JPS61155367A

JPS61155367A - １，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔ｃｄ〕インド−ル誘導体

Info

Publication number: JPS61155367A
Application number: JP59275742A
Authority: JP
Inventors: Masanori Somei; 正徳染井
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-12-28
Filing date: 1984-12-28
Publication date: 1986-07-15
Also published as: JPH0316950B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（１）発明の目的〔産業上の利用分野〕本発明の目的は医薬品あるいは麦角アルカロイド骨格を
有する医薬品の製造中間体として有用な、一般式（式中のＲはニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アシ
ルアミノ基である）で表される１、３゜４．５−テトラ
ヒドロベンズ（ｃｄ　）インドール誘導体を提供するこ
とにある。

本発明の前記一般式（１）で表される化合物はα−受容
体遮断作用、抗セロトニン作用等を有し、偏頭痛治療薬
あるいは高血圧治療薬として有用である。

さらに、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はこれを閉
環させることにより容易にアグロクラビン誘導体に導く
ことができ、種々の麦角アルカロイド、特にクラビン型
アルカロイドへ変換できる。

従って、本発明の前記一般式（１）の化合物は麦角アル
カロイド骨格を有する医薬品の製造中間体としてもきわ
めて有用である。

〔従来の技術〕

麦角アルカロイドは変角に含まれるアルカロイドの総称
で、種々の化合物がそれぞれの特有の薬理効果により古
くから臨床的に用いられている。

例えば、血管性頭痛（偏頭痛）、抹梢血管障害の治療、
子宮止血、中枢神経的作用による脳機能不全の治療など
である。

麦角アルカロイドはその基本化学構造として、式で表されるエルゴリン（εｒｇｏｌｉｎｅ）構造を有し
ているが、Ｄ環の二重結合の有無ふよび位置、環上の置
換基の種類等により薬理作用が著しく変化する。

このため選択的、特異的な薬理効果を発揮させるべく多
くの誘導体研究がなされている。

近年、従来のペプチド型アルカロイドであるエルゴメト
リン（Ｅｒｇｏｍｅｔｒｉｎｅ）系、エルゴタミン（Ｅ
ｒｇｏｔａｍ＋ｎｅ）系、エルゴトキシン（Ｂｒｇｏｔ
ｏｘｉｎｅ）系アルカロイドとは異なり、ペプチド鎖を
有しない２種の新しい型のアルカロイドが単離され〔ジ
ャーナル　オブ　アグリカルチユラル　ケミカルソサイ
アテ４−（Ｊ、＾ｇｒ、　Ｃｈｅｍ、　５ａｃ）　２５
．　ｐ４５８（１９５２）　）　、アグロクラビン（＾
ｇｒｏｃｌａｖｉｎｅ）、エリモクラビン（εＩｙｍｏ
ｃｌａｖｉｎｅ）と命名された。

その後類似構造を有する多くのアルカロイドが単離され
、誘導体も数多く合成されるに至った。

これら一連の化合物群はクラビン型アルカロイドとして
分類されている。

また、前記エルゴレン構造（ｎ）の６．７位のＣ−Ｎ結
合が開裂した６、７−セコエルゴレン（６，７−ｓｅｃ
ｏｅ７−５ｅｃｏｅｒ類のアルカロイドも種々単離され
、その類縁化合物も合成されている。

これら一連のクラビン型アルカロイド誘導体の中に老人
性脳機能不全に対する治療効果を有する、Ｈ３で表されるニセルゴリン（Ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）が
見出されたことから（［１，Ｓ、　Ｐａｔ、　３，２２
８．９４３）従来のペプチド型アルカロイドと同様、多
くの研究がなされるようになり、さらに新しい薬理効果
をもつ医薬品を開発すべく種々検討が行われている。

一方、インドール骨格を有するアルカロイドで１−メト
キシ基を有する化合物も数多く知られて右り、中枢神経
系刺激作用を有する、式で表されるネオキサリン（Ｎａ
ｏｘａｌｉｎｅ）　（ケミカルアンド　ファーマセウチ
力ル　ブレチン（Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）　２８．９２９８７　（１９
８０）　）を始め、種々の活性化合物の医薬品への展開
が行われている。

クラビン型アルカロイドの１位にアルコキシ基を有する
化合物は良好な薬理作用を有すると期待されるにもかか
わらず、その製造方法は現在まで全く確立されておらず
、単純な構造の誘導体も製造されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上述したように、医薬品または医薬品の製造中間体とし
て有用なりラビン型アルカロイドおよび６．７−セコエ
ルゴレン類アルカロイドの１−メトキシ体は全く製造さ
れておらずこの分野の効果的な研究開発ができなかった
。このため、これらの化合物およびその効率的な製造方
法が嘱望されていた。

（２）発明の構成〔問題点を解決するための手段〕医薬品として、あるいは麦角アルカロイド骨格を有する
医薬品の製造中間体として有用な本発明の一般式（Ｉ）
で表される化合物は以下のようにして製造することがで
きる。

すなわち、前記一般式　（１）の化合物でＲがニトロ基
である化合物は、式で表される化合物を還元し、式ＨＯｃＩ（３で表される化合物を得、これを酸−塩基触媒の存在下に
分子内縮合閉環させることにより製造することができる
。また、式（■）で表される化合物を適当な還元剤を用
い、式（■）で表される化合物を単離することなく、１
工程で一般式（１）の化合物でＲがニトロ基である化合
物を製造することもできる。これらの反応で用いられる
還元剤としては水素化ホウ素ナトリウムが最も好ましい
。

また閉環反応に用いられる酸−塩基触媒としても水素化
ホウ素ナトリウム−塩酸が最も好ましく、従って、水素
化ホウ素す）ＩＪウムー塩酸を用いることにより一挙に
還元、縮合閉環を行うことができる。

一般式（１）の化合物でＲがアミノ基である化合物は上
記で得た一般式（１）の化合物でＲがニトロ基である化
合物を還元することにより製造することができる。この
反応で用いられる還元剤はオレフィンへの水素添加がな
く、ニトロ基を還元できるものであればよく、例えば、
亜鉛、亜鉛アマルガムなどをあげることができる。本還
元反応においては立体保持で進行すること、すなわち、
生成物の４位のアミ７基と５位の２−メチルプロペン−
１−イル基とがトランスであることが好ましいが、塩酸
中亜鉛を用いて還元を行った場合、シス体とトランス体
がほぼ１：ｌの混合物で得られるのに対し、塩酸中亜鉛
アマルガムを用いた一合はとんどトランス体のみが得ら
れることから還元剤としては亜鉛アマルガムが最も好ま
しい。

一般式（１）の化合物でＲが低級アルコキシカルボニル
アミノ基である化合物または低級アシルアミノ基である
化合物は上記で得た一般式（Ｉ）の化合物でＲがアミ７
基である化合物を常法によりアルコキシカルボニル化ま
たはアシル化をすることにより製造することができる。

一般式（１）の化合物でＲが低級アルキルアミノ基であ
る化合物は上記で得た一般式（１）の化合物でＲが低級
アルコキシカルボニルアミノ基である化合物またはＲが
低級アシルアミノ基である化合物を還元することにより
製造することができる。本還元反応に用いられる還元剤
としては水素化リチウムアルミニウムが最も好ましい。

前記式（■）で表される化合物は文献未記載の新規化合
物であり、以下のようにして製造することができる。す
なわち、式で表されるｌ−メトキンインドールにオキシ塩化リン存
在下ジメチルホルムアミドを反応させ、次いで水酸化ナ
トリウム水溶液で処理して、式で表される３−ホルミル
−１−メトキシインドールを得る。得られた化合物（Ｘ
）をトリフルオロ酢酸中タリウムトリストリフルオロ酢
酸と反応させた後ヨウ化カリウムと反応させて、式で表される３−ホルミル−４−ヨード−１−メトキシイ
ンドールを得る。

この化１１　（Ｘ　Ｉ　）をジメチルホルムアミド中ト
リエチルアミン右よび酢酸パラジウムの存在下、新たに
蒸留した２−メチル−３−ブテン−２−オールと封管中
で加熱して、式で表される４−（３−ホルミル−１−メトキシインドー
ル−４−イル）−２−メチル−３−ブテン−２−オール
を得る。次いで、この化合物（ＸＵ）を封管中、酢酸ア
ンモニウム存在下ニトロメタンと加熱することによって
化合物（■）を得る。

この製造方法で出発原料として用いられる式（ＩＸ）の
１−メトキシインドールは公知化合物であり文献記載の
方法により容易に製造することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を好
適に実施するには、前記式（■）で表される４−（１−
メトキシ−３−二トロビニルインドール−４−イル）−
２−メチル−３−ブテン−２−オールを適量のメタノー
ルに溶解し、水冷下必要量ないしやや過剰量の水素化ホ
ウ素ナトリウムを加え、水冷上暫時かきまぜる。反応終
了後少量の水を加え０．２Ｎ−塩酸でｐＨ７〜８まで中
和し、適当な有機溶媒、例えば塩化メチレンで抽出し、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去する。残留物をンリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、４−〔ｌ−メトキシ−３−（２−二ト
ロエチル）−インドール−４−イル〕−２−メチルー３
−ブテン−２−オール（■）を得る。

この化合物（■）を適量のメタノールに溶解し、水冷下
水素化ホウ素す）　ＩＪウムを加え、室温で暫時かきま
ぜる。反応終了後溶媒を留去し、残留物を適量の水に溶
解し、その水溶液を２Ｎ−塩酸に注ぎ室温で暫時かきま
ぜる。反応終了後適当な有機溶媒、例えば塩化メチレン
で抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去する。残留物をシリカゲル分取薄層クロ
マトグラフィーで精製して４．５−トランス−１−メト
キシ−５−（２−メチルプロペン−１−イル）−４−二
トロー１，３゜４．５−テトラヒドロベンズ〔ｃｄ〕イ
ンドール（Ｉ　ａ＞を得る。

前記式（■）で表されるニトロビニル体から１工程で、
一般式（１）の化合物でＲがニトロ基である化合物（Ｉ
ａ）を製造するには、式（■）の化合物を適量のメタノ
ールに溶解し、これに室温下かきまぜながら、水素化ホ
ウ素ナトリウムを加え、さらに室温下暫時かきまぜる。

反応終了後、反応混合物に適量の水を加え、その水溶液
を２Ｎ−塩酸中に滴下し、室温でかきまぜた後、適当な
有機溶媒、例えば塩化メチレンで抽出する。飽和炭酸水
素す）ＩＪウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。

残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで単、
ＩＩ製してニトロ体（１ａ）を得る。

得られたニトロ化合物（Ｉａ）を適量のメタノールに溶
解し、この溶液を新たに精製、粉砕した亜鉛アマルガム
および２Ｎ−塩酸の混合物中に加えて加熱還流する。亜
鉛アマルガムをろ去後、メタノールを留去し、適量の飽
和食塩水を加えた後、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性とする。反応混合物を適当な有機溶媒、例え
ば５％メタノール−塩化メチレン混合溶媒で抽出し、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグ
ラフィーで単離精製して、４．５−１−ランス−４−ア
ミノ−１−メトキシ−５−（２−メチルプロペン−１−
イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ　
）インドール（Ｉｂ）を得る。

得られたアミノ体（Ｉｂ）を適量の塩化メチレンに溶解
し、これにハロ炭酸アルキル、例えばクロル炭酸メチル
の塩化メチレン溶液を加え、次いでクロル炭酸メチルと
当量のトリエチルアミンを加え、室温でかきまぜる。反
応終了後適量の飽和食塩水を加え、適当な有機溶媒、例
えば５％メタノール−塩化メチレン混合溶媒で抽出する
。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し、残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグ
ラフィーで単離精製して、４．５−）ランス−１−メト
キシ−４−メトキシカルボニルアミノ−５−（２−メチ
ルプロペン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ〔ｃｄ〕インドール（Ｉｃ）を得る。

得られたメトキシルボニルアミノ体（Ｉｃ）を適量の乾
燥テトラヒドロフランに溶解し、これをアルゴン気流下
、水素化リチウムアルミニウムの乾燥テトラヒドロフラ
ンＭ濁液に滴下し、加熱還流する。反応終了後、反応混
合物を冷却し、含水エーテルを加えて過剰の水素化リチ
ウムアルミニウムを分解する。反応混合物に飽和ロッセ
ル塩水溶液および飽和食塩水を加えて有機層を分離し、
水層は適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。

有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
分取薄層クロマトグラフィーで単離精製して、４．５−
トランス−１−メトキシ−４−メチルアミノ−５−（２
−メチルプロペン−１−イル）−１，３，４゜５−テト
ラζドロベンズ〔ｃｄ〕インドール（Ｉｄ）（１−メト
キシ−６，７−セコアグロクラビン〕ヲ得る。

このようにして得られた本発明の一般式（Ｉ）で表され
る化合物のＲがメチルアミノ基である化合物（Ｉｄ）を
常法によりＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化を行うことに
より種々のＮ−置換−１−メトキシ−６，７−セコアゾ
ロクラビン類を製造することができ、また５位の２−メ
チルプロペン−１−イル基を酸化した後、脱水閉環する
ことによりｌ−メトキシアグロクラビンを製造すること
ができる。

〔実施例〕

以下に参考例および実施例を用い、本発明をさらに詳細
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。

参考例　１３−ホルミル−１−メトキシインドール（Ｘ）ジメチル
ホルムアミド２．Ｏｄを０℃に冷却し、これにオキシ塩
化リン５９０．４　ｔａｇ　（３，８５ｍＭ）を約５分
間かけて滴下した後、室温で１５分間かきまぜた。

反応混合物を再度０℃に冷却し、１−メトキシインドー
ル４６６、４■（３，１７ｍＭ）とジメチルホルムアミ
ド０．８ｄの溶液を約５分間かけて滴下した後室温にも
どし２時間かきまぜた。反応混合物を０℃に冷却し、氷
片数個を加え４０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｒｄを
滴下した後、室温で１５分間かきまぜた。

反応終了後塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸すｌ−’Ｊウムで乾燥後、減圧下に溶′　媒を
留去した。残留物にベンゼン２０ａｉ！を加え、再度水
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。残留油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：
ｎ−ヘキサン＝９　：　１）で分離精製して、３−ホル
ミル−１−メトキシインドール５０３．８ｍｇ　（９０
，２％）を辱た。

