JPS61126076A - ３−（１−ピペリジニルメチル）フエノ−ルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、３−（１−ピペリジニルメチル）フェノール
の製造方法に関するものである。さらに詳シくは、３−
ヒドロキシベンズアμデヒドとピペリジンとの還元アミ
ｌ化反応において、触媒としてラネーニッケル、または
ラネーコバルトを使用することからなる３−（ｌ−ピペ
リジニμメチ／Ｌ／）フェノ−〃の製造方法に関するも
のである。

この化合物は、医薬品、例えばヒスタミンＨ２拮抗作用
を有する下記式（Ａ）で示される化合物（抗潰瘍剤）の
合成中間体として有用である（特開昭５６−７７６０号
および同５６−１１５７５０号参照）。本発明方法、お
よび本発明方法で得られる化合物（１）と医薬として有
用な化合物（Ａ）との（Ａ）Ｎ−（３−（３−（１−ピ
ペリジニルノチｌし）フエ／キシ〕１０ピｗ〕アセトキ
シアセトアミド従来技術並びに本発明が解決しようとす
る問題、車重 従来、３−（１−ピペリジニルメチルラフエノールの製
造方法として、３−ヒドロキシベンズアルデヒドとピペ
リジンとの還元アミノ化反応を利用する方法が知られて
いる。例えば、３−ヒドロキシベンズアルデヒドとピペ
リジンとを溶媒中で混合した後、パラジウム／炭素触媒
上で水素添加する方法が開示されている（特開昭５４−
１６０３９１号）。また、その池の製造例として、３−
ヒドロキシベンズアルデヒド、ピペリジン、および水素
化ホウ素すＩ−ＩＪウムを溶媒中で混合し、−夜装置し
た後、抽出、濃縮、再結晶等の工程を経て製造する方法
が開示されている（特開昭５６−１１５７５０号〕。し
かしながら、前者は、高価な金属水素化触媒を使用して
いるにもかかわらず収率が３７％と低く、後者もまた、
高価な水素化剤である水素化ホウ素ナトリウムを化学量
論以上使用し、かつ長時間反応させているにもかかわら
ず、収率は７４．５％であって、必ずしも満足すべき結
果が得られていない。従って、これらの従来方法は、前
記中間体を工業的に大ｌ生産し、もって（Ａ）で示され
名医薬品の製造原料を供給する、という目的ｆこは適し
ていない。

このような実情に鑑み、本発明者らは、工業化に適した
３−（１−ピペリジニルメチルラフエノールの製造方法
、即ち、低コストであって、しかも短時間内に高収率で
該化合物を製造する方法を、確立すべく種々研究を行な
った結果、意外なことに、従来この種の還元アミノ化反
応には用いられていなかったラネー金属を使用するだけ
でその目的を達し得ることを刈り、本発明を完成した。

即ち、本発明方法によれば、ラネーニッケルまたはラネ
ーコバルトを触媒として用い、適当な溶媒中で３−ヒド
ロキシベンズアルデヒドとピペリジンとを反応させるこ
とにより、高純度の３−（１−ピペリジニルメチル）フ
ェノールを短時間の゛　　内に高収率で得ることができ
る。加えて、本発明方法により、製造工程を簡略化する
こともできる。

本発明を実施するに際しては、まず３−ヒドロキシベン
ズアルデヒドを溶媒に溶解させ、この溶液をピペリジン
にＯ″Ｃから還流温度の間、望ましくは４０〜８０”Ｃ
で滴下する。

ここで使用しつる溶媒は反応に不活性であれば、いかな
るものであってもよく、例えばメタノールおよびエタノ
ール等のアルコール類、ベンゼン、トルエンおよびキシ
レン等の芳香族炭化水素類、並びにテトラハイドロフラ
ンＳよびジオキサン等の環状エーテル類をあげることが
できる。それらの内、後処理の容易さ及び経済性を考慮
するとメタノールが望ましい。

