JPS611700A - 免疫系に対する作用を有するペンタペプチドの製造方法およびこの方法のための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４，４２０，４２４号明細書から、一般式％
式％ 〔式中 Ａはアルギ゛ニン、リジン、オルニチンまたはホモアル
ギニン（各場合についてＬ−またはＤ−配置）、または
３〜６個の炭素原子および場合によりＤ−またはＬ−配
置のα−アミノ基（これは１〜６個の炭素原子を有する
アルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有する了、ロイ
ル、２個までのアルキルと５〜７個のシクロアルキル炭
素原子を有するシクロアルカノイル、全部で９個までの
炭素原子を有するアルアルカノイル（１個の−ＣＨ２−
基が一〇−または−８−により置換されていてもよい）
、７飼１での炭素原子を有するアルキル−またはアルア
ルキル−オキシカルボニル、マタはスクシニル、スフシ
ナミル、グルタリル、グルタミン酸、ピログルタミル、
フタリル、フタラミジルまたは２−カルボキシベンゾイ
ルを有していてもよい）を有するω−アミノ−１−グア
ニジノ−または−ジメチルアミン−アルカノイルを表わ
し、 Ｂは塩基性アミノ酸、好ま−しくはＬ−リジン、′　Ｌ
−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニンまたはＬ−オル−チ
ンを表わし、 ＢはＬ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アスパ
ラギン酸、またはＤ−α−アミノアジピン酸を表わし、 ＸはＬ−バリンまたはインロイシ／を表わし、そして ｔはＬ−またはＤ−配置の疎水性側鎖を有するアミノ酸
、 例えばトリプトファンまたはチロシンまたはそれらのエ
ステル、アミド、１〜６個の炭素原素原子を有するアル
キルアミドまたはアルキルエステル、または７〜１０個
の炭素原子を有するアルアルキルアミドまたは丁ルアル
キルエスチルを表わす〕 で表わされるペプチドおよびそれらの製造方法が知られ
ている。

既知の方法の合成条件下では特にトリプトファンが、そ
してチロシンもまた副生物を形成する傾向にある。

副生物をほとんど生じることなくトリプトファンまたは
チロシン含有ペプチドを製造するだめの合成絡路を見出
すことが課題とされていた。

この課題は、式 ％式％ （式中、 日はグルタミン酸ｔたはα−アミノアジピン酸（各々Ｌ
−またはＤ−配置のいずれであってもよい）を表わし、
そして ２′はベンジル型のアミノ保護基を表わす）で表わされ
るナト５−！プチドな相当するチロシンエステルまたは
アミドまたはトリプトファンエステルまたはアミドとの
縮合反応に付しそして接触水素添加または例えば蟻酸を
用いた接触水素移動により前記ベンジル型の保護基をは
ずすことよりなる一般式 ％式％ し式中、 Ｓは前述の意味を表わし、そして Ｙはチロシンまたはトリプトファン（各々Ｌ−またはＤ
−配置のいずれであってもよい）、またはそれらのエス
テル、アミド、アルキルアミド、シクロアルキルアミド
またはアルアルキルアミドを表わす〕 で表わされるペプチドを製造するための本発明方法によ
り達成された。ＢｚＬはベンジルまたは修飾されたベン
ジルエステル保護基、例えばｐ〜ジクロロ１ｐ−ブロモ
−１７ｔＪ”Ｌｐ−＝）”−ベンジルなどを表わす。

この技術思想によりトリプトファンまたはチロシンをペ
プチドの末端にのみ導入することができる。式１はこれ
らペプチドの合成式を表わす。末端Ｃ原子に遊離カルボ
キシル基が所望される場合には、Ｒとしてベンジルオキ
シ基が推奨すれる。ベンジル型のこれら保論基は一緒に
はずすことができる。

しかしながら、本発明の合成原理は式Ａｒｇ−Ｌｙｓ　
−８−Ｖａｔ−Ｙで表わされるはプチドの合成に限られ
ることなく、前述のＡ−Ｂ−８−Ｘ−Ｙ　（式中Ｙはチ
ロシンまたはトリプトファンを表わす）で表わされるペ
プチドの合成に極めて一般的に適用式　　１ ベンジル型の保護基（２つはこの関連においては、例え
ばベンジルオキシカルボニル（ＺＩＺ（Ｎｏρ、Ｚ　（
Ｈａｔ）ｎおよびＭａｃなどであるとして理解されるが
、蝦にベンジルオキシカルボニル（これについては例え
はＨｕｂｂｕｅｈ　、　Ｋｃｌｎｔａｋｔｅ　Ｍｅｒｃ
ｋ（Ｍｅｒｃｋ　Ｃｏｎｔａｃｔｓ）　３／７９．１４
頁以降参畷）であるどして理解される。

本発明の方法により得られるペンタペプチドのＣ末端エ
ステル基は好ましくは（Ｃ１〜ｃ６）−アルキル捷たは
（Ｃ５〜Ｃ３）−シクロアルキルエステル基である。Ｃ
−末端（Ｃ，〜Ｃ６）−アルキルアミド、（Ｃ３〜ｃ６
）−シクロアルキルアミドおよび（０７〜Ｃｌ０）−ア
ルアルキルアミド基（例えばベンジルアミド）もまた好
ましい。

保饅基ｚｌはジメチルホルムアミド、ジメチルア七ドア
ミドまたは酢酸中での接触水素移動により（Ｂａｒ、　
ｄｔｅｃｈ、　ｃｈｅｍ、　Ｇｅａ、　６５．１１９２
（１９５２）参Ｍ＠）または例えば蟻酸（Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　４４゜３４４２　（１９７９）参照）
またはシクロヘキサジエン（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ、
ｍ、　４３．４１９４　（１９７８）参照）を用いた接
触水素移動によりはずされる。

とりわけ蟻酸／ジメチルホルムアミドまたはジメチルア
セトアミド混合物中の接触水素移動が、本明細書に記載
の係蹄された難溶性はプチドの場合に特に有１１Ｉであ
ることがわかった。すなわち、例えば、Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ
２　）−Ｌ７ＥＩ　（Ｚ）　−Ｇａ（ＯＢｚｔ）−Ｖａ
ｔ−Ｔｒｐ−ＯＢｚｔを接触水素添加により障害なく保
護基をはずすことはできなかった。これに対し、保′縛
基はジメチルホルム゛７ミド／蟻酸溶液中のパラジウム
を用いて問題なく除去された。

シセミ化の危険の小さや一方法が縮合に用いられる。シ
ンクロへキシルカルボジイミド／６−ヒドロキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリア
ジン（ＤＣＣ／Ｂｏｏ　ｌ：＋ｔ　）法をここでは用い
た（Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ、　１０３．２０３４　（１９
７０）参ｌ１ｌ）。しかしながらＤＣＣへの他のラセミ
化低下用給加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアシ
ー／ｌ／　（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１０３＋　７８８
　（１９７０）参照）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
（Ｚ、Ｎａｔｕｒｒｏｒｓｏｈ　。

２１ｂ、　４２６　（１９６６）参照）またはＮ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２＋５−ジカルボ
キシイミド（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　
２２．１８５７（１９７４）参照）などもまた可能であ
る。

保護基をはずした後に、かく形成されたズプチドホルメ
ートは、例λば弱塩基性イオン交換体（アセテート型）
で処理することにより、アセテートに変え、またそのア
セテートを次いで常法により精製できる７、 本発明はまた式Ｚ’−Ａｒｇ（Ｚ’２）　−Ｌｙｅ　（
Ｚ′）−８（ＯＢｚＡ）−Ｖａｔ−ＯＨ（式中日および
２′は前述のとおりである）で表わされるテトラはプチ
ドおよび断片縮合によるそれらの製造方法に関する。

試験管内および肝ホモジエネートの存在下において、本
発明のペプチドは天然の胸腺ペプチドに比べ相当に長寿
命となる。８が酸性Ｄ−アミノ酸例えばＤ−グルタミン
酸またはＤ−α−ア　　　　□ミノアジピン酸により置
換されている化合物が特に選択されるべきである。それ
らの作用は、　　　　□例えば試験管内で、免疫欠乏患
者またはヒ）Ｉｌｌ帯血からのＥＩＦＩＢＣロゼツテを
形成するＴ　ＩＪンパ球に対するそれらの作用により（
Ｊ、　Ｋｘｐｔｌ、　Ｍａｄ。

１３６　（１９７２）２０７頁ｉ　Ａｎｍ、　Ｎ、Ｙ、
　Ａｃａｄ、　Ｅｌ’ｃｉ。

２４９　（１９７５）３０８頁および工ｎｔ、　Ａｒｃ
ｈθ。

Ａｌｌｅｒｇｙ　ａｐｐｌ、　Ｉｍｍｕｎ、　５３　（
１９７７）　２４２頁の方法と同様）、そしてまたヒト
および動物リン　　　　２球のＰＨＡ　ｎ　導性リンパ
芽球変形に対するそれらの作用により（Ｊ、　Ｂｘｐｔ
ｌ、　Ｍｅｄ、　１３１　（１９７０）、　　　　　’
１０４９頁およびＣｅｌ］、、■ｍｍｕｎｏ１．１６（
１９７５Ｌ４１３負の方法と同様）実証することができ
る。

（ＥＩＲＢＣ！　＝ヒツジ赤血球；ＰＨＡ＝植物性血液
凝集素）本発明化合物はビールス性および菌類性の免疫
不全症、そしてまた慢性細菌感染症および自己免役病の
治療に、そしてまた細胞膜特性に免疫学的に関連のある
変化を有する細胞（例えばｍ瘍ａ胞）が原因となってい
る病気の治療に用いることができる。

この意味において、本発明はまた一般的にＴリッツ９球
の成熟に影響を与えるための前記Ｒゾチドの用途にも関
する。

次の実施例は本発明の例示であってそれを限定するもの
ではない。

実施例　１ ａ）　　Ｆｍ０ｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｈ３５，３８ｆ（
１０５ミリモル）のＦｍｏｃ−ＯＮＥｌｕ　Ｖ　２００
ゴの水と２００ｍ１のジオキサンとの混合物中の２８ｆ
（１００ミリモル）のＨ−’Ｌ７８　ＣＺ）−ＯＨと１
６．８ｒ（２００１モル）のＮａＨＣＯ３との懸濁液に
添加する。その混合物を室温で約２４時間攪拌する。

不溶物質を吸引Ｅ去しそしてＰ液を濃縮する。

その残留物を３００１ｎｌのｌＮＨＣｌと酢酸エチルと
の間に分配する。その酢酸エチル相を水と共に振盪する
ことにより抽出し、Ｎａ２８０４で乾燥しそして濃縮す
る。生成油を２００艷のエーテルに溶解する。２００−
の石油エーテルを添加すると生成物が晶出する。沈殿を
吸引戸別しそして再びエーテルで磨砕する。

収率：３４．Ｄ５ｆ（ｉチ）、融点＝１１０〜１１２℃
。

〔α几２＝＋６．５°（ｃ＝１．テトラヒドロフラン中
）ｂ）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｔｃｐ５．７６
９（２８ミリモル）のＤＣＣを０℃で１２．５５１（２
５ミリモル）のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｈおよび４
．９２ｆ（２５ミリモル）の２．４．５−　）リクロロ
フエノールの１００−のテトラヒドロフラン中の溶液に
添加する。その混合物を０℃で１時間攪拌しそして室温
で一夜放置する。沈殿を吸引濾過しそしてＰ液を濃縮す
る。生成油を２度石油エーテルでダイジェストする。そ
の間に半固体となる物質をエーテルで磨砕し、吸′引濾
過しそして乾燥する。

収ｉ：　１２．３６ｆｃ７２ｆｂ）、融点：１ｏ７°〜
１０８℃、［α几２＝−１５，４°（ｃ＝１、酢酸エチ
ル中）ａ）、　Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＧＡｕ（ＯＢ
ｚｔ）−〇Ｈ１７，７ｆ（２６ミリモル）のＦｍｏａ−
Ｌｙｅ（Ｚ）−０Ｔｃｐを６．６ｔＣ２６ミリモル）の
Ｈ−Ｇｔｕ（ＯＢＺｔ）−０Ｈと６．５ｔのＨＯＢｔの
５０−のりメチルホルムアミド中の懸濁液に室温で攪拌
しながら添加する。その混合物を室温で４時間攪拌しそ
して一夜放置する。

その溶液を濃縮しそして残留物を熱を加えなから１５０
−のエタノールに溶解する。その溶液を冷却しそして沈
殿を吸引Ｐ遇する。更に精製するために、沈殿を水と共
に攪拌する。次いでそれを吸引濾過しそしてＰ２Ｏ５を
用いて真空乾燥する。

収量二１５ｔｃ７９．９％）、融点；１５６℃、〔α几
２＝−９．６°（Ｃ＝１、メタノール中）ｅｌ）　　Ｆ
ｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｇｔｕ（ＯＢｚＡ）−Ｖａｔ−
ＯＢｕｔ２．６−〇Ｎ−エチルモルホリンと４，４ｔの
ＤＣＣを０℃で１４．１ｆ（２０ミリモル）のｉＦｍｏ
ｃ−ＬｙＢ（Ｚ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｔ）−０Ｈ１５，２
６ｔのＨＯＯｂｔおよび４．２ｔのＨ−Ｖａｔ−ＯＢｕ
ｔ−ＨＣＬの５０−のりメチルホルムアミド中の溶液に
添加する。その混合物を０℃で２時間撹拌しそして室温
で一夜放置する。

沈殿を吸引Ｆ遇しそしてそのＰ液に１５０−の水および
１０−の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加する。

この第２沈殿を吸引濾過し、水洗しそして乾燥する。

収量１１１−　二　１８　≦−６ 更に精製するために、その物質を１５０ｔのシリカゲル
で精製する。その力２ムをまず塩化メチレンで溶出しそ
して次にその溶出剤に少量のメタノール（１〜３−）を
添加する。

収量：　１２．５５ｔ（７１，５％）、融点＝１８１〜
１８２℃〔α）Ｐ＝−３５°（Ｃ−１、メタノール中）
ｅ）　　ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｓ（ｚ）−Ｇｚｕｔ
ｏＢｚｚ）−ｖａＬ−ｏｎｕｔｌ　４．５ｍＡ（１４０
ミリモル）のジエチルアミンを１２．２８？　（１４ミ
リモル）のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＧＬｕ（ＯＢｚｔ
）−４ａＡ−ＯＢｕｊの１４０−のりメチルホルムアミ
ド中の溶液に添加する。その混合物を室温で５分間攪拌
しそして濃縮する′「士℃残留物をりリカゲルでのクロ
マドグ２フイにかける。親油性副生物をまず塩化メチレ
ンで溶出する。その物質を塩化メチレン／メタノール／
水混合物（９：１０．１）を用いて溶出しそして相当す
る画分を濃縮する。

収量：　９．２　を 残留物を２２のＨＯＢｔと共に４０−の、ジメチルホル
ムアミドに溶解する。１２．５ｆのｚ−Ａｒｇｃ２２）
−ＯＴｃｐをこの溶液に攪拌しながら添加する。数時間
後、バッチは固体となる。そのスラッジを１２０−の水
および１４−の飽和ＮａＨＣＯ３溶液と共に攪拌する。

沈殿を吸引濾過し、水洗しそしてｐ２ｏ５で乾燥する。

精製のため、その物質をメタノールと共に沸騰しそして
吸引濾過する。

収Ｊｉ：１５．５ｆ（９１％〕、融点：１８４〜１８５
℃〔α〕も２−−９．２°（Ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド中）ｆ）　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｅ（Ｚ）−
ＧＬｕ（ＯＢｚＬ）−ＶａＡ−ＯＨ１！Ｍ（１２，３６
ミリモル）のＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）　−Ｌｙｅ（Ｚ）−Ｇ
ｔｕ（ＯＢｚｔ）−Ｖａｔ−ＯＢｕｔを１５０−の９０
優強度（水性）ト、リフルオロ酢酸に溶解する。

１時間後、その溶液を濃縮する。残留物をエーテルと共
に磨砕し、吸引濾過しそして乾燥する。

収量？１５．５Ｆ。

精製のため、その物質を２０ローの酢酸エチルと共に沸
騰し、吸引濾過しそして乾燥する。

収量：１１．９ｆ（８五２チ）、融点：１７７〜１７８
℃［α］ｊ２＝−１０，２°（Ｃ−１、蟻酸）ｇ）　　
ｚ−ｈｒｇｃｚ２）−Ｌｙｅｃｚ）−ａｔｎｃｏＢｚｔ
）−ｖａｔ−ｒｒｐ−ｏＢｚｔｌ、６９−のＮ−エチル
モルホリンおよび２．８５ｔのＤＣＣを０℃で１５ｔ（
１２，９６ミリモル）のＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｅ（
Ｚ）−Ｇｔｕ（ＯＢｚｔ）−Ｖａｔ−ＯＨ、２，１１ｔ
のＨＯＯｂｔおよび６．０５ｆのＨ−Ｔｒｐ−ＯＢｚｔ
、ＴＯｓ−ＯＨの１３０−の゛ジメチルホルムアミド中
の溶液に添加する。その混合物を０℃で２時間攪拌し次
いで室温で４時間攪拌する。それを室温で一夜放置しそ
して沈殿を吸引Ｆ遇する。そのＦ液ニ６５０−の水と１
５−の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加する。

沈殿を吸引濾過し、水洗しそして乾燥する。

収量：１９．４１Ｆ 精製のため、その物質を５００ゴの酢酸エチルと共に沸
騰し、吸引濾過しそして乾燥する。

収量１１５．１？（８１，３チ）、融点：２０３〜２０
４℃〔α）ｊ２＝−１８，１°（Ｃ＝１、蟻酸）ｈ）　
　Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｙｅ−Ｇｔｕ−Ｖａｔ−Ｔｒｐ−ＯＨ
，ＣＨ３ＣＯ０Ｈ５０１１１７！のジメチルホルムアミ
ドを１０ｆ（約７ミリモル）の２−Ａｒｇ（２２）−Ｌ
ｙｅ（Ｚ）−Ｇｔｕ（ＯＢｚｔ）−Ｖａｔ−’ｒｒｐ−
ｏｎｚｚの５０−の蟻酸中の溶液に脩加する。

その混合物をＮ２層で重層しセしてＰｄ／炭素触媒を添
加する。反応が適正に始まらない場合にはしばらくの後
更に触媒を添加する。すべての保護基をはずした後（，
２〜３時間）、触媒を吸引濾過しそしてｆＰ＊を濃縮す
る。残留物を水に溶解しそしてその溶液をイオン交換体
（工ＲＡ９３、アセテート型）と共に攪拌する。そのイ
オン交換体を吸引濾過しそして最後に、溶出液がベゾチ
ドを含まなくなるまで少量の希酢酸で洗浄する。その溶
出液を濃縮しあるいは凍結乾燥しそして残留物をカラム
クロマトグラフィによ４Ｊ　精製する。

収ｋ　：　約３．５　ｔ、（α）　２５　＝　　３１Ｂ
°（Ｃ＝１、水中）実施例　２ ａ）　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｅ（Ｚ）−Ｇｔｕ（
ＯＢｇＬ）−Ｖａｔ−Ｔｒｐイソブチルアミド ０．１３ｍ＋７）Ｎ−エチルモルホリンおよび０．２２
ｆ　（７）　ＤＣＣを１．１６９（１ミリモル）のＺ−
ａｒｇ（Ｚ２）−ＬｙｅＣＺ）−ＧｔｕＣＯＢｒｓｔ）
−Ｖａｔ−ＯＨ、０，２９６ｔ　　（１ミ　リモル）の
Ｈ−Ｔｒｐイソブチルアミド塙酸塙および０．１６３ｆ
（１ミリモル）のＨＯＯｂｔの溶液に０℃で徐加する。

その混合物を０℃で２Ｒ間攪拌した後室温で一夜放置す
る。そのバッチはゲル状に固化する。そのバッチを５０
−の水および１−の飽和ＩＪａＨｃＯ３と共に攪拌しそ
して生成物な吸引ＦＭする。その生成物を水洗しそして
Ｐ２Ｏ５で乾燥する。

収量：・１．５５　Ｆ 次にその生成物を酢酸エチルと共に煮沸し、冷却しそし
て吸引濾過する。

収量：ｔ４２Ｆ（この物質は依然ジシクロヘキシル尿素
を含有する）、融点：２１０〜２１２℃、〔α几’＝−
１０，４°（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド中）。

ｂ）　　Ａｒｇ−Ｌｙｓ−（）ｔｕ−ＶａＡ−Ｔｒｐイ
ソブチルアミドジアセテニト 実施例２ａで得られた物質１．４　ｔ　（約０．８７ミ
ｌＪモルのＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｅ（Ｚ）−（）Ｌ
ｕ（ＯＢｚＡ）−ＶａＬ−Ｔｒｐインブチルアミド）を
熱を加えながら１００−のジメチルアセテートに溶解す
る。！Ｌ３４−の酢酸、１０＋ｄの水およびＦ（１７炭
素触媒を脩加する。その溶液に水素を通じる。水素添加
の終了後（ＴＬＣでチェックする）、その触媒を吸引戸
遇しそしてＦ液を濃縮する。残留物を力２ムクロマトグ
ラフィにより精製する。

収量：３５９■（アミノ酸分析によるイブチドベーー＊
１１＋約７ＱＩｔ）Ｃ４６％）。［（１，１ｊ５＝　−
３４，７゜（ｏ＝１、水）。

実施例　３ ａ）　　ｚ−ｈｒｇｃｚ２）−Ｌｙｅｃｚ）−ａｔｕ（
ｏＢｚｔ）−ｖａｔ−ｒｒｐｖクロヘキシルエステル １１６ｔ（１ミリ−Ｔ−ル）　ノｚ−ａｒｇ（＝２）−
Ｌｙｓ（Ｚ）−ＧＬｕＣＯ’Ｂｚｌ、）−Ｖａｎ−ＯＨ
および０．３２３ｆ（１ミリモル）のＨ−Ｔｒｐシクロ
へ中シルエステル塩酸塩を実施例２ａと同様に反応させ
る。沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過しそして
そのｐ液に５０−の水と１−の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
を添加する。

以後の後処理は実施例２ａと同様である。

収ｔ２１．２３ｆ（８６チ）、融点：２ｏ５〜２０６Ｃ
。

〔α）　’ｊ、！　＝　　ｓ、　６°（ｃ＝１、ジメチ
ルホルムアミド中）。

ｂ）　　Ａｒｇ−Ｌｙｅ−Ｇｔｕ−Ｖａｔ−堂ｒｐ　ｖ
り’　ヘ’ｔ　Ｖ　ルエＸテルジプセテート 実施例２ｂと同様にして、１２ｆ（０，８４ミリモル）
のＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｇｔｕ（ＯＢｚ
ｔ）４ａｔ−Ｔｒｐシクロヘキシルエステルを接触水素
化しそして生成物を精製する。

収量：５０５ｍｇ（アミノ酸分析によるペプチド含有率
：約７０　％　）（４４％）、［ａ］　Ｄ　’　＝３６
．５°（Ｃ＝＝１、水中）。

実施例　４ ａ）　　Ｆｍｏｃ−Ｌｙｅ（Ｚ）−Ｄ−Ａａｄ（ｏＢｚ
Ａ）−ＯＨ８，５ｔのＨＯＢｔおよび４２．７ｔＣ６２
，５ミリモル）のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｔｃｐを
１５．７Ｆ（６２，５ミリモル）のＨ−Ａａｄ（ＯＢｚ
Ｌ）−ＯＨの１２５ｍｇのジメチルホルムアミド中の懸
濁液に酢加する。その混合物を室温で８時間および５Ｃ
で２日間攪拌する。そのバッチは次いで固化する。それ
を８００−のジエチルエーテルと共に磨砕しそして生成
物を吸引濾過しそしてエーテルですすぐ。

収量７５５．９９（７８％）、融点：１３８〜１３９℃
。

ｂ）　　Ｆｍｏａ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｄ−Ａａｄ（ＯＢｚ
ｔ）−Ｖａｔ−ＯＢｕｊ５０−のジメチルホルムアミド
中の６．２−のＮ−エチルモルホリンと１０．４５ｆの
ＤＣＣを０℃で３４．９５ｒ（４７，５ミリモル）のＦ
ｍｏｃ−Ｌｙｅ（Ｚ）−Ｄ−Ａａｄ（ＯＢｚｔ）−０Ｈ
，９９８ｆ　（４１５ミリモル）のＨ−Ｖａｔ−ＯＢｕ
ｔ、　９．９８９　（４７，５ミリモル）のＨ−Ｖａｔ
−ＯＢｕＩＨＣ４および７．７５　ｔのＨｏｏｂｔのジ
メチルホルムアミド２０〇−中の懸濁液に添加する。そ
の混合物を実施例１ｄと同様に後処理する。精製のため
に、まだ湿っている物質を３００−の熱酢酸エチルに溶
解する。その酢酸エチレ溶液を熱を加えなが−らＮａ２
５Ｑ４で乾燥しそしてＩＪａ２８０４を熱時テ遇する。

９００ｍの石油エーテルを用いてその酢酸エチル溶液か
ら物質を沈殿させる。

七の沈殿を吸引濾過しそして熱を加えながら３０ＯＮｔ
のインプロパツールに溶解スル。ソノ溶液を４℃で一夜
放置しそして沈殿を吸引濾過する。

収１１：３１ｆ（８７１％）、融点：１２０〜１２２℃
。

ｃ）　　ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｓ（ｚ）−Ｄ−Ａａ
ｄ（ＯＢｚｔ）−Ｖａｔ−ＯＢｕｔ３０．３４ｆ（４０
，５ミリモル）のＦｍｏｃ−Ｌｙｅ（Ｚ）−Ｄ−Ａａｄ
（ＯＢｚｔ）−Ｖａｔ−ＯＢｕｔを実施例１ｅと同様に
してジメチルホルムアミド４０５−中の１６２−（４０
５ミリモル）のジエチルアミンで処理する。

収量：　１Ｂ、５ｆ（６８，３％）。

この残留物を実施例１ｅと同様に２１ｆ（２７，６ミリ
モル）のＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）−０Ｔｃｐ　オｊび３，７
ｆのＨＯＢｔと反応させる。２時間後、そのパッチはゲ
ル状に固化する。それを２［１０ｍの水と２８−の飽和
ＮａＨＣＯｇ溶液と共に磨砕しそしてその生成−を吸引
濾過しそして水洗する。次いでそれを３００−のメタノ
ールと共に煮沸しそして吸引濾過する。

収量：２５．２ｆＣ６Ｂ、３９６）、融点＝１７１〜１
７２℃、〔α）Ｄ＝＋０．９°（ｃ＝１、ジメチルホル
ムアミド中〕。

ｄ）　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｅ（Ｚ）−Ｄ−Ａｎ
ｄ（ＯＢ２Ｌ）−Ｖａｔ−ＯＨ２２，７ｆ（１８，５ミ
リモル）のＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｉ、ｙｓ（Ｚ）−Ｄ−
Ａａｄ　（ＯＢｚｔ）−Ｖａｎ−ＯＲを２２７−の９０
％強度トリフルオロ酢酸に溶解する。その溶液を室温で
１時間放置しそして濃縮する。その残留物をエーテルと
共に磨砕し、吸引濾過しそして乾燥する。

収量：　１９．１　？。

精製するために、その物質を２００−のメターゝノール
と共に煮沸し、吸引濾過しそし、て乾燥する。

収ｉｔ：　１６１ｔ（７４，３係）、融点；１６７〜１
６８℃、［α］　２２　＝＝　　３．　ｓｏ（ｃ＝１、
蟻酸）。

ｅ）　　ｚ−Ａｒｇ（ｚ２）−Ｌｙｓ（ｚ）−ｐ−Ａａ
ａ（ｏＢｇｚ）−ｖａｚ−Ｔｒｐイソブチルアミド 実施例２ａと同様にして、１．１７Ｆ（１１モル）のＺ
−Ａｒｇ（、Ｚ２）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｄ−Ａａｄ（ＯＢ
ｚｔ）−ＶａＡ−ＯＨを０．２９６ｒのＨ−Ｔｒｐイソ
ブチルアミド塩酸塩と反応させる。ジシクロヘキシル尿
素を吸引濾過しそしてそのＦ液に５０−の水と１艷の飽
和Ｎａ肛５溶液を添加する。沈殿を吸引濾過し、水洗し
そして乾燥する。精製のために、それを５０ｍのメタノ
ールと共に煮沸し、吸引濾過しそして乾燥する。

収量：　１．２１　ｆ　（８’５．６％）、融点：２０
３〜２０６℃、〔α１Ｍ２＝−１１，２°（Ｃ＝１、ジ
メチルホルムアミド）。

ｆ）　　Ａｒｇ−Ｌｙｅ−Ｄ−Ａａｄ−Ｖａｔ−Ｔｒｐ
イソブチルアミドジアセテート １ｔのＺ−Ａｒｇ　（Ｚ２　）−Ｌｙｅ　（Ｚ）−Ｄ−
Ａａｄ　（０Ｂｚｔ）−Ｖａｔ−Ｔｒｐインブチルアミ
ドを５ｄの蟻酸と５−〇ジメチルホルムアミドに溶解し
、そして実施例１ｈと同様にしてその溶液を反応させそ
して生成物を精製する。

収ｉ：２１１ｇ（アミノ酸分析によるはプチドベースの
含有率ニア８％）、［α：］ｊ５＝−５°（ｃ−１、水
中）。

実施例　５ ａ）　　Ｚ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｄ−Ａａ
ｄ（ＯＢｚｔ）−Ｖａｔ−Ｔｒｐシクロヘキシルエステ
ル 実施例３ａと同様にして１１７ｆ（１ミ！］モル〕のＺ
−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｄ−Ａａｃｌ（ＯＢ
ｚｔ）−Ｖａｔ−ＯＨを反応させる。精製のためにその
物質を５０７のメタノールと共に煮沸し、吸引濾過しそ
して乾燥する。

収量１．２１（８３，３％）、〔α）、−１，３°（Ｃ
−１、ジメチルホルムアミド）。

ｂ）　　Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａａｄ−Ｖａｔ−Ｔｒｐ
　ＶクロヘキＶ　／’エステルジアセテート 実施例１ｈと同様にして、１．ｏ？のｚ−ｈｒｇｃｚ２
）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｄ−Ａａｄ（ＯＢｇｔ）−Ｖａｔ−
Ｔｒｐシクロヘキシルエステルを反応させそして生成物
を精製する。

収Ｊｉｉ：　３４３１１ｇ（アミノ酸分析によるペプチ
ドベース含有率：約７５チ）、［ｃｆ〕ｊ５＝　−１５
，４°（ｃ＝１′、水）。

実施例　６ ａ）　　Ｚ−Ａｒｇ（ｚ２）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｄ−Ａａ
ｄ（ＯＢｚｔ）−Ｖａｔ−Ｔｙｒ−ＯＢｇｔ 実施例１ｇと同様にして１１．７２５’（１０ミリモル
）のＺ−Ａｒｇ（Ｚ２）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｄ−Ａａｄ（
ＯＢｚｔ）−Ｖａｔ−ＯＨを４．４４Ｆ（１０ミリモル
）のＨ−Ｔｙｒ−ＯＢｚｔ　）シレートと反応させる。

精製するために、その物質を５００−のメタノールと共
に煮沸する。

収量：　１２．６ｔ＜　８８．４％）、〔α］、−−０
．４°（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）。

ｂ）　　Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａａｄ＝Ｖａｔ−Ｔｙｒ
アセテート実施例１ｈと同様にして１２ｔのＺ−Ａｒｇ
（Ｚ２）−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−Ｄ−Ａａｄ　（ＯＢｚｔ
）−Ｖａｔ−Ｔｙｒ−ＯＢｚｔを反応させそして生成物
を精製する。

収量：４．５ｔｃアミノ酸分析によるペプチドベースの
含有率：約８６．９％）、〔α冗２＝＋１３°（ｃ＝１
、水）。

実施例　７ ａ）　　Ｚ−Ａｒｇ（ｚ２）−Ｌ３’５（Ｚ）−Ｄ−Ａ
ａｄ（ＯＢｚｔ）−Ｖａｔ−Ｔｒｐ−ＯＢｇｔ 実施例１ｇと同様にして１．１７ｆ（１１モル）のＺ−
Ａｒｇ（Ｚ２）　−Ｌｙｓ　（Ｚ）−Ｄ−Ａａｄ　（Ｏ
Ｂｚｔ）−’Ｖａｔ−ＯＨを０．４６６Ｆ（１ミリモル
）のＨ−Ｔｒｐ−ＯＢＺｔトシレートと反応させる。精
製するため、その物質を５０−のメタノールと共に煮沸
し、吸引濾過しそして乾燥する。

収量：　１．２２ＶＣ８４，２％）、〔α几２＝　＋　
１．８°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）。

ｂ）　　Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａａｄ−Ｖａｔ−Ｔｒｐ
アセテート実施例１ｈと同様にして１ｆのＺ−Ａｒｇ（
Ｚ２）　−Ｌｙｓ　（Ｚ）−Ｄ−Ａａｄ　（０ＢｚＬ）
−Ｖａｔ−Ｔｒｐ−ＯＢｚｔを反応させそして生成物を
精製する。

収ｉ：２９１ｍｇ−（アミノ酸分析によるペプチドベー
スの含有率二８４係）、〔α〕ヵ＝＋′５．−３０（ｃ
＝１、水）。

本明細書で用いる略語は次の意味を有する。

ＤＣＣ＝ジシクロへキシルカルボジイミドＨｏｏｂｔ　
＝　５−ヒドロキシ−４−オキソ−６，４−ジヒドロ−
１，２，３−ベンゾトリアジンＨＯＢｔ＝　１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール０Ｂｕｔ＝第三級ブチルエステ
ル ｏＢ２ｚ−ベンジルエステル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｓ−Ｖａｌ−Ｙ 〔式中、 Ｓはグルタミン酸またはα−アミノアジピ ン酸（各々Ｌ−またはＤ−配置のいず れであつてもよい）を表わし、そして Ｙはチロシンまたはトリプトフアン（各々 Ｌ−またはＤ−配置のいずれであつて もよい）、またはそれらのエステル、 アミド、アルキルアミド、シクロアル キルアミドまたはアルキルアミドを表 わす〕 で表わされるペプチドの製造方法であつて、式Ｚ−Ａｒ
   ｇ（Ｚ＿２′）−Ｌｙｓ（Ｚ′）−Ｓ−（Ｂｚｌ）−Ｖ
   ａｌ−ＯＨ（式中Ｓは前述の意味を表わし、そしてＺ′
   はベンジル型のアミノ保護基を表わす） で表わされるテトラペプチドを相当するチロシンエステ
   ルまたはアミドまたはトリプトフアンエステルまたはア
   ミドとの縮合反応に付しそして接触水素添加または接触
   水素移動により前記ベンジル型の保護基をはずすことよ
   りなる前記製造方法。 ２）ベンジル保護基を蟻酸／ジメチルホルムアミドまた
   はジメチルアセトアミド混合物を用いた接触水素移動に
   よりはずす特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５）テトラペプチドＺ′−Ａｒｇ（Ｚ′＿２）−Ｌｙｓ
   （Ｚ′）−Ｓ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＨ〔式中Ｓはグ
   ルタミン酸またはアミノアジピン酸（Ｌ−またはＤ−配
   置のいずれであつてもよい）を表わしそしてＺ′はベン
   ジル型のアミノ保護基を表わす〕。 ４）断片縮合により構築することよりなる特許請求の範
   囲第３項記載のテトラペプチドの製造方法。 ５）式 Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｓ−Ｖａｌ−Ｙ （式中ＳがＧｌｕであつてＹがＴｒｐであるか、または
   ＳがＰ−ＡａｄであつてＹがＴｙｒである）で表わされ
   るペプチドおよびその生理学的に許容しうる塩。 ６）式 Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ−ＯＨで
   表わされるペプチドおよびその生理学的に許容しうる塩
   。 ７）式 Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａａｄ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｏ
   Ｈで表わされるペプチドおよびその生理学的に許容しう
   る塩。 ８）治療剤として用いるための特許請求の範囲第５項、
   第６項または第７項記載のペプチド。 ９）Ｔ−リンパ球の成熟に影響を与えるための特許請求
   の範囲第５項、第６項または第７項、記載のペプチドの
   用途。 １０）特許請求の範囲第５項〜第８項のいずれかに記載
   のペプチドを含有する薬学的組成物。