JPS61171712A - 橋かけ重合体およびポリオキシエチレンよりなるグラフト共重合体、その製造法およびその使用 - Google Patents

橋かけ重合体およびポリオキシエチレンよりなるグラフト共重合体、その製造法およびその使用

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JPS61171712A
JPS61171712A JP60299717A JP29971785A JPS61171712A JP S61171712 A JPS61171712 A JP S61171712A JP 60299717 A JP60299717 A JP 60299717A JP 29971785 A JP29971785 A JP 29971785A JP S61171712 A JPS61171712 A JP S61171712A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は橋かけ重合体および線状ポリオキシエチレンよ
りなるグラフト共重合体、その製造法およびその使用に
関する。
不溶性の橋かけ重合体とポリオキシエチレンとよりなる
グラフト共重合体は、ペプチド合成用担体として、なら
びにアフィニティークロマトグラフィー、診断学および
バイオテクノロジー法における低分子量作用物質および
高分子量作用物質の固定のために重要である。従来その
ようなグラフト共重合体は、橋かけクロロメチル化ポリ
スチレンと短鎖のポリエチレングリコールとより、ウィ
リアムソンのエーテル合成法（Ｗｉｌｌｉａｎ＋ｓｏｎ
　：　Ｍａｋ−ｒｏｍｏｌ、　ＣｈｅＩｌｌ、　Ｒａｐ
ｉｄ　Ｃｏｎ＋ｍｕｎ、）第３巻、２１７頁。
１９８２年、第２巻、６２１頁、　１９８１年によって
製造されていた。
Ｈｚａｚ この製造法の一つの欠点はポリスチレンへのポリオキシ
エチレンの付加がしばしばあまりにも少な過ぎることで
ある。とりわけポリオキシエチレンの分子量増加に伴っ
て収量は著しく減少し、分子量１３２０までの小さなオ
リゴエチレングリコール鎖のみがようやくポリスチレン
に結合すること　　　　　１ができた。不都合なことに
エーテル合成の際にはまた、ポリオキシエチレンの両方
の末端水酸基のクロロメチル化ポリスチレンとの反応に
よる環状エーテルの形成も起こり、そのために担体とし
ての機能に必要な末端水酸基がこのことによってもさら
に減少する。
このようにして製造されたグラフト共重合体は、その使
用に際してやはり反応性が不十分で、ポリオキシエチレ
ンの付加量があまりにも少なく、かつ固定の場合の結合
安定性が小さ過ぎる。従ってポリオキシエチレンのよう
な線状均質可溶性重合体がペプチド合成にしばしば利用
された。しかしながらこの可溶性重合体は分離するのが
殊のほか困難である。
従って本発明の課題とするところは、公知の重合体より
良好な反応性、より多くの付加量および固定の際のより
大きな結合安定性を有するグラフト共重合体ならびに、
前述の技術上の欠点を有しないそのグラフト共重合体の
製造法を創成することにある。
この課題は橋かけ重合体に平均分子量５００〜５０００
０を有するポリオキシエチレン残基複数個が結合してお
り、共重合体ｇ当たり遊離水酸基０．０２〜１５ミリ当
量が存在する本発明のグラフト共重合体により解決され
る。水酸基の量は好ましくは０．０５〜１５ミリ当量／
ｇ、最も好ましくは０．０５〜１０ミリ当量／ｇである
。
橋かけポリスチレンを使用する場合、好ましくは０．０
２〜２ミリ当量／ｇであり、とりわけ好ましくは０．０
５〜０．７　ミリ当量／ｇである。ポリビニルアルコー
ルを橋かけ重合体として使用する場合は、この範囲は１
〜１５ミリ当量／ｇ２好ましくは１〜１０ミリ当量／ｇ
である。
ポリオキシエチレン鎖の平均分子量は好ましくは８００
〜１００００、とりわけ好ましくは９００〜６０００の
範囲にあり、最適範囲は２０００〜３０００の間である
。
橋かけ重合体はポリビニルアルコール、ポリヒドロキシ
スチレン、クロロメチル化ポリスチレンとエチレングリ
コールまたはオリゴエチレングリコールとより製造され
た重合体、または水酸基が官能基として作用するポリア
クリレートまたはポリメタクリレートが好ましい。この
場合重合体の橋かけ度は一般的には０．０５〜１０％、
好ましくは０．１〜８％、とりわけ好ましくは０．２〜
５％である。
最も適当な橋かけ度は１〜２％であるが、とりわけジビ
ニルベンゼンによる橋かけポリスチレンを使用する場合
には橋かけ度はその範囲が最も適当である。
ポリオキシエチレン鎖の橋かけ重合体への結合は、橋か
け重合体の水酸基またはアミノ基によって行われるのが
好ましい。これらの水酸基やアミノ基は、例えば、ポリ
ビニルアルコールとポリヒドロキシスチレンの場合のよ
うに重合体それ自体中に存在することができ、あるいは
また後で官能基として付与するように導入することもで
きる。
水酸基の量、すなわち官能基の含有率は、一般的には橋
かけ重合体に対して０．０２〜２５ミリ当量／ｇ、好ま
しくは０．０５〜１５ミリ当量／ｇである。最も好都合
には、０．０５〜０．７ミリ当量／ｇの割合で官能基を
付与したポリスチレンを使用するか、または１〜１５ミ
リ当量／当量側合の官能基含有率のポリビニルアルコー
ルを使用するのがよい。
本発明のグラフト共重合体の製造法は、橋かけ重合体を
エチレンオキシドと反応せしめることを特徴とする。
反応温度、反応時間、モノマー濃度および溶媒を適当に
選択することによって、任意の平均分子量のポリオキシ
エチレン鎖が得られるように反応を制御することができ
る。その場合、反応温度は２０〜１００℃の範囲が好ま
しく、６０〜８０℃の範囲が特に好ましい。反応時間は
好ましくは３０分間〜１５０時間である。
反応溶媒としては、反応に対して不活性な、非プロトン
系の有機溶媒が使用されるが、特に好適なものは例えば
ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリコールエ
ーテルのようなエーテルならびにトルエン、ベンゼン、
キシレン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシドである。
場合によっては、塩基性触媒または酸性触媒の存在下に
反応が行われる・好適な塩基性触媒は例　　　　　　１
えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなア
ルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カルシウムのよ
うな金属水素化物；ナトリウムアミドのようなアルカリ
金属アミド；グリニヤール化合物またはアルコキシドで
ある。好ましくはカリウムが使用される。好適な酸性触
媒は例えば、塩化水素、硫酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸である。
第１工程において、式：　　Ｈ−（０（Ｊｌｚ　　ＣＨ
２）ｎ−　−０Ｈ（式中、ｎは２〜２０を意味する）で
示されるオリゴエチレングリコール鎖を橋かけ重合体に
結合せしめる。この反応はエーテル化またはウィリアム
ソン合成に通常行われる反応条件下に実施される。
ウィリアムソン合成に使用する塩基としてはまた、水酸
化ナトリウム水溶液も使用することができる。
次いで第２工程ではオリゴエチレン鎖がエチレンオキシ
ドにより延長される。この第２工程の操作はポリスチレ
ン−ポリオキシエチレン−グラフト共重合体の製造に特
に好適である。
本発明によるグラフト共重合体は、ペプチド合成、ヌク
レオチド合成、アフィニティークロマトグラフィー用担
体として、バイオテクノロジー反応の場合の酵素の固定
のため、および診断学における作用物質の固定のために
使用することができる。
本発明のグラフト共重合体中に存在する水酸基によりペ
プチドは、公知のペプチド合成方法（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
、　Ｖｏｌ、　２　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ＋　
１９７９　）に従って段階的に合成することができる。
この場合驚くべきことには、そのような固定された平均
分子量１０００〜２０００のポリオキシエチレンは、ペ
プチド結合の際に、溶液中における固定されないポリオ
キシエチレンのように高反応速度を示す。従ってこの高
い反応速度により蛋白質、酵素その他の作用物質の固定
もまた可能となる。
裏腹血役皿 重合度すなわち、グラフト化した共重合体の平均分子量
は、温度、時間およびモノマー濃度のパラメーターによ
って影響を受ける。例えば、ＰＳＰＯＥ（ポリスチレン
−ポリオキシエチレン）の場合、反応温度が低ければ（
５６〜５８℃）、モノマー添加量を多くし、かつ反応時
間を長くしても高重合度は得られず、変性ポリスチレン
−担体にグラフト化したポリオキシエチレン（ＰＯＥ　
）の平均分子量２０００　（ＰＳＰＯＥ　２０００）の
ものが得られる。
反応温度を不当に高くし、かつ重合速度を非常に太き（
すると、ポリスチレン担体母体が分解を起こす結果に至
ってしまう。好都合な反応温度は７０〜７３℃であると
いうことが証明された。七ツマー添加量および反応時間
を変化させることにより種々の重合度のものを得ること
ができる。　ＰＳ−ＰＯＥ５６００は低モノマー添加量
の場合の反応過程であることを示しており、一方ＰＳＰ
ＯＥ　６９００の曲線からは高モノマー添加量の場合の
反応過程であることがわかる。グラフト共重合体ＰＳＰ
ＯＥの実験結果を第２表に示し、その反応過程を第１図
に示す。
ジオキサン３５０ｄ、テトラエチレングリコール（ＴＥ
Ｇ　）　　２３　ｄ　（１３３ミリモル）およびＮａＯ
Ｈ２０％水溶液１３．５ｄよりなる溶液に、１％ジビニ
ルベンゼン（ＤＶＢ　）で橋かけしたクロロメチル化ポ
リスチレン１０ｇ　（（ｊ！　１２．５　ミリ当量）を
加え、加熱、沸騰せしめる。１２０時間後、反応は終了
する。担体を口取してジオキサン、ジオキサン／水（１
：ｌ）、エタノール、塩化メチレン、メタノール各１０
０献で１０回ずつ洗浄し、五酸化燐（ＰａＯｎ＋）で真
空乾燥する。
元素分析値 ＣπＨ７３〜として計算値：　　Ｃ８４，Ｉ　　Ｈ７，
４０８，３実測値：　Ｃ８３，８Ｈ８，１０８，１水酸
価は０．９９　ミリ当ｉｔ／重合体ｇであった。
実施例１で得られたＰＳＴＥＧ−担体９．４ｇ（ＯＨ約
９．４ミリ当量）をカリウム３７０■（９，４ミリモ　
　　　　（イレ）と乾燥ジオキサン６００献中に懸濁し
、窒素ガス雰囲気中部しい攪拌下に６０〜７０℃で一夜
攪拌する。この場合溶液は橙色に着色する。反応温度を
５６〜５８℃に調整し、５３．５時間かけてエチレンオ
キシド２６７ｇ　（６，６モル）を反応溶液中に導入す
る。
次いで反応系を密閉し、反応混合物をさらに５２．５時
間攪拌する。加圧下に２時間かけてさらにエチレンオキ
シド３７　ｇ　（０，８５モル）を密閉系中に導入する
。総計３２０時間の反応時間経過後に、反応を打ち切り
、過剰のエチレンオキシドを窒素ガスで追出し、反応溶
液を冷却して希塩酸で酸性にしてｐＨ３〜４とし、生成
物を精製処理する。
ＰＳ−ＴＥＧ−担体１０ｇ（ＯＨ約１０ミリモル）をカ
リウム５００■（１２，７ミリ当量）と窒素ガス雰囲気
中６０〜７０℃で懸濁し、−夜攪拌する。この場合反応
溶液は黄橙色に着色する。温度を７０℃にしてから反応
混合物中にエチレンオキシド２５ｇ　（０，５７モル）
を導入し始め、１５時間かけて全部導入する。この間反
応温度は７２〜７３℃に上昇する。引き続いて２．５時
間中にエチレンオキシド１５　ｇ　（０，３４モル）を
導入し、次いで５時間かけてエチレンオキシド７１ｇ（
１，６モル）を５時間かけて反応混合物中に導入する。
その後、反応系を密閉し、エチレンオキシド１４ｇを加
圧下、３０分間かけて反応系のガス室内に圧入する。さ
らに１４時間攪拌するが、この間反応溶液の温度は６８
℃に低下する。さらにエチレンオキシド８６ｇを５時間
かけて加えると、温度はまず７０℃に上昇するが、次い
で反応時間は総反応時間３０．５時間後の反応打ち切り
まで６５℃に低下する。
過剰のエチレンオキシドを窒素ガスで追出し、反応溶液
を冷却し、希塩酸で酸性にしてｐＨ３〜４とし、精製処
理する。
ＰＳ−ＴＥＧ−担体Ｌｏｇ（ＯＢ約１０ミリモル）をカ
リウム５００■（１２，７ミリモル）と窒素ガス雰囲気
中、ジオキサン６０００ｍｆｆ１に懸濁し、６５〜７０
℃で一夜攪拌する。反応溶液は淡黄色となる０反応混合
物の温度をまず７０℃にする。次いでエチレンオキシド
１８５ｇ　（４，２モル）を１２時間かけて反応溶液中
に導入するが、その中の４２　ｇ　（０，９５モル）を
最初の２時間で加え終わる。この場合反応温度は７３℃
に上昇する。装置を密閉してさらに１２．５時間攪拌す
る。
反応時間の終点までに温度は６８℃に低下する。過剰の
エチレンオキシドを窒素ガスで追出し、反応混合物を冷
却し、希塩酸で酸性にしてｐＨ３〜４とし、以後精製処
理する。
ＰＳ−ＰＯＥ−への　几 反応溶液の重合体を口取して（Ｇ３　）　、ジオキサン
２ジオキサン／水混合物（１：１）、水、エタノール、
ジオキサンおよび塩化メチレンでそれぞれ８回ずつ洗浄
する。最終洗浄操作後に、塩化メチレン／ジエチルエー
テル混合物（１：　１）を加えて口取する。その場合共
重合体は若干収縮する。エーテルで１回、塩化メチレン
で１回、次いでなおエーテルで３回洗浄し直す。場合に
よってはおな残存する可溶性ＰＯＥを溶脱せしめるため
に、ソックスレー中、テトラヒドロフランで２４時間抽
出し、次いでエーテルで３回洗浄して五酸化燐（Ｐ４０
１＋１）で真空乾燥する。
実ｌ直糺ｉ 実施例４によって製造したＰＳ−ＰＯＥ重合体４４ｇを
ＢＯＣ−グリシンと、液−相一合成法（Ｔｈｅ　Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ。
Ｖｏｌ、　２５ｅｉｔｅ　２８５　ｆｆ、　Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。
１９７９）により、ＢＯＣ−グリシン３．６５ミリモル
が結合するようにエステル化する。引き続いてデカペプ
チドを、第１表中に示すアミノ酸誘導体を用いて、担体
−結合ペプチド合成法に従って段階的に合成する。
上記で得られたデカペプチド重合体６ｇをジメチルホル
ムアミド中に懸濁し、窒素ガス雰囲気中、水銀灯により
３３０ｎｍの光を２５℃で２２時間照射する。
その後、重合体から口過して取出し、ペプチド溶液を蒸
発乾固する。溶液中に存在する保護されたデカペプチド
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム／メタノール／酢酸工　　　　　　φステル／無
水酢酸の混合物（６５：２５：　９　：　１）で溶出し
て精製する。ペプチド画分を集め、引き続いてメタノー
ルを溶出溶媒として、セファデックスＬＨ２０のカラム
を使用するクロマトグラフィーにより精製する。これに
より、保護されたペプチド１５７■を得る。そのアミノ
酸分析は、グルタミン酸１．１０．アルギニン１．０６
．　グリシン１．０１．　　フェニルアラニン２．０１
．　　）リプトファン１．０３．　　スレオニン０．９
６．プロリン０．９５．　　リジン１．０２．アラニン
１．００を示す。保護基はフッ化水素（ＨＦ　”）で分
解、除去することができ、このようにして遊離ペプチド
が得られる。
マクロモレキュラーレ・ヘミー第１Ｂ２Ｓ、１３７９〜
１３８４頁、１９８１年ならびにアンゲヴアンテ・ヘミ
−（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｎ＋、）第２４巻、８６３〜
８７４頁、１９７５年の方法に準じて、ＰＳ−ＰＯＥ−
担体（分子量＝５１００゜１６３μモルＯＨ／　ｇ　）
を得る。Ｉの受容力は最初のそれの７５．６％である。
ウシ血清アルブミン２．５ｇ　（３７μモル）を水１０
献に溶解し、１モルＮａＨＣＯ３水溶液１３献でｐＨ８
に調整する。アルブミン溶液を遠心分離し、次いで担体
１）６０■を加え、暗所中室塩で２２時間攪拌する。反
応終了後、口過して担体を注意深く水洗する。アルブミ
ンが口演中に検出されなくなった後、なお少なくとも１
５回水洗し、五酸化燐（Ｐ４０１ａ）で真空乾燥する。
アルブミンの担持：０．５μモル／ｇ＝３３■アルブミ
ン／担体ｇ （以下余白）
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例２，３．４のグラフト共重合体製造の
反応過程を示すグラフである。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）橋かけ重合体に平均分子量５００〜２００００を
    有するポリオキシエチレン残基複数個が結合しており、
    共重合体ｇ当たり遊離水酸基０．０２〜１５ミリ当量が
    存在するグラフト共重合体。
  2. （２）ポリオキシエチレン残基の平均分子量が８００〜
    １００００である特許請求の範囲第１項記載のグラフト
    共重合体。
  3. （３）橋かけ重合体がポリビニルアルコール、ポリヒド
    ロキシスチレン、クロロメチル化ポリスチレンとエチレ
    ングリコールまたはオリゴエチレングリコールとより製
    造された重合体、または水酸基が官能基として作用する
    ポリアクリレートまたはポリメタクリレートである特許
    請求の範囲第１項または第２項記載のグラフト共重合体
    。
  4. （４）橋かけ重合体をエチレンオキシドと反応せしめる
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第３項記載の
    グラフト共重合体の製造法。
  5. （５）水酸基を有する橋かけ重合体を使用することを特
    徴とする特許請求の範囲第４項記載の製造法。
  6. （６）反応温度を２０〜１００℃、とりわけ６０〜８０
    ℃の範囲に選択することを特徴とする特許請求の範囲第
    ４項〜第５項のいずれか１項記載の製造法。
  7. （７）反応時間が３０分間〜１５０時間であることを特
    徴とする特許請求の範囲第４項〜第６項のいずれか１項
    記載の製造法。
  8. （８）第１工程で式：Ｈ−（ＯＣＨ＿２−ＣＨ＿２）＿
    ｎ−ＯＨ（式中、ｎは２〜２０を意味する）で示される
    オリゴエチレングリコール鎖を橋かけ重合体に結合せし
    め、引き続いて第２工程でオリゴエチレングリコール鎖
    をエチレンオキシドにより鎖延長することを特徴とする
    特許請求の範囲第４項記載の製造法。
  9. （９）第１工程で重合体としてクロロメチル化ポリスチ
    レンを使用することを特徴とする特許請求の範囲第８項
    記載の製造法。
  10. （１０）ペプチド合成またはヌクレオチド合成用担体と
    して、またはアフィニティークロマトグラフィー、診断
    学およびバイオテクノロジー法におけるペプチド、蛋白
    質−作用物質および酵素の共有結合による固定のための
    、特許請求の範囲第１項〜第３項記載のグラフト共重合
    体の使用。
JP60299717A 1985-01-04 1985-12-27 橋かけ重合体およびポリオキシエチレンよりなるグラフト共重合体、その製造法およびその使用 Expired - Lifetime JPH0811768B2 (ja)

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