JPS6112892B2 - - Google Patents
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- JPS6112892B2 JPS6112892B2 JP51037878A JP3787876A JPS6112892B2 JP S6112892 B2 JPS6112892 B2 JP S6112892B2 JP 51037878 A JP51037878 A JP 51037878A JP 3787876 A JP3787876 A JP 3787876A JP S6112892 B2 JPS6112892 B2 JP S6112892B2
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
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Description
本発明は、新規な医薬、特に降圧利尿剤として
の二つの既知の活性成分、トリアムテレンとシク
ロチアジドとの新規な組合せを目的とする。 トリアムテレン、即ち２・４・６−トリアミノ
−６−フエニルプテリジン、その性質並びにその
製造法は、1960年11月５日にS.K.F.カンパニー
の名でフランスに出願されたフランス国医薬特別
特許第M1014号に記載されている。 シクロチアジト、即ち６−クロル−３・４−ジ
ヒドロ−３−（２−ノルボルネン−５−イル）−
2H−１・２・４−ベンゾチアジアジン−７−ス
ルホンアミド−１・１−ジオキシドは1961年１月
23日にDr.Karl Thomae GmbHの名でフランス
に出願されたフランス国医薬特別特許第M1367号
の目的物であつて、その特許にはシクロチアジド
の製造法及び性質が記載されている。 トリアムテレン及びシクロチアジドは、その利
尿性及び降圧性のために多年にわたつて人の治療
に使用されてきた。 また、トリアムテレン型の誘導体とチアジド型
の誘導体とを組合せることも知られており、興味
がある。 かくして、例えば、トリアムテレンとベンゾチ
アジドの混合剤が降圧利尿剤としてフランスでジ
テリアン（Diteriam）の名で市販されている。し
かしながら、トリアムテレンとシクロチアジドと
の混合剤は今日まで用いられることは決してなか
つた。しかして、本発明は、活性成分としてトリ
アムテレンとシクロチアジドを含有する医薬とし
ての製薬組成物を目的とする。 これらの組成物は、特に降圧利尿剤として使用
される。 事実、トリアムテレンとシクロチアジドとの新
規な組合せがその成分の既知の性質を考慮しても
非常に大きな興味ある性質を示すことが見出され
た。 シクロチアジドは、刺激的でなくて、電解質を
連続的且つ規則的に排出させる強力で持続性の活
性を有する塩分排泄剤である。 その単独使用では、任意の塩分排泄剤の使用と
同様に、疲労が各種の障害の原因である低カリウ
ム血症をもたらす。 トリアムテレンは、ナトリウム尿排泄及び水尿
排泄を増大させるがカリウム尿排泄を減少させる
利尿剤である。 トリアムテレンは、そのカリウム尿排泄抑制効
果によりシクロチアジドのカリウム尿排泄効果を
相殺せしめる。かくして、トリアムテレンとシク
ロチアジドを含有する組成物の治療上での使用
は、有効的な降圧利用処置（これは長時間を要す
るであろう）を行なわしめると同時に処置中の血
液の満足できる水−電解質平衡を保持することが
できる。 この組合せ、特にシクロチアジド１部に対して
25〜75部のトリアムテレンの割合、さらに特定す
ればシクロチアジド１部に対して50部のトリアム
テレンの割合での混合剤の活性は、水利尿効果及
びナトリウム尿排泄を確実にさせる（両者とも非
常に大きい）と同時にこの組成物が生理学的レベ
ルにもたらされている尿中への除去によるカリウ
ムの非常に有益な節約を可能にしたという意味で
特に顕著であり且つ予期できなかつたものである
ことが立証された。 この活性は、この混合物の毒性がその成分の一
つの毒性を考慮して予期され得る毒性よりも小さ
いことが認められたために、なお一層重要であり
興味があるものである。 事実、本発明に従う組成物のマウスでの経口投
与による毒性は、その成分の一つ、即ちトリアム
テレンの毒性より小さく、他の成分、即ちシクロ
チアジドは毒性でないことが証明された。 これは、本発明に従う組成物の特別の予期でき
なかつた利益をなすものである。 前記の本発明に従う組成物の性質は、以下に記
載するトリアムテレン、シクロチアジド及びそれ
らを含有する組成物を比較する薬理学的研究の結
果から例示される。 これらの興味ある性質は、本発明の目的である
トリアムテレンとシクロチアジドを含有する製薬
組成物の人の治療、特に水腫性症候群又はヒドロ
ソジウム保持、心不全、妊娠中毒症（４ケ月期か
らの）、ある種の肥満症及び硬直症の処置に、重
症の無反応性水腫の処置に、特にうつ血性心不全
の処置並びに動脈高血圧の長期処置に使用するの
を認めさせるものである。 本発明の目的である医薬の活性成分の相対的割
合は変えることができる。例えば、それはシクロ
チアジド１部に対して10〜200部のトリアムテレ
ンであつてよい。有利にはこの割合はシクロチア
ジド１部に対して約25〜75部のトリアムテレンで
ある。 シクロチアジド１部に対して50部のトリアムテ
レンの割合が特に好ましい。 成人の場合、経口投与される活性成分の毎日の
薬量は、例えば約75〜300mgのトリアムテレン及
び約1.5〜６mgのシクロチアジド、好ましくは約
75〜150mgのトリアムテレン及び約1.5〜３mgのシ
クロチアジドであつてよい。 本発明に従う製薬組成物は消化器又は非経口的
投与を意図するものである。経口によるのが好ま
しい投与法である。 これらの製薬組成物は例えば固体又は液体であ
つてよく、人の医薬に普通に使用されている製薬
形態、例えば、錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、課粒、飲用可能懸濁液、坐薬及び注射用調合
剤の形で提供することができる。これらは通常の
方法により製造することができる。活性成分は、
これらの製薬組成物に一般に使用されている補助
剤又は賦形剤、例えばタルク、コロイド状シリ
カ、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステア
リン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非
水性ベヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パ
ラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散
若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合する
ことができる。 ここで本発明の実施例を示すが、これらは本発
明を制限するものではない。 例 １ 製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を製造した。 トリアムテレン 150mg シクロチアジド ３mg 補助剤 350mgに要する量 （補助剤の詳細：アエロシル、とうもろこしで
ん粉、処理でん粉、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク） 例 ２ 製薬組成物 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを製造
した。
の二つの既知の活性成分、トリアムテレンとシク
ロチアジドとの新規な組合せを目的とする。 トリアムテレン、即ち２・４・６−トリアミノ
−６−フエニルプテリジン、その性質並びにその
製造法は、1960年11月５日にS.K.F.カンパニー
の名でフランスに出願されたフランス国医薬特別
特許第M1014号に記載されている。 シクロチアジト、即ち６−クロル−３・４−ジ
ヒドロ−３−（２−ノルボルネン−５−イル）−
2H−１・２・４−ベンゾチアジアジン−７−ス
ルホンアミド−１・１−ジオキシドは1961年１月
23日にDr.Karl Thomae GmbHの名でフランス
に出願されたフランス国医薬特別特許第M1367号
の目的物であつて、その特許にはシクロチアジド
の製造法及び性質が記載されている。 トリアムテレン及びシクロチアジドは、その利
尿性及び降圧性のために多年にわたつて人の治療
に使用されてきた。 また、トリアムテレン型の誘導体とチアジド型
の誘導体とを組合せることも知られており、興味
がある。 かくして、例えば、トリアムテレンとベンゾチ
アジドの混合剤が降圧利尿剤としてフランスでジ
テリアン（Diteriam）の名で市販されている。し
かしながら、トリアムテレンとシクロチアジドと
の混合剤は今日まで用いられることは決してなか
つた。しかして、本発明は、活性成分としてトリ
アムテレンとシクロチアジドを含有する医薬とし
ての製薬組成物を目的とする。 これらの組成物は、特に降圧利尿剤として使用
される。 事実、トリアムテレンとシクロチアジドとの新
規な組合せがその成分の既知の性質を考慮しても
非常に大きな興味ある性質を示すことが見出され
た。 シクロチアジドは、刺激的でなくて、電解質を
連続的且つ規則的に排出させる強力で持続性の活
性を有する塩分排泄剤である。 その単独使用では、任意の塩分排泄剤の使用と
同様に、疲労が各種の障害の原因である低カリウ
ム血症をもたらす。 トリアムテレンは、ナトリウム尿排泄及び水尿
排泄を増大させるがカリウム尿排泄を減少させる
利尿剤である。 トリアムテレンは、そのカリウム尿排泄抑制効
果によりシクロチアジドのカリウム尿排泄効果を
相殺せしめる。かくして、トリアムテレンとシク
ロチアジドを含有する組成物の治療上での使用
は、有効的な降圧利用処置（これは長時間を要す
るであろう）を行なわしめると同時に処置中の血
液の満足できる水−電解質平衡を保持することが
できる。 この組合せ、特にシクロチアジド１部に対して
25〜75部のトリアムテレンの割合、さらに特定す
ればシクロチアジド１部に対して50部のトリアム
テレンの割合での混合剤の活性は、水利尿効果及
びナトリウム尿排泄を確実にさせる（両者とも非
常に大きい）と同時にこの組成物が生理学的レベ
ルにもたらされている尿中への除去によるカリウ
ムの非常に有益な節約を可能にしたという意味で
特に顕著であり且つ予期できなかつたものである
ことが立証された。 この活性は、この混合物の毒性がその成分の一
つの毒性を考慮して予期され得る毒性よりも小さ
いことが認められたために、なお一層重要であり
興味があるものである。 事実、本発明に従う組成物のマウスでの経口投
与による毒性は、その成分の一つ、即ちトリアム
テレンの毒性より小さく、他の成分、即ちシクロ
チアジドは毒性でないことが証明された。 これは、本発明に従う組成物の特別の予期でき
なかつた利益をなすものである。 前記の本発明に従う組成物の性質は、以下に記
載するトリアムテレン、シクロチアジド及びそれ
らを含有する組成物を比較する薬理学的研究の結
果から例示される。 これらの興味ある性質は、本発明の目的である
トリアムテレンとシクロチアジドを含有する製薬
組成物の人の治療、特に水腫性症候群又はヒドロ
ソジウム保持、心不全、妊娠中毒症（４ケ月期か
らの）、ある種の肥満症及び硬直症の処置に、重
症の無反応性水腫の処置に、特にうつ血性心不全
の処置並びに動脈高血圧の長期処置に使用するの
を認めさせるものである。 本発明の目的である医薬の活性成分の相対的割
合は変えることができる。例えば、それはシクロ
チアジド１部に対して10〜200部のトリアムテレ
ンであつてよい。有利にはこの割合はシクロチア
ジド１部に対して約25〜75部のトリアムテレンで
ある。 シクロチアジド１部に対して50部のトリアムテ
レンの割合が特に好ましい。 成人の場合、経口投与される活性成分の毎日の
薬量は、例えば約75〜300mgのトリアムテレン及
び約1.5〜６mgのシクロチアジド、好ましくは約
75〜150mgのトリアムテレン及び約1.5〜３mgのシ
クロチアジドであつてよい。 本発明に従う製薬組成物は消化器又は非経口的
投与を意図するものである。経口によるのが好ま
しい投与法である。 これらの製薬組成物は例えば固体又は液体であ
つてよく、人の医薬に普通に使用されている製薬
形態、例えば、錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、課粒、飲用可能懸濁液、坐薬及び注射用調合
剤の形で提供することができる。これらは通常の
方法により製造することができる。活性成分は、
これらの製薬組成物に一般に使用されている補助
剤又は賦形剤、例えばタルク、コロイド状シリ
カ、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステア
リン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非
水性ベヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パ
ラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散
若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合する
ことができる。 ここで本発明の実施例を示すが、これらは本発
明を制限するものではない。 例 １ 製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を製造した。 トリアムテレン 150mg シクロチアジド ３mg 補助剤 350mgに要する量 （補助剤の詳細：アエロシル、とうもろこしで
ん粉、処理でん粉、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク） 例 ２ 製薬組成物 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを製造
した。
【表】
薬理学的研究
(1) 利尿活性
混合剤及びその成分のそれぞれの利尿活性を
生理食塩水を過剰に与えた正常なラツトにおけ
る水の尿排泄、ナトリウム尿排泄及びカリウム
尿排泄について研究した。 実施の記録 体重180〜200ｇのSprague Dawley SPF
（特異的病原体を有しない）種の雄のラツトを
処理の17時間前（ｈ−18）に断食させ、処理の
１時間前（ｈ−２）に一定量の水を与える。各
物質について10匹の動物群と10個の対照例を用
いる。動物はｈ−１の時点で処理又は水性分散
剤だけを経口で受ける。時間０では処理ラツト
及び対照例は、体重100ｇ当り５mlの割合で腹
腔内経路で過剰量の生理食塩水（9/1000塩化ナ
トリウム水溶液）を受ける。次いで代謝用のか
ごに２匹づつ入れる。 尿を４時間集める（かごに入れる前の試験開
始及び試験終了時に強制放尿させる）。尿の量
を測定し、集められた物質を蒸留水で洗つた
後、ナトリウムとカリウムを炎光光度法により
決定する。 被検化合物は0.25％カルボキシメチルセルロ
ース水溶液による懸濁液として、体重100ｇ当
り0.5mlの容積で経口投与する。0.2mg/Kgの薬
量でのシクロチアジド単独の活性及び10mg/Kg
の薬量でのトリアムテレン単独の活性を同一薬
量でのそれらの混合剤の活性と比較した。 下記の結果が得られた。
生理食塩水を過剰に与えた正常なラツトにおけ
る水の尿排泄、ナトリウム尿排泄及びカリウム
尿排泄について研究した。 実施の記録 体重180〜200ｇのSprague Dawley SPF
（特異的病原体を有しない）種の雄のラツトを
処理の17時間前（ｈ−18）に断食させ、処理の
１時間前（ｈ−２）に一定量の水を与える。各
物質について10匹の動物群と10個の対照例を用
いる。動物はｈ−１の時点で処理又は水性分散
剤だけを経口で受ける。時間０では処理ラツト
及び対照例は、体重100ｇ当り５mlの割合で腹
腔内経路で過剰量の生理食塩水（9/1000塩化ナ
トリウム水溶液）を受ける。次いで代謝用のか
ごに２匹づつ入れる。 尿を４時間集める（かごに入れる前の試験開
始及び試験終了時に強制放尿させる）。尿の量
を測定し、集められた物質を蒸留水で洗つた
後、ナトリウムとカリウムを炎光光度法により
決定する。 被検化合物は0.25％カルボキシメチルセルロ
ース水溶液による懸濁液として、体重100ｇ当
り0.5mlの容積で経口投与する。0.2mg/Kgの薬
量でのシクロチアジド単独の活性及び10mg/Kg
の薬量でのトリアムテレン単独の活性を同一薬
量でのそれらの混合剤の活性と比較した。 下記の結果が得られた。
【表】
この表は、利尿及びナトリウム尿排泄につい
てこの混合剤がその成分のそれぞれの優れた効
能を確実にすることを示しているが、さらにこ
の利尿及びナトリウム尿排泄がカリウムの除去
の大きな節約によりなされていることは全く顕
著である。なぜならば、この除去は混合剤の成
分の性質を念頭に置いて予期し得る除去よりも
もつと低いことが予期せずしてわかつたからで
ある。 (2) マウスでの経口投与による急性毒性の研究 急性毒性は、体重が約20ｇの10匹づつの雌の
Swiss種マウスのバツチについて決定した。 化合物はオエソフアガスカテーテルにより水
性懸濁液として経口投与した。 トリアムテレン及びシクロチアジドは、シク
ロチアジド１部に対して50部のトリアムテレン
の割合で別個に、そして混合剤として投与し
た。 結果は下記の通りであつた。 トリアムテレン LD50……285mg/Kg シクロチアジド 6000mg/Kgの薬量で死亡しない トリアムテレン＋シクロチアジド LD50……440mg/Kgトリアムテレン＋8.8mg/Kgシ
クロチアジド 毒性は、トリアムテレン単独の場合よりもト
リアムテレンとシクロチアジドとを含有する組
成物では小さい（シクロチアジドはそれ自体急
性毒性を示さない）。シクロチアジドとトリア
ムテレンとの組合せは、後者の毒性を明らかに
減少させる。 (3) 高血圧患者での利尿の研究 22人の高血圧患者について、１日当り８mgの
シクロチアジド単独(A)の場合の２日間の利尿作
用と１日当り８mgのシクロチアジドと１日当り
400mgのトリアムテレンとの組合せ(B)の場合の
２日間の利尿作用とを比較した。 第１Ａ図に得られた血中カリウム濃度を、第
１Ｂ図に24時間のカリウム尿排池量を、第２Ａ
図に血中ナトリウム濃度を、そして第２Ｂ図に
24時間のナトリウム尿排池量を示す。 この試験は、24時間のナトリウム尿排池量
が、対照例と比較してシクロチアジドで50％増
大、２種の組合せで100％増大するが、血中カ
リウム濃度及びカリウム尿排池量は処理をしな
い対照例の値と実質的に変らないことを示して
いる。
てこの混合剤がその成分のそれぞれの優れた効
能を確実にすることを示しているが、さらにこ
の利尿及びナトリウム尿排泄がカリウムの除去
の大きな節約によりなされていることは全く顕
著である。なぜならば、この除去は混合剤の成
分の性質を念頭に置いて予期し得る除去よりも
もつと低いことが予期せずしてわかつたからで
ある。 (2) マウスでの経口投与による急性毒性の研究 急性毒性は、体重が約20ｇの10匹づつの雌の
Swiss種マウスのバツチについて決定した。 化合物はオエソフアガスカテーテルにより水
性懸濁液として経口投与した。 トリアムテレン及びシクロチアジドは、シク
ロチアジド１部に対して50部のトリアムテレン
の割合で別個に、そして混合剤として投与し
た。 結果は下記の通りであつた。 トリアムテレン LD50……285mg/Kg シクロチアジド 6000mg/Kgの薬量で死亡しない トリアムテレン＋シクロチアジド LD50……440mg/Kgトリアムテレン＋8.8mg/Kgシ
クロチアジド 毒性は、トリアムテレン単独の場合よりもト
リアムテレンとシクロチアジドとを含有する組
成物では小さい（シクロチアジドはそれ自体急
性毒性を示さない）。シクロチアジドとトリア
ムテレンとの組合せは、後者の毒性を明らかに
減少させる。 (3) 高血圧患者での利尿の研究 22人の高血圧患者について、１日当り８mgの
シクロチアジド単独(A)の場合の２日間の利尿作
用と１日当り８mgのシクロチアジドと１日当り
400mgのトリアムテレンとの組合せ(B)の場合の
２日間の利尿作用とを比較した。 第１Ａ図に得られた血中カリウム濃度を、第
１Ｂ図に24時間のカリウム尿排池量を、第２Ａ
図に血中ナトリウム濃度を、そして第２Ｂ図に
24時間のナトリウム尿排池量を示す。 この試験は、24時間のナトリウム尿排池量
が、対照例と比較してシクロチアジドで50％増
大、２種の組合せで100％増大するが、血中カ
リウム濃度及びカリウム尿排池量は処理をしな
い対照例の値と実質的に変らないことを示して
いる。
第１Ａ図は血中カリウム濃度を、第１Ｂ図はカ
リウム尿排池量を、第２Ａ図は血中ナトリウム濃
度を、そして第２Ｂ図はナトリウム尿排池量をそ
れぞれ示すグラフである。
リウム尿排池量を、第２Ａ図は血中ナトリウム濃
度を、そして第２Ｂ図はナトリウム尿排池量をそ
れぞれ示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ シクロチアジド１部に対して25〜75部のトリ
アムテレンを含有する降圧利尿剤。 ２ シクロチアシド１部に対して50部のトリアム
テレンを含有する特許請求の範囲第１項記載の降
圧利尿剤。 ３ 経口投与に適した特許請求の範囲第１又は２
項記載の降圧利尿剤。 ４ 下記の組成 トリアムテレン 150mg シクロチアジド ３mg 補助剤 １錠350mgとするに要する量 に相当する特許請求の範囲第３項に従う錠剤形又
は糖衣錠形降圧利尿剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7511377A FR2314719A1 (fr) | 1975-04-11 | 1975-04-11 | Nouveau medicament notamment diuretique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS51123833A JPS51123833A (en) | 1976-10-28 |
| JPS6112892B2 true JPS6112892B2 (ja) | 1986-04-10 |
Family
ID=9153829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51037878A Granted JPS51123833A (en) | 1975-04-11 | 1976-04-06 | Novel medicine |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4056618A (ja) |
| JP (1) | JPS51123833A (ja) |
