ基メチル水素の三重線、２．２５ｐｐｍに８
位アセチル基の単線、８．８７ｐｐｍに２位メチレン水
素の四重線、４６１ｐｐｍにエトキシイミノ基メチレン
水素の四重線、４．９９ｐｐｍにトリクロルエチル基メ
チレン水素の単線−５，２６ｐｐｍに８位メチレン水素
の四重線、５．８４ｐｐｍに６位水素の二重線、６．０
６ｐｐｍに７位水素の二重線、７．９５ｐｐｍにチアゾ
ール環水素の単線共鳴線を示す。 実施例７゜ α−エトキシイミノ−α−〔２−（β、β、β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸８９０ｑをベンゼン５ｍｌにけんだくする。オギ
ザリルクロリド８００ｑおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１滴を加えて室温にて２時間攪拌したのち、濃縮
し残留物をアセトン１０ｍ１に溶解する。これとは別に
、７−アミノセファロスポラン酸２７２ｑおよび炭酸水
素ナトリウム２５２ダを、水２０ｍ１およびアセトン１
０鳳目こ溶解して氷冷する。この溶液に上記の酸クロリ
ドのアセトン溶液を８０分間で滴下する。滴下終了後、
室温にもどして２時間攪拌したのち。 アセトンを留去する。水層を酢酸エチルで洗浄したのち
１規定塩酸を加えて、ｐＨ２，０にする。酢酸エチルに
て抽出し、酢酸エチル層を水洗したのち、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去すると７β−（α−エトキ
シイミノ−α−〔２−（β、β、β−トリクロルエトキ
シカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕アセトア
ミド）セファロスポラン酸が得られる。氷晶の核磁気共
鳴スペクトルは、実施例６．で得たものと一致する。 実施例８゜ α−エトキシイミノ−α−〔２−（β、β、β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸８９０１Ｆを塩化メチレン１０量１化けんだ（す
る。五塩化リン８１２ダを加え。 攪拌する２１０秒ぐらいで反応混合物は均−系になる。 室温にて１時間攪拌したのち、塩化メチレンを留去し、
残留物をアセトン５ｍｌに溶解する。 これとは別に、７−アミノセファロスポラン酸２７２岬
および炭酸水素ナトリウム８４０Ｆを、水１０ｍ１およ
びアセトン５ｍｌに溶解する。水冷下に上記の酸クロリ
ド溶液を８０分間で滴下する。滴下終了後、室温にもど
して２時間攬、拌したのち。 アセトンを留去し、水層を酢酸エチルにて洗浄する。水
層を１規定塩酸にてｐＨ２，０にしたのち、酢酸エチル
で抽出し、水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去すると、７β−（α−工トキシイミノ−α
−〔２−〔β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）セファ
ロスポラン酸が得られる０本品の核磁気共鳴スペクトル
は。 実施例６．で得たものと一致する。 実施例９゜ ａ−オキシイミノ−α−〔２−（β、β、β−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イルフ
酢酸８４７１１Ｆを水２０ｍ１にけんだくし、１規定力
セイソーダ水溶液２ｍｌを加える。 水浴液を凍結乾燥してナトリウム塩を得る。ナトリウム
塩の全量をベンゼン１０ｍ１にけんだくシ。 オキザリルクロリド８００ダを加えたのち、Ｎ。 Ｎ−ジメチルアセトアミド１滴を加える。室温にて１時
間攪拌したのち、溶媒を留去し、残留物をアセトン１０
ｍ１に溶解する。これとは別に７−アミノセファロスポ
ラン酸２６１ｗｇおよび炭酸水素ナトリウム２００ｑを
水１０ｍ１に溶解し、水冷下に上記の酸クロリド溶液を
１０分間で滴下する。 室温にもどして２時間攪拌したのち、アセトンを留去す
る。水溶液を酢酸エチルにて洗浄したのち、１規定塩酸
にてｐＨ２，０にし、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エ
チル層を水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮すると７β−（α−オキシイミノ−α−〔２−〔β、
β、β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル〕アセトアミド）セファロスポラン酸が
得られる。氷晶の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ
。 Ｍクロロホルム生型ジメチルスルホキシド中）は１１０
０ｐｐにアセチル基の単線、３．４（５ｐｐｍに２位メ
チレン水素の四重線、４．８５ｐＩ）ｍにトリクロルエ
チル基の単線、４．９６１）ｐｍに８位メチレン水素の
四重線、５．０６ｐｐｍに６位水素の二重線、５．８９
ｐｐｍに７位水素の四重線、７．８９ｐｐｍにチアゾー
ル環水素の単線、９．２６ｐｐｍに７位アミド水素の二
重線共鳴線を示す。 実施例１０゜ ７β−

【α−エトキシイミノ−α−〔２−（β、β、β
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−
４−イルコアセトアミド）セファロスポラン酸５９０ｊ
Ｆを９０％ギ酸８０ｍ１に溶解する。氷冷しながら亜鉛
末６５４ｑを少しずつ加える。水冷下に１．５時間攪拌
したのち、不溶分を戸別する。不溶分を５０％ギ酸で洗
浄したのち。 炉液および洗液を合わせて濃縮する。残留物に水２０ｍ
１を加えたのち、硫化水素ガスを２０分間通じる。生じ
た自沈を戸別したのち、Ｆ液を凍結乾燥すると８８０ｑ
粗品が得られる。これを５％炭酸水素ナトリウム水溶液
に溶解したのち、アンバーライトＸＡＤ−２カラムに通
して精製する。水で溶出する両分より７β−（２−アミ
ノチアゾール−４−イルグリシルアミド）セファロスポ
ラン酸ナトリウムが得られる。 元素分析値　ＣＩＳ　Ｈ１６Ｎｓ　０６　Ｓ２　Ｎ　ａ
　・８　Ｈｚ　Ｏ計算値：　Ｃ８５，７８；　Ｈ４，４
０；　Ｎ１８．９０％実測値：　Ｃ８５，２２；　Ｈ４
，０８；　Ｎ１８．７４％本品の核磁気共鳴スペクトル
（１００ＭＨｚ、重水中）は、２．２５ｐｐｍにアセチ
ル基の単線、８゜６６　ｐｐｍに２位メチレン水素の四
重線、５．２６ｐｐｍに６位水素の二重線、５．８０ｐ
ｐｍにメチレン水素の単線、５．７５ｐｐｍに７位水素
の二重線、６．８８ｐｐｍにチアゾール環水素の単線共
鳴線を示す。 実施例１１゜ α−エトキシイミノ−α−（２−（β、β、β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
）　酢酸１．５６８　ｇを塩化メチレン２０■Ｉにけん
だくする。五塩化リン１．２５０ｇを加えて攪拌すると
１０秒ぐらいで反応混合物は均一系になる。さらに室温
で１時間攪拌したのち、濃縮し、残留物をアセトン２０
ｍ１に溶解する。これとは別に７−アミノデスアセトキ
シセフアロスポラン酸８５７ｓｙおよび炭酸水素ナトリ
ウム１．６８ｇを、水４０ｍ１およびアセトン２０ｍ１
に溶解させる。水冷下に上記酸クロリド溶液を８０分間
で滴下する。滴下終了後室温にて２時間攪拌したのちア
セトンを留去し、水層を酢酸エチルにて洗浄する。水層
に１規定塩酸を加えてｐＨ２，０としたのち酢酸エチル
にて抽出する。水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した
のち、溶媒を留去すると７β−（α−エトキシイミノ−
α−〔２−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニ
ルアミノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド】デス
アセトキシセファロスポラン酸２．０４ｇ得られる。収
率８６．９％。つぎにこのうち５７８呼をとり、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解して、アンバーライトＸ
ＡＤ−２カラムに通して精製する。５０％エタノール水
により溶出する両分をとり凍結乾燥すると７β−（α−
エトキシイミノ−α−〔２−（β、β、β−トリクロル
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕ア
セトアミド）デスアセトキシセファロスポラン酸ナトリ
ウム２８８ｇｖが得られる。収率３９．２％ 元素分析値　Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ５０７　！ＪＣｌ３Ｎａ　
ＨＨ２０刷算値：　Ｃ８４，４９；　Ｈ８，０６；　Ｎ
１１．１７％実測値：　Ｃ８４，９６：　Ｈ８，４８；
　Ｎ１１．１７％このカルボン酸の核磁気共鳴スペクト
ル（１００λ４Ｈｚ　、　７Ｊｇクロロホルム十重ジメ
チルスルホキシド中）は１．２６１）ｆ）ｍにエチル基
メチル水素の三重線、２．１８ｐｐｍに８位メチル水素
の単線、３゜４０ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、
４．２８ｐｐｍにエチル基メチレン水素の四重線、４．
８６ｐｐｍにトリクロルエチル基の単線、５．０６ｐｐ
ｍに６位水素の二重線、５．８０ｐｐｍに７位水素の四
重線、７．２６および７．８８ｐｐｍにチアゾール環水
素の２本の単線共鳴線を示す。 実施例１２゜ ７β−（α−エトキシイミノ−α−〔２−（β、β、β
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−
４−イル］アセトアミド）デスアセトキシセファロスポ
ラン酸１．４６１ｇ’ｚ９０％ギ酸８０ｍ１に溶解して
水冷する。亜鉛末１．６８４ｇを少しずつ加えｊこのち
、水冷下に１．５時間攪拌する。不溶分をＰ別したのち
、さらに不溶分を５β％ギ酸にて洗浄する。炉液および
洗液を合わせて濃縮する。残留物に水２００ｍ１を加え
たのち。 硫化水素ガスを２０分間通じる。析出した自沈をＦｆｌ
ｔｌｔ、え、）ヵ液ヶ凍６エー１暑豫酸叡、ア、。 １５ｇ得られる。収率１００％。このもの全量を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解してアンバーライトＸＡ
Ｄ−２カラムに通して精製する。水で溶出する両分をと
って凍結乾燥すると、７β−（２−アミノチアゾール−
４−イルグリシルアミド）デスアセトキシセファロスポ
ラン酸ナトリウム６１４ｑが得られる。収率６２．７％
。 元素分析値　ＣｌａＢ４ＮｓＯａ　５２Ｎａ　・１上Ｈ
２０計算値：　Ｃ８７，８１；　Ｈ４，１０；　Ｎ１６
．７４％実測値：　Ｃ８７，８１；　Ｈ４，２４；　Ｎ
１６．６９％本品の核磁気共鳴スペクトル（１００Ｆｄ
Ｈｚ、重水中〕は、２．０５１）Ｉ）ｍに８位メチル基
の単線。 ８．４８ｐｐｍに２位メチレンの四重線、　５．１８　
ｐｐｍにメチン水素の単線、５．１８ｐｐｍに６位水素
の二重線、５．７９ｐｐｍに７位水素の二重線。 ６．９９ｐｐｍにチアゾール環水素の単線共鳴線を示す
。 実施例１８゜ α−エトキシイミノ−α−（２−ヒドロキシチアゾール
−４−イル）酢酸６６０Ｉｖおよび五塩化リンフ５０ダ
を乾りエーテル５０ｍ１にけんだ（して、室温にて２時
間攪拌する。これとは別に７−アミノセフアロスボラン
ｖ１．１０　ｇを乾燥Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド８０ｍ１にけんだ＜シ、上記の酸クロリドの溶液を加
え、室温にて８．５時間攪拌する。酢酸エチル２００ｍ
１を）ｊＬｌえたのち、水で７回洗浄する。酢酸エチル
層を減圧濃縮したのち。 残留物に炭酸水素ナトリウム８２７ダを含む水１０ｍ１
を加えて溶解させる。これをアンバーライトＸＡＤ−２
カラムに通して精製すると７β−（α−エトキシイミノ
−ぼ−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕セファロス＼ポラン酸ナトリウムが得られる。 元素分析値　ＣＩ７　Ｈｌ７　Ｎ４０１１５２１ｉ　ａ
　・８１（２０譜算値：　Ｃｉ、８６　；　Ｈ４，２４
；　Ｎ１０．２５％実測値、　Ｃ３７，８７；　Ｉ（８
，９０；　Ｎ　　９．８６％本品の核磁気共鳴スペクト
ル（１００ＭＩ（ｚ、ｆｆｉトリフルオル酢酸中）は、
１．４４ｐｐｍにエチル基メチル水素の三Ｌ−線ｉ　２
．２１　ｐ　ｐｍに８位アセチル基水素の単線、ｆｌｌ
、７０ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、４．４８ｐ
ｐｍにエチル基メチレン水素の四重線、５．２５ｐｐｍ
に８位メチレン水素の四重線、５．８０ｐｐｍに６位水
素の二重線、６゜０５　ｐｐｒｒ）に７位水素の二重線
、７．１８ｐｐｍにチアゾール環水素の単線共鳴線を示
す。 実施例１４゜ α−エトキシイミノ−α−（２−ヒドロキシチアゾール
−４−イル）酢酸１．０８ｇを乾燥エーテル２０１Ｌｌ
にけんだくしておき、これに五塩化リン１．２５ｇを加
えて室温で２時間攪拌する。別に７−アミツセフアロス
ボラン酸１．８０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド５
０１ｍにけんだくしておき、上記の酸クロリド溶液を加
えて室温で４時間攪拌する。反応混合物を酢酸エテル１
２０ｄにて８回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水にて
洗浄したのち、硫酸マグネシウムにて乾燥する。 溶媒を留去したのち、残留物に９０％ギ酸６０１！１ｊ
！を加え、寒剤で冷却下に亜鉛末４．８０ｇを加えて、
２時間攪拌する。不溶物をｆ別したのち、ｆ液を減圧濃
