JPS6114828B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な抗血栓性医療材料およびその
製造方法に関する。

近年、医療材料の分野において高分子材料が使
われるようになつたが、高分子材料を人工血管、
カテーテル、人工腎臓、人工心臓、人工肺、縫合
糸など直接血液と接する部位に使用した場合、血
栓形成を引き起こすという問題がある。血栓形成
は多くの凝固因子の関与する一連の複雑な酵素反
応により最終的に血液中のフイブリノーゲンがフ
イブリンに変化することを意味している。一方、
血液凝固系においてフイブリンが形成されると同
時に、いつたん形成されたフイブリンは線溶系
（フイブリン溶解系）において絶えず溶解してい
くことにより平衡状態が保たれる。従来の抗血栓
性材料の開発は主として血液凝固系に注目し、血
液凝固系の阻害剤として働くヘパリンを材料表面
に適用してフイブリノーゲンのフイブリンへの変
化を阻害することにあつた。

本発明者らは、いつたん生成した不溶性フイブ
リンの溶解に注目し、特定のアルコール性水酸基
を有するピラゾリジン誘導体を高分子材料表面に
適用することを検討した結果、血液接触材料とし
て効果の顕著な新規材料が得られることを見い出
し、本発明に到達したものである。

すなわち本発明は、(1)高分子物質に下記一般式
（）で示されるアルコール性水酸基を有するピ
ラゾリジン誘導体を結合させるかあるいは吸着さ
せた抗血栓性医療材料および(2)下記一般式（）
で示されるアルコール性水酸基を有するピラゾリ
ジン誘導体（以下アルコール性水酸基を有するピ
ラゾリジン誘導体と略す）。を溶解した溶液にて
高分子物質を処理することにより高分子物質に該
アルコール性水酸基を有するピラゾリジン誘導体
を結合させるかあるいは吸着させることを特徴と
する抗血栓性医療材料の製造法である。

ただし、式中R¹はアルキル基または置換アル
キル基を表わし、R²は水素原子または水酸基を
表わし、ｎは１〜６の整数を表わす。さらに詳し
くは、式中のR¹は炭素数10以下のアルキル基ま
たはオキソエチル、オキソプロピル、オキソブチ
ル、オキソペンチル、オキソヘキシル等のオキソ
アルキル基、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、
ヒドロキシヘキシル等のヒドロキシアルキル基、
フエニルスルフイニルエチル、フエニルスルフイ
ニルプロピル、フエニルスルフイニルブチル等の
フエニルスルフイニルアルキル基、フエニルオキ
ソエチル、フエニルオキソプロピル、フエニルオ
キソブチル、フエニルオキソペンチル、フエニル
オキソヘキシル等のフエニルオキソアルキル基、
フラニルオキソプロピル、フラニルオキソブチ
ル、フラニルオキソペンチル、フラニルオキソヘ
キシル等のフラニルオキソアルキル基、シクロヘ
キシルオキソプロピル、シクロヘキシルオキソブ
チル、シクロヘキシルオキソペンチル、シクロヘ
キシル、オキソヘキシル等のシクロヘキシルオキ
ソアルキル基などの置換アルキル基を表わし、
R²は水素原子または水酸基を表わし、ｎは１〜
６の整数を表わす。

一般式（）で示される化合物としては、たと
えば次のものを挙げることができる。

４−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−１・
２−ジフエニル−３・５−ジオキソピラゾリジ
ン、４−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−１
−フエニル−２−（Ｐ−ヒドロキシフエニル）−
３・５−ジオキソピラゾリジン、４−（３−オキ
ソブチル）−４−ヒドロキシメチル−１・２−ジ
フエニル−３・５−ジオキソピラゾリジン、４−
（４・４−ジメチル−３−オキソペンチル）−４−
ヒドロキシメチル−１・２−ジフエニル−３・５
−ジオキソピラゾリジン、４−〔２−（フエニルス
ルフイニル）エチル〕−４−ヒドロキシメチル−
１・２−ジフエニル−３・５−ジオキソピラゾリ
ジン、４−〔１−（２−フラニル）−３−オキソブ
チル〕−４−ヒドロキシメチル−１・２−ジフエ
ニル−３・５−ジオキソピラゾリジン、４−〔（２
−オキソシクロヘキシル）エチル〕−４−ヒドロ
キシメチル−１・２−ジフエニル−３・５−ジオ
キソピラゾリジン、４−（４・４−ジメチル−３
−ヒドロキシペンチル）−４−ヒドロキシメチル
−１・２−ジフエニル−３・５−ジオキソピラゾ
リジン、４−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシエチル
−１・２−ジフエニル−３・５−ジオキソピラゾ
リジン、 これらアルコール性水酸基を有するピラゾリジ
ン誘導体はすぐれた線溶活性を示し、反応性に富
んだアルコール性水酸基を有するので線溶活性を
低下させることなく容易に高分子物質と結合させ
るかあるいは高分子物質に吸着させることがで
き、また化学的にも安定である。

本発明における高分子物質とは、分子量の大き
い有機あるいは無機物質をいう。かかる高分子物
質としては、たとえばポリアミド、ポリエステル
ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、
ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エス
テル、ポリカーボネート、ポリアクリロニトリ
ル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリ
メタクリル酸、ポリエチレン、ポリプロピレン、
ポリビニルアルコール、シリコン樹脂、ポリ無水
マレイン酸、ポリエチレンイミン、セルロース、
でんぷん、タンパク質、天然ゴム等の有機物質、
ガラス、アスベスト、雲母、活性炭、ポリホスフ
アゼン等の無機物質などがあげられる。

本発明の抗血栓性医療材料は種々の方法で製造
することができる。たとえば、高分子物質が共有
結合を形成しうる反応性官能基を有する高分子物
質（あるいは共有結合を形成しうる反応性官能基
が導入された高分子物質）である場合には、それ
らをアルコール性水酸基を有するピラゾリジン誘
導体を溶解した溶液にて処理することにより高分
子物質にアルコール性水酸基を有するピラゾリジ
ン誘導体を共有結合させた抗血栓性医療材料を製
造することができる。共有結合を形成しうる反応
性官能基としては、たとえば、エポキシド基、ク
ロロホルミル基、ブロモアセチル基、イソシアナ
ート基、酸無水物基、ハロゲン化トリアジン基な
どの基があげられる。共有結合を形成しうる反応
性官能基を全く有しないかあるいは少ししか有し
ない高分子物質に対しては、高分子反応により十
分な量の反応性官能基を導入することができる。
また、十分な量の反応性官能基を有する高分子物
質に対しても他の反応性官能基に変えるため高分
子反応を行なうことができる。たとえばアミノ基
を有するポリアミド、水酸基を有するポリビニル
アルコールなどの高分子物質をビスエポキシドと
反応させることによりそれらをエポキシド化する
ことができる。またビスエポキシドの代わりに無
水マレイン酸−エチレン共重合物などのポリ酸無
水物を用いれば、それらの高分子物質を酸無水物
化することができる。さらに、ガラスあるいはシ
リコンをγ−アミノプロピルトリエトキシランと
反応させることによりそれらをアミノ化すること
ができ、そのアミノ基とビスエポキシドあるいは
ポリ酸無水物などとを反応させることにより、そ
れらの高分子物質の表面をエポキシド化あるいは
酸無水物化することができる。共有結合を形成し
うる反応性官能基は、アルコール性水酸基を有す
るピラゾリジン誘導体の水酸基と反応して共有結
合を形成する。アルコール性水酸基を有するピラ
ゾリジン誘導体を溶解する溶媒としては、たとえ
ば水、ベンゼン、アセトン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化エチレン、クロロホルム、酢
酸エチル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、あ
るいは反応に関与しないその他の一般有機溶媒が
挙げられる。これらは単独で用いられるが、必要
ならば混合して用いてもさしつかえない。高分子
物質をアルコール性水酸基を有するピラゾリジン
誘導体が溶解された溶液にて処理する場合、処理
温度は溶媒の融点以上でかつ溶媒の沸点以下であ
ればよいが、０〜100℃の範囲がとくに望まし
く、また必要に応じて酸、アルカリなどの触媒の
存在下に行なうことが望ましい。また、処理に際
しては撹拌、循環などにより高分子物質の表面を
更新することが望ましい。

