JPH0522719B2 - - