JPS61167687A - ４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体

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JPS61167687A
JPS61167687A JP60158479A JP15847985A JPS61167687A JP S61167687 A JPS61167687 A JP S61167687A JP 60158479 A JP60158479 A JP 60158479A JP 15847985 A JP15847985 A JP 15847985A JP S61167687 A JPS61167687 A JP S61167687A
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branched
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JP60158479A
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ウゴ・スカルポニ
ロベルト・シマスチ
ロベルト・デ・カステイグオーネ
アントニエツタ・ヴエリニ
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Pfizer Italia SRL
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４，５，６．７−チトラヒドロイミダゾ［４
，５−ｃ］　ピリジン誘導体、その製造方法、及びそれ
らを含有する医薬組成物に関する。
本発明は１式（Ｉ）： ［式中、１位又は３位で、窒素と結合しているＲ、は、
水素原子；直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ４アルキル
基；又は直鎖状もしくは分岐状のＣ２−Ｃ４アルケニル
基；あるいは、場合によってはａ）（Ｉ−Ｃ４アルコキ
シ、ｂ）Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ）弗素、ｄ）塩素
、ｅ）臭素。
ｆ））リフルオロメチル、ｇ）ニトロ及びｈ）メチレン
ジオキシから選ばれる１乃至２個の置換基により置換さ
れたベンジル基であり、 Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素；直鎖状もしくは分
岐状のＣ−Ｇアルキル基又は直鎖状もしくハ分岐状のＣ
２−Ｃ，アルケニルＴｉ　；　Ｃ３−０７シクロアルキ
ル基；場合によっては上記ａ）〜ｈ）から選ばれるｌ乃
至２個の置換基により置換されたフェニル基もしくはベ
ンジル基であるか：あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それら
が結合する炭素原子とともに、Ｃ，−Ｃ，環を形成し、 Ｒ８及びＲ？は、それぞれ、水素；直鎖状もしくは分岐
状のＣ１−Ｃ，アルキル基又は、直鎖状もしくは分岐状
のＣ２−Ｃａアルケニル基；Ｃ３−０７シクロアルキル
基；場合によっては、上記ａ）〜ｈ）から選ばれるｌ乃
至２個の置換基により置換されたフェニル基もしくはベ
ンジル基；アダマンチル基もしくはアダマンタンメチル
基であり；あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合する
窒素原子とともに、５，６もしくは７員環の複素環を形
成し、この複素環は０及びＮＲ２（Ｒ２は上記のものを
表わす）より選ばれる１以上のその他のへテロ原子を含
んでいてもよい。
Ｒ５は式　−Ｃ−Ｒ２，−Ｃ−ＯＲ２，Ｒ２もしくは−
Ｃ−ＮＨＲｓ（ここで、Ｒ２は、上記のちのを表わすが
、Ｒ５がＲ２である場合はフェニル基ではない）を表わ
し、 Ｙは酸素もしくはイオウ原子を表わす］で示される４、
５，６．７−チトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］　ピ
リジン誘導体及びその薬学上許容し得る酸付加基を提供
するものである。
４位及び６位（式（Ｉ）参照）における炭素原子の配置
は、それぞれＲでもよく又はＳでもよい。したがって、
最終生成物（Ｉ）の立体化学は、ＲＲ，ＳＳ、Ｒ５又は
ＳＲになＩＪ得ル、マた、最終生成物（Ｉ）は、ジアス
テレオマーノ混合物又はラセミ体の混合物ともなり得る
。
好ましくは、Ｒ，及びＲ２が、それぞれ水素原子又は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチルもしくはイソブチル基を表わし； Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子又は、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチルあるいはフェニル（場合によっては、メトキシ基
又はニトロ基によりパラ置換された）基を表わすか；あ
るいはＲ３及びＲ４が一緒になってシクロヘキサン環も
しくはシクロペンタン環を表わし、 Ｒ５が水素原子又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチル、イソブチル
、ベンジルあるいはベンジルオキシカルボニル（どちら
も、場合によっては、メトキシ基又はニトロ基によりパ
ラ置換されている）、ベンゾイル、ブチリル、アセチル
、プロピオニル、アリルオキシカルボニル、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニ
ル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニ
ル、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカ
ルボニル又はプロピルアミノチオカルボニル基を表わし
、 Ｒ６及びＲ７が、それぞれ、アダマンチル、アダマンタ
ンメチル、水素、フェニル（場合によっては、弗素、メ
トキシもしくはトリフルオロメチルにより置換されてい
る）を表わすか；あるいは、Ｒ６及びＲ７は、−緒にな
って、フェニル、ｐ−メトキシフェニルもしくはｐ−ク
ロロフェニルによって置換されたピペラジノ環、もしく
はモルホリノ環を形成する。
更に好ましくは、Ｒ１及びＲ２が、水素を表わし；Ｒ３
及びＲ４の一方が、エチルもしくは水素を表わし、他方
が水素を表わし、 Ｒ５が水素、メチル、非置換ベンジル又はベンジルオキ
シカルボニルを表わし。
Ｒ６及びＲ７の一方が、アダマンチル、アダマンタンメ
チル、非置換フェニルもしくは水素を表わし、他方が水
素を表わすか；あるいはＲ６及びＲ７がそれらが結合す
る窒素原子とともに、フェニル、ｐ−メトキシフェニル
又はｐ−クロロフェニルにより置換されたピペラジノ環
を形成する。
本発明は又、式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ，及びＲ４は、上記定義したも
のを表わし、 Ｒ６は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ，−Ｃ，アルキル基又
は直鎖状もしくは分岐状Ｃ２−Ｃ，アルケニル基、ある
いはＣ，−Ｃ，シクロアルキル基、場合によっては、上
記定義した通りａ）〜ｈ）から選ばれる１乃至２個の置
換基により置換されたベンジル基、もしくは、弐〇ＯＲ
２基（式中、Ｒ２は、上記定義したものを表わす）を表
わす］で示される化合物、もしくは場合によっては、活
性剤との反応により、その場で発生させたその反応性誘
導体、例えば反応性エステルを、式（）： Ｒ６ Ｈ−Ｎ　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中、
Ｒも及びＲ７は上記定義したものを表わす）で示される
化合物と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ５は直鎖状も
しくは分岐状のＣｌ−Ｃ４アルキル基又は直鎖状もしく
は分岐状のＣ２−Ｃａアルケニル基；　Ｃｓ　−Ｃｔシ
クロアルキル基；場合によっては、上記定義した通りａ
）〜ｈ）から選ばれる１乃至２個の置換基により置換さ
れたベンジル基；あるいは式−ＣＯＲ２基を表わす］ で示される化合物を形成し、場合によってはその結果得
られた式（Ｉ）（式中、Ｒ１は場合によっては、ｐ−二
トロ基もしくは、ｐ−メトキシ基によって置換されたベ
ンジル基又は式−〇ＯＲ２基関 を表わす） で示される化合物を脱保護化し場合により、式Ｒ２Ｃ０
Ｘ又はＹ＝Ｃ＝Ｎ　　Ｒ２（式中、Ｒ２及びＹは上記の
ものを示し、Ｘはハロゲン原子、好ましくは、塩素、臭
素又は沃素を表わす）で示される化合物と更に反応させ
ることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ，は水素原子、ある
いはＹ及びＲ２は上記定義された通りである式−ＣＯＲ
２もしくは一〇　　ＮＨＲ２基である）で示される化合
物に、変換し、さらに、場合によっては、このようにし
て得られた式（Ｉ）で示される化合物をその薬学上許容
し得る酸付加塩に変換することを特徴とする式（Ｉ）の
化合物又はその薬学上許容し得る酸付加塩の製造方法を
提供するものである。
化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）［例えば、ワイ・ニス・クラ
ウズナー（Ｙ、　Ｓ、　Ｋｌａｕｓｎｅｒ）及びエム・
ポダンスキー（Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ）共著、　　　
５ｎｔｈｅｓｉｓ１８７２年４５３頁；ツーベン−ワイ
ル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ　＋）著、メトーデンΦ−ル
・オルガニージエン会ケミ　−　　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　
　ｄｅｒ　　Ｏｒ　　ａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｇｈｅｍｉ
ｅ　　　　　　　１５肛１ユ１ユＪ、　１１７４年参照
］から所望のアミド（Ｉ）を得るためには、当業者に公
知の、アミノ縮合を得る方法を用いてもよい。
例えば、酸（ＩＶ）は、不活性雰囲気中、双極性非プロ
トン溶媒、好ましくは無水ジメチルホルムアミドに溶解
し、二酸化炭素の発生が終り、イミダゾリドの生成が完
了するまで、通常２５〜１００℃の温度範囲でやや過剰
のカルボニルジイミダゾールを用いて処理することがで
きる。
反応混合物を、通常室温で適当な化合物ＨＮ　　　　（
Ｖ）で処理した後、アミド（１）は、通常の後処理によ
り単離される。
一方、カルボン酸（ＩＶ）の活性化は、これを双極性非
プロトン溶媒、好ましくは、無水ジメチルホルムアミド
又はジグリム中に溶解し、化学量論量のジシクロへキシ
ルカルボジイミド及びｌ−ヒドロキシ−ヘンシトリアゾ
ールと、触媒量の４−ジメチル−アミノピリジンとを加
えることにより、′達成することができる。
室温で攪拌後、この混合物を７ミノ成分ＨＮ　　　　（
Ｖ）で処理し、その後、従来の後熟理を行うと、最終的
に生成物（Ｉ）を単離することができる。
また、酸（ＴＶ）のメチルエステル又はエチルエステル
は、オートクレーブ中、化合物（Ｖ）のメタノール又は
エタノール溶液を用いて処理することもできる。５０〜
ｌＯＯ℃で１〜３日間加熱した後、アミド（Ｉ）はクロ
マトグラフィー又は結晶化により精製することができる
。
式（ｒＶ）の化合物は、下記の合成図式：’　＋１１７
　　　　　　　　　　　＋１０１に従い、調製すること
ができる（式中、Ｒ□、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ，及びＸ
は前記定義シタ通りである。）。
化合物（ＩＩ　）の化合物（ｍ）への変換は、メタノー
ル、エタノール、ｎ−ブタノールのような溶媒中、アル
カリ水溶液の存在下１通常その混合物の還流温度で行う
。
Ｒ６が、ベンジル基を表わす場合、式（ＩＶ）の化合物
は又、場合により、置換されたＮ−ベンジルヒスチジン
と上記定義した通りである式Ｒ３−Ｃ−Ｒ４で示される
適当なカルボニル化合物との反応により、製造すること
ができる。Ｒ６が、アルキル、アルケニル又はシクロア
ルキル基を表わす場合は、式（ＩＶ）で示される化合物
は、代わって、ティー・ヴイタリ（Ｔ、　Ｖｉｔａｌｉ
）等著ガズ・チム・イタルＧａｚｚ、　Ｃｈｉｎ、　Ｉ
ｔａｌ、　　　９４１工Ｊ　（１９１３４年）に従って
調製することができる。本発明の化合物は、人体又は動
物体の治療法において有用である。これらの化合物は、
抗ウィルス活性を有し、ヒト及びその他の哺乳類におけ
る　ＲＮＡウィルスに対して用いることができる。この
目的のため、これらの化合物は、錠剤、カプセル剤等の
ような経口投与剤に製剤することができる。
本発明は、有効成分として、式（Ｉ）で示される化合物
又はその薬学上許容し得る酸付加塩と共に薬学上許容し
得る担体又は希釈剤から成る医薬組成物を提供するもの
である。
この化合物は単独で、あるいは従来の担体又は希釈剤、
例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、
澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス
、ココア八ター等と合わせて投与することができる。芳
香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤゛崩壊
剤等を用いることもできる。これらの化合物はその他の
担体とともに又は担体なしでもカプセル剤化することが
できる。何れの場合も、該組成物（固体の場合も、液体
の場合も）中の有効成分の比率は、経口投与に際し少な
くとも十分な抗ウィルス活性を付与すべきものでなけれ
ばならない。
この化合物は、非経口的に体内投与してもよく、この場
合、他の溶質、例えば、溶液を等浸透圧化するに十分な
生理食塩水又はグルコースを含有する無菌溶液の形で用
いられる０通常は、本発明の化合物による１日の投与量
１００〜２０００ｍｇが、患者に対して投与される。
本発明の化合物の抗ウィルス活性は、以下に詳細に述べ
る標準的な操作により証明される。化合物（Ｉ）の抗ウ
ィルス活性は“生体外”及び“生体内°”試験により評
価した。
°゛生体外°゛試験は、単純ヘルペスウィルスに感染し
たＨｅｐｌ　２細胞、インフルエンザウィルスに感染し
たＢＨＫ２１細胞及び犬の伝染性肝炎に感染した犬の腎
臓細胞の単層について寒天培地を用い、ヘルマン（Ｈｅ
ｒｒｍａｎｎ）のペーパーディスクテストにより行った
。抗ウィルス活性は、保護環域、すなわち、溶菌班のな
い区域を示すため、ニュートラルレッド又はテトラゾリ
ウム染色を施した後、測定した。活性指数（Ａ、！、）
を、活性環直径／細胞毒性環直径の商として計算した。
更にラインウィルスに感染したヒトの羊膜細胞を、液体
媒体中の本発明の化合物の倍々希釈（＋ｃａｌａｒ　ｄ
ｉｌｕｔｉｏｎ）　テ処理し、抗ウィルス活性を顕微鏡
を用い、非治療感染比較例と対照して、細胞変性の減少
効果を観察することにより評価した。　Ａ、１．を、二
つの交差毒性効果（ｃｒｏｓｓ　ｔｏｘｉｔ７　ｅｆｆ
ｅｃｔ）（毒性５０％）をもたらす濃度／抗ウィルス活
性を発揮する最低濃度（ＭＩＣ：）の商として計算した
０本発明の化合物数例に関する結果を、表１の第１欄に
示す。
“生体外”における更なる研究において、細胞増殖を５
０％減少（Ｔ、Ｇ、　１．０．５０）させる薬物の濃度
により細胞毒性を評価し、伝染性ウィルスの増殖に対す
る活性を、細胞冷凍融解液中におけるウィルスの滴定濃
度を５０％減少（１，Ｖ、１．０．５０）させる投与量
の形で測定した。結果を表１の第２欄及び第１欄に示す
。
本発明の化合物の急性毒性（ＬＤｓａ）は、マウスに対
して経口投与のみで行い、投与量を徐々に増し、治療開
始後７日目に、その概算値を測定した。結果を表１、第
３欄に示す。
その低い急性毒性及び°“生体外パ試験により示された
活性故に選ばれた化合物を、マウスを用いた実験的イン
フルエンザウィルス感染症の“生体内゛′試験により研
究した。マウスに鼻腔内投与されたインフルエンザウィ
ルスは肺炎を引き起こし、その症状の程度は接種材料の
量によって決まることは公知である。すなわち、大量に
投与すれば死に到り、少量投与すれば肺の損傷を引き起
こすが、その程度は点数で評価することができる。
種々の投与スケジュールに従って投与された本発明の化
合物の抗ウィルス°活性を、感染比較例と対照して、肺
における損傷及びウィルスの滴定濃度の減少により評価
した。経口投与（ｐ、ｏ、）された活性の最も強い化合
物に関する結果（ＦＣＥ２００２８　。
表１．実施例３）を表ＩＩ及び■に示す。
友−」 （腫の損傷からの保護率　％） 比較化合物 リハヒリン［ピラシー’ル（ＶＩＲＡＺＯＬＥ・月イノ
シプレクス［ビラクサン（ＶＩＲＵＸＡＮ・月ｎｄ：ｆ
ｉ定せず 一１ 比較化合物 イノシブレクス［ビラクサン（ＶＩＲＵＸＡＮ＠　）］
本発明を、下記の実施例により説明する。
Ｎ　ａ　ＯＨ（３８ｇ）の水（２９０＋ｓＱ）氷冷溶液
に、ジオキサン（１０（ｉＩＩ！；Ｌ）及び６−カルボ
キシ−４゜５．６．７−チトラヒドロイミダゾ［４，５
−〇］　ピリジン［７８ｇ：ティー・ヴイタリ（Ｔ、Ｖ
ｉｔａｌｉ）及びジー・ベルタッチｍ＝（Ｇ、　Ｂｅｒ
ｔａｃｃｉｎｉ）共著、ガズ・チム争イタル（Ｇａｚｚ
、　Ｃｈｉｌｌ、　Ｉｔａｌ、）、第９４巻、　２９Ｂ
頁（１９８４）参照〕を冷却攪拌しながら順次加えた。
次にクロル蟻酸ベンジル（１３５腸文）を６時間にわた
り滴加し、その間ｐＨを８．５〜１Ｏ８５の範囲に維持
した。氷水浴を除去し、反応混合物を一晩静置した後、
ＩＯＮのＮａＯＨを用いて強アルカリ性化した。水相を
塩化メチレン（２Ｘ　２００ｉ＋ｆＬ）で洗浄し、６Ｎ
のＨＣｕを滴加して、緩やかに酸性化し化合物（融点２
４０℃）８２ｇを得た。
１崖［（３８Ｂ／　１７０７） ５−ベンジルオキシカルボニル−６−カルポキシルー４
，５，６．７−チトラヒドロイミダゾ（４，５−ｃｌ　
ピリジン（３，０１３ｇ、１０ミリモル）の無水ジメチ
ルホルムアミド（３０ｔｊＬ　）懸濁液に攪拌しながら
カルボニルジイミダゾール（１，７８ｇ、１１ミリモル
）を加えた。１００℃で４５分間加熱後、反応混合物を
室温に冷却した。Ｎ−フェニルピペラジン（１，８ｍ５
Ｌ）を加え、溶液を一晩攪拌し、最後に蒸発乾固した。
残渣に水（５０■Ｕ）及び塩化メチレン（５０厘ｆＬ）
を加え、水相を繰り返し抽出して捨てた。有機抽出物を
乾燥し、減圧で蒸発した。
泡状の残渣をアセトニトリルから晶出させ、純丈］Ｌ鰺
３　（ＦＣＥ　　２００２Ｂ）５−ベンジルオキシカル
ボニル−６−（４’　−フェニル−１゛−ピペラジノカ
ルボニル）−４゜５．６．７−チトラヒドロイミダゾ［
４，５−Ｃ］コピリジン３ｇ）のメタノール（１００ｍ
９．）溶液を１０％のＰ　ｄ　／　Ｃ（４００諺ｇ）を
用いて、水素中２気圧下、５０℃で２時間水素化した。
触媒を枦去し、炉液を真空蒸発した。メタノール（４０
■ｉ）に再び溶解した、泡状の残液に、メタノール（４
，４膳１）に溶解させた５Ｎの塩化水素を加え、沈殿を
採取し、メタノールで洗浄後乾燥したところ、結晶化し
た純粋な標記化合物の３モル塩酸塩（融点２１５”ｌを
７５％の全収率で得た。
支亙遣４　（ＦＣＥ　２３７１５） ドロイミダゾ　４５−ｃ　ピリジン ５−ベンジルオキシカルボニル−６−カルポキシルー４
，５，６．７−チトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃｌ　
ピリジン（１０ｇ）　、ヒドロキシベンゾトリアゾール
（４，９ｇ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（７，
５ｇ）、ジメチルアミノピリジン（０，２ｇ）、無水ジ
メチルホルムアミド（１００ｇ＋１）の混合物を室温で
２時間攪拌した。アダマンタンアミン（５ｇ）を加え、
更に３時間攪拌し、最後に反応混合物を３日間静置した
。沈殿（ジシクロヘキシル尿素）を枦去し、炉液を蒸発
乾固した。
残渣に、水（１００ｍ文）及び２ＨのＨＣ見を加え、水
相をＣＨ２ＣＭで繰返し抽出した。有機抽出物を乾燥し
、蒸発乾固した。残渣に、水（１００ｍＪＬ　）及び２
ＮのＮ　ａＯＨを加え、水相をＣＨ２ＣＭで繰返し抽出
した。有機抽出物を乾燥、減圧蒸発すると無水エタノー
ルから残液が晶出し、純粋な標記化合物（融点２２２℃
）１０ｇを得た。
１１口１ｊ（ＦＯＥ　２３７２７） ５−ベンジルオキシカルボニル−６−ア　マンチルメ　
ルアミノカルボニル−４５６７−テ１−アダマンタンメ
チルアミンを用いた他ハ、実施例４と同じ操作を行って
、４０％の全収率で標記化合物（融点２１６℃）を得た
。
支ムＪ３３　（ＦｃＥ　２３７２８） ５−ベンジルオキシカルボニル−６−７ダマンチルメチ
ルアミノカルポニルー４．５，６．７−チトラヒドロイ
ミダゾ［４，５−ｃコピリジン（実施例５）を出発物質
とし、塩酸による最終処理を省いた他は、実施例３と同
様の操作を行って、８０％の全収率で、純粋な標記化合
物（融点１５７℃）を得た。
ＬＬＬＸ（Ｆ　ＣＥ　２１７６２　） Ｎ−ベンジルヒスチジン［４，９ｇ：ヴイ・エヌ拳レイ
ノルド（Ｖ、　Ｎ、　Ｒｅ１ｎｏｌｄ）　、　ワイφイ
シカワ（Ｙ、　Ｉｓｈｉｋａｗａ）　、ディー・ビー・
メルビル（口、Ｂ。
Ｍｅｌｖｉｌｌｅ）共著、ジ　　−メゝ嗜　　ム　Ｊ、
　Ｗｅｄ。
Ｃｈｅｗ、　　　　１１　　２５８　　（１θ８Ｂ）参
照］の水（ｌ１ｍＭ　）及びメタノール（８８腸皇）溶
液に、Ｎ　ａ　ＯＨ（３，２ｇ）の水（１１ｓ！Ｌ）溶
液を冷却下攪拌しながら加えた。プロピオンアルデヒド
（４，５膳１）を満願し、この混合物を一晩還流した。
更に、プロピオンアルデヒド（４，５■９．）及びＮａ
０Ｈ（３，２ｇ）を加え、この混合物を、ＴＬＣ［メル
クシリカゲル（ＭＥＲＧＫ　ｓｉｌｉｃａｇｅｌ）８０
Ｆ２５４ＴＬＣブレニド、溶離剤系としてクロロホルム
／メタノール／３０％アンモニア水溶液６５：　４５：
　２０を、クロマトグラムのスポット表示には、ポーリ
（Ｐａｕｌｙ）のスプレー試薬を使用］によって出発物
質が検出されなくなる迄還流した０次にこの混合物を２
ＮのＨＣＪＩで酸性化し、減圧蒸発した。残渣を再び水
に溶解し、この溶液を活性炭で処理し、弱塩基性イオン
交換体ｎ）　す　−ノー　　「　フ　・７　ノく　−貴
　　ＩＬ（＾倦す凸ｔ　１　；　）♂■　島　　　ＴＤ
　　−４５、１００ｇ、遊離塩基形］によりパーコレー
トした。カラムを水、エタノール、水の順で洗浄し、最
後に２ＮのＩＣ文で溶離した。酸性の溶離液を蒸発乾固
して４−エチル−５−ベンジル−６−カルポキシルー４
，５，６．７−チトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］　
ピリジン　ジヒドロクロリドをＴＬＣにより純粋な白色
泡状物として、７５％の全収率で得た。最終化合物（４
３ｇ、　　１２０　ミリモル）のメタノール（４００■
９．）溶液に、８６％Ｈ２Ｓ０４（ｅｈ文）のメタノー
ル（４０ｈｉ　）溶液を攪拌冷却しながら（水塩浴中）
満願した。溶液を塩化水素で飽和後、室温まで加温し、
ＴＬＣＥメルク　シリカゲル（ＭＥＲＣＫ　ｓｉｌｉｃ
ａｇｅｌ）Ｆ２５４　ＴＬＣプレート、溶離剤系として
トルエン／エタノール／３５％メチルアミン水溶液６：
３：ｌを、クロマトグラムのスポット表示にはポーリー
（Ｐａｕｌｙ）のスプレー試薬を使用］によって出発物
質が検出されなくなるまで還流した。溶液を冷却し、Ｎ
ａ２Ｃ０３１０％水溶液、砕氷及びクロロホルムを激し
く攪拌した混合物中に注いだ、有機層を分離し、水相を
クロロホルムで完全に抽出した後、有機抽出物を合わせ
、乾燥、減圧蒸発し、　ＴＬＣにより４−エチル−５−
ベンジル−６−メドキシカルポニルー４゜５．６．７−
チトラヒドロイミグゾ［４，５−Ｃ］ピリジン（３０ｇ
）を無色ガラス状の油状純物質として得た。最終化合物
（３０ｇ）のメタノール（１リツトル）溶液に液体アン
モニア（３００■交）を加え、この溶液をオートクレー
ブ中８０℃で三日間加熱した後、冷却し、減圧蒸発した
。溶離剤として、クロロホルムと共にメタノールを増量
しながら用いシリカゲルカラム［メルク（ＭＥＲ（１：
Ｋ）　７０−２３０メツシユ　ＡＳＴＭシリカゲル、ｌ
　ｋｇｌ上で残液をプロマトグラフィーにより分離した
。標記化合物を含有する両分を合わせ、減圧蒸発して、
泡状の残液を少量のクロロホルム（５０ｔｌ　）中に取
った。純粋な標記化合物（融点１５０℃）１８ｇを白色
の結晶として採取した。
１直［３（ＦＯＥ　２０４３５） ５−ベンジルオキシカルボニル−６−カルボキサミ　？
−４５６７−チトラヒドロイミ　ゾ４５−Ｃピリジン アミン成分として液体アンモニアを用いた他は、実施例
２と同じ操作を行い、４０％の全収率で純粋な標記化合
物（融点２０２〜２０４℃）を得た。
丈Ｊに　（ＦＣ：Ｅ　　２００Ｂ８） リジン ５−メチル−６−カルポキシルー４．５，６゜７−チト
ラヒドロイミダゾ［４，５−ｃｌピリジンを出発物質と
し、アミン成分として４−（ｐ−メトキシフェニル）−
ピペラジンを用いた他は実施例２と同じ操作を行って、
４５％の全収率で純粋な標記化合物（融点２０３〜２１
１℃）を得た。
支ｉ且１０（ＦＣＥ　２００２７） Ｃ７−ｇＬニレビ＋−ｖ／二ｋｒｓｒｒＡ（ニーＩＬ／
リジン アミン成分として４−（ｐ−クロロフェニル）−ピペラ
ジンを用いた他は、実施例９と同じ操作を行い、６０％
の全収率で純粋な標記化合物（融点２２３〜２２５℃）
を得た。
実」１１」」（３８Ｇ　／　１７１０　）アミノ成分と
して４−　（ｐ−クロロフェニル）−ピペラジンを用い
た他は、実施例２と同じ操作を行って、８０％の全収率
で純粋な標記化合物（融点１７０−１７２℃）を得た。
支１扛且（３８８７１５８５） アミン成分としてアニリンを用い、塩酸による最終処理
を省いた他は実施例２と同じ操作を行って、４０％の全
収率で純粋な標記化合物（融点１２０〜１２２℃）を得
た。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、１位又は３位で、窒素と結合しているＲ＿１は
    、水素原子；直鎖状もしくは分岐状のＣ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキル基；又は直鎖状もしくは分岐状のＣ＿２−Ｃ＿４
    アルケニル基；あるいは、場合によってはａ）Ｃ＿１−
    Ｃ＿４アルコキシ、ｂ）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、
    ｃ）弗素、ｄ）塩素、ｅ）臭素、ｆ）トリフルオロメチ
    ル、ｇ）ニトロ及びｈ）メチレンジオキシから選ばれる
    １乃至２個の置換基により置換されたベンジル基であり
    、 Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４はそれぞれ水素；直鎖状もし
    くは分岐状のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基又は直鎖状もし
    くは分岐状のＣ＿２−Ｃ＿４アルケニル基；Ｃ＿３−Ｃ
    ＿７シクロアルキル基；場合によっては上記ａ）〜ｈ）
    から選ばれる１乃至２個の置換基により置換されたフェ
    ニル基もしくはベンジル基であるか；あるいは、Ｒ＿３
    及びＲ＿４は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ
    ＿３−Ｃ＿７環を形成し、 Ｒ＿５及びＲ＿７は、それぞれ、水素；直鎖状もしくは
    分岐状のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基又は、直鎖状もしく
    は分岐状のＣ＿２−Ｃ＿４アルケニル基；Ｃ＿３−Ｃ＿
    ７シクロアルキル基；場合によっては、上記ａ）〜ｈ）
    から選ばれる１乃至２個の置換基により置換されたフェ
    ニル基もしくはベンジル基；アダマンチル基もしくはア
    ダマンタンメチル基であり；あるいはＲ＿６及びＲ＿７
    は、それらが結合する窒素原子とともに、５、６もしく
    は７員環の複素環を形成し、この複素環はＯ及びＮＲ＿
    ２（Ｒ＿２は上記のものを表わす）より選ばれる１以上
    のその他のヘテロ原子を含んでいてもよい、 Ｒ＿５は式▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、Ｒ＿２も しくは▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ
    ＿２は、上記 のものを表わすが、Ｒ＿５がＲ＿２である場合はフェニ
    ル基ではない）を表わし、 Ｙは酸素もしくはイオウ原子を表わす］ で示される４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４
    ，５−ｃ］ピリジン誘導体及びその薬学上許容し得る酸
    付加塩。
  2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２が、それぞれ、水素原子又は、
    メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
    チル、ｓｅｃ−ブチルもしくはイソブチル基を表わし、 Ｒ＿３及びＲ＿４が、それぞれ、水素原子又はメチル、
    エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
    ｅｃ−ブチル、イソブチルあるいはフェニル（場合によ
    っては、メトキシ基又はニトロ基によりパラ置換された
    ）基を表わすか、あるいはＲ＿３及びＲ＿４が一緒にな
    ってシクロヘキサン環もしくはシクロペンタン環を表わ
    し、 Ｒ＿５が水素原子又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、
    イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
    ル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル（どちらも
    、場合によってはメトキシ基又はニトロ基によりパラ置
    換されている）、ベンゾイル、ブチリル、アセチル、プ
    ロピオニル、アリルオキシカルボニル、メトキシカルボ
    ニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、
    エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、
    メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボ
    ニル又はプロピルアミノチオカルボニル基を表わし、 Ｒ＿６及びＲ＿７がそれぞれ、アダマンチル、アダマン
    タンメチル、水素、フェニル（場合によっては、弗素、
    メトキシもしくはトリフルオロメチルにより置換されて
    いる）を表わすか、あるいは、Ｒ＿６及びＲ＿７が一緒
    になって、フェニル、ｐ−メトキシフェニルもしくはｐ
    −クロロフェニルによって置換されたピペラジノ環、も
    しくはモルホリノ環を形成する特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿２が水素を表わし； Ｒ＿３及びＲ＿４の一方が、エチルもしくは水素を表わ
    し、他方が水素を表わし、 Ｒ＿５が水素、メチル、非置換のベンジルもしくはベン
    ジルオキシカルボニルを表わし； Ｒ＿６及びＲ＿７の一方がアダマンチル、アダマンタン
    メチル、非置換フェニルもしくは水素を表わし、他方が
    水素を表わすか、あるはＲ＿６及びＲ＿７がそれらが結
    合する窒素原子とともに、フェニル、ｐ−メトキシフェ
    ニル、又はｐ−クロロフェニルにより置換されたピペラ
    ジノ環を形成する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）後記実施例２〜１２中に特定した特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  5. （５）人体もしくは動物体の治療法に用いる特許請求の
    範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上
    許容し得る酸付加塩。
  6. （６）抗ウィルス剤として使用するための特許請求の範
    囲第５項記載の式（ I ）の化合物もしくはその塩。
  7. （７）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請求
    の範囲第１項に記載のものを表わし、 Ｒ＿５は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
    ル基又は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ＿２−Ｃ＿４アルケ
    ニル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基、場合によっ
    ては、特許請求の範囲第１項記載のａ）〜ｈ）から選ば
    れる１乃至２側の置換基により置換されたベンジル基、
    あるいは、式▲数式、化学式、表等があります▼基（式
    中、Ｒ＿２は上記のものを表わす）］で示される化合物
    もしくはその反応性誘導体を、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６及びＲ＿７は特許請求の範囲第１項記載
    のものを表わす）で示される化合物と反応させて、式（
    I ）［式中、Ｒ＿５は直鎖状もしくは分岐状のＣ＿１
    −Ｃ＿４アルキル基又は直鎖状もしくは分岐状のＣ＿２
    −Ｃ＿４アルケニル基；Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル
    基；場合によっては、特許請求の範囲第１項記載のａ）
    〜ｈ）から選ばれる１乃至２個の置換基により置換され
    たベンジル基；あるいは式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼基を表わす］で示される化合物を形成し、場合に
    よっては、その結果得られた式（ I ）（式中、Ｒ＿５
    は、場合によっては、ｐ−ニトロ基もしくはｐ−メトキ
    シ基によって置換されたベンジル基又は式−ＣＯＲ＿２
    基を表わす）で示される化合物を脱保護化し、場合によ
    り、式Ｒ＿２ＣＯＸ又はＹ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＿２（式中、Ｒ
    ＿２及びＹは上記のものを表わし、Ｘはハロゲン原子を
    表わす）の化合物と更に反応させることにより、式（
    I ）（式中、Ｒ＿５は水素原子、又は式−ＣＯＲ＿２も
    しくは−ＣＮＨＲ＿２基であり、前記式中、Ｙ及びＲ＿
    ２は上記のものを表わす）で示される化合物に、変換し
    、さらに、場合によっては、このようにして得られた式
    （ I ）で示される化合物をその薬学上許容し得る酸付
    加塩に変換することを特徴とする特許請求の範囲第１項
    記載の式（ I ）で示される化合物もしくはその薬学上
    許容し得る酸付加塩の製造方法。
  8. （８）式（ I ）の化合物の製造方法が、実質的に後記
    実施例２〜１２のいずれか１つに記載されたものである
    特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で示される化合
    物又はその薬学上許容し得る酸付加塩の製造方法。
  9. （９）薬学上許容し得る担体又は希釈剤と共に有効成分
    として特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で示され
    る化合物あるいは、その薬学上許容し得る酸付加塩を含
    む医薬組成物。
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