また、本発明の抗血栓性医療材料は、次のよう
にして高分子物質にアルコール性水酸基を有する
ピラゾリジン誘導体を吸着させることによつても
製造することができる。すなわち、高分子物質を
湿潤しうるかあるいは膨潤しうるかあるいは溶解
しかつアルコール性水酸基を有するピラゾリジン
誘導体を溶解する溶媒に溶解し、この溶液により
高分子物質を処理することにより高分子物質にア
ルコール性水酸基を有するピラゾリジン誘導体を
吸着させた抗血栓性医療材料を製造することがで
きる。この場合、溶媒としてはたとえば水、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、ピリジンな
どの一般有機溶媒が用いられる。これらは単独で
用いられるが、必要ならば混合して用いてもさし
つかえない。

さらに、酸、アルカリ、塩などを添加し、高分
子物質の湿潤性、膨潤性、溶解性あるいはアルコ
ール性水酸基を有するピラゾリジン誘導体の溶解
性などを調節することができる。処理温度は溶媒
の融点以上でかつ溶媒の沸点以下であればよい
が、０〜100℃の範囲がとくに望ましい。また処
理に際しては高分子物質の表面を更新しながら行
なうのが望ましい。

また、本発明においてはアルコール性水酸基を
有するピラゾリジン誘導体とともに線溶活性酵素
を高分子物質に結合させるかあるいは吸着させる
ことができる。すなわち、アルコール性水酸基を
有するピラゾリジン誘導体とともに線溶活性酵素
を溶解した溶液にて高分子物質を処理することに
より高分子物質にアルコール性水酸基を有するピ
ラゾリジン誘導体とともに線溶活性酵素を結合さ
せるかあるいは吸着させた抗血栓性医療材料を製
造することができる。ここに用いられる線溶活性
酵素とは、フイブリンの溶解に寄与する酵素をい
い、たとえばプラスミン、プリノラーゼ、ウロキ
ナーゼ、ストレプトキナーゼなどがあげられる。
これら線溶活性酢素を高分子物質に結合させるか
あるいは吸着させるための最も簡便な方法は、ア
ルコール性水酸基を有するピラゾリジン誘導体を
溶解した溶液にて高分子物質を処理する際に、線
溶活性酵素を共存せしめることである。この処理
により線溶活性酵素とアルコール性水酸基を有す
るピラゾリジン誘導体を高分子物質に同時に結合
させるかあるいは吸着させることができる。また
線溶活性酵素とアルコール性水酸基を有するピラ
ゾリジン誘導体は段階的に、たとえばアルコール
性水酸基を有するピラゾリジン誘導体を先に結合
させるかあるいは吸着させてから線溶活性酵素を
結合するかあるいは吸着させることもできるし、
あるいはその逆であつてもよい。このためにはア
ルコール性水酸基を有するピラゾリジン誘導体お
よび線溶活性酵素をそれぞれ別々に溶解した溶液
にて段階的に高分子物質を処理すればよい。線溶
活性酵素を溶解する際には線溶活性酵素を失活さ
せないような溶媒を選択することが必要である。
アルコール性水酸基を有するピラゾリジン誘導体
と線溶活性酵素を溶解する溶媒としては水が最も
好ましいが、必要に応じてジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ピリジンなどの水と混合しうる溶媒
と水との混合溶媒を用いることができる。線溶活
性酵素溶液は必要に応じてイオン強度、PHなどを
調整して用いられる。共有結合を形成しうる反応
性官能基を有する高分子物質の場合には両者を共
有結合することができる。さらに高分子物質を湿
潤しうるかあるいは膨潤しうるかあるいは溶解
し、かつアルコール性水酸基を有するピラゾリジ
ン誘導体と線溶活性酵素を溶解しうる溶媒を用い
た場合には高分子物質に両者を吸着させることが
できる。

本発明において、アルコール性水酸基を有する
ピラゾリジン誘導体を溶解した溶液にて処理する
高分子物質は、目的に応じて粉末、ビーズ、フイ
ラメント、布、フイルム、チユーブ、膜など種々
の形状に加工したものであつてもよい。また、ア
ルコール性水酸基を有するピラゾリジン誘導体を
結合させるかあるいは吸着させた後、種々の形状
に加工することもできる。

本発明の抗血栓性医療材料は、すぐれた線溶活
性を持ち、またその効果が長時間持続する特徴を
有するのでとくに血液接触医療用材料、たとえば
人工血管、カテーテル、人工弁、人工心臓、血管
縫合糸などとして有用である。さらに本発明の方
法は操作が非常に簡便であり、原料も安価である
などコスト的にもきわめて有利なものである。

次に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説
明する。なお抗血栓性の評価はChandlerの回転
チユーブ法〔A.B.Chandler Laboratory
Investigation、７、110（1958）〕（ヒトクエン酸
血をチユーブ内に注入し、Ca⁺⁺を添加した後の
血栓形成時間を測定することにより行なつた。

実施例 １ フエニルブタゾン9.3ｇを50mlエタノールに溶
解し、ホルマリン（37％）９mlを加えて２時間還
流した。冷却後、濾過して白色固体の４−ｎ−ブ
チル−４−ハイドロオキシメチル−１・２−ジフ
エニル−３・５−ジオキソピラゾリジン9.9ｇ
（m.p.146℃）（一般式（）においてR¹＝ｎ−ブ
チル、R²＝水素、ｎ＝１のものに相当する。）を
得た。

内径３mm、外径５mmのナイロン６チユーブの内
部を100ml/minの流速にて温度30℃の3N−塩酸を
30分間循環した。チユーブより塩酸を流し出した
後、イオン交換水を循環することにより洗浄し
た。塩酸により処理したナイロンチユーブ内を
100ml/minの流速にて10％ポリエチレンイミン水
溶液100mlとメタノール500mlとからなる混合液を
室温で２時間循環した。次にジシクロヘキシルカ
ーボジイミドの5wt％メタノール溶液を200ml添
加して引き続き100ml/minの流速にて６時間循環
した。チユーブ内より処理液を流し出した後、メ
タノールを循環することにより洗浄し引き続き減
圧乾燥した。このポリエチレンイミン処理したナ
イロンチユーブ内を100ml/minの流速にて無水マ
レイン酸−メチルビニルエーテル共重合体の4wt
％アセトン溶液600mlを室温で１時間循環したの
ち脱水アセトンで洗浄し、ついで乾燥した。上記
のようにして得た無水マレイン酸−メチルビニル
エーテル共重合体処理したナイロンチユーブを１
ｍとり、その内部に50ml/minの流速にて温度70
℃の４−ｎ−ブチル−４−ハイドロオキシメチル
−１・２−ジフエニル−３・５−ジオキソピラゾ
リジンの4wt％ジオキサン溶液（微量の濃塩酸を
触媒として加えた。）100mlを５時間循環した。処
理後のチユーブをジオキサンで洗浄の後、減圧乾
燥した。このようにして無水マレイン酸−メチル
ビニルエーテル共重合体処理したナイロンチユー
ブに４−ｎ−ブチル−４−ハイドロオキシメチル
−１・２−ジフエニル−３・５−ジオキソピラゾ
リジンを共有結合した材料を得た。得られた材料
の血栓形成時間をChandlerの回転チユーブ法に
より測定したところ45分以上であつた。

比較のため、同一内径の未処理ナイロン６チユ
ーブおよび医用シリコンチユーブの血栓形成時間
を測定したところ、それぞれ10分および20分であ
つた。

実施例 ２ ビス（４−ヒドロキシブチル）テレフタレート
（75重量部）、分子量2000のポリ（テトラメチレン
オキシド）グリコール（75重量部）およびテトラ
ブチルチタネート（0.075重量部）を反応器に仕
込み、窒素雰囲気下、撹拌しながら250℃、１mm
Hg以下の高真空下で90分間重縮合反応を行なつ
て共重合体を得た。反応終了後、共重合体を水中
に押出し、内径３mm、外径５mmのチユーブを得
た。

このチユーブ内を100ml/minの流速にて10％ポ
リエチレンイミン水溶液100mlとメタノール500ml
とからなる混合液を室温で２時間循環した。次に
ジシクロヘキシルカーボジイミドの5wt％メタノ
ール溶液200mlを添加して引き続き６時記循環し
た。テユーブ内より処理液を流し出した後、メタ
ノールを循環することにより洗浄し引き続き減圧
乾燥した。このポリエチレンイミン処理したポリ
エステル・ポリエーテル共重合体チユーブ内を
100ml/minの流速にて無水マレイン酸−メチルビ
ニルエーテル共重合体の4wt％アセトン溶液600
mlを室温で１時間循環したのち脱水アセトンで洗
浄し、ついで乾燥した。このようにして得た無水
マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体処理
したポリエステル・ポリエーテル共重合体チユー
ブの１ｍをとり、その内部に50ml/minの流速に
て温度50℃の４−ｎ−ブチル−４−ハイドロオキ
シメチル−１・２−ジフエニル−３・５−ジオキ
ソピラゾリジンの4wt％ジオキサン溶液（微量の
濃塩酸を触媒として加えた。）100mlを５時間循環
した。処理後のチユーブをジオキサンで洗浄の
後、減圧乾燥した。このようにして得た４−ｎ−
ブチル−４−ハイドロオキシメチル−１・２−ジ
フエニル−３・５−ジオキソピラゾリジンを共有
結合せしめたポリエステル・ポリエーテル共重合
体チユーブの血栓形成時間を測定したところ45分
以上であつた。同一チユーブについてくり返し血
栓形成時間の測定を行なつたところ、５回以上の
測定においても45分以上であつた。

比較のため、同一内径の未処理のポリエステ
ル・ポリエーテル共重合体チユーブの血栓形成時
間を測定したところ20分であつた。

実施例 ３ 内径３mm、外径４mmのシリコンチユーブの内部
にγ−アミノプロピルトリエトキシシランの
10wt％クロロホルム溶液100mlを50ml/minの流速
にて室温で５時間循環した後、減圧乾燥した。こ
のシリコンチユーブ内を無水マレイン酸−メチル
ビニルエーテル共重合体の4wt％アセトン溶液
200mlを100ml/minの流速にて室温で１時間循環
したのち脱水アセトンで洗浄し、ついで乾燥し
た。このようにして得た無水マレイン酸−メチル
ビニルエーテル共重合体処理したシリコンチユー
ブの１ｍをとり、その内部に50ml/minの流速に
て温度70℃の４−ｎ−ブチル−４−ハイドロオキ
シメチル−１・２−ジフエニル−３・５−ジオキ
ソピラゾリジンの4wt％ジオキサン溶液（微量の
濃塩酸を触媒として加えた。）100mlを５時間循環
した。処理後のチユーブをジオキサンで洗浄の
後、減圧乾燥した。このようにして得た４−ｎ−
ブチル−４−ハイドロオキシメチル−１・２−ジ
フエニル−３・５−ジオキソピラゾリジンを共有
結合せしめたシリコンチユーブの血栓形成時間を
測定したところ45分以上であつた。同一チユーブ
についてくり返し血栓形成時間の測定を行なつた
ところ５回以上の測定においても45分以上であつ
た。

実施例 ４ 内径３mm、外径５mmのシリコンチユーブ１ｍの
内部に50ml/minの流速にて、４−ｎ−ブチル−
４−ハイドロオキシメチル−１・２−ジフエニル
−３・５−ジオキソピラゾリジンの15wt％アセ
トン溶液100mlを５時間循環した。このようにし
て得た４−ｎ−ブチル−４−ハイドロオキシメチ
ル−１・２−ジフエニル−３・５−ジオキソピラ
ゾリジンを吸着せしめたシリコンチユーブの血栓
形成時間を測定したところ45分以上であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 高分子物質に下記一般式（）で示されるア
   ルコール性水酸基を有するピラゾリジン誘導体を
   結合させるか、あるいは吸着させた抗血栓性医療
   材料。 （式中R¹はアルキル基または置換アルキル基を表
   わし、R²は水素原子または水酸基を表わし、ｎ
   は１〜６の整数を表わす。） ２ 下記一般式（）で示されるアルコール性水
   酸基を有するピラゾリジン誘導体を溶解した溶液
   にて高分子物質を処理することにより高分子物質
   に該アルコール性水酸基を有するピラゾリジン誘
   導体を結合させるかあるいは吸着させることを特
   徴とする抗血栓性医療材料の製造方法。 （式中R¹はアルキル基または置換アルキル基を表
   わし、R²は水素原子または水酸基を表わし、ｎ
   は１〜６の整数を表わす。）