JPS611652A

JPS611652A - Ｎ−（置換フエニルメチリデン）−フエニルアラニン　メチルエステルの光学分割法

Info

Publication number: JPS611652A
Application number: JP12099184A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Obara; 義夫小原; Hiroo Matsumoto; 浩郎松本; Kazutaka Arai; 和孝新井; Shuji Tsuchiya; 土屋　脩二
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1984-06-13
Filing date: 1984-06-13
Publication date: 1986-01-07
Also published as: JPH0472824B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は式（■）′ （式中、ｘ社水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基を示す。）で表わされるＮ−（置換フェニルメチリデン）−７ヱニ
ルアラニン　メチルエステルの光学活性体の製法に関す
るものである。

さらに、前記（１）の化合物の光学活性体は。

またはフェニルアラニンにまで導くことができるので１
本発明は光学活性なフェニルアラニン　メチルエステル
またはフェニルアラニンの製法として有用である。

Ｌ−フェニルアラニンは必須アミノ酸の一つであり、医
薬品１食品などに用いられる重要なアミノ酸の一つであ
る。また、Ｌ−７エ二ルアラニン　メチルエステルの光
学活性体も例えば人工甘味料であるアスパルテームの主
原料に用いられるなど有用な物質でおる。

（従来の技術）従来、化学的合成により得られるＤＬ体を光学分割する
ことによる光学活性なりエニルアラニンの製法として１
次のようなものが知られている。

（１）Ｎ−アシル体の酵素又は微生物による不斉氷解を
利用する方法（例えば、Ｎ−アセチル体にアシラーゼ全作用させる方
法＜　Ｕ、　ｓ、坂５８４１９６６　　（１９４９））
、Ｎ−アセチル−メチルエステルにアシラーゼを作用さ
せる方法＜ｄｙ口ｔｈｅｓｉｓ。

１９８３．１０４１．＞。う（２）　　光学活性な分割剤を用いるジアステレオマー
法（例工ば、Ｎ−アシル体をキニンで分割する方法＜　Ｊ
、　Ａｍ、　Ｏｈａｍ、　Ｓｏｃ＋−５２５１（１９４
９）＞。

エステルをＮ−アジルアミノ酸で分割スル方法〈特開昭
４８−１０３５１ｔＳ）、エステルをジペプチド誘導体
で分割する方法〈特開昭５５−１９２３４）。）（３）優先晶出による直接分割法（例工ｉｊ、Ｎ−アセチル体のアンモニウム塩を用いる
方法く特公昭３９’−２４４４０）。

Ｎ−アセチル体の７クロヘキシルアンモニウム塩を用い
る方法（特公昭５２−８８２１〉、メチルエステルのモ
ノ硫酸塩を用いる方法〈特開昭４８−７５５４０＞。）
（解決しようとする問題点）従来の技術の中で、（１）酵素法及びり２）ジアステレ
オマー法は、高価な酵素または光学活性な分割剤を必要
とし、必ずしも有利な方法とは言えない。一方、（３）
直接分割法は、少量の種晶を用いた晶析操作だけで分割
を行なうことができ、また大量合成にも適するため、工
業的に有利な光学分割法として知られている。

しかしながら、この方法が適用できるのは。

２セミ体がシセミ混合物を形成するような結晶性の化合
物に限られ、特にフェニルアラニンの誘導体については
、現在のところ、前記（３）の塩類が知られているのみ
である。

さらに光学分割においては、不要の対掌体をいかにラセ
ば化して、再利用するかということも経済的に大きな問
題であり、その点でも前記（３）の化合物には、ラセミ
化しにくいという欠点があった。例えば、Ｎ−アセチル
体は無水酢酸中で加熱する（　Ｂｉｏｃｈｅｍ　、　Ｚ
Ａ、２０５　。

２８０（１９２９））；エステル体は金属アルコキシド
と反応させる（特開昭５４−８４５２２）、ケトン中で
加熱する（特開１＠５４−１０９９１２）などであるが
、厳しい条件のものが多く、また、光学分割の系外に一
旦取シ出して行なう必要があり、操作が煩雑となる欠点
がめった。

（問題点を解決するための手段）本発明者は、フェニルアラニンの光学分割に優先晶出法
を適用すべく１種々の誘導体を探索した結果、Ｎ−（置
換フェニルメチリデン）−フェニルアラニン　メチルエ
ステル（式（Ｉ））が、優先晶出可能な化合物であるこ
と全見出した（！￥ｊ願昭５９−５９１５６を参照）。

さらに、これらの優先晶出可能なＮ−（置換フェニルメ
チリテン）−フェニルアラニンメチルエステルは、温和
な塩基性条件下で容易にラセミ化することを見出し７’
−、←ト聡墓β そこで、これらの優先晶出とラセば化をうまく組み合わ
せることによシ我、々は極めて効率的なフェニルアラニ
ン誘導体の光学分割法を完成するに至った。

すなわち、Ｎ−（置換フェニルメチリデン）−フェニル
アラニン　メチルエステルのラセミ体あるいは、一方の
光学活性体が他方の光学活性体よりも過剰に存在する混
合体の優先晶出に際して、ラセミ化剤として塩基を共存
させることによシ、晶析に伴なって母液中に増大する反
対の光学活性体を系内で速カ為にラセミ化させ、晶析分
割の効率を大巾に上昇させる。いわゆるラセミ化優先晶
出法である。

本発明によれば、少量の種晶を用いるだけで、効率よく
光学活性なＮ−（置換フェニルメチリテン）−フェニル
アラニン　メチルエステルを得ることができ、ラセミ化
剤の存在で優先晶出の効率が大巾に上昇していることが
わかる（参考例１と比較）。

さらに、得られた光学活性なＮ−（置換フェニルメチリ
テン）−フェニルアラニン　メチルエステルは、温和な
条件で収率良く、光学活性なフェニルアラニン　メチル
エステルまたはフェニルアラニンに導くことができる。

（参考例２参照）本発明の反応条件の詳細について以下に述べる。まず、
Ｎ−（置換フェニルメチリデン）−フェニルアラニン　
メチルエステ化のラセミ体あるいは一方の光学活性体が
他方の光学活性体よりも過剰に存在する混合体をラセε
イヒ剤を含んだ有機溶媒に溶解させる。この際、溶液中
では速かにラセば化反応が起ζるので、得ようとする光
学活性体と反対の光学活性体も原料として用いることが
できる。

使用される溶媒は、ラセミ体の溶解度の方が光学活性体
の溶解度よりも大きいものが好ましい。例えば、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；エチルエ
ーテル。

イソプロピルエーテルのようなエーテル類；クロロホル
ム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類；メ
タノール、エタノール。

イソプロパツール（工ｐＡ）、、ｔ−ブタノールのよう
なアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、酢酸
メチ＃ＡＤ　Ｍ　Ｂ　Ｏ、Ｄ　Ｍ　Ｆのような非プロト
ン性極性溶媒類及びこれらの混合溶媒を用いる仁とがで
きる。

ラセミ化剤としては、アルカリ金属アルコキシド〔例え
ば、ナトリウムまたはカリウム低級アルコキシド（エト
キシド、メトキシド。

ブトキシド等）〕あるいはアルカリ土類金属アルコキシ
ド〔例えば、カルシウム低級アルコキシド（メトキシド
、エトキシド、ブトキシド等）〕のような無機塩基、ト
リエチルアミン、ジアザビシクロノナンセン（ＤＢυ″
′）。

ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビ７り′ロオ
クｔン（ＤＢＱ）のような含窒塩基等を□用いることが
□できる。

ラセミ化剤の濃度は、多いほどラセば化反応が速くなる
ので好ましいが、余シ多す虻ると溶液の粘性が高くなっ
たシ、副反応が起こる。塩基の強さによって異なるが９
例えばアルコキシドやＤＢ［Ｊ、ＤＢＨのような強塩基
の場合’ｓ　　”　１〜２０　Ｘ　（’Ａ　）　ｌｌ［
カ好”＆　（、イ。

次いで、いずれか一方の光学活性体を接檻して、この種
晶と同一の光学活性体を晶析分割する。種晶の純度は高
め程良＜（９０Ｘ以上が好ましい）、また添加量１粒度
には特に制限はないが１通常は溶液中のラセミ体に対し
、１〜２０重量ｘ程度の結晶を砕いた粉末を用いるのが
適当である。

晶析温度は溶媒の沸点以下であれば可能であり、高温で
ある程ラセミ化反応が速くなるので有利であるが、あま
り高温では溶質量が増えすぎ、溶液の粘性が増すため、
晶析後の結晶の分離が間離になる。一方、あま郵低温パ
では、多量の溶媒を必要とし、光学活性体の収量が低下
する上、ラセミ化反応も遅くなるので不利でちる。通常
８０〜−１０℃の温度範囲で行なうのが好ましい。

晶析は、冷却による方法、溶媒を留去する方法、溶解度
が不さい溶媒□を滴下する方法等が可能であり、また回
分法の幌か、連続晶析装置の導入も可能である。この際
、ラセミ化速度と晶出速度の調整が重要である。ラセミ
化速度が晶出速度に比べて遅すぎると種晶と逆の光学活
性体が晶出してしまい、光学線区が低下する。これを避
けるために、ラセミ化速度を上げる九錐には、ラセミ化
剤を増量したり、晶析温度を上げたりし、晶出速度を下
げる壽搬には、冷却速度や過飽和程度を緩和したりする
。

（発明の作用効果）本発明の光学分割法は、高価な分割剤や酵素を必要とせ
ず、また得られた光学活性体の結晶を次回の種晶として
用いることができるので、最初に少量の種晶を用意する
だけで。

分割が可能となり極めて経済的で一作面でも単なる晶析
操作だけであるため、工業的に有利な方法と言える。

さらに９分割工程にラセば化が組み合わせであるので、
ラセミ化工程金別に設ける必要贅が―御所工程が簡略化される。その上１本来ラセミ体の
中には、一方の光学活性体は。

５０Ｘしか存在しないが、クセξ化反応により逆の光学
活性体も分割系内でラセミ化されるため９分割効率が大
巾に上昇し、理論的には原料のすべてを一回の晶析操作
で一方の光学活性体の結晶に変換できる。これは従来法
に比べ画期的な光学分割法であると言える。

なお９本発明で得られた光学活性なＮ−（置換クエニル
メ−ｙ−ＩＪ　テン）−フェニルアラニン　メチルエス
テルは収率良く光学活性なフェニルアラニン　メチルエ
ステルまたはフェニルアラニンに導くことができる。こ
れは。

本発明が光学活性なりエニルアラニン　メチルエステル
およびフェニルアラニンの効率的な製造法として用いる
ことができることを示すものである。

（実施例）以下に実施例、参考例を示し１本発明をさらに具体的に
説明する。なお、これらの実施例によって本発明が限定
される、ものではない。

実施例１Ｎ−（ｐ−クロロフェニルメチリゾ／）−フェニルアラ
ニン　メチルエステルのＤＬ体４８５ｒ１ｋＤＢＵの５
Ｘ（騒）メタノール溶液ＩＣＬＯｆに加熱溶解し、３０
℃に冷却して１体６３５ツで’］’；−２９Ｋ２Ｏ（Ｑ
ｘα５　、０Ｈ０４）：１０　（ＩＸａ、ｅ、　）を接
種し、５Ｃ１でゆっくり冷却した。結晶を戸数し、少量
のメタノールで洗浄後、乾燥すると１９４５　ｔの結晶
が得られた（〔α〕＄−２９ｔ５°：９９にｅ、６．）
。

これは、Ｌ体工９１８ｆが得られたことにな）。

福晶分を除くと原料のＤＬ体の６８％にあたる。

実施例２Ｎ−（ｐ−クロロフェニルメチリデン）−フェニルアラ
ニン　メチルエステルのＤＬ体４、５９　ｆをＤＢＵの
５　Ｘ　（１）イングロビルアルコール溶液１Ｑ、Ｏｆ
に加熱溶解し、３８℃に冷却して、５体５５８ｔ９を接
種し、５℃までゆっくり冷却した。結晶を戸数し、少量
ノイングロビルアルコールで洗浄後、乾燥スると１８７
５ｆの結晶が得られた−（〔α〕苫−２９α１°：　９
９　Ｘ　ｅ、　ｅ、　）Ａ　　これは、Ｌ体五８５０２
が得られたことになり１種晶分を除くと。

原料のＤ　ＩＪ体の７６Ｘにあたる。

実施例３一旨′（ｐ−クロロフェニルメチリデン）−フェニルアラ
ニン　メチルエステルのＤｒＪ体’１．５ｔをＤＢＵの
２Ｎ（□）メタノール溶液＆３７ｆに加熱溶解し、２５
℃に冷却して５体３０８グを接種し、５℃までゆっくり
冷却した。

結晶を濾過し、少量のメタノールで洗浄後。

乾燥すると１．８２２　ｆの結晶が得られたー（〔α）
％−２１ＸＯ°：　７３　Ｘｅ、ｅ、　）Ａ　　これは
、Ｌ体１．５２２　ｆが得られたことになり９種晶分を
除くと、原料のＤ　ＩＪ体の４４Ｎにあたる。

この結晶をメタノールより再結晶すると。

ｔ　２’８　ｆの結晶が得られた。（〔α’］’；−２
９１４０：９９Ｘθ、θ、）実施例４Ｊ４：″（ｐ−り・・７−＝ルメチリデン）−７−二ル
アラニン　メチルエステルのＤＬ体＆５４５１をナトリ
ウムメトキシドの２０Ｘメタノ−摩ル多液ＣＬＥＦとイソグロビルエーテルａｌＦに加熱溶
解し、２５℃に冷却して５体７１５ツを接種し、５℃ま
でゆっくり冷却した。結晶を戸数し、少量のメタノール
で洗浄後、乾燥すると、１８６２１の結晶が得られた工
（〔α）芸−１２３，１°：　４２Ｘ　ｅ、　ｅ、　）
Ａ　　これはＬ体１、６２　Ｏｆが得られたことになプ
１種晶分を除くと原料のＤＴＪ体の１４ＸＩＣ６たる。

実施例５ル（、−７゜、７．−ヤ２．．デｙ）−フェニルアラニ
ン　メ、。チルエステルのＤＬ体８０４ツと９体５ツの
混合物１ＤＢＨの５Ｘメタノール溶液に加熱溶解し、３
０℃に冷却して。

Ｌ体９ｏｙ（［α］Ｄ−２６４．４°（０！（Ｌ５，０
ＨＯ４）：９　＆　５　Ｘ　ｅ、ｅ、　）を接種し、５
℃までゆっくり冷却した。

結晶をＦ取し、小量のメタノールで洗浄後乾燥すると、
４７４ｓＩＦの結晶が得られた。

＜Ｃａ］Ｈ−２ｂｈｑ°：１００Ｘｅ、ｅ、）　　これ
は、原料のＤＬ体の４２５ＸＧＣあたる。

（参考例）参考例１　（ラセば化剤を含まない優先晶出）Ｎ−（ｐ
−クロロフェニルメｆリゾ７）−フェニルアラニン　メ
チルエステルｔ０８１ｔをイソプロビルエーテルーヘキ
テン（１：３（ｖ／ｖ））１覗１ｔメイソプロピルアル
コール０１５ｔの混合溶媒に加熱溶解した。溶液を２５
℃に冷却し、Ｄ体（〔α］Ｈ＋２ａａ６°（Ｃ＝α５．
０日０４　）、　１００Ｘ　ｅ、ｅ、　）　５７ツを接
種し。

１５分間攪拌した。結晶を戸数し洗浄後、乾燥すると、
２０９ｓｙの結晶が得られたー（ｒａ〕ｑ＋ｑｈｑ°、
　３２．５　Ｘ　ｅ、ｅ、　）４　　これは５体６８１
１ｐが得られたことになり１種晶分を除くと、１１ツ増
えたことになる。

参考例２　　（Ｌ−Ｎ−（ｐ−りＣｉ　Ｏ７ｘ　ニルメ
チリデン）フェニルアラニン　メチルエステルの加水分
解）Ｎ−（ｐ−クロロフェニル４チリデン）フェニルアラニ
ン　メチルエステルのｂ体ｔ５１ｆ（９９Ｘｅ、ｅ、）
をエーテル１０１Ｉｔに溶解し５Ｘ塩酸水溶液５ｆを滴
下した。室温で１時間攪拌後１分液した。エーテル層の
溶媒を留去すると、ｐ−りＣ１ｃｘベンズアルデヒド（
Ｌ６？ｆが得られ（回収ｙ４　ｔ　ａ　Ｘ　）　＊水層
の溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結晶するとＬ
−フェニルアラニン　メチルエステル塩酸特許出願人　
日産化学工業株式会社手続補正書昭和６０年　−月　ノ日１　事件の表示昭和５９年特許願第１２０９９１号２　発明の名称＋１−（ｉｌ換フェニルメチリデン）−フェニルアラニ
ン　メチルエステルの光学分割法３　補正をする者事件との関係　　特許出願人住所　１０１東京都千代田区神田錦町３丁目７番地１４
　補正命令の日付自発補正６　補正の内容「発明の詳細な説明−１１）明細書第９頁第７行の「ノナン」を「ノネン」に補
正する。

４）明細１第１５真下から第５行の次に下記文章を挿入
する。

「実施例６

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基を示す。）で表わされるＮ−（置換フェニルメチリデン）−フェニ
ルアラニンメチルエステルのＤＬ体、あるいは一方の光
学活性体が他方の光学活性体より過剰に存在する混合体
を、ラセミ化を促進させる塩基の存在下に、溶媒に溶解
させた後、いずれか一方の光学活性体を接種し、晶析分
割することを特徴とする光学活性なＮ−（置換フェニル
メチリデン）−フェニルアラニンメチルエステルの光学
分割法。
（２）式（ I ）の式中のＸがハロゲン原子である特許
請求の範囲第（１）項記載の光学分割法。