| BE (1) | BE840608A (ja) |
| CA (1) | CA1059913A (ja) |
| DE (1) | DE2615694B2 (ja) |
| DK (1) | DK137376A (ja) |
| ES (1) | ES446878A1 (ja) |
| FR (1) | FR2314719A1 (ja) |
| GB (1) | GB1547826A (ja) |
| GR (1) | GR60258B (ja) |
| HU (1) | HU170891B (ja) |
| IE (1) | IE44117B1 (ja) |
| IL (1) | IL49291A (ja) |
| NL (1) | NL184599C (ja) |
| NO (1) | NO761227L (ja) |
| NZ (1) | NZ180534A (ja) |
| PT (1) | PT64998B (ja) |
| ZA (1) | ZA761880B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3305935C2 (de) * | 1983-02-21 | 1985-05-30 | Medice Chem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co KG, 5860 Iserlohn | Kaliumneutrales Saluretikum mit antihypertensiver Wirkung |
| US4898729A (en) * | 1983-12-09 | 1990-02-06 | Euroceltique, S.A. | Treatment of hypertension, compounds and compositions for antihypertension and diuresis |
| US5846554A (en) * | 1993-11-15 | 1998-12-08 | Zeneca Limited | Microcapsules containing suspensions of biologically active compounds and ultraviolet protectant |
| EP2727587A1 (en) * | 2012-10-30 | 2014-05-07 | Pharnext | Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3275625A (en) * | 1966-09-27 | Derivatives of |
-
1975
- 1975-04-11 FR FR7511377A patent/FR2314719A1/fr active Granted
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1976
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- 1976-03-26 HU HU76RO00000885A patent/HU170891B/hu not_active IP Right Cessation
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- 1976-03-29 ZA ZA761880A patent/ZA761880B/xx unknown
- 1976-03-31 GB GB13102/76A patent/GB1547826A/en not_active Expired
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| FR2314719B1 (ja) | 1978-10-06 |
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| BE840608A (fr) | 1976-10-11 |
| ES446878A1 (es) | 1977-11-01 |
| ZA761880B (en) | 1977-08-31 |
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| DE2615694A1 (de) | 1976-10-21 |
| IL49291A (en) | 1979-05-31 |
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