JPH02203796A - 酵素または微生物による光学分割方法 - Google Patents
酵素または微生物による光学分割方法Info
- Publication number
- JPH02203796A JPH02203796A JP63231290A JP23129088A JPH02203796A JP H02203796 A JPH02203796 A JP H02203796A JP 63231290 A JP63231290 A JP 63231290A JP 23129088 A JP23129088 A JP 23129088A JP H02203796 A JPH02203796 A JP H02203796A
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- Japan
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- formulas
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は酵素または微生物によるエステル誘導体の光学
分割方法に関するものである。
分割方法に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は医薬品の製造中間体と
して有用な、一般式 （式中の＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
り Ｒ１は水素原子またはメチル基である）で表される
化合物を、式 で表されるエステル誘導体に酵素または微生物を作用さ
せて不斉加水分解することにより光学分割して単離する
方法に関するものである。
して有用な、一般式 （式中の＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
り Ｒ１は水素原子またはメチル基である）で表される
化合物を、式 で表されるエステル誘導体に酵素または微生物を作用さ
せて不斉加水分解することにより光学分割して単離する
方法に関するものである。
従来の技術
一般式
（式中のＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、Ｘは一ロー
または−ＮＨ−であり、Ｒ２は炭素数１〜７の直鎮状ま
たは枝分かれ状のアルキル基である）で表される化合物
はレニン阻害作用を有し、高血圧症治療剤して有用な事
が知られている（特開昭６２−２３４０７１号）。
または−ＮＨ−であり、Ｒ２は炭素数１〜７の直鎮状ま
たは枝分かれ状のアルキル基である）で表される化合物
はレニン阻害作用を有し、高血圧症治療剤して有用な事
が知られている（特開昭６２−２３４０７１号）。
この一般式（ＩＩＩ）の化合物はＬ−ヒスチジル部分以
外に３個の不斉炭素を有しており、それぞれの不斉炭素
原子の立体配置によりレニン阻害活性が変動することが
確認されている。
外に３個の不斉炭素を有しており、それぞれの不斉炭素
原子の立体配置によりレニン阻害活性が変動することが
確認されている。
例えば、Ｌ−、ヒスチジル基のα−アミノ基に結合した
アシル部分の不斉炭素はＲ配置である方が好ましいこと
が知られている。
アシル部分の不斉炭素はＲ配置である方が好ましいこと
が知られている。
発明が解決しようとする問題点
本発明の目的は、レニン阻害活性を示し、高血圧症治療
剤として有用な前記一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造中
間体である光学活性な一般式（１）の化合物の製造方法
、すなわち、エステル誘導体（ｆｆ）に酵素または微生
物を作用させて、不斉加水分解することにより光学分割
し、光学活性な一般式（１）の化合物を単離精製する方
法を提供することである。
剤として有用な前記一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造中
間体である光学活性な一般式（１）の化合物の製造方法
、すなわち、エステル誘導体（ｆｆ）に酵素または微生
物を作用させて、不斉加水分解することにより光学分割
し、光学活性な一般式（１）の化合物を単離精製する方
法を提供することである。
問題点を解決するための手段
本発明者らは医薬品として有用な前記一般式（ＩＩＩ）
の化合物の製造中間体である光学活性な一般式（１）の
化合物を容易に効率よく製造する方法を見出すべく検討
した結果、式（ＩＩ）で表されるエステル誘導体に、あ
る種の酵素または微生物を作用させて不斉加水分解する
ことにより、容易に光学活性体の（１）を分離できるこ
とを見出し、本発明を成すに至った。
の化合物の製造中間体である光学活性な一般式（１）の
化合物を容易に効率よく製造する方法を見出すべく検討
した結果、式（ＩＩ）で表されるエステル誘導体に、あ
る種の酵素または微生物を作用させて不斉加水分解する
ことにより、容易に光学活性体の（１）を分離できるこ
とを見出し、本発明を成すに至った。
すなわち、本発明は式
−ゼを上記菌体またはその培養物から分離したものある
いは上記菌体またはその培養物自体を作用させて不斉加
水分解し、式 （式中の＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る）で表される光学活性なカルボン酸および／または、
式 で表される２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリ
ノカルボニルプロピオン酸メチルに適当な加水分解酵素
またはそれらを含む酵素混合物あるいはバチルス属、カ
ンジダ属、サツカロミセス属、またはハンセヌラ属に属
する微生物の生産するニステラ（式中の＊を付した炭素
原子は光学活性な炭素原子である）で表される光学活性
なエステルを採取する方法に関するものである。
いは上記菌体またはその培養物自体を作用させて不斉加
水分解し、式 （式中の＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る）で表される光学活性なカルボン酸および／または、
式 で表される２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリ
ノカルボニルプロピオン酸メチルに適当な加水分解酵素
またはそれらを含む酵素混合物あるいはバチルス属、カ
ンジダ属、サツカロミセス属、またはハンセヌラ属に属
する微生物の生産するニステラ（式中の＊を付した炭素
原子は光学活性な炭素原子である）で表される光学活性
なエステルを採取する方法に関するものである。
本発明の方法に用いられる微生物はバチルス属、カンジ
ダ属、サツカロミセス属またはハンセヌラ属に属する菌
で、前記式（ｎ）で表されるエステル誘導体を加水分解
でき、しかもＲ体、８体のいずれか一方を選択的に加水
分解し得る菌であるが、そのような例として例えば、バ
チルス プレビス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｓｉｓ）
ＩＡＭ １０３１、バチルス サブチリス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌ＋ｓ） ＩＡＭ １０２６、カ
ンジダクルバタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｕｒｖａｔａ）
ＡＴＣＣ１０５６７、ガンシダ ジ５／イデス（Ｃａｎ
ｄｉｄａ ｚｅｙｌａｎｏｉｄｅｓ） ＡＴＣＣ４９３
３、サツカロミセス セレビシア（Ｓａｃｃｋａｒａｏ
−ｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ） ［ＡＭ ４５
１８、同ＪＡＭ ４５６１、ハンセヌラ サトルヌス（
Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ５ａｔｕｒｎｕｓ） ＩＡＭ４７
７６ 、ハンセヌラ セネジ（ウニルナ−）デツカ−（
Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｓｃｈｎｅｇｇｉｉ （Ｗｅｒｎ
ｅｒ） Ｄｅｋｋｅｒ） ＩＡＭ４２６９等をあげるこ
とができ、バチルス プレビスＩＡＭ １０３１が最も
好ましい。
ダ属、サツカロミセス属またはハンセヌラ属に属する菌
で、前記式（ｎ）で表されるエステル誘導体を加水分解
でき、しかもＲ体、８体のいずれか一方を選択的に加水
分解し得る菌であるが、そのような例として例えば、バ
チルス プレビス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｓｉｓ）
ＩＡＭ １０３１、バチルス サブチリス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌ＋ｓ） ＩＡＭ １０２６、カ
ンジダクルバタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｕｒｖａｔａ）
ＡＴＣＣ１０５６７、ガンシダ ジ５／イデス（Ｃａｎ
ｄｉｄａ ｚｅｙｌａｎｏｉｄｅｓ） ＡＴＣＣ４９３
３、サツカロミセス セレビシア（Ｓａｃｃｋａｒａｏ
−ｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ） ［ＡＭ ４５
１８、同ＪＡＭ ４５６１、ハンセヌラ サトルヌス（
Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ５ａｔｕｒｎｕｓ） ＩＡＭ４７
７６ 、ハンセヌラ セネジ（ウニルナ−）デツカ−（
Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｓｃｈｎｅｇｇｉｉ （Ｗｅｒｎ
ｅｒ） Ｄｅｋｋｅｒ） ＩＡＭ４２６９等をあげるこ
とができ、バチルス プレビスＩＡＭ １０３１が最も
好ましい。
本発明の方法に用いられる酵素は上記した菌体が生産す
るエステラーゼのほか、動物の各種臓器から抽出される
酵素または酵素混合物の中で前記式（ＩＩ）で表される
エステル誘導体を不斉加水分解できるものであればよい
が、そのような例としてパンクレアチン、Ｆ−ＡＰなど
をあげることができ、パンクレアチンが最も好ましい。
るエステラーゼのほか、動物の各種臓器から抽出される
酵素または酵素混合物の中で前記式（ＩＩ）で表される
エステル誘導体を不斉加水分解できるものであればよい
が、そのような例としてパンクレアチン、Ｆ−ＡＰなど
をあげることができ、パンクレアチンが最も好ましい。
本発明の製造方法の出発原料である式（ＩＩ）のエステ
ル誘導体は、前記特開昭６２−２３４０７１号公報に記
載された方法に従い、コハク酸エチルと１−ナツトアル
デヒドとを反応させて２−（１−ナフチルメチレン）コ
ハク酸とし、これを無水酢酸で処理して２−（１−ナフ
チルメチレン）無水コハク酸とし、次いでモルホリンと
反応させて２−（１−ナフチルメチレン）−３−モルホ
リノカルボニルプロピオン酸ヲ得、これをパラジウム炭
素を触媒として接触水添し常法によりエステル化するこ
とにより製造することができる。
ル誘導体は、前記特開昭６２−２３４０７１号公報に記
載された方法に従い、コハク酸エチルと１−ナツトアル
デヒドとを反応させて２−（１−ナフチルメチレン）コ
ハク酸とし、これを無水酢酸で処理して２−（１−ナフ
チルメチレン）無水コハク酸とし、次いでモルホリンと
反応させて２−（１−ナフチルメチレン）−３−モルホ
リノカルボニルプロピオン酸ヲ得、これをパラジウム炭
素を触媒として接触水添し常法によりエステル化するこ
とにより製造することができる。
本発明の光学分割方法を好適に実施するには、例えば微
生物としてバチルス プレビスＩＡＭ１０３１を用いる
場合、グルコース（１，０％）、ポリペプトン（０，７
％）、酵母エキス（０，５％）、リン酸水素二カリウム
（０ゴ％）を含有するＩ）Ｈ７，２の培地に該菌種を植
菌し、３０℃で２日間振とうして増殖させる。培養液に
基質の前記式（ＩＩ）で表される化合物を加え、３０℃
で２〜３日間振とうを続けて加水分解させる。反応終了
後、適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、常法
により処理、精製して光学活性なエステル（Ｉｂ）を得
る。
生物としてバチルス プレビスＩＡＭ１０３１を用いる
場合、グルコース（１，０％）、ポリペプトン（０，７
％）、酵母エキス（０，５％）、リン酸水素二カリウム
（０ゴ％）を含有するＩ）Ｈ７，２の培地に該菌種を植
菌し、３０℃で２日間振とうして増殖させる。培養液に
基質の前記式（ＩＩ）で表される化合物を加え、３０℃
で２〜３日間振とうを続けて加水分解させる。反応終了
後、適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、常法
により処理、精製して光学活性なエステル（Ｉｂ）を得
る。
また、例えば酵素としてパンクレアチンを用いる場合、
リン酸二ナトリウム水溶液およびリン酸−ナトリウム水
溶液から調製したｐＨ７，０！Ｊン酸緩衝液に基質の前
記式（ｎ）で表される化合物およびパンクレアチンを加
え、３０℃で２０〜３０時間、往復振とう培養を行う。
リン酸二ナトリウム水溶液およびリン酸−ナトリウム水
溶液から調製したｐＨ７，０！Ｊン酸緩衝液に基質の前
記式（ｎ）で表される化合物およびパンクレアチンを加
え、３０℃で２０〜３０時間、往復振とう培養を行う。
反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９とし
、適当な有機溶媒、例えばジエチルエーテルで抽出し、
常法により処理、精製して光学活性なエステル（Ｉ ｂ
）を得る。
、適当な有機溶媒、例えばジエチルエーテルで抽出し、
常法により処理、精製して光学活性なエステル（Ｉ ｂ
）を得る。
逆の立体配置をもつ光学活性なカルボン酸（Ｉａ）は上
記の方法でエステル（Ｉ ｔ））を分離した後、反応混
合物を酸性とし、適当な有機溶媒、例えば酢酸エチル等
で抽出し、常法に従い処理、精製することにより単離す
ることができる。
記の方法でエステル（Ｉ ｔ））を分離した後、反応混
合物を酸性とし、適当な有機溶媒、例えば酢酸エチル等
で抽出し、常法に従い処理、精製することにより単離す
ることができる。
本発明の方法によって分離、精製される光学活性な前記
一般式（１）の化合物は、前記特開昭６２−２３４０７
１号公報に記載された方法に従い、反応させることによ
り前記一般式（Ｉ［Ｉ）で表される化合物に導くことが
できる。
一般式（１）の化合物は、前記特開昭６２−２３４０７
１号公報に記載された方法に従い、反応させることによ
り前記一般式（Ｉ［Ｉ）で表される化合物に導くことが
できる。
実施例
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明する。
実施例 ｌ
パンクレアチンによる不斉加水分解
リン酸二ナトリウム水溶液およびリン酸−ナトリウム水
溶液から調製したリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）５０ｆｆ
Ｌｉ２を５００ ｍ１２の坂ロフラスコに入れ、ラセミ
体の２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリノカル
ボニルプロピオン酸メチル１１０４ＩＩ１を加えた。こ
れに約４０ｍｇのパンクレアチンを加え、３０℃で２４
時間往復振とう培養した。反応終了後、反応混合物に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えてｌ］８９．０とし、ジ
エチルエーテルで抽出した（５０ｍｅＸ３）。有機層を
合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）ＩＪウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル分取薄
層クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール１５０：ｌ）にかけ、（２Ｓ） −２−（１ナフ
チルメチル）−３−モルホリノカルボニルプロピオン酸
メチル２９．４ｍｇ （２８％）を得た。
溶液から調製したリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）５０ｆｆ
Ｌｉ２を５００ ｍ１２の坂ロフラスコに入れ、ラセミ
体の２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリノカル
ボニルプロピオン酸メチル１１０４ＩＩ１を加えた。こ
れに約４０ｍｇのパンクレアチンを加え、３０℃で２４
時間往復振とう培養した。反応終了後、反応混合物に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えてｌ］８９．０とし、ジ
エチルエーテルで抽出した（５０ｍｅＸ３）。有機層を
合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）ＩＪウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル分取薄
層クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール１５０：ｌ）にかけ、（２Ｓ） −２−（１ナフ
チルメチル）−３−モルホリノカルボニルプロピオン酸
メチル２９．４ｍｇ （２８％）を得た。
〔α〕 ・ −１１，９° （Ｃ＝１．４９． Ｃ１
ｌ、ＤＨ）本化合物の光学純度を下記条件下、液体クロ
マトグラフィーによって測定した結果９９％以上であっ
た。
ｌ、ＤＨ）本化合物の光学純度を下記条件下、液体クロ
マトグラフィーによって測定した結果９９％以上であっ
た。
カラム：ダイセル社製Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｏ，Ｃ，２
５ｃｍ溶媒：ヘキサン／イソプロパツール＝１／２流
速： １．Ｏｍｆ！、／分 保持時間： ２Ｒ（＋）体 １７．４分２Ｓ （−）体
２７．０分 実施例 ２ バチルス プレビスＩＡＭ １０３１ による不斉加水
１邂 培地組成 グルコース １．０％ ポリペプトン ０．７％ 酵母エキス ０．５％ リン酸水素二カリウム ０．７％ 蒸留水 適量（ｐＨ７，２）上記培地１
０ｍＮを試験管に分注し、オートクレーブにて１２０℃
で１５分加熱し、滅菌した。放冷後バチルス プレビス
ＩＡＭ １０３１ をスラントより１白金耳植菌し、３
０℃で２日間振とうして菌を増殖した。その懸濁液にラ
セミ体の２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリノ
カルボニルプロピオン酸メチル２０ｍｇを加え、さらに
２日間、３０℃で振とうを続けた。反応終了後酢酸エチ
ルで抽出しく２００ＬＩ２Ｘ３）無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して、難溶物を除去し、減圧下に溶媒を留去して、
（２Ｒ） −２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホ
リノカルボニルプロピオン酸メチルを得た。
５ｃｍ溶媒：ヘキサン／イソプロパツール＝１／２流
速： １．Ｏｍｆ！、／分 保持時間： ２Ｒ（＋）体 １７．４分２Ｓ （−）体
２７．０分 実施例 ２ バチルス プレビスＩＡＭ １０３１ による不斉加水
１邂 培地組成 グルコース １．０％ ポリペプトン ０．７％ 酵母エキス ０．５％ リン酸水素二カリウム ０．７％ 蒸留水 適量（ｐＨ７，２）上記培地１
０ｍＮを試験管に分注し、オートクレーブにて１２０℃
で１５分加熱し、滅菌した。放冷後バチルス プレビス
ＩＡＭ １０３１ をスラントより１白金耳植菌し、３
０℃で２日間振とうして菌を増殖した。その懸濁液にラ
セミ体の２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリノ
カルボニルプロピオン酸メチル２０ｍｇを加え、さらに
２日間、３０℃で振とうを続けた。反応終了後酢酸エチ
ルで抽出しく２００ＬＩ２Ｘ３）無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して、難溶物を除去し、減圧下に溶媒を留去して、
（２Ｒ） −２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホ
リノカルボニルプロピオン酸メチルを得た。
本化合物の光学純度を実施例１と同様にして測定した結
果５７．３％であった。
果５７．３％であった。
実施例３〜９
下記の菌を用い、実施例２と同様にして、２日間振とう
して不斉加水分解を行った結果以下の通りであった。
して不斉加水分解を行った結果以下の通りであった。
バチルス サブチリス
ＩＡＭ １０２６
ガンジダ クルバタ
ＡＴＣＣ１０５６７
ジラノイデス
ＡＴＣＣ４９３３
カンジダ
２９．５
４３．９
２５．６
サツカロミセス
セレビシア ＩＡＭ ４５１８
２８．２
サツカロミセス
セレビシア ＩＡＭ ４５６１
２９．４
ハンセヌラ
サトルヌス
ＩＡＭ ４７７６
３３．０
実施例 １０
実施例２と同様にして調製したバチルス プレビスＩＡ
Ｍ １０３１ 培養懸濁液に基質を加え、３日間振とう
を継続して不斉加水分解を行わせ、光学純度９９％以上
の２Ｒ−２−（１−ナフチルメチル）−３−モルポリノ
カルポニルプロビオン酸メチルを得た。
Ｍ １０３１ 培養懸濁液に基質を加え、３日間振とう
を継続して不斉加水分解を行わせ、光学純度９９％以上
の２Ｒ−２−（１−ナフチルメチル）−３−モルポリノ
カルポニルプロビオン酸メチルを得た。
Claims (4)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリ
ノカルボニルプロピオン酸メチルを光学分割するにあた
り、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、カンジダ（Ｃａ
ｎｄｉｄａ）属、サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍ
ｙｃｅｓ）属またはハンセヌラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）
属に属する微生物の生産するエステラーゼ（ｅｓｔｅｒ
ａｓｅ）を、上記菌体あるいはその培養物から分離した
もの又は上記菌体あるいはその培養物をそのまま上記化
合物に作用させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る）で表される光学活性なカルボン酸及び／または、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る）で表される光学活性なエステルを採取することを特
徴とする光学分割方法。 - （２）微生物がバチルスブレビス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｂ
ｒｅｖｉｓ）ＩＡＭ１０３１である、請求項第１項記載
の光学分割方法。 - （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される２−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリ
ノカルボニルプロピオン酸メチルを光学分割するにあた
り、加水分解酵素または少なくとも１種の加水分解酵素
を含む酵素混合物を適当な緩衝液中、上記化合物に作用
させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る）で表される光学活性なカルボン酸及び／または、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る）で表される光学活性なエステルを採取することを特
徴とする光学分割方法。 - （４）酵素がパンクレアチンである請求項第３項記載の
光学分割方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63231290A JPH02203796A (ja) | 1988-09-14 | 1988-09-14 | 酵素または微生物による光学分割方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63231290A JPH02203796A (ja) | 1988-09-14 | 1988-09-14 | 酵素または微生物による光学分割方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02203796A true JPH02203796A (ja) | 1990-08-13 |
Family
ID=16921289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63231290A Pending JPH02203796A (ja) | 1988-09-14 | 1988-09-14 | 酵素または微生物による光学分割方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02203796A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100617952B1 (ko) * | 1999-03-04 | 2006-08-30 | 보령제약 주식회사 | 광학활성 피리도 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
-
1988
- 1988-09-14 JP JP63231290A patent/JPH02203796A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100617952B1 (ko) * | 1999-03-04 | 2006-08-30 | 보령제약 주식회사 | 광학활성 피리도 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
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