縮する。残留物に水２０ｍ／を加え、硫化水素ガスを５
分間通じる。析出した不溶物をｆ別したのち、Ｐ液を再
び減圧濃縮する。残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて溶解したのち、アンバーライトＸＡＤ−２カ
ラムに通して精製する。８チエタノール水により溶出す
る両分を凍結乾燥して７β−（２−ヒドロキシチアゾー
ル−４−イルグリシルアミド）セファロスポラン酸ナト
リウムを得る。 元素分析値　Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ、０，８　、Ｎａ　−Ｈ，
０計算値：Ｃ８ｇ、４６：Ｈ８，６６；へ１１．９６％
実測値：ｃ　８８．ａｓ：ｎ　４，０４；Ｎ　１２，２
８％実施例１６゜ Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）チ
オ尿素１Ｇ、ｏｇ、１．ｘ、ａ−１にリプロモアセトン
１２．Ｏｇとジメチルアニリン５゜０ｇをエタノール１
０（１／に溶解し２時間加熱還流させる。冷後エタノー
ルを減圧上留去し得られた油状物を酢酸エチルにとかし
水洗、乾燥したのち酢酸エチルを留去して得られた油状
物を少量のクロロホルムにとかし室温に放置すれば結晶
が析出する。２−（β、β、β−トリクロロエトキシカ
ルボニル）アミノ−４−ホルミルチアゾール５、ｏｇが
得られる。融点１８８−１９０℃元素分析値　Ｃ，Ｈ，
０，Ｎ、８０１　。 計算値：Ｃ１，６９富Ｍｌ、６６；Ｎ９，２８％実測値
：Ｃ２７，８７；）１１，６９；Ｎ９．ＯＸチＮＭＲ（
ｐｐｍ＊　１０　Ｇ　ＭＨｊｔ　ＣＤ　Ｃｌ　ａ　　ｄ
　ｓ　ＤＭＳ　Ｏ）　：５．０５（２Ｈ，８，ＣＩ、Ｃ
Ｃ）ｌ、−）　、　８．０５（ＩＨ，Ｓ、５−Ｈ）　＊
　９−８０　（Ｉ　Ｈ＊　ｓ　＊　Ｃ）１０　）。 実施例１６゜ ２−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）ア
ミノ−４−ホルミルチアゾール１．０ｇ、リン酸二水素
カリウム０．８７ｇを水６１１Ｌｌおよびジメチルホル
ムアミド４ｄの混液で懸濁しておき、室温でかき混ぜな
がらシアン化ナトリクム０．８８ｇを加えて８０分間反
応させる。反応混合物を酢酸エチルで抽出し水洗後乾燥
、酢酸エチルを留去すればα−ヒドロキシ−〔２−（β
、β。 β−トリクロロエトキシカルボニル）アミノチアゾール
−４−イルコアセトニトリル１．１２７ｇが得られる。 Ｎ”　（ＰＰ　”　＊　１００ＭＨｚ　ｓ　ＣＤＣｌ　
ｍ　）　：　４，９０（２Ｈｚ　Ｓ＃　Ｃｌ　ｍ　ＣＣ
Ｈｓ−）　ｔ　５−７０　（Ｉ　Ｈ＊　Ｓ　＃　　ＣＨ
−ＣＮ）　ｅ　７．２　Ｇ　（ＩＨ，ｓ　、　５　Ｈ）
。 実施例１７゜ α−ヒドロキン−（２−（β、β、β−トリクロロエト
キシカルボニル）アミノチアゾール−４−イルコアセト
ニトリル１．１０ｇをピリジン１ｄに溶解し水冷上無水
酢酸２．５Ｍを加えて１時間かき混ぜる。反応混合物に
エーテルを加えたのち水洗、ついで重ソウ水で洗いさら
に水洗したのち乾燥し、エーテルを留去してα−アセト
キシ−（２−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）アミノチアゾール−４−イルコアセトニトリル１
．８ｇが得られる。 ＮＭＲ（ｐｐ”　−１００ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　ｍ
　）　：　２　、２０（８Ｈ，ｓ、Ｃ０ＣＨ，）ｓ５．
０Ｇ（２Ｈ，ｓ、Ｃｌ８ＣＣＨ２−）　＃　６−６０　
（Ｉ　Ｈ＊　ｓ　＊　ＣＨＯＮ）　ｍ　７．８０　（Ｉ
　Ｈ−ｓ　。 ５−Ｈ）。 実施例１８゜ α−アセトキシ−（２−（β、β、β−トリクｒｙｏエ
トキシカルボニル）アミノデアゾール−４−イルコアセ
トニトリル１．８０ｇをメタノール１０ｗＬｔにとかし
水冷下塩酸ガスを１０分間吹き込んだのち室温で１時間
放置する。溶媒を留去したのち５０％メタノール４０ｍ
／を加えて１時間かき混ぜる。この反応混合物に水酸化
ナトリウム１゜０ｇを加えて１時間かき混ぜたのちメタ
ノールを減圧留去し残留物にＮ塩酸を加えて酸性とし酢
酸エチルで抽出し、水洗後乾燥し溶媒を留去してα−ヒ
ドロキシ−（２−（β、β、β−トリクロロエトキシカ
ルボニル）アミノコチアゾール−４−イル酢酸０．９９
８ｇが得られる。融点１３５−１８６℃。 元素分析値　Ｃ，Ｈ７０，Ｎ、ＳＣｊ　。 計算値：ｃ　２７．４８：Ｈ２，０２；Ｎ　８．０１実
測値：ｃ　２７．７２：Ｈ２，０５；Ｎ　８．０８ＮＭ
Ｒ（１）Ｐｍ、１００ＭＨ２，ＣＤＣｌ、）：４．９０
（２Ｈ，Ｓ　１　Ｃ１１ｌＣＣ）ｉ、−）　＃　５，４
ｏ　（ＩＨ，ｓ　、ＣＨ−Ｃ０ＯＨ）　、　７．１０　
（ＩＨ，ｓ　、　５−Ｈ）。 実施例１９゜ α−エトキシイミノ−β−ケト−γ−ブロモ酪酸エチル
２１．４８ｇをエタノール８０１ｎｌに溶かし、これに
メチルテオノカーバメー）８．８１ｇを加えて１．５時
間加熱し還流させる。冷後エタノールな減圧下留去して
得られる油状物をクロロホルムに溶かし、水洗、乾燥し
たのちシリカゲルクロマトグラフィで精製しα−エトキ
シイミノ−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）酢
酸エチル１１．９ｇが得られる。融点５４−５５℃。 元素分析値　Ｃ９Ｈ１２０４Ｎ２Ｓ 計算値：Ｃ４４，２５＋Ｈ４，９５；Ｎ　１１．４７実
測値：Ｃ４４，５１Ｈ５，０４；Ｎ　１１．５Ｂ核磁気
共鳴スペクトル（１０ＯＭＨｚ　、重クロロホルム中）
は６，８８ＰＩ）ｍにチアゾール環５位水素の単線吸収
を示す。 実施例２０、 ゛　　α−エトキシイミノ−α−（２−ヒドロキシ≠ア
ゾールー４−イル）酢酸エチル１０ｇをエタノール８０
ゴに溶かし、これに水酸化カリウム１１．４７ｇを水５
０ｄに溶かした液を室温で加えて２５分間攪拌したのち
大部分あエタノールを減圧下留去し、残留物に１０％塩
酸を加え酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液で抽出し、ついで水層な１０％塩
酸で酸性にし酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥後酢酸エチ
ルを留去して得られる結晶をベンゼン・エタノールから
再結晶してα−エトキシイミノ−（２−ヒドロキシチア
ゾール−４−イル）酢酸を無色結晶として得る。７．５
ｇ、融点１８１．５℃（分解点）。 元素分析値　Ｃ７Ｈ８０４Ｎ、Ｓ 計算値：ｃ　８Ｂ、８８；Ｈ８，７２；Ｎ　１２，９５
実測値：Ｃ８８，６５ｇＨ８，８５：Ｎ　１８．０６核
磁気共鳴スペクトル（Ｎｏ　ＯＭＨｚ、重ジメチルスル
ホキシド中）は６．６４ｐｐｍにチアゾール環５位水素
の単線吸収を示す。 実施例２１゜ α−エトキシイミノ−（２−ヒドロキシチアゾール−４
−イル）酢酸１ｇを５ｏチギ酸１ｏ−とメタノール５ｄ
の混合物に溶かし、水冷攪拌上亜鉛末０．９ｇを徐々に
加える。全量添加後１時商攪拌したのち水浴をはずし室
温で８０分攪拌する。 不溶物をＰ去し、Ｐ液をイオン交換樹脂アンバーライト
ＩＲ−１２０（Ｈ型）で処理し２−ヒドロキシチアゾー
ル−４−イルグリシンが得られる。 元素分析値　Ｃ，）１６０８Ｎ、８ 計算値：Ｎ１６，０Ｂ 実測値：Ｎ１５，９６ 核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ　、重トリフロロ
酢酸中）は６．９１り１）ｍにチアゾール環５位水素の
、５，５６ＰＩ）ｍ　にメチン水素のそれぞれ単線吸収
を示す。 実施例２２゜ 濃塩酸４０ｍ１．水１００ｄの混合物に水冷下α−オキ
シイミノ−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エ
チル８．８ｇを加えて溶かす。これに亜硝酸ナトリウム
２．８ｇを水２０ＴＬｔに溶かした液を約２０分間に滴
下する。この後２．６時間水冷上攪拌したのち酢酸エチ
ル２００ゴを加えて抽出、酢酸エチル層を水洗、乾燥後
溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィで精製しα−オキシイミノ−（２−ヒドロキンチ
アゾール−４−イル）酢酸エチルが得られる。 氷晶の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重クロロ
ホルム中）は８．Ｏ２ｐｐｍにチアゾール環５位水素の
単線、１．８７，４．３６１）Ｉ）ｍにエチル水素の吸
収を示す。 実施例２８゜ α−オキシイミノ−（２−ヒドロキシチアゾ−＃−４−
（ル）酢１竣エチル１．８ｇをエタノール５ｍｌに溶か
し水冷下６０％ギ酸８０ｍ１を加える。 これに攪拌上亜鉛末１．１７ｇを少量ずつ５分間に加え
る。この後水冷下２時間攪拌を続けたのち不溶物をｆ失
し、Ｐ液を減圧上濃縮、残留物を水１Ｏｒｔｒｌにあけ
て炭酸水素ナトリウムで中和し酢酸エチルで抽出。酢酸
エチル層を水洗、乾燥したのち酢酸エチルを留去して得
られる油状物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し２
−ヒドロキシチアゾール−４−イルグリシンエチルが得
られる。 氷晶の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重クロロ
ホルム中）は７．１４ｐｐｍにチアゾール環５位水素、
４．６５ｐｐｍにメチン水素、４．２７．１．２２ｐｐ
ｍ　にエチル水素の吸収を示す。 氷晶をトリエチルアミンの存在下塩化メチレン中でクロ
ル炭酸β、β、β−トリクロロエチルを作用させてα−
（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）
−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）酢酸が得ら
れる。 元素分析値　Ｃ１ｏＨ□、０６Ｎ、ＳＣＩ　８計算値：
Ｎ７，４１ 実測値：Ｎ７，８９ 核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ）ｉｚ、重クロロホル
ム中）は７．２４ｐｐｍにチアゾール環５位水素、５，
４２ｐＩ）ｍにメチン水素の複線（に８ｃｐｓ　）、４
．２２，１．２６　ｐｐｍ　＋’ニー：Ｅ−ｆＲｙ水素
、４．７０１）Ｉ）ｍにトリクロロエテル基水素の単線
吸収を示す。 実施例２４゜ α−オキシイミノ−β−オキソ−ｒ−クロル酪酸エチル
１．９８ｇをエタノールｌＯｍに溶かしこれにエテルチ
オノカーバメート１．２７ｇを加え２時間加熱還流させ
る。冷後エタノールを減圧下留去して得られる油状物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製しα−オキシイミ
ノ−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）ケ［酸エ
チルが得られる。氷晶の物性は実施例２２で得られたも
のと一致する。 実施例２５゜ α−アセトアミノ−β−オキソ−ｒ−ブロム酪酸エチル
２．６５ｇをエタノール１０ｍ１にｔ容かし、これにメ
チルテオノカーバメー）１．０９ｇを加えて１．５時間
加熱還流させる。冷後エタノールを減圧下留去し残留物
をクロロホルムに溶かし水洗したのち乾燥する。クロロ
ホルムを減圧下留去してα−アセトアミノ−（２−ヒド
ロキシチアゾール−４−イル）酢酸エチルを油状物とし
て得る。 氷晶２ｇをメタノールｌＯ−に溶かし、これに水酸化バ
リウム（８水塩）８．０９ｇを水５ｏｍｌにとかした液
を加え７０℃で８時間加温する。冷後反応物に炭酸ガス
を吹き込みバリウムを炭酸バリウムとして析出させＰ去
して除く。ｒ液をイオン交換樹脂アンバーライ）ＩＲ−
１２０（Ｈ型）で処理し２−ヒドロキシチアゾール−４
−イルグリシンが得られる。氷晶の物性は実施例２１．
で得られたものと一致する。 実施例２６゜ α−メトキシイミノ−β−オキソ−ｒ−ブロム酪ｌ竣エ
チル２．２ｇをエタノール４０プに溶かし、これにジメ
チルアニリン１．２２ｇおよびＮ−（β、β、β−トリ
クロロエトキシカルボニル）チオ尿素２．２ｇを加え１
．６時間加熱し還流させる。反応混合物を減圧下濃縮し
残留物をリグロインから再結晶してα−メトキシイミノ
−〔２−（β、β、β−トリクロロエトキンカルボニル
アミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチルが結晶状で
得られる。１．８４ｇ　　融点１２５−１２８℃元素分
析値　Ｃ１□Ｈ１，Ｏ，Ｎ、８Ｃ１゜計算値：Ｃ８２，
６５：Ｈ２，９９：Ｎ　１Ｇ、８Ｂ実測値：Ｃ８２，８
１：Ｈ８，１４；Ｎ　１Ｇ、　１９核磁気共鳴スペクト
ル（’　１０　ＯＭＨｚ　、重クロロホルム中）は７．
ｔｓｐｐｍにチアゾール環６位水素の単線吸収を示す。 実施例２７゜ α−メトキシイミノ−Ｃｚ−（β、β、β−トリクロロ
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢
酸エチル８．１ｇをエタノール５０ｄに溶かし、これに
水酸化カリウム１１．２ｇを水８０ｍ１ｍエタノール１
５０ｄに溶かした溶液を加え室温で１時間撹拌する。反
応混合物を減圧濃縮したのち残留物を酢酸エチルで抽出
する。水層な１０％塩酸で酸性にし析出する結晶なｆ取
、水洗後席エタノールから再結晶してα−メトキシイミ
ン−（２−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニ
ルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸が得られる。４
．Ｉｇ０融点１６２−１６８℃元素分析値　Ｃ，Ｈ，Ｏ
，Ｎ、８０１８計算値：Ｃ２８，７０：）１２．１４：
Ｎ　１１．１６実測値：Ｃ２８，６４：Ｈ２，１１；Ｎ
　１１．０６核磁気共鳴スペクトル（ｌｏ　ＯＭＨｚ、
重クロロホノシム生型ジメチルスルホキシド中）は７．
２６ｐｐｍにチアゾール環６位水素の単線吸収を示′ｔ
。 実施例２８゜ α−メトキシイミノ−〔２−（β、β、β−トリクロロ
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢
酸エチル２．０２ｇを１０％塩化水素エタノール溶液１
５０ｍ（二溶かし、６％パラジウム／炭２．０ｇを加え
水素添加反応に付す。 約２４０ｄの水素を吸収したところで反応を停止しｒ過
、Ｐ液を減圧下濃縮し残留固型物をエーテルで洗浄した
のち酢酸エチル７Ｑｍ＆に懸濁し飽和重曽水を加えて分
液、酢酸エチル層を水洗、乾燥したのち酢酸エチルを留
去し〔２−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニ
ルアミノ）チアゾール−４−イルコグリシンエチルが得
られる。 １．２２ｇ 元素分析値　Ｃよ。Ｈｌ、０４Ｎ、ＳＣＩ　。 計算値：Ｃ８１，ｓｓ；ａ　８．２１：Ｎ　１１．１６
実測値：Ｃ８１，９１ｇＨ８，００：Ｎ１０．６８核磁
気共鳴スペクトル（１０ＯＭＨｚ、重ト９フロロ酢酸中
）は７，７４１）ｉ）ｍにチアゾール環６位水素の単線
、５，８２ｐ１）ｍにメチン水素の単線吸収を示す。 実施例２９゜ （１）　　α−オキシイミノ−β−オキソ−ｒ−クロロ
酪酸エチル１９．８ｇ＊チオ尿素ｓ、ｏｇをエタノール
２００ＷＬｌに溶解し２時間加熱還流する。エタノール
を減圧上留去し、残留物をｔＯｔｓ塩酸に溶解する。こ
の溶液から未反応のα−オキシイミノ−β−オキソ−ｒ
−クロロ酪酸エチルを除去するためにエーテル各２００
１１１７で２回洗浄したのち、これに炭酸水素ナトリウ
ムを加えてｐＨ７，０〜７．５に調整しクロロホルム各
１００肩ｊで２回抽出する。クロロホルム層を水洗、乾
燥後クロロホルムを留去して２−アミノチアゾール−４
−イル−α−オキシイミノ酢酸エチルが得られる。収量
６．４８ｇ、水晶は融点１８７−１８８℃（分解点）を
示す。 元素分析値　Ｃ，Ｈ９Ｏ□Ｎ、８ 計算値：Ｃ８９，ｏｓ；ｎ　４．２１　：Ｎ　１９．５
２実測値：Ｃ８９，６４：Ｈ４，９Ｑ：Ｎ　１９．０２
赤外線吸収スペクト／Ｉ／　（Ｎｕｊｏｌ）は８４８０
ｃＩＬにオキシムの１７１０　ｃＩＬ−”にエステルの
吸収を示す。 （２）（１）で得た２−アミノチアゾール−４−イルー
α−オキシイミノｒイ「酸エチル２．１５ｇを５０％ギ
酸２０ｍ？Ａ！とメタノールｌｏｎ／の混合物に溶解す
る。水冷上攪拌しながらこれに亜鉛末１．５ｇを少量ず
つ加え８時間攪拌を続けたのち不溶物をｆ去する。ｆ液
を威圧下濃縮して粗製の２−アミノチアゾール−４−イ
ルグリシンエチルを含有する溶液を得る。これをそのま
ま強酸性イオン交換樹脂（Ｈ型）アンバーライトＩＲ−
１２０６０ｍからなるカラムに通し水洗を繰り返してギ
酸を除く。 この後、１０チアンモニア水で溶出し、溶出液を減圧下
ａ縮して２−アミノチアゾール−４−イルグリシンが得
られる。収ｉ１．４９ｇ（収率８６．４％）。水晶は含
水エタノールから再結晶して精製され融点１８６−１９
０℃（分解ム、〕を示Ｔ。 計算値：Ｃ８２，９６；Ｈ４，４８ｉＮ２８．０６実測
値：Ｃ８２，９４；Ｈ４，６１；Ｎ　２２．２２核磁気
共鳴スペクトル（６０ＭＣ，）リフルオロ酢酸中）でｆ
）、２５ｐｐｔｎに側鎖メチン水素の単線　５，７５ｐ
Ｐｍにチアゾール環上水素の単線共鳴線を示す。ニンヒ
ドリン試薬で紫色を呈する。 実施例８０、 チオ尿素１９．８ｇ＊α−オキンイミノーβ−オキソ−
γ−クロロ酪酸エチル５８．５ｇをエタノール８００７
ｎｌに溶解し室温で８時間撹拌したのち威圧下濃縮する
。残留物に水２００ｍｊ＋を刃口えて溶解し、エーテル
で２回洗浄したのち８５チギ酸水溶液１８０ｄおよびエ
タノール１５０ｍｊを加える。ついで水冷攪拌下この混
合物に亜鉛末８７ｇを少量ずつ加える。全量添加後室温
にもどし８時間攪拌を続ける。不溶物をｆ別し、Ｐ液を
そのまする。つぎに１０％アンモニア水を流し得られる
溶出液を濃縮したのち、凍結乾燥すると２−アミノチア
ゾール−４−イルグリシンが得られる。収量２７．５ｇ 水晶は、実施例２９．で得られたものと融点・核磁気共
鳴スペクトルが一致した。 実施例３１゜ ２−アミノチアゾール−４−イルーα−オキシイミノｅ
酸エチル塩酸塩５０８”’ｌｉ’を５０％ギ酸水溶液ｌ
ｏｄおよびエタノール５ｍｌの混合物に溶解する。水冷
攪拌下、これに亜鉛末ａ　ｏ　ｏｕりを少量ずつ加える
。全量添加後さらに８時間攪拌したのち、８０℃以下で
エタノールを減圧上留去し、残留物にＩ　Ｎ　−ＮａＯ
Ｈを加えてＩ）Ｈ７，５にする。酢酸エチルで抽出し酢
酸エチル層を水洗、乾燥したのち酢酸エチルを留去して
２−アミノチアゾール−４−イルグリシンエテルエステ
ルを結晶状として得る。収量１８０４＋９（８２，８％
）。水晶は空気に触れると着色し分＃する。核磁気共鳴
スペクトル（６０ＭＣ，）リフルオロ酢酸中）で１．０
４　ｐｐｍにメチル水素の三重線、４．１．８ｐｐｍに
メチレン水素の四重線、５．ａ５ｐｐｍにメチレン水素
の単線、６．９０ｐｐｍ　ｌ：テアゾール環５位水素の
単線共鳴線を示す。質量分析スペクトルでは理論値２０
１．０５７１に対し実測値２０１．０５４９を示した。 実施例８２゜ α−アセトアミド−β−オキソ−γ−ブロモ酪酸エテル
２６．６ｇをエタノール５ｏｍｌおよびエーテル２０ｍ
１の混合物に溶解し、これにチオ尿素９．１４ｇおよび
ピリジン１５ゴを加え室温で１時間、ついで還流下に４
時間攪拌する。反応液を濃縮したのち残留物に酢酸エチ
ル５６ｍ１を加え８Ｎ−ＨＣＩ−ｃ抽出する。水層をｌ
Ｎ−ＮａＯＨで１）ＨｌＯにし酢酸エチルで抽出する。 酢酸エチル層を水洗、乾燥後濃縮しクロロホルムを加え
ると２−アミノチアゾール−４−イル−α−アセトアミ
ド酢酸エチルが結晶状に得られる。収量７．０ｇ（８４
，５チ）。水晶は融点１６１．１℃ 元素分析値　Ｃ，Ｈｌ、Ｎ、０．８ 計算値：Ｃ４４，４８ｉ）（５，８９ｉＮ　１７．２７
実測値：Ｃ４４，４６；Ｈ５，２４；Ｎ　１６．９９実
施例８８゜ α−アセトアミド−β−オキソ−γ−ブロモ酪酸エチル
８４．６ｇをエタノール５０１１１および工−チル２０
酩の混合物に溶解する。これにＮ−アセチルチオ尿素１
８．９ｇおよびピリジン１５ｍ１を加えて４時間加熱還
流させる。減圧下溶媒を留去したのち酢酸エチル１５（
ＩＡ’を加え酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後、水洗、乾燥する。酢酸エチルを濃縮して
得られる油状物をシリカゲルカラムに通し精製し２−ア
セトアミドチアゾール−４−イル−α−アセトアミド酢
酸エチルを得る。収量４．４６ｇ（１５，６％）。氷晶
は融点１４８．９−１５０．１℃元素分析値　Ｃ１１Ｈ
１，Ｎ、０４８−７Ｈ，０計算値：Ｃ４５，５９；Ｈ５
，８９＋Ｎ　１４．５０実測値：Ｃ４５，７８；Ｈ５，
４０ｉＮ　１４．２１実施例８４゜ Ｎ−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル）チ
オ尿素２．５１ｇおよびα−アセトアミド−β−オキン
ーγ−ブロモ酪酸エチル２．６６ｇ！エタノール５０ゴ
（−溶解し、これにＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１．８ｇ
を加えて室温で２４時間攪拌する。反応液を濃縮したの
ちクロロホルム８０ｍ１を加えて溶かし、クロロホルム
層を８Ｎ−ＨＣｌ　で洗浄、ついで水洗、乾燥後クロロ
ホルムを留去して得られる半固体をシリカゲルカラムに
通して精製し２−（β、β、β−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル−α−アセトア
ミド酢酸エチルを結晶状として得る。 収量１．４８ｇ（１１５，８％）。融点１６１．９℃ 元素分析値　ＣＬ！Ｈ，４Ｎ、０．８ＣＩ　、・、Ｈ，
０計麓値：Ｃ８８，Ｔｏ；Ｉ−ｉ　ａ、　５４；Ｎ　　
９．８２実測値：Ｃ８Ｂ、　６９；Ｈａ、６４：Ｎ　１
０．０６核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍｃ　、重ジメ
チルスルホキンド中）で１．１５，４．０９ｐｐｍにエ
チル水素にもとづく三重線と四重線、１，８８１）１）
ｍにアセチル水素の単線、４．９６ｐｌ）ｍ　ｌ−トリ
クロルエトキシ部水素の単線、５．４２ｐｐｍにメチン
水素の二重線、７．１８ｐＩ）ｍにチアゾール５位水素
の単線共鳴線を示す。 実施例８５゜ ２−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）５Ｆアゾール−４−イルーα−アセトアミド酢酸エ
チル１００〜を水５ｄに懸濁し、これにｌＮ−ＮａＯＨ
２ｍを加え、室温で２時間攪拌する。酢酸エチルで反応
液を洗浄したのち水層にＩＮ−）１ｃＩを加えてＩ）Ｈ
２，０にすると白？蜀する。 酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、酢酸エチルを留去
して２−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４−イル−Ｎ−アセチルグリシン
を白色結晶状として得る。収量６５ｑ（７０チ）。融点
１５８．０℃元素分析値　Ｃ１゜ＨｌｏＮ、０．８Ｃ１
８，、）ｉ、０計算値：ｃ　ａｏ、　ｏ５：）１２．７
７；Ｎ　１０．５１実測値：Ｃ８０，１５；Ｈ２，５２
；Ｎ　１０．２Ｂ核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＣ，
重ジメチルスルホキシド中）で１，８９９ｐｍにアセチ
ル水素の’ＪＡＳ、４−９７ｐｐｍにメチレン水素の単
線、５．４０１）ｐｍにメチレン水素の二重線、７．１
ｏ　ｐｐｍにチアゾール環６位水素の単線共鳴線を示す
。 実施例８６゜ α−オキシイミノ−β−オキソ−ｒ−ブロモ酪酸エチル
エステル２８Ｂ”ＰをエタノールＩＱｍｇ（＝溶かし、
これにＮ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニ
ル）チオ尿素２５１キを加えて６時間加熱し還流させる
。冷却後、反応混合物にクロロホルム５０−を加えて水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを減
圧留去したのち、シリカゲルカラムクロマトにより精製
して、α−オキシイミノ−α−（２−（β、β、β−ト
リクロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル〕酢酸エチルエステルが得られる。１６４キ。 元素分析値 計算値：　Ｃ８０，７４ｇＨ２，５８：Ｎ　１０．７５
；Ｃ１２７，２８ 実測値：　Ｃ８０，９５：Ｈ２，５１：Ｎ　１０．７ｆ
ｌ：Ｃ１２７，０２ 氷晶の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重クロロ
ホルム中）は１．８５および４．３（ｉｐｐｍにエチル
基の三重線および四重線、４．８７ｐｐｍにトリクロロ
エトキシ基の単線、　７．９４１）Ｉ）ｍ（−チアゾー
ル５位水素の単線共鳴線を示す。 実施例８７゜ α−オキシイミノ−α−（２−（β、β、β−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕
酢酸エチルエステル２．Ｏｇｔ’１０チ塩酸エタノール
５０１／に溶解し、これに５チパラジウム炭素０．５ｇ
を加えて、振とうしながら水素ガスを吸収させる。水素
ガス９０ゴを吸収したところで反応は停止する。６％パ
ラジウム炭素１．５ｇを追加して水素ガスを吸収させる
とさらに１７０−吸収する。ここで反応をやめ、反応混
合物を濾過して不溶分を除き、Ｐ液を減圧で濃縮する。 残留固型物をエーテルで洗浄したのちｆ取する。この固
型物を水５ｄに溶解したのちｌＯチ炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧
留去する。残渣をシリカゲルカラムにかけて精製すると
２−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イルグリシンエチルエステル５６
０１ダが得られる。 元素分析値　Ｃ１゜Ｈ１□Ｎ、０．８ＣＩ　。 計算値：ＣＢ１．８９；Ｈ８，２１ｉＮ　１１．１６実
測値：Ｃ８１，９Ｈ）１　Ｂ、　００；Ｎ　１０．６８
本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ｉ１ｄＨｚ　、重
トリフルオル酢酸中）は１゜８７１）Ｉ）ｍおよび４゜
４７ｐｐｍｌニエチル水素にもとづく三重線および四重
線、４．９８ｐｌ）ｍにトリクロルエトキシ部水素の単
線、５゜８２１）１）Ｉｎにメチン水素の単線、７．７
４１）ｐｍにチアゾール５位水素の単線共鳴線を示す。 実施例８８゜ ２−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イルグリシンエチルエステル８．
４０ｇをクロロホルム５（Ｎｆｆ／に溶解し、室温で攪
拌しながらトリエチルアミン１゜２ｇを加え、ついでβ
、β、β−トリクロルエトキシカルボニルクロリド２．
５０ｇを徐々に加える。８０分後反応混合物にクロロホ
ルム１００ｄを加えたのち、飽和食塩水、１規定塩酸つ
いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロ
ホルムを減圧留去したのち、残留物にｎ−へキチンを加
えると固化する。リグロイン、ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶して２−（β、β、β−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル−Ｎ−（β、β
、β−トリクロルエトキシカルボニル）グリンンエチル
エステル４．ＩＩｇが得られる。収率８２％。 元素分析値 計算値：Ｃ２８，２８；）ｉ２．８７１Ｎ７．６１実測
値：Ｃ２８，８９；Ｈ２，８８ｉＮ　７．７１本品の核
磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重クロロホルム中
）は１．２１および４．６０１）ｐｍにエチル基にもと
づく三重線および四重線、４゜８８および４，８６ｐｌ
）ｍにトリクロルエトキシ基にもとづく２本の単線、５
．６０ｐｐｍにメチン水素の二重線、６．９３ｐｐｍに
チアゾール５位水素の単線、７，８８１）ｐｍにα−ア
ミノ基水水先二重線共鳴線を示す。 実施例３９゜ ２−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾ−Ａ／−４−イル−Ｎ−（β。 β°、β−トリクロルエトキシカルボニｌＬ／）グリシ
にエチルエステ／Ｉ／３．８２ｇをエタノール１５０Ｉ
ｌｌｌに溶解し、室温で攪拌しなからカセイカリ１゜９
４ｇを含む水溶液１０ｇ／を加える。３０分間攪拌した
のち、反応液を減圧濃縮する。残留物に水５０ｗｔを加
えたのち酢酸エチルにて洗浄する。水層を１規定塩酸で
ｐＨ２，０としたのち、酢酸エチｔｖ　７０　ｗｅで２
回抽出する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥したのち減圧濃縮する。 残留物にｎ−ヘキサンを加えると固化する。固型物を酢
酸エチル、リグロイン混合物から再結晶して２−（β、
β、β−トリクロルエトキシカルボ二〜アミノ）チアゾ
−／Ｌ／−４−イμｍＮ−（β。 β、β−トリクロルエトキシカμボニル）グリシン１．
８３ｇが得られる。収率５０％。 氷晶の核磁気共鳴スペクＩ−μ（１００ＭＨｚ　、重ク
ロロホルム中）は４４−８０ｐｐ　にトリクロルエトキ
シ基水素にもとづく重なった２本の単線、４．６５ｐｐ
ｍ　　に２位アミン基水素の単線、５．４８　ｐｐｍ　
　にメチン水素の巾広い二重線、６．１４ｐｐｍ　　に
α−アミノ基水素の巾広い二重線、６゜９５　ｐｐｍ　
にチアゾ−／Ｌ１５位水素の単線共鳴線を示す。 実施例４０゜ ２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イルグリシン３゜４６
ｇｔ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍ１にけん
だくする。室温で攪拌しながら、β、β。 β−トリクロルエトキンカルポニ〜クロリド１２．６６
ｇを３０分間で滴下する。さらに３０分間攪拌したのち
、反応混合物に酢酸エチ／Ｌ／２５０ｘｌを加える。ｌ
規定塩酸’ＩＯｘ！で洗浄したのち酢酸エチル層を分離
する。この酢酸エチＩｖ層を３９６力セイカリ水溶液５
０ｇ／で３回抽出する。水層を酢酸エチルで１回洗浄し
たのち、■規定塩酸でｐＨ２，０にし析出する油状物を
酢酸エチＩｖ１００　ｗｌで３回抽出する。酢酸エチル
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧留去
する。残留油状物にｎ−へキサンを加えると結晶化する
。酢酸エチル、リグロイン混合物から再結晶して２−（
β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チ
アゾ−４／−４−イル−Ｘ−（β、β、β−トリクロル
エトキシカルボニル）グリシン５１０Ｍ／が得られる。 氷晶の核磁気共鳴スベクｌ−ルは実施例３９で得たもの
と一致する。 実施例４１゜ ７−アミノ−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−力〜ボン酸
２．４ｇをジメチルアセトアミド２０ｍ１に懸濁し、こ
れに（実施例４の冒頭に記載した方法で得られる）α−
ヒドロキシ−２−（β、β、β−トリクロルエトギシカ
ルボニルアミノ）チアゾ−／Ｌ／−４−イル酢酸サイク
リックカルボキシアンハイドライド２．４ｇを加え室温
で１５時間攪拌する０反応液に酢酸エチル１００ｇ／を
加え不溶物を炉去しｐ液を５９６炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出する。抽出液を合わせ１０％塩酸を加えてｐ
Ｈ３にし酢酸エチルで抽出、酢酸エチ／Ｌ’層を飽和食
塩水で洗浄、乾燥後酢酸エチルを留去してアメ状の物質
１．８ｇを得る。氷晶は粗製の７β−（α−ヒドロキシ
−〔２−（β、β、β−トリクロμエトキシカルボニル
アミノ）チアゾ−μｍ４−イμ〕−アセトアミド）−３
−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ−／１／−５−イルチ
オメチ／Ｉ／）−３−セフェム−４−カルボン酸である
がこれを９０％ギ酸１００ｙｌに氷冷下とかし、同じく
水冷下に亜鉛末１・８ｇを加え１時間攪拌を続ける。 不溶物を枦去し、炉液を減圧下に濃縮、残留物に水１０
０ｇ／を加え、これに硫化水素ガスを吹き込み析出する
硫化亜鉛を炉去する。ろ液を濃縮したのち５９６次酸水
素ナトリウム水溶液に溶かしこれをアンバーフィトＸＡ
Ｄ−２カラムに通し精製して７β−〔α−ヒドロキシ−
（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イＩｖ）アセトアミド
）−，９−（１−／チＡ／−ＩＨ−テトラゾー／ｌ／−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウムが得られる。 元素分析値　Ｃ１６Ｈ□、　０６Ｎ８Ｂ、Ｎａ　−ａＨ
２０計算値：　Ｃ３２，１４，Ｈ３，７８，Ｎ　１９．
９９実測値：　Ｃ３２，５３ｉ　Ｈ３，７７１Ｎ１９．
５０本品の核磁気共鳴スベク）／しく　１００ＭＨｚ　
、　重水中）は３３−７１ｐｐ　に２位メチレン水素の
四重線、４４−１４ｐｐ　　にテトラゾール環上メチル
水素の単線、５５−２８ｐｐ　に７位側鎖のメチン水素
の単線、５．２２．５−７５ｐｐｍ　　にそれぞれ６．
７位水素の複線、６６−８４ｐｐ　にチアゾ−μ環上水
素の単線吸収を示す。 実施例 水ＬＯｍｔに炭酸水素ナトリウム１００．８ＮｆＩと５
−メルカプト−１−メチ＃−ＩＨ−テトラゾ−／Ｉ／１
２７．６１１を溶かし、これに７β−〔α−ヒドロキシ
−（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イル）アセトアミド
ウセファロスポラン酸ナトリウム４８６ダを加えて溶か
し５５℃に加温し２０時間反応させる。冷後反応液をア
ンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通し精製し７β−〔
ａ−ヒドロキシ（２−アミノチアゾール−４−イ）Ｖ）
アセトアミド）−ａ−ｒ　ｔ−メチル−１Ｈ−テトラゾ
リール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウムが得られる０本品は実施例４１、で
得られるものと物性のすべてが一致した。 実施例４８゜ α−エトキシイミノ−〔２−（β、β、β−トリクロロ
エトキシカμボニμアミノ〕チアゾール−４−イル〕酢
酸７８１１１Ｆを塩化メチレン１５ｇ／にけんだくする
。五塩化リン６２５ダを加え、攪拌すると１０秒ぐらい
で反応混合物は均−系になる。室温にて１時間攪拌した
のち、塩化メチレンを留失し、残留物をアセトン１０ｇ
／に溶解する。 これとは別に、７−アミノ−３−（ｌ−メチル−１■−
テトラゾ−／Ｌ／−５−イルチオメチＩｖ）−３−セフ
ェム−４−力ｐボン酸６５７ｑおよヒ炭酸水素ナトリウ
ム１．６８ｇを水２０ゴおよびアセトン１０１１に溶解
する。水冷下に上記の酸りａｙド溶液を３０分間で滴下
する。滴下終了後、室温にもどして２時間攪拌したのち
、アセトンを留去し、水層を酢酸エチルにて洗浄する。 水層を１規定塩酸にてｐＨ２−０にしたのち、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を水洗したのち、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると７β−１α−エト
キシイミノ−〔２−（β、β、β−トリクロロエトキシ
カμポニμアミノ）チアゾ−／Ｌ’−４−イル〕アセト
アミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ−Ａ／−
５−イルチオメチＡ／）−３−セフェム−４−カルボン
酸が９２５Ｗ得られる。 収率６６．０％ 水晶の核磁気共鳴スベク）　ｉＶ　（１００ＭＨｚ　、
　）　リフ／Ｌ／オ〃酢酸中）は、１．５０および４．
ｓｏｐｐｍにエチル水素の三重線および四重線、３．８
５ｐｐｍＫ２位水素の四重線、４．１２ｐｐｍ　　にテ
トフゾーμ部メチル水素の単線、４．９８ｐｐｍにトリ
クロルエトキシ基の単線、５．：１１２ｐｐｍに６位水
素の二重線、６．Ｏ２ｐｐｍ　に７位水素の四重線、７
．９１ｐｐｍ　にチアゾ−１β５位水素の単線共鳴線を
示す。 実施例４４゜ ７β−（α−エトキシイミノ−（２−４β、β、β−ト
リクロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾ−／ｌ／−
４−イ〜〕アセトアミド）セファロスポラン酸ナトリウ
ム（６６７）Ｉ％Ｉを水２０ｗ１に溶解する。５−メル
カプト−１−メチ／ｌ／−ＩＨ−テトラゾ−１ｖ１２０
ＩＩｆ／および炭酸水素ナトリウム９０ｑを加えて６０
℃にて８時間攪拌する。不溶分を炉別したのち、水層を
１規定塩酸にてｐＨ２，０にすると固型物が析出する。 これを枦取したのち、水洗し、減圧下に五酸化リン上で
乾燥すると、７β−（α−エトキシイミノ−（２−（β
、β、β−トリクロロエトキシカルボニμアミノ）チア
ゾ−／ｌ／−４−イル〕アセトアミド）−ａ−（ｉ−メ
チ／Ｌ’−ＩＨ−テトフゾ−／ｌ／−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−力ｐボン酸が２３８１１Ｉｇ
得られる。このものの核磁気共鳴スペクトμは実施例４
８．で得られたものと一致する。 実施例４６゜ α−エトキシイミノ−（２−（クロロアセチルアミノ）
チアゾ−／ｌ／−４−イ〃〕酢酸２．９２ｇを塩化メチ
レン６０ｓｌＪＩＣけんだくする。五塩化リン２．０８
ｇを加えて、室温で２時間攪拌する。 塩化メチレンを留去し、残留物をアセトン３０ｍ１Ｋ溶
解する。これとは別に、７−アミノ−３−（１−メチ／
ｌ／−ＩＨ−テトラゾ−／ｌ／−５−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸３．２９ｇおよび炭酸
水素ナトリウム８．４ｇｔ水１゜Ｏｗｅおよびアセトン
５０ｇ／に溶解する。水冷下に上記の酸クロリド溶液を
１５分間で滴下する。滴下終了後室温にもどして２時間
攪拌したのち、アセトンを留去し、水層を酢酸エチルで
洗浄する。 水層を水冷下に３　Ｎ　−塩酸でｐＨ２・０にしたのち
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗したのち、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると７β−（
α−エトキシイミノ−〔２−（クロロアセチルアミノ）
チアゾール−４−イル〕アセトアミド）−１−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾ−／Ｌ’−５−イｐチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸が３．８０ｇ得られる
。収率６３゜１％ 水晶の核磁気共鳴スペクト”　（６０ＭＨｚ　ｓ　ｄ６
−ＤＭ８０中）は１１−３４ｐｐ　にエチル基メチル水
素の三重線、３．５６ｐｐｍ　に２位水素の巾広い単線
、３．９５ｐｐｍ　にテトラゾ−２部メチル水素の単線
、４−０５〜４．５０ｐｐｍ　にエチル基メチＶン水素
および３位水素の多重線、４．２４　ｐｐｍ　にモノク
ロロアセチル基の単線、５．０４　ｐｐｍ　に６位水素
の二重線、５５−７０ｐｐ　に７位水素の二重線、７　
、’　８２　ｐｐｍ　にチアゾール５位水素の単線共鳴
線を示す。 赤外線吸収スペクト／１ｚ（ＫＢｒ）は１７６０（Ｗに
β−ラクタムの、１０３５ｃＮ　　にエーテルの吸収を
示す。 実施例４６゜ ７β−１α−エトキシイミノ−（２−（クロロアセチル
アミン）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）−ａ−
（ｔ−メチル−１■−テトラゾ−ｔｖ−５−イルチオメ
チ／Ｌ／）−３−セフェム−４−力μボン酸ナトリウム
塩３．９０ｇを水５０ｍ／に溶解する。チオ尿素１．５
２ｇを加えて室温で３時間攪拌する。ＩＮ−塩酸でｐＨ
２，０にしたのち、析出物を枦取し、水洗し、乾燥する
と７β−〔α−エトキシイミノ−（２−アミノチアゾ−
＃−４−イル）アセトアミド”：Ｊ−３−（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾ−）ｖ−５−イルチオメチ／Ｉ／）−
３−セフェム−４−カルボン酸が２．４０ｇ得られる。 収率７３．１％。 水晶の核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ　、ｄ６−Ｄ
Ｍ８０　中）は１．２６ｐｐｍ　にエチル基メチル水素
の三重供、３．８４ｐｐｍ　　にテトラゾール部メチル
水素の単線、３．９０〜４．４０ｐｐｍ　にエチ／Ｌ／
迅メチレン水素および３位水素の多重線、５、Ｏ２ｐｐ
ｍ　に６位水素の三重線、５・７０ｐｐ　ＩＨに７位水
素の二重線、７．９４ｐｐｍにチアゾール５位水素の単