無色プリズム晶融　　点　：　　　５０．０〜５１．０℃（エーテル−
叶ヘキサン再結晶）赤外線吸収スペクトル（にＢｒ） ν、、、　　：　３１００．２８１０．１６６０〜１６
５０．１３７５゜１２４０、９５０．７６０．７５０　
ｃｍ−’核磁気共鳴スヘクトル（ＣＣＩ＜、　６０ＭＨ
ｚ）δ：　　３．９８（３）１．　ｓ）、　６．８１〜
７．３１（３Ｈ，ｍ）。

７．５２（ｌ）Ｉ、　ｓ）、　７．８０〜８．１６（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

９．５７°（１Ｎ、　ｓ）マススペクトルｍ／ｚ：　　１７５　　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元素分
析値：　　（Ｃ＋ｏ）ｌｓＮＯ２・’Ａ　Ｈ２Ｏとして
）０％　　　日％　　　Ｎ％計算値　　６６．８４　　　５．３３　　　７．８０実
測ｔｉｌ！　　　６７．０４　　　５．１１　　　７．
８９参考例　２３−ホルミル−４−ヨード−１−メトキシインドール（
ＸＩ）３−ホルミル−１−メトキシインドール２．ｌ１５５ｇ
（１２，０９ｍＭ）をトリフルオロ酢酸５５ｍ／に溶か
し、これに０．８８Ｍ−タリウムトリストリフルオロ酢
酸・トリフルオロ酢酸溶液２０．６ａＮ（１８，１３ｍ
Ｍ）を加え、４５〜５０℃で一夜かきまぜた。溶媒のト
リフルオロ酢酸を４５℃以下で減圧下に留去し、乾固さ
せた。残留結晶を水６０ｍｊ！に懸濁させ、これにヨウ
化カリウム１３．３１１７　ｇ　（８０，２ｍＭ）と水
５０ｄの溶液を室温下に約２０分間かけて滴下し、滴下
後室温で７時間かきまぜた。反応混合物に５％メタノー
ル−塩化メチレン混合溶液１００ｍ１！！を加えシリカ
膜でろ過、残渣を５％メタノール−塩化メチレン混合溶
液と水で交互に洗浄した。有機層を分取し、水層をさら
に５％メタノール−塩化メチレン混合溶液で抽出して有
機層と合わせ、チオ硫酸す）　ＩＪウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去した。残留結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキ
サンで再結晶し、母液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：メタノール：塩化メチレン＝１：９
９）およびシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒：ｎ−ヘキサン：塩化メチレン＝１：６、Ｒｆ値
０．５３〜０．６１）で精製して、３−ホルミル−４−
ヨード−１−メトキシインドール　３４２８６　ｇ　（
９１，２％）を得た。

白色針状晶融　　点　：　　　１７５．０　〜１７７．５℃（塩化
メチレン−〇−ヘキサン再結晶）赤外線吸収スペクトル
（にＯｒ＞し、、、　　＋　　３１００．　１６３８．　１５００
．　９５０　　ｃｍ−’核磁気共鳴スヘクトル（ＣＤＣ
Ｉ、、　６０ＭＨｚ）δ　　：　　　　４．１０（３）
１．　　　ｓン、　　　６．９４（ｌ）ｌ、　　　ｄｄ
、　　　Ｊ＝７．５゜８）１ｚ）、　７．４３（ＩＪＩ
、　ｄｄ、　Ｊ＝１．８ｆｌｚ）、　７．７２（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝１．７．５）１ｚ）、　８．０１（ＩＨ，
ｓ）。

１１、０１　（ｌｔｌ、　ｓ）マススペクトルｍ／ｚ：　　３Ｑｌ　　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元素分
析値：（Ｃ１゜Ｉｔ、ＩＮＯ□・％Ｈａ口として）０％
　　　８％　　　Ｎ％計算値　　３９．３０　　　２．８０　　　４．５８実
測値　　３８．９９　　　２．５１　　　４．３０参考
例　３３−ホルミル−４−ヨード−１−メトキシインドール１
６２．８　ａ＋ｇ（０，５４１ｍＭ）、新たに蒸留した
２−メチル−３−ブテン−２−オール５４０．１ｇ　（
６，７４ｍＭ）、トリエチルアミン０．５−１酢酸パラ
ジウム６．４　ｍｇ　（０，０２９ＩＩＩＭ）、ジメチ
ルホルムアミド１．Ｏｒｄの混合物を封管中９０〜９３
℃で１．５時間かきまぜた。反応混合物に酢酸パラジウ
ム１．３■（０，００６ｍＭ）を追加し、さらに２．５
時間加熱下かきまぜた。反応終了後、酢酸エチル５０Ｉ
ＩＬｉ２を加えてシリカ膜ろ過し、ろ液を飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。残留油状物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒二〇−へキサン：エーテル＝ｌ：４、Ｒ
ｆ値０．２４〜０．０９　）で分離精製して、４−（３
−ホルミル−１−メトキシインドール−４−イル）−２
−メチル−３−ブテン−２−オール１３０．５ｍｇ　（
９３，２％）を得た。