ピペリジンの使用機は３−ヒドロキシベンズアルデヒド
の１〜１０倍モルであり、１．５〜３．０倍モルである
ことが好ましい。

次に、３−ヒドロキシベンズアルデヒドとピペリジンの
反応液をオートクレーブｌこ移し、ラネーニッケルある
いはラネーコバルト触媒を添加し、進行するが、反応時
間等を考慮して５〜３０重量％使用するのが好ましい。

また、反応温度は、常温から１５０°Ｃの間、好ましく
は５０〜１００″Ｃ９水素圧は１０〜１００＆ｇ／ｃ１
１が適当である。この条件下では、通常０．５〜１．０
時間で理論量の水素を吸収する。その後、通常の後処理
を行なうことにより目的物が得られる。例えば、触媒を
ｐ別後、ｐ液を減圧蒸留して目的物を得ることができる
。また、溶媒にメタノール等を使用した場合はｒ液に水
を添加することにより、高純度の３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノールの白色結晶が析出するので、この
結晶を沖取するだけで容易に目的物を分離することがで
きる。

発明の効果 本発明方法によれば、工業的規模での使用に適したラネ
ーニッケルまたはラネーコバルトを用いて、高純度の３
−（１−＜ペリジニルメチル）フェノールを高収率で得
ることができる（実施例１、参照、８４．６％）。この
収率は従来方法、即ちパラジウム／炭素による方法（３
７％）並びに水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法（ｙ
４．ｓ％、−夜装置）に比べて明らかに上昇している。

また、所要時間も短縮され、生産性及び経済性の著しい
向上が認められる。

さらに本発明方法では、定量的に反応が進行するため、
生成物である３−（１−ピペリジニルメチル）フェノー
ルを溶解しない溶媒であってかつ、使用した反応溶媒と
は混和し得る溶媒を反応系に加えることにより、この生
成物を高純度で結晶化させることができる。例えば、反
応溶媒がメタノールである場合には、水を反応系に加え
るだけで高純度の結晶を得ることができる。この様に、
本発明方法では、生成物を更に精製する必要がなく、従
って製造工程の簡略化を達成することができる。

以上述べた理白で、本発明方法は工業的に極めて価値あ
るものであることが理解されよう。

以下に実施例を示し、本発明の内容を詳しく説明する。

実施例１ 冷却器、温度計、滴下ロート、および攪拌機をそなえた
１ｅ四ツロ反応器にピペリジン１７０．３ｆ（２，０モ
ル）を加え、６０’Ｃに保ち、別途調製した、３−ヒド
ロキシベンズアルデヒド１２２．１！（１，０モル）を
含むメタノール溶液５００　ｒｘｌを滴下ロートより滴
下して加えた。次いで反応器内容物を１４オートクレー
ブ中に移し、ラネーニッケル１ｏｙを加えたのち、水素
圧４０　ｋｇ　／　ｃｌｉ、温度７０°Ｃで接触水素添
加を行なった。約３０分で水素１，０モルを吸収した。

次に内容物を取り出し、ラネーニッケル触媒を沖去した
。漏液に水１ｇを加えると白色結晶が析出した。これを
Ｏ〜５　”Ｃ４こ冷却して十分に結晶を析出させた後、
結晶を戸数し、乾燥して３−（１−ピペリジニルメチル
）フェノールの白色結晶ｘ６２．５Ｆを得た。ガスクロ
マトグラフによジ純度９９゜６％であることが示された
。３−ヒドロキシベンズアルデヒド−こ対する収率は８
４．６％であった。融点は１３５〜６′Ｇで　　　　　
　　１あった。

実施例２ ラネーニッケルの代わりにラネーコバルトを使用し、実
施例１と同様に操作して、３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノールを収率８３．２％で得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）３−ヒドロキシベンズアルデヒドとピペリジンと
   を溶媒中で反応させた後、ラネーニッケル、またはラネ
   ーコバルトの存在下で接触水素添加することを特徴とす
   る３−（１−ピペリジニルメチル）フエノールの製造方
   法。
2. （２）溶媒がアルコール類、芳香族炭化水素類または環
   状エーテル類の中から選ばれるものである第１項に記載
   の方法。