線共鳴線を示す。 赤外線吸収スペクトＡ／（ＫＢｒ）は１７７０ｔ’ｌｌ
−’にβ−ラクタムの、１０３０ＣｉＩＫエーテルの吸
収を示す。 実施例４７ ７β−〔α−エトギシイミノー（２−アミノチアゾール
−４−イ／Ｌ／）アセトアミド）−ａ−（を−メチ／ｌ
／−ＩＨ−テトラゾ−７＋／−５−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−力μボン酸２．０ｇを９０９６ギ酸
５０露１に溶解する。内温が一１０′℃になるように冷
却しながら亜鉛末２．４８ｇを加え、１５分間攪拌する
。反応後直ちに吸引濾過して不溶分を除き、炉液にエー
テルを注加すると白色固体が析出する。これを遠心分離
したのち工−テ〜にて３回洗浄して乾燥する。収１１．
６６ｇこの白色固体を過剰の炭酸水素ナトリウム水に溶
解して、アンバーフィトＸＡＤ−２カラムにかけ精製す
る。水で溶出する画分を凍結乾燥して７β−〔（２−ア
ミノ−チアゾ−ＩＬ／−４−イｌｖ）グリシμアミド）
−，３−（１−メチ／Ｌ／−ＩＨ−テトラゾ−／ｌ／−
５−イルチオメチ／Ｉ／）−３−セフェム−４−力μボ
ン酸ナトリウム塩が得られる。 水晶の核磁気共鳴スペクト／”　（１００Ｍ　Ｈｚ　、
Ｄ２０中）は３３−９４ｐｐ　にテトラゾ−ｐ部メチμ
水素の単線、６６−７４ｐｐ　にチアゾ−／Ｉ１５位水
素の単線共鳴線を示す。 赤外線吸収スペクト／Ｉ／（ＫＢｒ）は１７６（１ｇに
β−ラクタムの吸収を示す。 紫外吸収スベクレレ（Ｈ２Ｏ）は２６０ｎｍにセフェム
環の吸収を示す。 実施例４８゜ （１）出発物質の７−アミノ−３−（１−メチル−１■
−テトラゾ−１ｖ−５−イμチオメチｔｖ　）　−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエステルは以
下の方法で合成した。 五塩化リン６．２５ｇを乾燥塩化メチレン４５ｄにけん
だくさせた後、−１０℃に冷却し、ピリジン２．４ｇを
含む乾燥塩化メチレン溶液２（Ｊｗｌを加えて３０分間
攪拌する。７β−（２−チェニ〜ア七ドアミド）−３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ−ｙｖ−５−イルチオメ
チ／ｌ／）−３−セフェム−４−カルボン酸ペンツヒド
リルエヌテ／ｌ／９゜ａｇを乾燥塩化メチレン３０厘ｔ
に溶解した溶液を−２０〜−１０℃に保ちながら３０分
間で上記の溶液に滴下し、さらに２時間この温度で攪拌
する。 −３０〜−２０℃に冷却してメタノ−ＩＶ　５６　ｇｌ
を滴下する。−５〜５℃にて３０分間攪拌したのち、水
６０５ｇ／を滴下して３０分間攪拌し、塩化メチレン層
を飽和食塩水で洗浄し、ｍ縮する。この残渣に水および
酢酸エチルの混合物を加えて攪拌すると、７−アミノ−
３−（１−メチＩｖ−ＩＨ−テトラゾ−／ｌ／−５−イ
ルチオメチＩｖ）−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ツヒドリｐエステルの結晶が析出する。収炉４．７４６
ｇ（６４，０％）。 （２）　　α−エトキシイミノ−（２−（クロロアセチ
ルアミノ）チアゾ−Ａ／−４−イル〕酢酸２．０５ｇを
塩化メチレン５０ｔｘｌにけんだくする。氷冷下に五塩
化リンを加え、室温で２時間攪拌する。塩化メチレンを
留去したのち、残留物をテトラヒドロフラン２０ｇ／に
溶解する。これとは別に、７−アミノ−３−（１−メチ
／ｌ／−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチ／Ｉ／
）−３−セフェム−４−力ｐボン酸ペンツヒドリ／Ｌｙ
エステルを乾燥塩化メチレン５０ｔｘｌに溶解し水冷下
ピリジン２・８７ｇを加え、攪拌しながら上記の酸クロ
リド溶液を滴下する。滴下終了後室温にもどして２時間
攪拌し、反応液をａ絹する。残留物を酢酸エチルおよび
少量のテトラヒドロフランに溶解し、希塩酸、次酸水素
ナトリウム水、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮する。これをシリカゲルクロマトにかけて
精製する。酢酸エチＩｖ：クロロホルム（１：１）で溶
出する画分を濃縮すると７β−（α−エトキシイミノ−
〔２−（クロロアセチルアミノ）チアゾ−／ｌ／−４−
イμ〕アセトアミド）−３−（１−メチ／Ｌ’−ＩＨ−
テトヲゾール−５−イルチオメチ／Ｌ／）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエステμカ２．３６
　ｇ得うれる。収率５０　％　、。 氷晶の核磁気共鳴スベク）／１／（６０ＭＨ２，重クロ
ロホルム中）は、１１−３４ｐｐ　　にエチル基メチル
水素の三ｍｔｊＬ　ａ　−６８ｐｐｍ　に２位メチレン
水素の巾広い単線、３．８０ｐｐｍ　にテトラゾ−２部
メチル水素の単線、４．２６ｐｐｍ　　にクロロアセチ
ル基水素の単線、５．Ｏ４ｐｐｍ　に６位水素の二重線
、５−９２ｐｐｍ　　Ｋ７位水素の四重線、６．９４ｐ
ｐｍ　　にメチン水素の単線、７．２０−７．６０ｐｐ
ｍ　にベンゼン環水素の多重線、７．９０ｐｐｍ　　に
チアゾ−／Ｉ１５位水素の単線、８．４５ｐｐｍ　　に
７位アミド水素の二重線共鳴線を示す。 実施例４９゜ ７β−（α−エトキシイミノ−Ｃ２−（クロロアセチル
アミノ）チアゾ−／Ｌ’−４−イル〕アセトアミド）−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒドリ
ルエステＡｚ２．２ｇをテトラヒドロフフン２０ｗ１に
溶解する。チオ尿素５５０１１ｖをエタノ−／ｌ’　２
０　ｍｌに溶解し上記の耐液に加エル。トリエチルベン
ジルアンモニウムプロミド５０ダを加えたのち、室温で
２０時間攪拌する。 反応液を濃縮した後、残渣を酢酸エチル−テトラヒドロ
ンフン混合溶媒に溶解し、次酸水素ナトリウム水で洗浄
、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後得られ
た粉末をクロロホルムおよびエーテルで洗浄し乾燥する
と７β−〔α−エトキシイミノ−（２−アミノチアゾー
ル−４−イＡ／）アセトアミド）−，３−（１−メチ１
ｖ−１■−テトラゾ−／ｌ／−５−イルチオメチ／Ｌ／
）−３−セフェム−４−力ｙボン酸ベンツヒドリルエス
テルが１゜０４７Ｆ得られる。収率５２．９％。 氷晶の核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、重クロロホ
ルム＋ｄ６−ＤＭ８０　（３：　１　）中）は、１゜’
ａ　８　ｐｐｍ　　にエチル基メチル水素の三重線、３
゜７８　ｐｐｍ　に２位メチレン水素の巾広い単線、３
３−９０ｐｐ　　にテトラゾール部メチル水素の単線、
４４−３８ｐｐ　にエチル基メチレン水素の四重線、４
４−３０ｐｐ　に３位メチレン水素の巾広い単線、５５
−１４ｐｐ　に６位水素の二重線、６．００ｐｐｍに７
位水素の二重線、６．８８ｐｐｍ　にメチン水素の単線
、７−　＠　Ｏ−７、６０ｐｐｍ　にベンゼン環水素の
多重線、７．４８ｐｐｍ　にチアゾ−／Ｌ１５位水素の
単線共鳴線を示す。 実施例５０゜ ７β−〔α−エトキシイミノ−（２−アミノチアゾ−Ａ
／−４−イ／Ｌ／）アセトアミド、：］−３−（１−メ
チＡ／−ＩＨ−テトラゾ−μｍ５−イｐチオメチ／Ｉ／
〕−３−セフェム−４−力μボン酸ベンツヒドリμエス
テｗ’ｌ　５０１１Ｆを９０％ギ酸１０ｍ１に溶解した
のち、−１０℃に冷却し亜鉛６５４ｑを加える。この温
度で２０分間攪拌したのち、室温で１０分間攪拌する。 不溶分を枦去したのち、次酸水素ナトリウム水で中和し
、酢酸メチμで抽出する。酢酸メチ２層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去すると４６５１
Ｆの泡沫が得られる。この全量をトリフ１ｖオロ酢酸２
　ｗｌおよびアニソ−ＩＶＯ−５ｓ＋ｌの混合物に溶解
して水冷下３０分間攪拌したのち室温で５分間攪拌する
。全量を濃縮したのち、残留物にエーテμを性用すると
固体が析出する。この固体をエーテμで２回洗浄したの
ち乾燥すると固体が３２０Ｍｇ得られる。 これを過剰の度酸水素ナトリウム水に溶解したのち、ア
ンバーライトＸＡＤ−２カラムにかけ精製する。水で溶
出する両分を凍結乾燥すると７β−〔（２−アミノチア
ゾ−ｔｖ−４−イ／Ｌ／）グリシルアミド）−３−（１
−メチμｍ１■−テトラゾ−Ａ／−５−イルチオメチ／
Ｌ／）　−３−セフェム−４−カμボン酸ナトリウム塩
が得られる。 氷晶は実施例４７．で得られたものと完全に一致した・ 実施例５１゜ α−エトキシイミノ−β−ケト酪酸エチルエステ／ｌ／
１８．７ｇをクロロホルム１００ｇ／に溶解し、水冷下
に臭素１５．９ｇをクロロホルム２０ｇ／に溶解した液
を徐々に滴下する。３０分間攪拌したのち、室温にもど
してさらに１．５時間攪拌する。反応混合物を水洗し、
戻酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄したのち、さらに水
洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後エタノ−
／Ｉ／２５０　ｍｌを加え、チオ尿素１５．２ｇを加え
て２時間還流する。 冷却したのち溶媒を減圧留去し、残留物に水２５０ｍ１
を加えると固体が析出する。これを枦取し、水洗したの
ち乾燥するとα−エトキシイミノ−２−アミノチアゾー
ル−４−イル酢酸エチルエステル臭化水素酸塩１７．９
　ｇが得られる。収率５５％。 元素分析値　ＣｇＨ１４Ｎ３０３８Ｂｒ計算毎：　Ｃ３
，３，３４漬Ｈ４−３５；Ｎ　１２．９６実測値：　Ｃ
３２，５２，Ｈ３，９８＋　Ｎ　１２．９２木品の核磁
気共鳴スペクトμ（１００ＭＨｚ　、　ｄ６−ＤＭ８０
中）は１．３０および１．３２　ｐｐｍに２種類のエチ
ル基メチル水素の三重線、４．２８および４、３７　ｐ
ｐｍに２種類のエチル基メチレン水素の四重線、７．６
３　ｐｐｍにチアゾ−Ａ１５位水素の単線、９、１２　
ｐｐｍにアミノ基水素の巾広い単線共鳴線を示す。 実施例５２゜ α−エトキシイミノ−２−アミノチアゾ−〃−４−イｐ
酢酸エチルエステル臭化水素酸＊２．４１ｇを乾燥Ｍ　
、Ｎ−ジメチルアセトアミド２５ｍ１に溶解し、水冷下
に攪拌しながらクロロアセチルクロリドｔ、４ａｇを加
える。水冷下に８０分間攪拌したのち、室温でさらに８
０分間攪拌する。反応混合物に酢酸メチ／７１５（１ｗ
ｔを加えて、飽和食塩水にて洗浄をくシ返す。酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧留去する
。残留物に水を加えると固化するのでこれを枦取したの
ち乾燥するとα−エトキシイミノ−２−（クロロアセチ
ルアミノ）チアゾール−４−イル酢酸エチルエステＡ／
１．９０ｇが得られる。収率７９優。 氷晶の核磁気共鳴スペクト１ｖ（１００ＭＨｚ　、　ｄ
６−ＤＭ８０中）は１．２４および１．２７　ｐｐｍに
２種類のエチμ基メチル水素の三重線、４．２２　ｐｐ
ｍに重なったエチル基メチレン水素の四重線、４．８０
ｐｐｍにクロロアセチμ基の単線、７．９９ｐｐｍにチ
アゾ−Ａ１５位水素の単線共鳴線を示す。 実施例５８゜ α−エトキシイミノ−２−（クロロアセチルアミノ）チ
アゾ−ｔｖ−４−イル酢酸エチルエステル１．０６ｇを
、カセイカリ０．９４ｇをエタノール４０震ｔおよび水
２ｗｔに溶解した液にけんだくさせ、室温で攪拌すると
１次第に溶解する。室温で４５分間攪拌したのちエタノ
ールを減圧にて留去する。 水冷下に残留物にＩＮ＝塩酸を加えてｐＨ２，０にする
と結晶が析出する。これを枦取し、水洗したのち乾燥す
るとα−エトキシイミノ−２−（クロロアセチルアミノ
）チアゾ−／Ｓ／−４−イル酢酸が０．８８ｇ得られる
。収率９１％。 元素分析［Ｃ，ＩＩＩ、。Ｎ３０４ＳＣ１計算値：　Ｃ
３７，０５苓Ｈ３−４５ｉ　Ｎ　１４．４１実測値：　
Ｃ３７，１７ｉ　Ｈ３，４４ｉ　Ｎ　１４．０９本品の
核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ　、　ｄ６−ＤＭ
ＳＯ中）は１．２８　ｐｐｍにエチル基メチル水素の三
重線、４．２２　ｐｐｍにエチル基メチレン水素の四重
線、４．３２　ｐｐｍにクロロアセチル基の単線、８、
００　ｐｐｍにチアゾ−／Ｉ１５位水素の単線共鳴線を
示す。 実施例５４゜ （１）Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニ
／Ｌ／）チオ尿素５．２３ｇ、α−エトキンイミノ−β
−オキソ−γ−ブロム酪酸エチμ５．３２ｇをエタノ−
１５０ｙｌに溶解しこれにジメチルアニリンａ、ｏａｇ
を加え８０℃の湯浴中で２時間加温し反応させる。エタ
ノールを留去して得られた残留物を酢酸エチｐに溶解し
、希塩酸ついで水で洗浄したのち乾燥する。溶剤を留去
してα−（２−β。 β、β−トリクロロエトキンカ〜ボニμアミノチアゾー
ル−４−イ／し）−α−エトキシイミノ酢酸エチ〜を油
状物として得る。７−８５　ｇ。 （２）　　α−エトキＶイミノー２−（β、β、β−ト
リクロロエトキシカμボニルアミノ）チアゾール−４−
イル酢酸エチルエステＡ／２．００ｇをメタノ−／Ｉ／
４０ｗｔに溶解する。ＩＮ−カセイソーダ２０ｙｔｔを
加えて５０℃で２時間攪拌する。全量を濃縮したのち水
５０５ｇ／を加えて酢酸エチルにて２回洗浄する。水層
を３Ｎ−塩酸でｐＨ２，０にすると白色固体が析出する
。これを枦取し、水洗、乾燥するとα−エトキシイミノ
−２−（β、β、β−トリクロロエトキシカμボニルア
ミノ）チアゾ−μｍ４−イル酢酸１．４０ｇが得られる
。収率７４゜９９６゜元素分析値　Ｃ１ｏＨ１ｏＮ３０
．５Ｃ１３計算値：　Ｃ３０，７５ｉ　Ｈ２，５８暮Ｎ
１０．７６実測値：　Ｃ３０，８７ｉ　Ｈ２，４１，Ｎ
　１０．６６本品の核磁気共鳴スペクトＩｖ（６０ＭＨ
ｚ　、　ｄ６−１Ｍ８０中）は１．１　：３　ｐｐｍに
エチル基メチル水素の三重線、４．０６　ｐｐｍにエチ
ル基メチレン水素の四重Ｂ、４．９０　ｐｐｍにトリク
ロロエトキシ基の単線、７、４０　ｐｐｍにチアゾ−／
Ｌ１５位水素の単線共鳴線を示す。 実施例５５゜ ７α−メトキシ−７β−アミノ−３−デスアセトキシセ
ファロスゲフン酸ｔ−ブチルエステル６．０ｇをＨ，Ｈ
−ジメチルアセトアミド１８０ｇ／に懸濁し、攪拌しな
から２−（β、β、β−トリクロｐエトキシカルボニｐ
アミノ）チアゾール−４−イル−α−ヒドロキシ酢酸サ
イクリックカｐボキシアンハイドフイドの粉末８．２５
ｇを加える。 １時間後酢酸エチＡｚ５００ｇ／を反応物に加えよくふ
ったのち、水ついで５９６　ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩
水で洗浄する。酢酸エチ／Ｌ／Ｍを硫酸マグネシウムで
乾燥後酢酸エチルを留去して粗製の７α−メトキシ−７
β−〔２−（β、β、β−トリクロルエトキシカルボニ
ルアミノ）チアゾ−／ｌ／−４−イμｍｄ−ヒドロキシ
アセトアミド〕−３−デスアセトキシセファロスポラン
酸ｔ−ブチルエステルを油状物として得る。（１０，２
ｇ）。水晶を９０％ギ酸４００　ｔｔｌに溶解し、水冷
攪拌上亜鉛末ｌａｇを加えて２時間反応させる。不溶物
を枦去し炉液に飽和食塩水２００ｇ／を加えて酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を水洗乾燥後酢酸エチルを
留去して粗製の７α−メトキシ−７β−〔（２−アミノ
チアゾ−／Ｌ’−４−イＡ／）−α−ヒドロキシアセト
アミド〕−３−デスアセトキシセファロスゲフン酸ｔ−
ブチルエステルを油状物として得る。 （５，３ｇ）、水晶をトリフ／Ｌ／オル酢酸２５ｘｌ、
アニソ−Ａ／　２５　ｍｌの混合物に水冷下に加え３０
分聞損拌したのち反応物に無水エーテｌｖ２００ｍｌを
性用し析出物を枦取する。枦取した析出物を５９６Ｎａ
　ＨＣＯ３水約ａＯｇ／に溶解し、アンバーフィトＸＡ
Ｄ−２のカラムに通し水で展開溶出し精製して７α−メ
トキＶ−７β−〔（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イ／
Ｉ／〕−α−ヒドロキシアセトアミド〕−３−デスアセ
トキシセファロスボラン酸ナトリウムを粉末状に得る（
５２５Ｉｖ）。 元素分析値　Ｃ，４Ｈ，、Ｏ，Ｎ、　８２Ｎ＆−２Ｈ２
０計算値：　Ｃ３６，６７層Ｈ４，１７１Ｎ１２．２２
実測ｉ！Ｉ　：　ｃ　３６．２３ＨＨ４，Ｉ８ＨＮ　１
１．９７本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、
重トリフ／Ｌ’オル酢酸中）は２．１５　ｐｐｍに３位
メチル水素の、８．４５　ｐｐｍＫ　７位メトキシ水素
の、６．２５ｐｐｍにチアゾ−〜環４位水素のそれぞれ
単線共鳴線を示す。 実施例５６゜ α−メトキシイミノ−β−ケト酪酸エチμ２７、　ａ　
ｇをクロロホルム１２０ゴに溶かし、これに水冷上臭素
２５．３ｇをクロロホルム３０ｘｌに溶かした液を３０
分間で滴下する。その後室温で１時間攪拌し反応させる
。反応物を精度酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した
後有機層を乾燥する。 溶剤を留去して粗製のα−メトキシイミノ−β−ケト−
ｒ−ブロム酪酸エチルを油状物として得る。 水晶全量をエタノ−ＩＶ２５０ｗｌに溶かし、これにチ
オ尿素２４ｇを加えて３時間加熱還流させる。 冷後析出物を枦取しエタノールで洗浄する。得られた結
晶状物質を酢酸エチ／Ｌ／：テトラヒドロフラン（１：
１）混合物３００ｍ１に懸濁し１０９６次酸水素す）Ｉ
Ｊウム水溶液を２００ｇ／加えてよくふシ有機層を分取
する。乾燥後溶剤を留去して得られた結晶をエーテルで
洗浄しα−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ−
／ｌ／−４−イ／Ｉ／）酢酸工千μを得る。１６．８６
ｇ、融点１１２〜１１３℃。 元素分析値　Ｃ８Ｈ工、Ｎ３０３Ｓ 計算値：　Ｃ４１，９１ｉ　Ｈ４，８４実測値：　Ｃ４
１，２０ｉ　Ｈ４，７０核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ−３中）は４、０４　ｐｐｍにメトキシ
水素の単線、７．４４　ｐｐｍにチアゾ−／ｌ／環５位
水素の単線共鳴線を示す。 実施例５７゜ α−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ−ＩＶ−
４−４ル）酢酸エチル１０バ’Ｑジメチルアセトアミド
１００ｍ＋／に溶解し水冷下クロロ酢酸クロリド５．９
１ｇを滴下する。この後室温で１時間攪拌する０反応物
を氷水にあけ酢酸エチルで抽出し有機層を洗浄、乾燥し
溶剤を留去してα−メトキシイミノ−α−〔２−（クロ
ロアセトアミド）チアゾ−７Ｌ／−４−イル〕酢酸エチ
ルを結晶状に得る。１２．６６ｇ、融点８１〜８２℃。 元素分析値　Ｃ０゜ＨＯ２Ｎ３０４８Ｃ１計算値：　Ｃ
，３９，２９ｉ　Ｈ３，９６実測値：　ＣＣ８，７４；
　Ｈ３，５８核磁気共鳴スペクト／’　（６０ＭＨ２，
ＣＤＣｌ３中）は４．１０　ｐｐｍにメトキシ水素の、
４．２４　ｐｐｍにクロロアセチル水素の、７．９４　
ｐｐｍにチアゾール環５位水素のそれぞれ単線共鳴線を
示す。 実施例５８゜ α−メトキシイミノ−α−（２−（クロロアセトアミド
）チアゾ−／Ｌ／−４−イル〕酢酸エチル１２．６６ｇ
を水酸化カリウム１１．７４ｇを水２５ゴとエタノ−Ｉ
Ｖ　５００　ｍｌの混合物に溶かした液に加えて室温で
２０分間攪拌し反応させる。エタノールを減圧下留去し
残留物に水を加えついでＮ−塩酸で酸性にし析出物を枦
取、α−メトキシイミノ−α−〔２−（クロロアセトア
ミド）チアゾ−μｍ４−イル〕酢酸１０．５４ｇを得る
。融点１８２−１８３℃。 元素分析値　Ｃ８■８Ｎ３０４ＳＣ１ 計算値：　Ｃ３４，６０ｉ　Ｈ２，９ｏｕ　Ｈ１５，１
３実測値：　Ｃ３４，５３４Ｈ３，００１Ｎ１４．８０
核磁気共鳴スペクトＩＶ　（６０ＭＨｚ　、　ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ中）は４．００　ｐｐｍにメトキシ水素、４．３
８　ｐｐｍにクロロアセチル水素、８．００　ｐｐｍに
チアゾール環５位水素のそれぞれ単線共鳴機を示す。 実施例５９゜ α−メトキシイミノ−α−Ｃ２−（クロロアセトアミド
）チアゾール−４−イル〕酢酸５５５．４岬を塩化メチ
レン５ｍｌに懸濁し氷冷上五塩化シん４１６、ａＷを加
え３０分間攪拌し反応させる。これにｎ−ヘキサンを加
えて析出物を枦取してα−メトキシイミノ−α−〔２−
（クロロアセトアミド）チアゾ−ｔｖ−４−イル〕酢酸
クロリド塩酸塩６２０岬を得る。 元素分析値　Ｃ８■、Ｎ３０３ＳＣ１２・ＨＣＩ計算ｆ
ｉ＋Ｉ　：　Ｃ２８，８９，Ｈ２，４２，Ｎ　１２．６
３実測＊　：　ｃ　２８．８５ＨＨ２，８１ＨＮ　１２
．６０塩化メチレン６０１１にピリジン２．６６ｇ、７
−アミツセフアロスボラン酸ｔ−ブチルエステＡ’４ｇ
を溶かし、これに上で得られる酸クロリド５．２６ｇを
水冷下に加えついで室温で１時間攪拌する。 反応物にクロロホルム６０１１１を加え、０．５Ｎ−塩
酸で２回ついで水で洗浄、乾燥後溶剤を留去して白色粉
末状の７β−１α−メトキシイミノ−α−〔２−（クロ
ロアセトアミド）チアゾ−Ａ／−４−イル〕アセトアミ
ド１セ７アロスゼラン酸ｔ−ブチルエステ／ｌ１５ｇを
得る。、融点１２６−１２７℃。 元素分析値　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５　ｏ８ｓ２Ｃ１計算ｇＪ
１：　ｃ　４４．９．３ＨＨ４，４６；　Ｎ　１１．９
１実測値：　Ｃ４４，７４ｉ　Ｈ４，６４ｉ　Ｎ　１１
．６１核磁気共鳴スペクトｌ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
中）は１、５０　ｐｐｍＫ　ｔ−ブチル水素の単線、２
．１０　ｐｐｍにアセチル水素の単線、４．１０　ｐｐ
ｍにメトキシ水素の単線、４．２８　ｐｐｍにクロロア
セチμ水素の単線、７．８４　ｐｐｍにチアゾ−μ環５
位水素の単線共鳴線を示す。 実施例６０゜ 実施例５９で得られた７β−（α−メトキシイミノ−α
−［２−（クロロアセトアミド）チアゾ−Ａ／−４−イ
ル］アセトアミドセファロスボフン酸ｔ−ブチ／ｌ／　
ｚ　ステ／Ｌ’　５　ｇ　、チオ尿素９７０．５＊およ
びトリエチルベンジルアンモニウムプロミド２５０Ｗを
エタノ−Ｉｖ２５扉ｌ、テトフヒドロフフン５０（１＋
／の混合物に溶解し、室温で一夜攪拌し反応させる。反
応物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１００解？にあ
け酢酸エチμで抽出、酢酸エチル層から得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し７β−〔α
−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−
４−イ／Ｉ／〕アセトアミド〕セファロスポラン酸ｔ−
ブチμエヌテμを粉末状物質として得る。２．２３ｇ。 氷晶の核磁気共鳴スペクトＩしく　６０　ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ、５中）は１、５４　ｐｐｍにブチル水素、２．Ｏ
８ｐｐｍにアセチル水素、４．１２　ｐｐｍにメトキシ
水素％７．４５ｐｐｍにチアゾール環５位水素のそれぞ
れ単線共鳴線を示す・ 氷晶１．７３８ｇをに’／−Ｉｖ１．６１Ｚ　、　トリ
フルオロ酢酸１６ｍ／の混合物に加えて溶かし室温で２
時間ｉｔ拌したのちエーテル：ヘキサン（１０：１）２
００ｇ／を加え析出物を枦取しエーテルで洗浄し７β−
〔α−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ−ｔｖ
　７４−イル）アセト、アミド〕セファロスポツン酸ト
リフｐオロ酢酸塩を得る。１４５ｇ、。 核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨ２，ＣＦＺ　Ｃ０ＯＨ
中）は１．８５　ｐｐｍにアセチル水素、４．００　ｐ
ｐｍにメトキシ水素、７．７４　ｐｐｍにチアゾール環
５位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。 実施例６１゜ 実施例６０で得られたトリフルオロ酢酸塩４５０〜．炭
酸水素ナトリウム１７０１１ｇを水５ｔｘｌＦＣ溶かし
ＸＡＤ−２カラムに通し水で溶出して７β−〔α−メト
キシイミノ−α−（２−アミノチアゾ−〜−４−イ／Ｌ
／）アセトアミド〕セファロスポラン酸ナトリウムを得
る。１４１１Ｉｇ。融点１６２−１６３°Ｃ（分解点） 元素分析値　Ｃ１６Ｊ　６１１５０７８２Ｎａ　’２Ｈ
２０計算値：　Ｃ：１ｍ７．４．３ｉ　Ｈａ、９１ｉ　
Ｎ　１’１．６４実測ｉ１ｉ　：　Ｃａ７．１０．　）
Ｉ　４．１１＋　Ｎ　１，３．３４核磁気共鳴スペクト
ｌ（１００ＭＨ２，Ｄ２０中）は２、１７　ｐｐｍにア
セチル水素、４．１３にメトキシ水素、７．５８　ｐｐ
ｖ＋にチアゾ−ｐ環５位水素のそれぞれ単線共Ｉ！＆ｓ
脈を示す・ 実施例６２゜ 水１０＊Ｊに１−メチＩｖ−５−メルカプトーＩＨ−テ
トラゾ−／Ｌ／２７２■、炭酸水素ナトリウム５５５１
１ｇ、）ジエチルベンジルアンモニウムプロミド６８Ｗ
ｅ溶かし、これに実施例６０で得られたトリフルオロ酢
酸塩１ｇを加えて溶かし窒素気流中６０℃で６時間反応
させる。冷後ＸＡＤ−２カラムに通し水、ついで２．５
％エタノ−ｐで溶出し７β−〔α−メトキシイミノ−α
−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イ／Ｉ／）アセト
アミド〕−３＝（１−メチｙｖ−ＩＨ−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウムを得る。融点１７４−１７５℃（分解点）元
素分析値　Ｃｉａ　Ｈ１ａＮ９０５Ｓ３Ｎａ６２ＨｇＯ
計算値：　Ｃ３３，７４，Ｈ３，５４，Ｎ　２２．１３
実測値：　Ｃ３４，２５＋Ｈ３，８１；　Ｉｔ　２１．
６９核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ　、　Ｄｚ　
Ｏ中）は４、１０　ｐｐｍＫ　Ｎ−メチル水素、４．１
４　ｐｐｍにメトキシ水素、７．５０　ｐｐｍにチアゾ
ール環５位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。 本実施例の反応で少量の７β−〔α−メトキシイミノ−
α−（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イ／Ｌ／）アセト
アミドクー３−デスアセチμセフアロスポツン酸ナトリ
ウムを副生じた。融点１９５−１９６℃（分解点） 元素分析値　Ｃ１４ＨＩ３　Ｎ５０６５２Ｎａ　’　ａ
Ｈ２０計算値：　Ｃ３４，３５ｉ　Ｈ４，１１ｉ　Ｎ　
１４．３０実測値：　ＣＣ４，４１ｉ　Ｈ４，１３１Ｎ
　１３．１４核磁気共鳴スペクト／’　（６０ＭＨｚ、
Ｄ２０中）は４、０４　ｐｐｍにメトギシ水素、７．４
６　ｐｐｍにチアゾール環５位水素のそれぞれ単線を、
８．５２　ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線共鳴を示
す。 実施例６８゜ ７−アミノ−３−（１−メチ／ｌ／−ＩＨ−テトラ’１
−ＡＩ−５−イルチオメチμ）−３−七フエムー４−カ
ルボン酸８．４ｇをジメチルアセトアミド２５Ｍ１Ｋ懸
濁し攪拌しつつ、これにα−メトキシイミノ−α−（２
−（クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル〕酢酸
クロリド塩酸塩２．０ｇを加えて室温で１２時間攪拌す
る。反応物を水にあけ酢酸エチルで抽出し、水洗乾燥後
溶剤を留去し得られる残留物に酢酸エチルを加えて少量
の不溶物を枦去する。炉液を減圧下濃縮して粗製の７β
−１α−メトキシイミノ−α−（２−（クロロアセトア
ミド）チアゾ−／Ｌ／−４−イル〕アセトアミド）−３
−（１−メチ／Ｌ’−Ｌ　Ｈ−テトラゾール−６−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−力ｐボン酸を油状物
として得る。１．１１４ｇ。氷晶全量をエタノ−／Ｌ／
：テトラヒドロフラン（１：１）２０ｇ／に溶かし、こ
れにチオ尿素４３０岬を加えて１５時間室温で攪拌する
。反応物を減圧上乾固したのち水１０ｇ／を加えて攪拌
すると不溶物が析出する。これを枦取し１０％次酸水素
ナトリウム水溶液に溶かしＸＡＤ−２カラムに通し水、
ついで２．５％エタノールで溶出して７β−〔α−メト
キシイミノ−α−（２−アミノチアゾ−ｙｖ−４−イル
）アセトアミド、：］−，３−（１−メチ／Ｉ／−ＩＨ
−テトフゾ−Ａ／−５−イルチオメチ／Ｌ’）　−３−
セフェム−４−力μボン酸ナトリウムを得る０本品は実
施例６２で得られるものと同一である。 実施例６４゜ α−エトキシイミノ−α−（２−（）リクロルエトキシ
カルボニｐアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチル
エステ／Ｉ／１０．４５ｇを１０９６塩酸−エタノール
溶液に溶かす。これに５４ｐｄ−Ｃ８、Ｏｇを加え常温
常圧で接触還元する。２当量の水素吸収後、反応液の触
媒を枦去して除き得られる母液を減圧乾固するとα−ア
ミノ−α−〔２−（トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾ−／Ｉ／−４−イル〕酢酸エチルエステル・
塩酸塩を７．４１ｇ（７２％）得る。この塩酸塩を酢酸
エチルにけんだくし飽和重曹水で処理し、水洗し硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると６．９ｇの油
状物が得られる。この油状物をＮ　、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド６０ゴに溶解し、これにテトラメチルグアニ
ジン４．２ｇついで、ｔ−ブチルオキシカルボニルアジ
ド８．９４ｇを加えて、１５時間室温で攪拌する０反応
液を水に性用し酢酸エチルで抽出する。有機層をとＦ）
ＬＭ−塩酸、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルク
ロマトで分離精製しｔ０６ｇ（４６，５＊）の、α−ｔ
−プチルオキシカルボニｐアミノ−α−（２−（）リク
ロμエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸エチルエステμを得る。融点９４−９５℃ 元素分析値　Ｃ０，Ｈ２ｏＮ３０６ＳＣ１３計算値：　
Ｃａ？、７９ｉ　Ｈ４，２３；　Ｎ　８．８１実測値：
　Ｃ３７−６４；Ｈ４゜２８ｉ　Ｎ　８．７３実施例６
５゜ α−ｔ−ブチ〜オキシカルボニμアミノ−〔２−（トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ−Ａ／−４−
イル〕酢酸エチルエステ／Ｉ／２．８０ｇを９０９６ギ
酸６０ｇ／に溶解し水冷下撹拌する。これに亜鉛末２．
８０ｇを加え１時間反応する。反応液の亜鉛末を戸去し
て得られる母液を水に性用し酢酸エチルで抽出する。有
機層をとり飽和重曹水、水で洗浄し硫酸゛マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去しα−１−ブチμオキシカμポ
ニ／ｌ／アミノ−α−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４
−イＡ／）酢酸エチルエステｐの結晶１．２６ｇ（７１
，２％）得る。 融点１４．３−１４４℃ 元素分析値　Ｃ工２　Ｎ１９　Ｎ３　ｏ４ｓ計算値：　
Ｃ４７，８３ｉ　Ｈ６，３５ｉ　Ｈ１３，９４実測値：
　Ｃ４７，７９；　Ｈ６，２７纂Ｈ１ｍ、７０実施例６
６゜ α−ｔ−ブチμオキシカルボニμアミノ−α−（２−ア
ミノチアゾ−／Ｉ／−４−イＩＬ／）酢酸エチルエステ
／Ｉ／１．２６ｇをＮ、Ｈ−ジメチルアセトアミド５ｘ
ｌに溶解し攪拌する。これにクロロアセチルクロリド７
０８ｑを加えて室温で１時間攪拌する。 反応液を水に注加し酢酸メチｐで抽出する。有機層をと
夛飽和重曹水、水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去しα−ｔ−プチルオキシカルボニ〜アミノ
−α−［２−（クロルアセトアミド）チアゾ−Ａ／−４
−イル〕酢酸エチルエステルの結晶を１．４３５ｇ（９
０，８％）得る。融点１９２−１９３℃ 元素分析値　Ｃ，Ｈ２ｏＣＩＮ３０．８計算値：　Ｃ４
４，５０ｉ　Ｈ５，３４（Ｈ１１，１２実測値：　Ｃ４
４，８７纂Ｈ５，５５；Ｎ　１０．９４実施例６７゜ α−ｔ−プチルオキシカルボニ〜アミノ−α−〔２−（
クロルアセトアミド〕チアゾ−／Ｌ／−４−イル〕酢酸
エチルエステＩｖ９２０１ｍｇ’ｅエタノール２０ｍｌ
Ｋｍ解する。これに水酸化カリウム６８１ダを含む水１
．４　ｍｌを加え室温で１５分間攪拌する。 反応液を減圧乾固し得られた残渣を水にとかし、ＩＮ−
塩酸でｐＨ２，０にし酢酸エチルで抽出する。 有機層をとり水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去し、α−ｔ−プチルオキシカルボニμアミノ
−α−（２−（クロルアセチルアミノ）チアゾ−１ｖ−
４−イル〕酢酸の結晶を６９０呼（８１％）得る。融点
１６９−１７０℃（分解点）元素分析値　Ｃ，２Ｈ□６
ＣＩＮ３０．８計算値：　Ｃ４１，２１，Ｈ４，６１，
Ｎ　１２．０１実測値：　ｃ　４１．４０；　Ｈ４，６
８纂Ｎ１１．７４実施例 α−ｔ−ブチルオキシカｐボニμアミノ−α−Ｃ２−（
クロロアセトアミド）チアゾ−１ｖ−４−イル〕酢酸３
４９〜を塩化メチレン５ｇ／に懸濁し、これに五塩化シ
ん２４９ｍｇを加えて室温で攪拌する。一方、７β−ア
ミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−４／−５−
イμチオメチ／Ｌ／）−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフエニμメチμエステ／Ｌ／４９４ηを塩化メチレン
５解ｌに溶かし、これにピリジン４７４′ｑを加えつい
で上記の反応液を滴下する。滴下後室温で１時間攪拌を
続けたのち反応液を０．５Ｎ−塩酸、ついで水で洗浄し
乾燥する。溶剤を留去して得られる油状物をｙリカゲμ
クロマトグフフイで分離し７β−（α−ｔ−ブチルオキ
シカμボニ〜アミノ−α−（２−（クロロアセトアミド
）チアゾ−１ｖ−４−イル〕アセトアミド）−ａ−（ｉ
−メチ／ｌ／−ＩＨ−テトラゾ−／Ｉ／−５−イｐチオ
メチ／Ｌ／−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニμ
メチルエステμが得られる。 ５１３ｑ、水晶４０７ｗＩｇをテトフヒド’Ｃ’７’：
）：／−エタノ−ｙ（１：１）の混合物４０＊／に溶か
し、これにチオ尿素１５２ｑを加えて室温で１５時間攪
拌する。反応液を減圧下濃縮して得られる残留物を酢酸
メチｐに溶かし水洗したのち乾燥する。 溶剤を留去して得られる油状物をトリフルオロ酢酸−ア
ニソール（１０：１）の混合物５１１／に溶かし室温で
２時間反応させる。反応液をエーテル５０ｘｌに注加す
ると結晶状の物質が析出する。これを沖取し７β−〔（
２−アミノチアゾール−４−イル）グリシルアミド〕−
，３−（１−メチル−１■−テトラゾ−Ａ／−５−イル
チオメチＡ／）−ａ−セフェム−４−力ｐボン酸トリフ
ルオロ酢酸塩が得られる。水晶を５９６Ｍｅ酸水素ナト
リウム水溶液に溶かしＸＡＤ−２カラムに通し水で溶出
精製し７β−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）グ
リシルアミド）−３−（１−メチ／Ｉ／−ｔＨ−テトラ
ゾ−４／−５−イルチオメチ／Ｌ／）−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム塩が得られる。１０３ダ。水
晶は実施例４７で得られたものと一致した。 実施例６９゜ ２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イルグリシンメチルエス
テ／Ｉ／１１ｇをジメチルアセトアミド１００ｄに溶か
し、水冷下これにクロロアセチルクロリド１７ｇを４０
分闇に滴下、この後、室温で−夜攪拌する。反応物に氷
水２００ｇ／を加え酢酸エチルで抽出。有機層を水洗、
乾燥後濃縮して２−クロロアセトアミドチアゾ−Ｉｖ−
４−イ／１／Ｎ−クロロアセチルグリシンエチルエステ
μを無色結晶状に得る。１４．８ｇ。融点１０２．５−
１０８．５℃ＮＭＲ（ｐｐｍ、６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３
）：４．１６　（２Ｈ，ｓ。 ＣＩＣＨＪＩＣＯ）、４−３２（２Ｈ，８，ＣＩＣＨ２
ＣＯ）　、　５．７４　（ＩＨ。 実施例７０゜ ２−クロロアセトアミドチアゾーμｍ４−イルＮ−クロ
ロアセチルグリシンエチルエヌテＡ／８．５４ｇをエタ
ノ〜／Ｌ’　３０　ｍｔに溶かし、これに水冷下水酸化
カリウム１．６８ｇを水１５ｇ１に溶かした液を滴下し
１５分間攪拌する。エタノールを減圧下留去し残留物に
１０％塩酸を加えて酸性にしたのち酢酸エチルで抽出す
る。水洗、乾燥後酢酸エチルを留去して２−クロロアセ
トアミドチアゾ−〜−４−イ／Ｌ／Ｎ−クロロアセチル
グリンンを無色結晶状に得る。２．．３８　ｇ　、融点
１８４−１８６℃ＮＭＲ（ｐｐｍ、６０ＭＨｚ、ｄ６−
ＤＭＳＯ）：４．３６　（２Ｈ，ｓ。 ＣＩＣＨｇＣ０）、４．５８（２Ｈ，ｓ、ＣＩＣＨ２Ｃ
０）、５．６６（ＩＨ。 実施例７１゜ ２−クロロアセトアミドチアゾ−）ｖ−４−イルＮ−ク
ロロアセチルグリシン７５２ｑを塩化メチレン１０ｇｔ
に懸濁し、これに五塩化りん４９９ｑを加え均一な溶液
を得るまで室温で攪拌する。一方、７β−アミノ−３−
（１−メチ／ｌ／−ＩＨ−テトフゾ−Ａ／−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−力μボン酸６００１１
ｇをジメチルアセトアミド１０露ｌにｍｓし、これに上
記溶液を加え室温で５時間攪拌する。反応物を氷水５０
ｔｘｌにあけ１０９６塩酸で酸性にしたのち酢酸エチル
で抽出する。水洗、乾燥後溶媒を留去して粗製の７β−
〔〔２−クロロアセトアミドチアゾ−／ｌ／−４−イＡ
／）−Ｎ−クロロアセチルグリシルアミド〕−３−（１
−メチ／Ｌ／−ＩＨ−テトラゾ−ｙｖ−５−イルチオメ
チＩｖ）−ａ−セフェム−４−力μポン酸を油状物とし
て得る。氷晶全量をエタノール１ｏ。 ｔｘｌに溶かし、チオ尿素４５６呼を加えて室温で１５
時間攪拌したのちエタノールを減圧下留去し残留物を５
９６次酸水素ナトリウム水溶液に溶かす。 これをＸＡＤ−２カラムに通し水で溶出し７β−〔（２
−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イ／Ｌ／〕グリンルアミ
ド）−３−（１−メチＩｖ−ＩＨ−テトラゾール−５−
イルチオメチｔｖ＞−ａ−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩を得る。１１３ＩＩｇ。水晶は実施例４７で
得られた本のと一致した。 実施例７２゜ （１）α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−（２−
アミツチアゾールー４−イ〜）酢酸（寮ＩＦｉ例６Ｂで
得られる）１．０４７ｇをテトラヒドロンラン４０ｗ１
にとかし、トリエチルアミンａ　ｏ　ａ　ｓｐヲ加ｔて
一１０℃に冷却し、これにクロロギ酸イソブチｐ４０８
Ｉｖを滴下する。−１０℃で１時間攪拌する。 これを７−アミノセファロスポラン酸８１６１ｖ。 トリエチルアミンａ　Ｏａ＊を含む５０９６水性テトラ
ヒドロフラン２０ｍ１ｌｌＣ氷冷下滴下する。この後水
冷下１時間、ついで室温で１．５時間攪拌したのち反応
液を水５０ｍ／にあけ、ＩＮ−塩酸でｐＨ２とし酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を水洗。 乾燥後濃縮して７−〔α−ｔ−ブチルオキシカμボニル
アミノ−（２−アミノチアゾ−ｙｖ−４−イ〜）アセト
アミド〕セファロスポラン酸を油状物として得る。氷晶
全量をテトラヒドロンラン１５ゴ、エタノ−１ａ　Ｏｍ
ｌの混合物にとかし、これにチオ尿素６１０岬を加えて
１５時間室温で攪拌する。反Ｅ３液を減圧下濃縮し、残
留物に少量の水を加えて析出物を沖取し、ついでこれを
５％戻戻水水素ナトリウム水溶液とかし、アンバーライ
トＸＡＤ−２のカラムに通して精製し７−〔α−１−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−（２−アミノチアゾール
−４−イ／Ｉ／）アセトアミド〕セファロスポツン酸ナ
トリウムを白色粉末状に得る。１６０１１元素分析値　
ＣＢ　ｏＨ２４Ｎ５　’ＯＢ　Ｓ２　Ｎａ　”　３Ｈ２
０計算値　Ｃ’、３９．７９．　Ｈ，５，００，Ｎ、１
１．６０実測値　Ｃ，１９，８０ｉ　Ｈ，４，１１；　
Ｎ、１１．１２ＮＭＲＸベクトル（６０ＭＨｚ　、　Ｄ
２０中）　：　１．４３ｐｐｍ（９Ｈ、シングレット、
　ｔ−Ｃ４Ｈ０）、２．０７　ｐｐｍ（：ａＨ，シング
レット、０ＣＯＣＨ３）、８．５０ｐｐｍ（２Ｈ，クワ
μチット。 ２−ＣＨ２）　、　４．８０　ｐｐｍ　（２Ｈ，クワル
テット、　３−ＣＨ２）。 ５．１０　ｐｐｍ（１１Ｈ、ダブレット、　６−Ｈ）　
、　５．１６　ｐｐｍ（ＬＨ。 シングレット、−ＣＨ−）、５．７５ｐｐｍ（ＩＨ，ダ
ブレット。 ７−Ｅ（）、６．７２ｐｐｍ（ＩＨ，シングレット、チ
アゾ−／ｌ１５−Ｈ） （２）上記（１）で得られる７−〔α−ｔ−ブチルオキ
シカｌレポ二μアミノ−（２−アミノチアゾ−／ｖ−４
−イ／ｌ／）アセトアミド〕セ７アロスポツン酸ナトリ
ウム９．６４ｇ、２−メチ／Ｌ’−１，３，４−チアジ
アゾ−／Ｌ／−５−チオ−ｐのカリウム塩２．７ｇ。 トリエチルベンジルアンモニウム３０ηを水１５０ｗ１
にとかし％６０℃で６時間攪拌する。不溶物を枦去し、
炉液をアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通して精製
し７−〔α−ｔ−プチルオキシカルボニμアミノ−（２
−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イ／Ｉ／）アセトアミド
）−３−（２−メチ／１’−１ｊ８゜４−チアジアゾ−
／Ｌ’−５−イ／Ｉ／）チオメチＩｖ−１−セフェムー
４−カルボン酸ナトリウムを白色粉末状に得る。１．７
０８Ｆ、重量全量を酢酸２０Ｉｌ／にとかしたのち、塩
化水素を飽和した酢酸１３ｔｅｌを加え１５分間攪拌す
る。析出物をｐ取し酢酸、ついでエーテルで洗浄して７
−（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イルグリシルアミド
）−３−（２−メチ／Ｌ’−１，３，４−チアジアゾ−
／ｌ／−５−イ／Ｌ／）チオメチ／ｌ／−３−セフェム
−４−カルボン酸　２塩酸塩を白色粉末状に得る。 元素分析値　ＣＨＮＯ８・２ＨＣ１・３．５Ｈ２０１６
１７７４４ 計算値　Ｃ，３０，２４；　Ｈ，４，１２；　Ｎ、１５
．４３実測値　ｃ、３０．Ｉ４；　Ｈ，３ＪＯ；　Ｎ、
１４．７７ＮＭＲスペクト／’　（６０Ｍ　Ｈｚ　ｌＤ
２０　中）：　２．６５ｐｐｍ（３Ｈ，シングレット、
チアジアゾ−Ａ／２−ＣＨ５）。 ５．１５ｐｐｍ（１１，ダグレット、６−Ｈ）、５．７
０ｐｐｍ（ＩＨ，ダブレット、７　　Ｈ）、７．２０ｐ
ｐｍ（ＩＨ。 シングレット、チアゾール５−■） 実施例７３ 実施例７２の（２）の２−メチ／Ｌ’−１，３，４−チ
アジアゾ−１ｖ−５−チオールの代シに１．２．３−Ｉ
Ｈ−）リアシー／Ｌ／−５−チオ−／Ｌ／を用い同様の
反応を行ない７−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イ
ルグリシルアミド）−３−（１，２，３−ＩＭ−トリア
シー／ｌ／−５−イｐ）チオメチ／Ｌ／−３−セフェム
−４−カルボン酸・３塩酸塩を白色粉末状に得る。 元素分析値　Ｃ工、Ｈ工。Ｍ８０４Ｓ３・３１（Ｃ１・
Ｈ２０計算値　ｃ、３０．２３＋　ａ、３．５５＋　Ｎ
、１８．８０実測値　Ｃ，３０，４５＋　Ｈ，３，３２
；　Ｌ１８．８５ＮＭＲスペクト／’　（６０Ｍ　ＨＺ
　、Ｄ２０中）：５．１０ｐｐｎ（ＩＨ，ダグレット、
６−Ｈ）、７．１６ｐｐｍ（ＩＨ。 シングレット、チアゾ−／１１５−　Ｈ）　、　７　、
９５ｐｐｍ（ＩＨ，シングレット、トリアシー／Ｌ’４
−Ｈ）実施例７４ （１）実施例２９の（１）で得られるα−ヒドロキシイ
ミノ−２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イル酢酸エチル
１ｆを水酸化カリウム７８０〜を水１２ｍ１にとかした
液に加え、室温で１時間１５分攪拌する。反応液を濾過
し、炉液に酢酸を加えてｐＨを約５にすると結晶が析出
する。これヲ枦取し水洗してα−ヒドロキＶイミノー２
−アミノチアゾール−４−イル酢酸を結晶状に得る。ｏ
、８ｙ。 元素分析値　ｃ５Ｈ５Ｎ３　ｏ３８ 計算値　ｃ、３２．０８＋　ａ、２．６９；　Ｎ、２２
．４５実測値　ｃ、３２．１１；　ａ、２．７５；　Ｎ
、２２．５ＯＮＭＲスペクト／’　（６０ＭｔＩｚ　、
ｄ６　　ＤＭＳＯ中）ニア、３３ｐｐｍ（２Ｈ＋巾広の
シングレット、ＮＨ３）、７．６３ｐｐｍ（ＩＨ，シン
グレット、チアゾ−７ｙ５−Ｈ）（２）重量０．７ｆｔ
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに加え、水冷下
これにクロロアセチルクロリド０．９２ｆ’を加える。 ついで室温で１．５時間撹拌したのち氷水にあけ酢酸エ
チルで抽出する。 酢酸エチ／ｌ／層を水洗、乾燥後ｍ縮してα−クロロア
セチルオキシイミノ−２−クロロアセトアミドチアゾ−
Ａ／−４−イル酢酸を粘稠な油状物として得る。０．９
ｇ （３）水晶全量ヲテトラヒドロフフン４Ｑｙｘｌにとか
し撹拌下、−１０℃に冷却しこれにトリエチルアミン０
．２６８Ｆとクロロギ酸イソブチ／Ｌ’０．３６ｆ１ｆ
ｔ加えて２時間反応させる。これにトリエチルアミン０
　、２６８Ｈｇと７−アミノ−３−（１−メチ／ｌ／−
ＩＨ−テトラゾ−／ｌ／−５−イｙｖ＞チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸０．８７Ｆを５０％水性テ
トラヒドロ７ラン２０ｒ／にとかした液を加え、水冷下
１時間、ついで室温で２時間攪拌する。減圧下テトラヒ
ドロ７ランを留去し残留物に水２０＋／を加え酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチ／ｌ／層を水洗、乾燥後ＷＡ縮
して７−（α−クロロアセチルオキシイミノ−２−クロ
ロアセトアミドチアゾ−／Ｌ／−４−イ／Ｉ／）アセト
アミド−３−（１−メチＡ／−Ｉ　Ｈ−デトフゾー／Ｌ
／−５−イ／Ｌ／）チオメチ／Ｌ／−３−セフェム−４
−カルボン酸ヲ油状物として得る。 （４）水晶全ａｔテトラヒドロフフン１５＊／にとかじ
、これにチオ尿素０．２８Ｆと酢酸ナトリウム−３水塩
０．５０ｆとを加え、室温で５時間攪拌する。 析出物を枦取しエーテμで洗浄したのち水２０ｍ１に加
え、次数水素ナトリウムを加えてｐＨを７．０にし、ア
ンバーライトＸＡＤ−２０カラムに通して精製して７−
（ａ−ヒドロキシイミノ−２−アミノチアゾ−／Ｌ’−
４−イ／Ｌ／）アセトアミド−３−（１−メチ／Ｌ’−
Ｉ　Ｈ−テトラゾ−／ｌ／−５−イ／Ｌ／）チオメチ／
ｌ／−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムを得る
。 元素分析値　Ｃ１５Ｈ１４Ｎ９０５３３　Ｎａ・２Ｈ２
０計算値　Ｃ，３２，４３；　ｕ、３．２６；　Ｎ、２
２．６９実測伯　ｃ、３２．口ＨＬ３．４１；　Ｌ２２
．３５Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨｚ　、ｄ６−ＤＭ８０）
δ：　３．４３＆　３．６７（ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＋
２−Ｃｌ２）、　　３−９５（ｓ＋テトツゾール−ＣＨ
３Ｌ　４．３１＆４．４６（ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈ２，３
−ＣＨ２）　、５．０４（ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ　、６−Ｈ
）。 ５．７５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、７−Ｈ）、７．２０（ｂｒ
、ＮＨ３）。 ７．５１（ｓ、チアゾ−Ａ１５−Ｈ）　、　９　、２２
（ｄ　、、Ｔ＝９Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ） 実施例７５ 実施例Ｔ４の（３）の７−アミノ−３−（１−メチ／ｌ
／−Ｉ　Ｈ−テトラゾ−〜−５−イ／Ｌ／）チオメチル
−３−セフェム−４−力〃ボン酸の代ルに７−アミツセ
７アロスボラン酸を用い、実施例７４の（３）、（４）
と同様の反応を行ない７−（α−ヒドロキシイミノ−２
−アミノチアゾ−Ａ／−４−イ／Ｌ／）アセトアミド−
３−アセトキシメチ／Ｌ／−３−セフェム−４−力！ボ
ン酸ナトリウムを得る。 実施例７６ ７−アミノ−３−（４−カルバモイルピリジニウム）メ
チＡ／−３−セフェムー４−カルボン酸２塩酸塩４０８
ダと炭酸水素ナトリウム４２０ｗｇとをテトラヒドロフ
ラン２０ｇ／と水２０＋ｗ／からなる混合物に溶かし水
冷Ｔｂき混ぜる。これにａ−メトキシ−α−〔２−（ク
ロロアセトアミド）チアゾール−４−イル〕酢酸りロリ
ド塩峻塩３３２ダを加えたのち、水冷下３時間ついで室
温で４０分間かき混ぜる。反応液を減圧下濃縮し、テト
ラヒドロフランを留去して得られた水溶液にチオ尿素１
０（ｌｌｊＦを加えて室温で４時間かき混ぜる。炭酸水
素ナトリウムで反応液のｐＨを６．０にしたのちこれを
アンバーライト・ＸＡＤ−２０カラムクロマトグラフイ
ーに付し精製する。１０％エタノール−水で溶出する７
フクシヨンを凍結乾燥して７β−〔ａ−メトキシイミノ
−α−（２−アミノチアゾ−ｌＬ／−４−イ／Ｉ／）ア
セトアミド〕−３−（４−力μパモイｐピリジニウム）
メチＡ／−３−セフェム−４−力μボキシレートを粉末
状に得る。 元素分析値　Ｃ２０Ｊ９”７０６　Ｓｌ　”　２．５Ｈ
２０計算値：　Ｃ４２，７０；　Ｈ４，３０＋　Ｎ　１
７．４３実測（ｍ　：　ｃ　４２−８８；　Ｈ４，１６
；　Ｎ　１７．１９核磁気共鳴スペクト／Ｌ／（９０Ｍ
　Ｈｚ　ｔ　Ｄ　２０中）は３．４０ｐｐｍに２位メチ
レン水素の四重線。 ３．９９ｐｐｍにメトキシ水素の単線、５．２０ｐｐｍ
と５　、７７　ｐｐｍに５位水素と６位水素のそれぞれ
二重線、５．５０ｐｐｍに３位メチレン水素の四重線、
７．３７ｐｐｍにチアゾール環５位水素の単線、８．３
２ｐｐｍと９．０９ｐｐｍにピリジン環水素のそれぞれ
二重線共％を示す。 実施例７Ｔ Ｔβ−〔ａ−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ
−／Ｌ’−４−イＪＬ／）アセトアミド〕セフ１０スポ
ラン酸ナトリウム２５５ｗｇと２−メルカフ。 トピリミジン８０ｑと脚数水素ナトリウム４６ダとをテ
トラヒドロフラン２ｍｌと水２５ｇ／からなる混金物に
溶かし、これを６０℃で５時間かき混ぜる。 冷後反応液のテトラヒドロフランを微圧下留去して得ら
れる水７＃液ヲアンバーライト・ＸＡＤ−２０カラムク
ロマトグフフイーに付しＭ％する。５％エタノール−水
で溶出する７ラクシ目ンを凍結乾燥してＴβ−〔ａ−メ
トキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ−μｍ４−イｌ
Ｌ／）アセトアミド〕−３−（ピリミジン−２−イ／Ｌ
／）チオメチ／ｖ−３−セフェムー４−カルボン酸　ナ
トリウムヲ粉末状に得る。 元素分析値　Ｃ□５ＨｘａＮ７０５３３　Ｎ＆”３Ｈｚ
　Ｏ計算値：　Ｃ３７，口５；　Ｔｌ　３．８０ＨＮ　
１６．８０東測値：　ｃ　３６．８１；　ｉ（３，１８
；　Ｎ　１６．５０核磁気共鳴スペクト／’　（９０１
１Ｈｚ　、Ｄ２０中）は３．４８ｐｐｍに２位メチレン
水素の四重線。 ４　、００　ｐｐｍにメトキシ水素の単線、４．４３ｐ
ｐｍ　　に３位メチレン水素と６位水素のそれぞれ二重
線、　７　、１２　　ｐｐｍと８．５０．ｐｐｍにピリ
ミジン環水素のそれぞれ三重線と二重線、７．４２ｐｐ
ｍにチアゾ−μ環水素の単線共鳴を示す。 −／、？１− １２１５−

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　０式 〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基または水
   酸基を、Ｒ２はアミノ基または水酸基あるいはこれらに
   変換できる基を、Ｒ３はメトキシ基またはメトキシ基に
   変換できる基を、Ｒ８は水素またはハロゲンを示す。〕
   で表わされる部分構造を有するセフェムまたはベナム化
   合物、０式〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ
   基または水酸基を、Ｒ２はアミノ基または水酸基あるい
   はこれらに変換できる基を、Ｒ８は水素または−１−、
   、Ａ。 ハロゲンを示す。〕で表わされる部分構造を有するベナ
   ム化合物、または０式 〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基または水
   酸基を、Ｒ２はアミノ基または水酸基あるいはこれらに
   変換できる基を、Ｒ８は水素またはハロゲンを示す。〕
   で表わされる部分構造を有し４位にエステル化されたカ
   ルボキＳ／／Ｌ／基を有する七フエム化合物。
2. （２）式 〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基または水
   酸基を、Ｒ２はアミノ基または水酸基多るいはこれらに
   変換できる基を、Ｒ３はメトキシ基またはメトキシ基に
   変換できる基を、Ａは式（式中、Ｒ４は水素または求核
   性化合物残基を示す）で表わされる基を示す。〕で表わ
   される特許請求の範囲！（１）項の■記載のセフェムま
   たはベナム化合物。
3. （３）式 〔式中　Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基または水
   酸基を、Ｒ３は水素、メトキシ基またはメトキシ基に変
   換できる基を、Ｒ５は保護されていてもよい水酸基を、
   Ｒ８ｄ水素またはハロゲンを示す。〕で表わされる部分
   構造を有し４位にエステル化された力μポキＳ／Ａ／基
   を有する特許請求の範囲第（Ｘ）項の■記載のセフェム
   化合物。