橙黄色プリズム晶融　　点　：　　　９６．０〜９７．１℃（エーテル−
〇−へキサン再結晶）赤外線吸収スペクトル（にＯｒ） ν□、　　＋　３４９０．３１００．２９７０．１６６
５．１３７２゜１３２５　ｃｍ−’ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、　６０ＭＨｚ）δ
：　　１．４７（６Ｈ，ｓ）、　２．３０（ＩＨ，ｓ＞
、　４．１０（３Ｈ。

ｓ）、　６．２０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　７
．０３〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、　７．６９＜ＩＮ、　
ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）。

７．７９（ＩＨ，ｓ）、　９．７４（ｌ）ｌ、　ｓ）マ
ススペクトルｍ／ｚ：　　２５９　　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元素分
析値：　　（Ｃ＋ｓＨ＋ｔＮＯ３・’Ａ　ＬＯとして）
６％　　　８％　　　Ｎ％計算ｉｌｌ　　　６７．１５　　　６．７６　　　５．
２２実測値　　６７．５７　　　６．５４　　　５．０
６参考例　４４−（１−メトキシ−３−二トロビニルインドールー４
−イル）−２−メチル−３−ブテン−２−オール（■）
４−　（３−ホルミル−１−メトキシインドール−４−
イル）−２−メチル−３−ブテン−２−オール７０．０
ｍｇ　（０，２７ｍＭ）　、ニトロメタン２．ＯＬ１！
！、乾燥酢酸アンモニウム２９，２■（０，３８１ｍＭ
）の混合物を９０℃で３時間加熱下かきまぜた。反応混
合物に５％メタノール−塩化メチレン混合溶液ｌＯ−お
よび飽和食塩水ＩＱｒｎｌを加えて有機層を分取し、水
層をさらに５％メタノール−塩化メチレン混合溶媒で抽
出して有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸す
）ＩＪウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留結
晶を塩化メチレン−〇−ヘキサンで再結晶し、ろ液をシ
リカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：メタ
ノール：塩化メチレン＝５：９５、Ｒｆ　１０．６５〜
０、４７　’）で分離精製して４−（１−メトキシ−３
−二トロビニルインドール−４−イル）−２−メチル−
３−ブテン−２−オール８０．２■（９７，６％）を得
た。

朱色プリズム晶融　　点：　　１０３．８〜１０８．０℃（エーテル−
〇−へキサン再結晶）赤外線吸収スペクトル（Ｋ８ｒ） ν□、：　３３８０．３１１０．２９７０．１６１５．
１５６５゜１２９５、１２６５．　ＩＩＨｃｍ−’核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩａ、　６０ＭＨｚ）δ　：
　　　　１．５０（６Ｎ、　　　Ｓ）、　　　１．６８
（Ｉｆｔ、　　　ｂｒ−ｓ）、　　　４．１２（３Ｍ、
　ｓ）、　６．１７（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝１５．５Ｈｚ
）。

７．０３〜７．３９（３Ｎ、　ｍ）、　７．０８（ｌ）
ｌ、　ｄ、　Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、　７Ｊ９（ＩＩ（、
ｄ、　Ｊ＝１３．５）１ｚ）。

７．６２（ＩＩ（、ｓ）、　８．４８（Ｉｔ（、ｄ、　
Ｊ＝１３．５）ｆｚ）マススペクトルｍ／ｚ：　　３０２　　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元素分
析値：　　（Ｃ＋＠Ｈ＋５Ｎ２Ｏｎ・ＩＨｌｏとして）
６％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　５９．９９　　　６．２９　　　８．７５実
測値　　６０．３６　　　６．１４　　　８．５５実施
例　ｌ（■）４−（１−メトキシ−３−ニトロビニルインドール−４
−イル）−２−メチル−３−ブテン−２−オール１８．
７Ｈ１ｇ（０，０６１９ｍＷ）をメタノール１．０ｒ１
１１に溶かし、０℃に冷却下、水素化ホウ素ナトリウム
９．３ｍｇ（０，２４６１ンを少量ずつ加え、約１５分
間かきまぜた。氷冷下に水１−を加え、０．２Ｎ−塩酸
でＪＩＨ７〜８になるまで中和した。メタノールを減圧
下に留去した後、水層に食塩を加えて飽和にし、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸す）ＩＪウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。

残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：エーテル二〇−へキサン＝４：１）およびシリ
カゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：エーテ
ル二〇−ヘキサン＝４：１　、ｌ？ｆｉｉｆＯ，４３〜
０．５８　＞　テ分子ｉｌ製Ｌｒ４−　［１−メ）キシ
−３−（２−二トロエチル）−インドール−４−イルク
ー２−メチル−３−ブテン−２−オール１４．９■（７
９Ｊ％）を得た。

黄色油状物赤外線吸収スペクトル（ｆ　ｉ　ＩＩｌｌ）ν、、、　
　：　　３３６０．　２９６０．　１５４５．　１３７
５゜１１１５　　ｃｍ−’ 核磁気共鳴スペクト／ｌ／　（ＣＤＣｌ２．６０Ｍ）１
２）δ：　　１．４３（６Ｈ，ｓ）、　１．７７（ＩＨ
，ｂｒ−ｓ）、　３．４９（２ｔｌ、　ｔ、　Ｊ＝７．
５Ｈｚ）　、　３．９７　（３Ｈ，ｓ）　。

４．５５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　６．１５
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、　６．８７〜７．３３（５Ｈ，ｍ
）高分解能マススペクトル分子量：計算値　３０４．１４２１　（Ｃ，、）＋２゜Ｎ２０．
として）測定値　３０４．１４２１実施例　２４−〔１−メトキシ−３−（２−二トロエチル）−イン
ドール−４−イルクー２−メチル−３−ブテン−２−オ
ール５３、４　ｍｇ（０，１７６ｍＭ）をメタノール５
．Ｏ＠ｌに溶解し、０℃に冷却下、かきまぜながら水素
化ホウ素ナトリウム８１．３ＩＩ＋ｇ　（２，１５ｍＭ
）を約１０分間かけて少量ずつ加え、添加後室温にもど
して約１５分間かきまぜた。メタノールを減圧下に留去
し、残留結晶を水６ｍｌに溶かし、その水溶液を２Ｎ−
塩酸８−に−挙に加え、室温で約１５分間かきまぜ、有
機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出して有機層と
合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。残留油状物をシリカゲル
分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：Ｑ−ヘキサン
：エーテル＝　ｌ　：　１　、Ｒｆ値０．７５〜０．６
１）で分離精製して４．５−トランス−５−（２−メチ
ルプロペン−１−イル）−４−二トロー１．３．４．５
−テトラヒドロベンズ（ｃｄ　）インドール３２．７　
ｍｇ　（６５，１％）を得た。

無色プリズム晶融　　点　：　　　９５．０〜９６．２℃（ｎ−ヘキサ
ン−塩化メチレン再結晶）赤外線吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ） ν、、、　　：　　２９００．　１５４５．　１４３５
．　１３６０．　９８０゜７５５．７４５　Ｃ１１−’ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＣ１４，６０ＭＨｚ）δ：　
　１．７３（３）１．　ｄ、　Ｊ＝１．５）１ｚ）、　
１．８３（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　３．３３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．
５Ｈｚ）。

３、９５　（３）１．　ｓ）　、　４．１３〜４．８０
　（２Ｈ，ｍ）　。

５．０３（ＩＮ、　ｂｒ−ｓ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．
５０〜７．１３（４１１，ｍ）マススペクトルｍ／ｚ：　２８６　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元素分析値
’　　（Ｃ３ｓＨ１ｓＮ２０３　として）０％　　　Ｎ
％　　　Ｎ％計算値　　６７．１１　　　６．３４　　　９．７８実
測値　　６７．０７　　　６．３４　　　９．５１実施
例　３４−　（１−メトキシ−３−ニトロビニルインドール−
４−イルクー２−メチル−３−ブテン−２−オール１０
５．８■（０，３５ｍＭ）をメタノール１４ｍｇに溶か
し、これに室温下かきまぜながら水素化ホウ素す）ＩＪ
ウム１０５．６　ｕ　（２，７８ｍＭ）を少量ずつ加え
、室温で約１５分間かきまぜた。反応混合物に水１４ｒ
ａｌを加え、この溶液を２Ｎ−塩酸２８−中に室温下約
ｌＯ分間かけて滴下し、滴下後約５分間かきまぜた。反
応混合物に塩化メチレン１５０−と飽和食塩水６０＋ｕ
／を加えて有機層を分取し、水層をさらに塩化メチレン
で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）ＩＪウ
ムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒二〇−ヘキサ
ン：エーテル＝１：１ｓＲｆ値０．７７〜０．６３　’
）で分離精製して４．５−トランス−１−メトキシ−５
−（２−メチルプロペン−１−イルツー４＝ニトロ−１
，３，４，５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ　）インドー
ル５８．７■（５９，０％）を得た。このものの物理恒
数は実施例２で得た化合物のものと一致した。

実施例　４チルプロペン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ亜鉛粉末３０３．０■（４，６３ｍＭ）、塩化第２
水銀、３１、４　ｍｇ（０，１１６ｍＭ）、２Ｎ−塩酸
１．０−の混合物を室温で約５分間かきまぜた後、上澄
み液を傾斜ろ去し、得られた亜鉛アマルガムをよ（粉砕
した。

得られた亜鉛アマルガムに４．５−トランス−１−メト
キシ−５−（２−メチルプロペン−１−イル）−４−二
トロー１、３．４．５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ　３
インドール３３、１ｍｇ（０，１１６ｍＭ）をメタノー
ル４．０ｍｊ！に溶かした溶液と、２Ｎ−塩酸２．Ｏｄ
とを加え、約１０分間激しく還流した。亜鉛アマルガム
を脱脂綿ろ過した後メタノールを減圧下に留去し、水層
に飽和食塩水１０−を加え２Ｎ−水酸化ナトリウムを加
えてアルカリ性とした。反応混合物を５％−メタノール
−塩化メチレン混合溶液で抽出し、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸す）ＩＪウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去した
。残留物をシリカゲル分離薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒：クロロホルム・メタノール・２９％アンモニア
水混液（３７０：４０：４）　：　ｎ−ヘキサン＝４：
ＬＲｆ値０．８６〜０．５７　）により分離精製して４
．５−）ランス−４−アミノ−１−メトキシ−５−（２
−メチルプロペン−１−イル）−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ（ｃｄ　］インドール２５．５ｔｓｇ　
（８６，１％）を得た。

無色油状物赤外線吸収スペクトル（ｆ　ｒ　１ｍ）ν□、　　：　
３３４０．２９６０．２９００．１６００．１４３５゜
１３７５、９８０．７４５　ｃｍ−’ 核磁気共鳴スヘクトル（ＣＤＣＩｓ＋ＣＣｌ＊＝１：１
，１００ＭＨｚ）δ：　　１．７０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）
、　１．８４（３）１．　ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　
１．８９（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．２ｆｌｚ）、　２．６
３（１）１．　　　ｄｄｄ、　　　Ｊ＝１．２．　　１
０．４．　　１６）１ｚ）。

２．９０〜３．２２（２８，ｍ）、　３．６０（ＬＨ，
ｂｒ−ｔ。

Ｊ＝９．Ｈｚ）、　４，０３（３）１．　ｓ）、　５．
１２（ＩＨ。

ｄ−ｓｅｐｔ、　Ｊ＝１．２．９．８Ｈｚ）、　６．６
４（ｌ）Ｉ、　ｔ。

Ｊ＝４Ｈｚ）、　６．８８（ＩＨ，ｓ）、　６．９５〜
７．１５（２Ｈ，ＩＩＩ）高分解能マススペクトル分子量：計算値　２５６．１５７４　　＜ＣｌｍＨ２ＯＮ２Ｏと
して）測定値　２５６．１５７４実施例　５（Ｉｃ）４．５−）ランス−４−アミノ−１−メトキシ−５−（
２−メチルプロペン−１−イル）−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ（ｃｄ　）インドール１０４．１ｍｇ
　（０，４０６６ｍＭ）を塩化メチレン４．０−に溶か
し、これに０℃に冷却下かきまぜながらクロル炭酸メチ
ル１５３．７■（１，６３ｍＭ）、塩化メチレンＩ１１
！！の溶液を滴下し、次いでトリエチルアミン０．０６
ｒｎ１を加え、室温で１．５時間かきまぜた。反応混合
物に１０−の飽和食塩水を加え、５％メタノール−塩化
メチレン混合溶液で抽出した。有機層を合わせ、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去した。残留結晶をシリカゲル分取薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン、Ｒｆ値０
．６３〜０．２９　）により分離精製して４．５−トラ
ンス−１−メトキシ−４−メトキシカルボニルアミノ−
５−（２−メチルプロペン−１−イル）−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ　）インドール１１９．
０■（９３，２％）を得た。

無色針状晶融　点：　　１５７．０〜１５９．０℃（ｎ−ヘキサン
−塩化メチレン再結晶）赤外線吸収スペクトル（にＯｒ
） ν３．．　　：　３２９０．２９１０．１６８５．１５
４０．１２ｇ５゜１２２０、１０４５．７５５　ｃ＋ｃ
’核磁気共鳴スヘクト”　（ＣＤＣＩｓ、　　１００Ｍ
）Ｉｚ）δ：　　１．７５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ）、　１．８８（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１．３Ｈｚ）、　２．７５（ｌ）ｌ、　ｄｄ、　Ｊ
＝５．４゜１５．７Ｈｚ）、　３．２０（０１，ｄｄｄ
、　Ｊ＝１．２．４゜１５．７Ｈｚ）、　３．６１（３
Ｈ，ｓ）、　３．８７（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．６．９．４Ｈ２）　、　４．０６　（３Ｈ，ｓ
）、　３．９６〜４．２２（ＩＮ、　　　ＩＩＩ）、　
　　４．６３（ＩＮ、　　　ｂｒ−ｄ、　　　Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、　５．０４（ＩＨ，ｄ−ｓｅｐｔ、　Ｊ＝Ｉ
！。

９．４Ｈｚ）、　６．７５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．７
．２．７Ｈｚ）。

６．９４（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）、　７．１２〜７．２１（
２Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｚ：　　３１４　　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元素分
析値：　　（Ｃ＋Ｊ２Ｊ２０ａ　として）０％　　　８
％　　　Ｎ％計算値　　６８．７７　　　７．０５　　　８．９１実
測値　　６８．５７　　　７．１６　　　８．７８実施
例　６水素化リチウムアルミニウム１５４．７■（４，０４ｉ
Ｍ）　　を乾燥テトラヒドロフラン２．０ｄに懸濁し、
アルゴン置換下かきまぜながらこれに４，５−トランス
−１−メトキシ−４−メトキシカルボニルアミノ−５−
（２−メチルプロペン−１−イル）−１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ（ｃｄ　）インドール１０２．３ｍ
ｇ　（０，３３７ｍＭ）、乾燥テトラヒドロフラン２．
５−の溶液を滴下し、１１５℃の油浴上で約３５分間激
しく還流した。

反応混合物を０℃に冷却し、水素が発生しなくなるまで
含水エーテルを加えて過剰の水素化リチウムアルミニウ
ムを分解した。反応混合物に飽和ロッセル塩水溶液ｌＯ
−と飽和食塩水１０−を加えて有機層を分取し、水層を
さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去した。残留油状物をシリカゲル分離薄層クロ
マトグラフィー（展Ｍ溶ｍ　：クロロホルム・メｐ／−
／ｌ／・２９％アンモニア水混液（３７０：４０：４）
　：叶ヘキサン＝４：ｌ、Ｒｆ値０．７６〜０．５０　
＞により分離精製して１−メトキシ−６，７−セコアク
ロクラビン６８．１■（７７，４％）を得た。

白色プリズム晶融　　点　：　　　７３．０〜７４６５℃（塩化メチレ
ン−〇−へキサン再結晶）赤外線吸収スペクトル（Ｋ１
３ｒ）シ、、、Ｉ：　３４００（ｂｒ）、　２９４０．２８９
０．２８５０゜２７９０、　１６０３．　１４３５　ｃ
ｍり核磁気共鳴スヘク）　ル（ＣＤＣＩ、：ＣＣ１４＝
１：１．１００ＩＪＨ２）δ　：　　　１．８４（３８
，ｄ、　　Ｊ＝１．２ｆ（ｚ）、　　１．８８（３）１
．　　ｄ。

Ｊ＝１．０Ｈｚ）、２．００（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）、２．
５０（３Ｍ。

ｓ）、　　２．５４〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、　　３．
２２（ＩＨ。

ｂｒ−ｄ、　　Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、　　３．８０（１
Ｎ、　　ｂｒ−ｄ、　　Ｊ＝９．５１１ｚ）、　　４．
０３（３Ｈ，ｓ）、　　５．０９（ＩＨ，ｂｒ−ｄ、　
　Ｊ＝９．５）１ｚ）、　　６．６０　〜６．７４（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

６．８９（ＩＮ、　　ｓ）、　　７．０４〜７．１６（
２Ｎ、　　ｍ＞マススペクトルｍ／ｚ：　２７０　（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）元素分析値
：　　（Ｃ＋Ｊ２ＪｉＯとして）０％　　　８％　　　
Ｎ％計算値　　７５，５２　　　８．２０　　１０．３６実
測値　　７５．３５　　　８．３７　　１０．２４〔発
明の効果〕本発明の一般式（１）で表される化合物はα−受容体遮
断作用、抗セロトニン作用等を有し、偏頭痛治療薬ある
いは高血圧治療薬として有用である。さらに、本発明の
一般式（１）の化合物はこれを閉環させることにより容
易にアクロクラビン誘導体に導くことができ、種々の麦
角アルカロイド骨格を有する医薬品の製造中間体として
もきわめて有用である。

特　　許　　出　　願　　人キッセイ薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（式中のＲはニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アシ
ルアミノ基である）で表される１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ〔ｃｄ〕インドール誘導体。
（２）Ｒがニトロ基である特許請求の範囲第１項記載の
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔ｃｄ〕インドー
ル誘導体。
（３）Ｒがアミノ基である特許請求の範囲第１項記載の
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔ｃｄ〕インドー
ル誘導体。
（４）Ｒが低級アルキルアミノ基である特許請求の範囲
第１項記載の１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔ｃ
ｄ〕インドール誘導体。
（５）Ｒが低級アルコキシカルボニルアミノ基である特
許請求の範囲第１項記載の１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ〔ｃｄ〕インドール誘導体。
（６）Ｒがメチルアミノ基である特許請求の範囲第４項
記載の１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔ｃｄ〕イ
ンドール誘導体。
（７）Ｒがメトキシカルボニルアミノ基である特許請求
の範囲第５項記載の１，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ〔ｃｄ〕インドール誘導体。