JPS61146191A - （Ｓ）−γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 - Google Patents
（Ｓ）−γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法Info
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- JPS61146191A JPS61146191A JP27027284A JP27027284A JPS61146191A JP S61146191 A JPS61146191 A JP S61146191A JP 27027284 A JP27027284 A JP 27027284A JP 27027284 A JP27027284 A JP 27027284A JP S61146191 A JPS61146191 A JP S61146191A
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- acid ester
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、γ−ハローアセト酢酸エステルの微生物的不
斉還元を利用した光学活性（８）−γ−ハローβ−ヒド
ロキシ酪酸エステルの製造法に関し、医薬、農薬などと
して有効な生理活性を示す光学活性化合物ないしはその
合成中間体の合成原料を極めて有利に製造することを目
的とする。
斉還元を利用した光学活性（８）−γ−ハローβ−ヒド
ロキシ酪酸エステルの製造法に関し、医薬、農薬などと
して有効な生理活性を示す光学活性化合物ないしはその
合成中間体の合成原料を極めて有利に製造することを目
的とする。
光学活性なβ−ヒドロキシ酸またはそのエステルの製造
法として、１．８−ジオール類の微生物酸化、β−ケト
酸類の微生物による不斉還元、脂肪酸のβ−酸化などの
方法が知られている。アセト酢酸エステル類の微生物、
特にパン酵母を用いた不斉還元によるβ−ヒドロキシ酪
酸エステル合成については種々検討され、簡便な二官能
性光学活性化合物の調製法として、生理活性化合物の有
用な合成中間体合成手法として利用されている。しかし
、こうした検討にもかかわらず、従来、ｒ−位置換体、
特にハロゲン原子の置換したｒ−ハローβ−ヒドロキシ
醋酸およびそのエステルの合成研究はほとんど行なわれ
ることなく、わずかにチャールズ・ジエイ−シー （Ｑ
ｈａｒｌｅｓ Ｊ、 ８ｉｈ） らにより、Ｔ−置換
（ハロゲン原子、或いは水酸基）アセト酢酸誘導体の酵
素的不斉還元を利用した光学活性（Ｒ） −ｒ−置換−
β−ヒドロキシ酪酸誘導体の合成が報告されているのみ
である（Ｊ、Ａｍ。
法として、１．８−ジオール類の微生物酸化、β−ケト
酸類の微生物による不斉還元、脂肪酸のβ−酸化などの
方法が知られている。アセト酢酸エステル類の微生物、
特にパン酵母を用いた不斉還元によるβ−ヒドロキシ酪
酸エステル合成については種々検討され、簡便な二官能
性光学活性化合物の調製法として、生理活性化合物の有
用な合成中間体合成手法として利用されている。しかし
、こうした検討にもかかわらず、従来、ｒ−位置換体、
特にハロゲン原子の置換したｒ−ハローβ−ヒドロキシ
醋酸およびそのエステルの合成研究はほとんど行なわれ
ることなく、わずかにチャールズ・ジエイ−シー （Ｑ
ｈａｒｌｅｓ Ｊ、 ８ｉｈ） らにより、Ｔ−置換
（ハロゲン原子、或いは水酸基）アセト酢酸誘導体の酵
素的不斉還元を利用した光学活性（Ｒ） −ｒ−置換−
β−ヒドロキシ酪酸誘導体の合成が報告されているのみ
である（Ｊ、Ａｍ。
Ｏｈｅｍ、８ｏｃ、１９８８，１０５，５９２５．およ
び特開昭５９−１１８０９８）。彼らはＬ−カルニチン
の効率的な合成を目的に、特異的に（Ｒ）体のｒ−置換
−β−ヒドロキシ酪酸誘導体を生成するＬ−β−ヒドロ
キシアシルＯｏ人デヒドロゲナーゼ［：Ｅｏ、１．１．
１．８５］産生微生物を見いだし、Ｌ−カルニチンの合
成前駆体と考えられる（Ｒ）−γクロルーβ−ヒドロキ
シ酪酸エステルなどの合成に有効に利用できることを明
らかにしている。また、その際、エステル鎖長を長くす
る程、目的とする（Ｒ）一体の光学純度が向上し、０６
以上ではほぼ１００％光学純度のものが得られるが、鎖
長を短かくするにフれ、光学純度が低下し、エステル鎖
の炭素数が１〜４の場合には、目的とは反対の低光学純
度の（８）体が生成することを報告している。
び特開昭５９−１１８０９８）。彼らはＬ−カルニチン
の効率的な合成を目的に、特異的に（Ｒ）体のｒ−置換
−β−ヒドロキシ酪酸誘導体を生成するＬ−β−ヒドロ
キシアシルＯｏ人デヒドロゲナーゼ［：Ｅｏ、１．１．
１．８５］産生微生物を見いだし、Ｌ−カルニチンの合
成前駆体と考えられる（Ｒ）−γクロルーβ−ヒドロキ
シ酪酸エステルなどの合成に有効に利用できることを明
らかにしている。また、その際、エステル鎖長を長くす
る程、目的とする（Ｒ）一体の光学純度が向上し、０６
以上ではほぼ１００％光学純度のものが得られるが、鎖
長を短かくするにフれ、光学純度が低下し、エステル鎖
の炭素数が１〜４の場合には、目的とは反対の低光学純
度の（８）体が生成することを報告している。
本発明者らは、光学活性γ−八へ−β−ヒドロキシ酷酸
エステルが、Ｌ−カルニチンの合成原料としてのみなら
ず三官能性の光学活性合成原料として、抗コレステロー
ル剤などの医薬およびフェロモン類などの農薬の合成に
極めて有用な化合物群であることに着目した。生理活性
化合物の合成検討においては、（Ｒ）体のみならず（８
）体も必要である。特に生体との親和性の面では（８）
体が有効な場合が多く、効率的な（８）体の製法が望ま
れている。一般に、ｒ−へローβ−ヒドロキシ醋酸誘導
体においては、γ−位のハロゲン原子が塩基に対して不
安定なため、通常の化学的合成法で得られるラセミ体を
光学分割することは困難で、現在まで有効な（８）−ｒ
−ハローβ−ヒドロキシ酪酸エステルの合成法はない。
エステルが、Ｌ−カルニチンの合成原料としてのみなら
ず三官能性の光学活性合成原料として、抗コレステロー
ル剤などの医薬およびフェロモン類などの農薬の合成に
極めて有用な化合物群であることに着目した。生理活性
化合物の合成検討においては、（Ｒ）体のみならず（８
）体も必要である。特に生体との親和性の面では（８）
体が有効な場合が多く、効率的な（８）体の製法が望ま
れている。一般に、ｒ−へローβ−ヒドロキシ醋酸誘導
体においては、γ−位のハロゲン原子が塩基に対して不
安定なため、通常の化学的合成法で得られるラセミ体を
光学分割することは困難で、現在まで有効な（８）−ｒ
−ハローβ−ヒドロキシ酪酸エステルの合成法はない。
本発明者らは、上述の背景のもとに効率的な（８）−γ
−ハローβ−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法を開発す
ることを目的に生、化学的な手法について鋭意検討を行
なった。その結果、微生物の中にはγ−ハロ−アセト酢
酸エステルを基質に（Ｓ） −立体特異的な還元作用を
示して、対応する極めて高い光学Ｘ度の（８）−γ−八
クローβ−ヒドロキシ酪酸エステル効率的に生成する能
力を有する微生物が存在することを見いだし、本反応が
（８） −ｒ−ハローβ−ヒドロキシ酪酸エステルの有
効す工業的製造法となることを明らかにして本発明を完
成した。本発明の概略は次の式で表わされる。
−ハローβ−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法を開発す
ることを目的に生、化学的な手法について鋭意検討を行
なった。その結果、微生物の中にはγ−ハロ−アセト酢
酸エステルを基質に（Ｓ） −立体特異的な還元作用を
示して、対応する極めて高い光学Ｘ度の（８）−γ−八
クローβ−ヒドロキシ酪酸エステル効率的に生成する能
力を有する微生物が存在することを見いだし、本反応が
（８） −ｒ−ハローβ−ヒドロキシ酪酸エステルの有
効す工業的製造法となることを明らかにして本発明を完
成した。本発明の概略は次の式で表わされる。
（Ｉ）
（Ｉｆ）
すなわち、本発明は一般式（１）（式中、又は塩素原子
、臭素原子またはヨウ累原子、８はアルキル基、アリー
ル基またはそれらの置換体を表す）で示されるγ−ハロ
−アセト酢酸エステルに、β−位カルボニル基に対して
、（８）−立体特異的な還元能を示す微生物を作用させ
て、（８１配位を有するβ−ヒドロキシル化合物〔一般
式（■）〕に変換する光学活性（８） −ｒ−ハローβ
−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法である。以下、本発
明の詳細な説明する。
、臭素原子またはヨウ累原子、８はアルキル基、アリー
ル基またはそれらの置換体を表す）で示されるγ−ハロ
−アセト酢酸エステルに、β−位カルボニル基に対して
、（８）−立体特異的な還元能を示す微生物を作用させ
て、（８１配位を有するβ−ヒドロキシル化合物〔一般
式（■）〕に変換する光学活性（８） −ｒ−ハローβ
−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法である。以下、本発
明の詳細な説明する。
本発明で、基質として用いられるγ−ハロ−アセト酢酸
エステルのハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素
等が用いられるが、操作性、反応性等から塩素原子が好
ましい。又、上記一般式中、息で表わされるアルキル基
としては、いずれをも使用できるが、収率よく高純度の
（８）体を得るには炭素数１〜４のアルキル基、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロ
ピル基等が望ましい。またアリール基としては、フェニ
ル基、トリル基、等が、またこれらの置換体としてはフ
ルオロフェニル基、クロロフェニル基等が用いられる。
エステルのハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素
等が用いられるが、操作性、反応性等から塩素原子が好
ましい。又、上記一般式中、息で表わされるアルキル基
としては、いずれをも使用できるが、収率よく高純度の
（８）体を得るには炭素数１〜４のアルキル基、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロ
ピル基等が望ましい。またアリール基としては、フェニ
ル基、トリル基、等が、またこれらの置換体としてはフ
ルオロフェニル基、クロロフェニル基等が用いられる。
ｒ−へローアセト酢酸エステルは、ジケテン（２）を出
発化合物として、これにハロゲンを作用させγ−ハロ−
アセト酢酸クロライド（Ｗ）とした後、これにアルコー
ルを作用させるか、或いはアセト酢酸エステル（マ）の
直接ｒ位ハロゲン化などにより極めて容易に合成するこ
とができる。
発化合物として、これにハロゲンを作用させγ−ハロ−
アセト酢酸クロライド（Ｗ）とした後、これにアルコー
ルを作用させるか、或いはアセト酢酸エステル（マ）の
直接ｒ位ハロゲン化などにより極めて容易に合成するこ
とができる。
（Ｉ）
（マ）（１）
本発明で使用する微生物は、γ−ハローアセト酢酸エス
テルの８位カルボニル基に対して（８） −立体特異的
な不斉還元能を有するものであれば何でもよく、こうし
た能力をもつ微生物の分布は相当広範囲の種属にわたっ
ていることが判明した。
テルの８位カルボニル基に対して（８） −立体特異的
な不斉還元能を有するものであれば何でもよく、こうし
た能力をもつ微生物の分布は相当広範囲の種属にわたっ
ていることが判明した。
例えば酵母に属するものとして、キャンディダ属（Ｏａ
ｎｄｉｄａ）、デパリオマイセス属（Ｄｅｂａｒｙｏｍ
ｙ−ｃｅｓ）、エンドマイセス属（Ｅｎｄｏｍｙｃｅｓ
） 、 ジェオトリカム属（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）
、ハンゼヌラ属（Ｂａｎｓｅｎｕｌａ）、ビチア属（Ｐ
ｉｃｈｉａ）、サッカｏｖイセス属（Ｂａｃｃｈａｒｏ
ｍｙｃｅｓ）、トルロプシス属（ｒｏｒｕｌｏｐｓｉｓ
）、トリクＸポロン属（Ｔｒｉｃｈｏ−ｓｐｏｒｏｎ）
属などがある。
ｎｄｉｄａ）、デパリオマイセス属（Ｄｅｂａｒｙｏｍ
ｙ−ｃｅｓ）、エンドマイセス属（Ｅｎｄｏｍｙｃｅｓ
） 、 ジェオトリカム属（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）
、ハンゼヌラ属（Ｂａｎｓｅｎｕｌａ）、ビチア属（Ｐ
ｉｃｈｉａ）、サッカｏｖイセス属（Ｂａｃｃｈａｒｏ
ｍｙｃｅｓ）、トルロプシス属（ｒｏｒｕｌｏｐｓｉｓ
）、トリクＸポロン属（Ｔｒｉｃｈｏ−ｓｐｏｒｏｎ）
属などがある。
これら微生物の培養は通常液体栄養培地で行なわれる。
培地には、資化し得る炭素源、窒素源、生育に必須のビ
タミン及び無機栄養素を含有させた培地、たとえばグル
コース、ポリペプトン、酵母エキス等からなる培地を用
い、通気下、２０〜４０℃、ｐＨ４〜９の条件で培養を
常法通り行なうことができる。
タミン及び無機栄養素を含有させた培地、たとえばグル
コース、ポリペプトン、酵母エキス等からなる培地を用
い、通気下、２０〜４０℃、ｐＨ４〜９の条件で培養を
常法通り行なうことができる。
γ−ハロ−アセト酢酸エステルの微生物的不斉還元は、
通常上記培養条件で得た微生物生菌体を、０．５〜１０
％（Ｗ／Ｖ）の基質を含む緩衝液（培養液量の１７１０
量）に懸濁し、ｐＨｌ５〜８で２０℃〜４０℃の条件下
２〜１８時間反応することによって、はぼ定量的に行う
ことができる。また、微生物の培養液に基質とグルコー
スを添加して、ｐＴｌを６〜８に保ちつつ２０〜４０℃
の条件下、２０〜８０時間培養することによっても定量
的に不斉還元を行うことができる。また反応ゑに基質を
逐次添加することにより高濃度に（８）体を蓄積させる
こともできる。
通常上記培養条件で得た微生物生菌体を、０．５〜１０
％（Ｗ／Ｖ）の基質を含む緩衝液（培養液量の１７１０
量）に懸濁し、ｐＨｌ５〜８で２０℃〜４０℃の条件下
２〜１８時間反応することによって、はぼ定量的に行う
ことができる。また、微生物の培養液に基質とグルコー
スを添加して、ｐＴｌを６〜８に保ちつつ２０〜４０℃
の条件下、２０〜８０時間培養することによっても定量
的に不斉還元を行うことができる。また反応ゑに基質を
逐次添加することにより高濃度に（８）体を蓄積させる
こともできる。
これらの不斉還元能を有する微生物を、架橋法。
物理的吸着法、包括法等公知の固定化方法で固定化した
固定化微生物をもちいて反応を行うことも可能である。
固定化微生物をもちいて反応を行うことも可能である。
また、上記の不斉還元反応を行う際、エネルギー源とし
て、反応液にグルコース、シュクロース等を数％〜１０
％程度添加することにより酵素活性の維持等を行うこと
もできる。また微生物の培養中にγ−ハローアセト酢酸
エステルを添加して、培養と酵素反応を同時に行なうこ
ともできる。
て、反応液にグルコース、シュクロース等を数％〜１０
％程度添加することにより酵素活性の維持等を行うこと
もできる。また微生物の培養中にγ−ハローアセト酢酸
エステルを添加して、培養と酵素反応を同時に行なうこ
ともできる。
反応後、生成したｒ−ハローβ−ヒドロキシ酪酸エステ
ルは、たとえば遠心分離等による除菌後、反応液よりク
ロロホルム、ジエチルエーテルナトを用い抽出した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど通常の分離操
作を行ない、純品として単離することができる。
ルは、たとえば遠心分離等による除菌後、反応液よりク
ロロホルム、ジエチルエーテルナトを用い抽出した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど通常の分離操
作を行ない、純品として単離することができる。
生成物の光学純度は、光学活性な有機酸（例えば、田−
α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（
ＭＴＰ人）、或いはメントールなど）とのエステルを合
成し、ジアステレオアイソマー化合物とした後、高速液
体クロマトグラフィーにより光学異性体を分離、定量し
て容易に測定することができる。また更に簡便には、純
品の比旋光度の明らかなγ−ハローβ−ヒドロキシ酪酸
エステルについては、生成物の比旋光度を求めることに
より光学純度を知ることができる。
α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（
ＭＴＰ人）、或いはメントールなど）とのエステルを合
成し、ジアステレオアイソマー化合物とした後、高速液
体クロマトグラフィーにより光学異性体を分離、定量し
て容易に測定することができる。また更に簡便には、純
品の比旋光度の明らかなγ−ハローβ−ヒドロキシ酪酸
エステルについては、生成物の比旋光度を求めることに
より光学純度を知ることができる。
以下に実施例をあげて本発明を説明する。本発明はもと
よりこれに限定されるものではない。
よりこれに限定されるものではない。
基質の製造例１
ジケテン４５．７！ｉを塩化メチレン５００ｍｒに溶解
後、内温を一２０℃に保って撹拌しつつ、塩素ガス８８
．’＃を導入吸収させた。ついで、同温度で１時間撹拌
を続けた後、エタノール２５．１．＠を注ぎ入れ、室温
で一晩撹拌した。塩化メチレンを減圧下留去後、残渣を
減圧蒸留し、ｒ−クロロアセト酢酸エチル６２．１を得
た。
後、内温を一２０℃に保って撹拌しつつ、塩素ガス８８
．’＃を導入吸収させた。ついで、同温度で１時間撹拌
を続けた後、エタノール２５．１．＠を注ぎ入れ、室温
で一晩撹拌した。塩化メチレンを減圧下留去後、残渣を
減圧蒸留し、ｒ−クロロアセト酢酸エチル６２．１を得
た。
基質の製造例２
ジケテン４．５７．ｐを塩化メチレン６ｏｍｚに溶解後
、内温を一２０℃に保って撹拌しつつ、塩素ガス８．８
７１ｉを導入吸収させた。ついで同温度で１時間撹拌を
続けた後、メタノール１．７５１を注き入れ、室温で一
晩撹拌した。塩化メチレンを減圧下溜去後、残渣を減圧
蒸溜し、ｒ−クロロアセト酢酸メチル４．５６．ｐを得
た。
、内温を一２０℃に保って撹拌しつつ、塩素ガス８．８
７１ｉを導入吸収させた。ついで同温度で１時間撹拌を
続けた後、メタノール１．７５１を注き入れ、室温で一
晩撹拌した。塩化メチレンを減圧下溜去後、残渣を減圧
蒸溜し、ｒ−クロロアセト酢酸メチル４．５６．ｐを得
た。
基質の製造例８
ジケテン４．５７ｇを塩化メチレン５０ｍ／に溶解後、
内温を一２０℃に保って撹拌しつつ塩素ガス８．８７１
を導入吸収させた。ついで、同温度で１時間撹拌を続け
た後、キープロピルアルコール８．８ｊｉを注ぎ入れ室
温で一晩撹拌した。塩化メチレンを減圧下溜去後、残渣
を減圧蒸溜し、γ−クロロアセト酢酸ｎ−プロピル８．
２８ＪＦを得た。
内温を一２０℃に保って撹拌しつつ塩素ガス８．８７１
を導入吸収させた。ついで、同温度で１時間撹拌を続け
た後、キープロピルアルコール８．８ｊｉを注ぎ入れ室
温で一晩撹拌した。塩化メチレンを減圧下溜去後、残渣
を減圧蒸溜し、γ−クロロアセト酢酸ｎ−プロピル８．
２８ＪＦを得た。
基質の製造例４
ジケテン２ｆ１．０＃を四塩化炭素６ＱｍＪに溶解後、
内温を約−１０℃に保って撹拌しつつ、臭素４２、ＯＪ
ｉを四塩化炭素２０ｍＪに溶かした溶液を滴下した。つ
いで同温度で８０分間撹拌を続けた後、エタノール１２
．２Ｉｉを注ぎ入れ、室温で一晩撹拌した。四塩化炭素
を減圧下留去後、残渣を減圧蒸留し、ｒ−ブロムアセト
酢酸エチル８５．１．Ｆを得た。
内温を約−１０℃に保って撹拌しつつ、臭素４２、ＯＪ
ｉを四塩化炭素２０ｍＪに溶かした溶液を滴下した。つ
いで同温度で８０分間撹拌を続けた後、エタノール１２
．２Ｉｉを注ぎ入れ、室温で一晩撹拌した。四塩化炭素
を減圧下留去後、残渣を減圧蒸留し、ｒ−ブロムアセト
酢酸エチル８５．１．Ｆを得た。
基質の製造例５
アセト酢酸エチル４１．２．Ｆを二硫化炭素８０ｍ１！
に溶解後、内温を約１０℃に保って撹拌しつつ臭素５０
．’ｌを１時間かけて滴下した。ついで室温で約８時間
撹拌を続けた後、二硫化炭素を減圧上留去した。残渣を
減圧蒸留し、ｒ−ブロムアセト酢酸エチル４５．９，９
を得た。
に溶解後、内温を約１０℃に保って撹拌しつつ臭素５０
．’ｌを１時間かけて滴下した。ついで室温で約８時間
撹拌を続けた後、二硫化炭素を減圧上留去した。残渣を
減圧蒸留し、ｒ−ブロムアセト酢酸エチル４５．９，９
を得た。
実施例１
下記組成からなる栄養液体培地を調製し、綿栓した５０
０ｍ１！容肩付フラスコに５０ｍＪずつ分注後、１２０
℃で２０分間蒸気殺菌を行なった。
０ｍ１！容肩付フラスコに５０ｍＪずつ分注後、１２０
℃で２０分間蒸気殺菌を行なった。
培地組成：
ポリペプトン ０．５％ （ｉｉｉ％以下同じ
）酵母エキス ０．８％ 粉末麦芽エキス ０．８％ グルコース ２．０％ （ｐＨ６，５） 予め、麦汁寒天スラントで８０℃、２４時間培養した表
−１に示す酵母を上記栄養液体培地に一白金耳接種して
８０℃で２２時間好気的に培養を行なった。これらの培
養液４０ｍ１を用い、遠心分離して得た生菌体を更に同
量の０．９％食塩水で洗浄したのち、再び遠心針跡して
集菌し、洗浄生菌体を得た。この生菌体に、ｒ−クロロ
−アセト酢酸エチルを８．０％（Ｗ／Ｖ）含む０．１Ｍ
−リン酸緩衝液（１）Ｈ６，５） ４．０ｍｌを加え、
よく混合した後、８０℃にて振盪しつつ８時間反応させ
た。
）酵母エキス ０．８％ 粉末麦芽エキス ０．８％ グルコース ２．０％ （ｐＨ６，５） 予め、麦汁寒天スラントで８０℃、２４時間培養した表
−１に示す酵母を上記栄養液体培地に一白金耳接種して
８０℃で２２時間好気的に培養を行なった。これらの培
養液４０ｍ１を用い、遠心分離して得た生菌体を更に同
量の０．９％食塩水で洗浄したのち、再び遠心針跡して
集菌し、洗浄生菌体を得た。この生菌体に、ｒ−クロロ
−アセト酢酸エチルを８．０％（Ｗ／Ｖ）含む０．１Ｍ
−リン酸緩衝液（１）Ｈ６，５） ４．０ｍｌを加え、
よく混合した後、８０℃にて振盪しつつ８時間反応させ
た。
なお対照として基質溶液に生菌体を加えないものを同様
に反応条件下においた。反応後、反応液全体に１０ｍ！
！のクロロホルムを加え、充分撹拌混合後、クロロホル
ム雁を分離した。このクロロホルム抽出操作を２回繰り
返し、抽出液を減圧乾固後、再びクロロホルムを加え全
体量を５ｍｌ！に調整した。このクロロホルム溶液を用
い、ガスクロマトグラフィーにより生成ｒ−クロローβ
−ヒドロキシ＠酸エチルを爺址するとともに（測定条件
：カラム、Ｑｈｒｏｍｏｓｏｒｂ Ｖｉ （ムＷ−ＤＭ
（！８）ｕｓ ＰＯ４，４，０ＵＩＤＸ １．Ｏｍ；カ
ラム温度、１４０℃；キャリアーガス、窒素；検出、Ｆ
ＩＤ）旋光度を測定し、比旋光反を算出した。結果を表
−１に示す。
に反応条件下においた。反応後、反応液全体に１０ｍ！
！のクロロホルムを加え、充分撹拌混合後、クロロホル
ム雁を分離した。このクロロホルム抽出操作を２回繰り
返し、抽出液を減圧乾固後、再びクロロホルムを加え全
体量を５ｍｌ！に調整した。このクロロホルム溶液を用
い、ガスクロマトグラフィーにより生成ｒ−クロローβ
−ヒドロキシ＠酸エチルを爺址するとともに（測定条件
：カラム、Ｑｈｒｏｍｏｓｏｒｂ Ｖｉ （ムＷ−ＤＭ
（！８）ｕｓ ＰＯ４，４，０ＵＩＤＸ １．Ｏｍ；カ
ラム温度、１４０℃；キャリアーガス、窒素；検出、Ｆ
ＩＤ）旋光度を測定し、比旋光反を算出した。結果を表
−１に示す。
実施例２
５００ ｍ／容肩付フラスコ中に、グルコースを別殺菌
して加えた下記組成より成る栄養液体培地５０ｍＪを調
製した。
して加えた下記組成より成る栄養液体培地５０ｍＪを調
製した。
培地組成ニ
ゲルコース ４．０％
醇母エキス ０．８％
（ＮＨａ）２ＨＰＯ４１，８％
ＫＨｚＰＯ４０，７％
Ｍｇｏｏ４・７Ｈ２００，１％
微微量分（Ｚｎ８０４ ・７Ｈ２０６０ｐｐｍ、 Ｆ
ｅｓｏ４４１１ｇ０ ９０ｐｐｍ、Ｃ！ｕ８０ａ・５Ｈ
ｚ０５ｐｐｍ。
ｅｓｏ４４１１ｇ０ ９０ｐｐｍ、Ｃ！ｕ８０ａ・５Ｈ
ｚ０５ｐｐｍ。
Ｍ１１８０４−４Ｈ！Ｏｔｏｐｐｍ、ＮａｃＩ！ ｘｏ
ｏｏｐｐｍ）（ｐＨ７，２） 上記培養フラスコ１０本に、それぞれ予め麦汁寒天スラ
ントで８０℃、２４時間培養したキャンディダ・パラプ
シロシス ＩＦＯ０７０８（ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａ
ｐｓｉｌｏｓｉｓ）を−白金耳接種して８０℃で２２時
間培養を行なった。
ｏｏｐｐｍ）（ｐＨ７，２） 上記培養フラスコ１０本に、それぞれ予め麦汁寒天スラ
ントで８０℃、２４時間培養したキャンディダ・パラプ
シロシス ＩＦＯ０７０８（ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａ
ｐｓｉｌｏｓｉｓ）を−白金耳接種して８０℃で２２時
間培養を行なった。
培養液を合せ遠心分離して得た生菌体を０．９％食塩水
で洗浄した後、再び遠心分離して集菌し洗浄生菌体を得
た。この生菌体にγ−クロローアセト酢酸エチルを８．
０！ｉ％詔よびグルコース２．０．９を含む０．１Ｍ−
リン酸緩衝液（１）Ｈ６，５）１００ｍＩ！を加えよく
混合した後、８０℃にて振盪しつつ１８時間反応させた
。反応後、遠心分離して上清を得た後、再び菌体を同量
の０．１Ｍ−！Ｊン酸緩衝液（ｐＨ６，５）で洗浄、遠
心分離して洗浄液を得た。この上清と洗浄液をあわせ、
２００ｍ１！のクロロホルムを用い抽出操作を２回繰り
返した。
で洗浄した後、再び遠心分離して集菌し洗浄生菌体を得
た。この生菌体にγ−クロローアセト酢酸エチルを８．
０！ｉ％詔よびグルコース２．０．９を含む０．１Ｍ−
リン酸緩衝液（１）Ｈ６，５）１００ｍＩ！を加えよく
混合した後、８０℃にて振盪しつつ１８時間反応させた
。反応後、遠心分離して上清を得た後、再び菌体を同量
の０．１Ｍ−！Ｊン酸緩衝液（ｐＨ６，５）で洗浄、遠
心分離して洗浄液を得た。この上清と洗浄液をあわせ、
２００ｍ１！のクロロホルムを用い抽出操作を２回繰り
返した。
抽出クロロホルム相を飽和食塩水４００ｍ１！で洗浄し
た後、無水硫酸ソーダ上で乾燥し、ついでクロロホルム
を減圧下溜去して油状残渣２．７Ｉを得た。こうして得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カ
ラム：５．５Ｘ８０ｍ、溶出溶媒、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝７：２）により精製して２．８１の油状目的物ｆ［
（８） −ｒ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エチルを得
た。
た後、無水硫酸ソーダ上で乾燥し、ついでクロロホルム
を減圧下溜去して油状残渣２．７Ｉを得た。こうして得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カ
ラム：５．５Ｘ８０ｍ、溶出溶媒、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝７：２）により精製して２．８１の油状目的物ｆ［
（８） −ｒ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エチルを得
た。
Ｃα〕”＝−２１，１（Ｃ＝１．５．０Ｒ（３Ｊｌ）Ｎ
ＭＲａ ｐｐｍ （ＣＤＯＩ！ａ） ： １．８ （８
Ｈ、ｔ 。
ＭＲａ ｐｐｍ （ＣＤＯＩ！ａ） ： １．８ （８
Ｈ、ｔ 。
０Ｈｊ）、２．６（２Ｈ，ｄ、Ｏ］１ｌＩｘ）、８．８
（Ｉｎ、ｄ。
（Ｉｎ、ｄ。
ＯＨ）、８．６（２Ｈ，ｄ、ＯＨ，）、４．０〜４．４
（８Ｈ。
（８Ｈ。
ｍ、ＯＲ＋（Ｈｚ）
ＩＲｅｘ （ｎｅａｔ）：８４５０，２９７０，１７
２０゜１８７０．１８００．１２６Ｇ、１１９０，１１
５０゜１０９０．１０５０．１０８０ なお、田−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェ
ニル酢酸とのジアステレオマーエステルを形成させ高速
液体クロマトグラフィーにより分離・定量するＭＴＰＡ
法（カラム： ＰＡＲＴＩ８ＩＬ−５（６μｍ）、ガス
クロ工業株式会社、４．６×２５０ａｍｓ移動相、ヘキ
サン−エチル２０：１、流速２．０ｍｌ！／ｍ１ｎ）に
よる水晶の光学純度は９４．７％ｅ、ｅ、であった。
２０゜１８７０．１８００．１２６Ｇ、１１９０，１１
５０゜１０９０．１０５０．１０８０ なお、田−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェ
ニル酢酸とのジアステレオマーエステルを形成させ高速
液体クロマトグラフィーにより分離・定量するＭＴＰＡ
法（カラム： ＰＡＲＴＩ８ＩＬ−５（６μｍ）、ガス
クロ工業株式会社、４．６×２５０ａｍｓ移動相、ヘキ
サン−エチル２０：１、流速２．０ｍｌ！／ｍ１ｎ）に
よる水晶の光学純度は９４．７％ｅ、ｅ、であった。
実施例８
培地組成がポリペプトン０．５％、酵母エキス０．８％
、粉末麦芽エキス０．８％、グルコース２．０％、ｐＨ
６，５からなる栄養液体培地を調製し、綿栓した５００
ｍ７容焉付フラスコに５０ｍｆ分注後、１２０℃で２０
分間蒸気殺菌を行った。予め、麦汁寒天スラントで８０
℃、２４時間培養したエンドマイセス・テトラスペルマ
（Ｅｎｄｏｍｙｃｅｓｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ） ＯＢ
８ ７６５．７０を上記栄養液体培地に一白金耳接種
して、８０℃で振盪培養しつつ、培養開始後１６時時間
区、この培養液に、別殺菌しておいた６０％（Ｗ／Ｖ）
グルコース水溶液１ｍ４とγ−クロローアセト酢酸エチ
ル０．５ＩＩをそれぞれ添加し、培養と酵素反応を同時
に進行させた。その後、６時間おきに２回、グルコース
水溶液１ｍｌ！とｒ−クロロ−アセト酢酸エチル０．５
１ｉをそれぞれ１回目と同様に添加して２８時間反応を
行なわせた。なおその際、培養液のｐＨが６．５以下に
ならないよう１０％ＮａＯＨ水溶液を用い調整しながら
行った。反応液の抽出、精製は、実施例２の操作に従い
、目的とする油状物質（８）−γ−クロローβ−ヒドロ
キシ酪酸エチル１．２１を得た。
、粉末麦芽エキス０．８％、グルコース２．０％、ｐＨ
６，５からなる栄養液体培地を調製し、綿栓した５００
ｍ７容焉付フラスコに５０ｍｆ分注後、１２０℃で２０
分間蒸気殺菌を行った。予め、麦汁寒天スラントで８０
℃、２４時間培養したエンドマイセス・テトラスペルマ
（Ｅｎｄｏｍｙｃｅｓｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ） ＯＢ
８ ７６５．７０を上記栄養液体培地に一白金耳接種
して、８０℃で振盪培養しつつ、培養開始後１６時時間
区、この培養液に、別殺菌しておいた６０％（Ｗ／Ｖ）
グルコース水溶液１ｍ４とγ−クロローアセト酢酸エチ
ル０．５ＩＩをそれぞれ添加し、培養と酵素反応を同時
に進行させた。その後、６時間おきに２回、グルコース
水溶液１ｍｌ！とｒ−クロロ−アセト酢酸エチル０．５
１ｉをそれぞれ１回目と同様に添加して２８時間反応を
行なわせた。なおその際、培養液のｐＨが６．５以下に
ならないよう１０％ＮａＯＨ水溶液を用い調整しながら
行った。反応液の抽出、精製は、実施例２の操作に従い
、目的とする油状物質（８）−γ−クロローβ−ヒドロ
キシ酪酸エチル１．２１を得た。
〔α１ｚ−２１，０（Ｃ冨１．５．ｏｎｃＩ！ｓ）Ｍ’
Ｉ’ＦＡ法による光学純度 ９４．２％ｅ、ｅ。
Ｉ’ＦＡ法による光学純度 ９４．２％ｅ、ｅ。
実施例４
エンドマイセス・テトラスペルマ（Ｅｎｄｏｍｙｃｅｓ
ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ ） ＣＢ ８ ７６５．７０
を実施例１と同様に培養し、培養液５ＱＯｍｌ！を得た
。この培養液を遠心分離して得た生菌体にｒ−クロロ−
アセト酢酸メチル１．６１を含む０．１Ｍ−リン酸緩衝
液（１）Ｈ６，５） ５０ｍ／を加え混合した後、８０
℃にて振盪しつつ５時間反応させた。反応後、遠心分離
して得た上清をクロロホルム抽出し、抽出クロロホルム
相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ソーダ上で乾燥
し、ついで減圧下クロロホルムを溜去して油状残渣１．
ＩＩを得た。こうして得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（カラム：ａ、ｏｘａｏ傭、溶出溶
媒ベンゼン：酢酸エチル−７：２）により精製して０．
８５ＪＦの油状目的物質（８）−γ−クロローβ−ヒド
ロキシ酪酸メチルを得た。
ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ ） ＣＢ ８ ７６５．７０
を実施例１と同様に培養し、培養液５ＱＯｍｌ！を得た
。この培養液を遠心分離して得た生菌体にｒ−クロロ−
アセト酢酸メチル１．６１を含む０．１Ｍ−リン酸緩衝
液（１）Ｈ６，５） ５０ｍ／を加え混合した後、８０
℃にて振盪しつつ５時間反応させた。反応後、遠心分離
して得た上清をクロロホルム抽出し、抽出クロロホルム
相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ソーダ上で乾燥
し、ついで減圧下クロロホルムを溜去して油状残渣１．
ＩＩを得た。こうして得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（カラム：ａ、ｏｘａｏ傭、溶出溶
媒ベンゼン：酢酸エチル−７：２）により精製して０．
８５ＪＦの油状目的物質（８）−γ−クロローβ−ヒド
ロキシ酪酸メチルを得た。
〔α］ ＝−２２，８（Ｃ＝１，０ＲＣＩ！ａ）ＭＴ
ＰＡ法による光学純度 ９４．９％ｅ、ｅ。
ＰＡ法による光学純度 ９４．９％ｅ、ｅ。
実施例５
基質にγ−クロローアセト酢酸−ｎ−プロピルを用い実
施例８と同様の操作により（８）−γ−クロローβ−ヒ
ドロキシ酪酸−ｎ−プロピル１．０５Ｉを得た。
施例８と同様の操作により（８）−γ−クロローβ−ヒ
ドロキシ酪酸−ｎ−プロピル１．０５Ｉを得た。
Ｃａ〕 −−１９，８（Ｃ−１、ＯＨＯ／ｍ）ＭＴＰＡ
法による光学純度 ９２．１％ｅ、ｅ。
法による光学純度 ９２．１％ｅ、ｅ。
実施例６
微生物にキャンディダ・バラプシロシス（Ｏａｎｄｉｄ
ａ ｐａｒａｐａｉｌｏｓｉｓ） ＩＦｏ ０７０８、
基質としてｒ−ブロム−アセト酢酸エチルを用いたほか
は、実施例８と同様にして目的とする（８）γ−ブロム
ーβ−ヒドロキシ酪酸エチルを得た。
ａ ｐａｒａｐａｉｌｏｓｉｓ） ＩＦｏ ０７０８、
基質としてｒ−ブロム−アセト酢酸エチルを用いたほか
は、実施例８と同様にして目的とする（８）γ−ブロム
ーβ−ヒドロキシ酪酸エチルを得た。
（発明の効果）
本発明によれば、従来有効な手段のなかった光学活性（
８） −ｒ−ハローヒドロキシ酪酸エステルを、微生物
の有する立体特異的不斉加水分解能を利用して高純度に
製造することができる。
８） −ｒ−ハローヒドロキシ酪酸エステルを、微生物
の有する立体特異的不斉加水分解能を利用して高純度に
製造することができる。
Claims (6)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であ
り、Ｒはアルキル基、アリール基またはそれらの置換体
である。） で示されるγ−ハロ−アセト酢酸エステルのβ位カルボ
ニル基に対して、（Ｓ）−立体特異的な不斉還元能を有
する微生物を該γ−ハロ−アセト酢酸エステルに作用さ
せ、一般式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（
II） （式中、ＸおよびＲは前記に同じ） で示される（Ｓ）−γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エス
テルに微生物不斉還元することを特徴とする（Ｓ）−γ
−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法。 - （２）Ｒが炭素数１〜４の低級アルキル基である特許請
求の範囲第１項記載の製造法。 - （３）Ｘが塩素原子で、Ｒがエチル基である特許請求の
範囲第１項または第２項記載の製造法。 - （４）使用する微生物が、キャンディダ属（ｃａｎｄｉ
ｄａ）、デバリオマイセス属（Ｄｅｂａｒｙ−ｏｍｙｃ
ｅｓ）、エンドマイセス属（Ｅｎｄｏｍｙｃｅｓ）、ジ
エオトリカム属（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）、ハンゼヌラ
属（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）、ピチア属（Ｐｉｃｈｉａ）
、サッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）
、トルロプシス属（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ）、およびト
リコスポロン属（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）からなる
群より選ばれる酵母である特許請求の範囲第１項、第２
項または第３項記載の製造法。 - （５）微生物不斉還元を単離した生菌体を用いて行なう
特許請求の範囲第１項、第２項、第３項または第４項記
載の製造法。 - （６）培養系にγ−ハロ−アセト酢酸エステルを添加し
つつ、培養と不斉還元を同時に行なう特許請求の範囲第
１項、第２項、第３項または第４項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27027284A JPS61146191A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | （Ｓ）−γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27027284A JPS61146191A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | （Ｓ）−γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61146191A true JPS61146191A (ja) | 1986-07-03 |
| JPH047195B2 JPH047195B2 (ja) | 1992-02-10 |
Family
ID=17483936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27027284A Granted JPS61146191A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | （Ｓ）−γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61146191A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06153969A (ja) * | 1991-11-07 | 1994-06-03 | Asahi Breweries Ltd | ω−ケト脂肪酸エステル還元法 |
| US5413921A (en) * | 1992-05-28 | 1995-05-09 | Ajinomoto Co., Ltd. | Method of the production of (s)-gamma-halogenated-γ-hydroxybutyric acid esters |
| US5430171A (en) * | 1992-06-02 | 1995-07-04 | Takasago International Corporation | T-butyl (R)-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyrate and process for preparing the same |
| EP0606899A3 (en) * | 1993-01-12 | 1995-07-05 | Daicel Chem | Processes for the preparation of optically active 4-halo-3-hydroxy butyric acid esters. |
| WO1998035025A1 (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Kaneka Corporation | Novel carbonyl reductase, gene that encodes the same, and method of utilizing these |
| US6001618A (en) * | 1997-12-25 | 1999-12-14 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Haloacetoacetate reductase, method for producing said enzyme, and method for producing alcohols using said enzyme |
| US6168935B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-01-02 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Preparation of optically active alcohol substituted with one or more halogen atoms |
| EP1408107A2 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-14 | Daiso Co., Ltd. | Chlorohydrin and hydroxycarboxylic ester asymmetric hydrolase gene |
| KR100461561B1 (ko) * | 1998-07-24 | 2005-04-06 | 삼성정밀화학 주식회사 | (s)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법 |
| US7879585B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-02-01 | Codexis, Inc. | Ketoreductase enzymes and uses thereof |
-
1984
- 1984-12-20 JP JP27027284A patent/JPS61146191A/ja active Granted
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06153969A (ja) * | 1991-11-07 | 1994-06-03 | Asahi Breweries Ltd | ω−ケト脂肪酸エステル還元法 |
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| US5430171A (en) * | 1992-06-02 | 1995-07-04 | Takasago International Corporation | T-butyl (R)-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyrate and process for preparing the same |
| EP0606899A3 (en) * | 1993-01-12 | 1995-07-05 | Daicel Chem | Processes for the preparation of optically active 4-halo-3-hydroxy butyric acid esters. |
| US5559030A (en) * | 1993-01-12 | 1996-09-24 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Processes for production of optically active 4-halo-3-hydroxybutyric acid esters |
| US6218156B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-04-17 | Kaneka Corporation | Gene encoding carbonyl reductase, and methods for its use |
| WO1998035025A1 (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Kaneka Corporation | Novel carbonyl reductase, gene that encodes the same, and method of utilizing these |
| US6448052B2 (en) | 1997-02-07 | 2002-09-10 | Kaneka Corporation | Carbonyl reductase enzyme and methods for its use |
| US6001618A (en) * | 1997-12-25 | 1999-12-14 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Haloacetoacetate reductase, method for producing said enzyme, and method for producing alcohols using said enzyme |
| US6218157B1 (en) | 1997-12-25 | 2001-04-17 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Haloacetoacetate reductase, method for producing said enzyme, and method for producing alcohols using said enzyme |
| US6168935B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-01-02 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Preparation of optically active alcohol substituted with one or more halogen atoms |
| KR100461561B1 (ko) * | 1998-07-24 | 2005-04-06 | 삼성정밀화학 주식회사 | (s)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법 |
| EP1408107A2 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-14 | Daiso Co., Ltd. | Chlorohydrin and hydroxycarboxylic ester asymmetric hydrolase gene |
| US7879585B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-02-01 | Codexis, Inc. | Ketoreductase enzymes and uses thereof |
| US8273547B2 (en) | 2006-10-02 | 2012-09-25 | Codexis, Inc. | Engineered ketoreductases and methods for producing stereoisomerically pure statins |
| US8617864B2 (en) | 2006-10-02 | 2013-12-31 | Codexis, Inc. | Polynucleotides encoding ketoreductases for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH047195B2 (ja) | 1992-02-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |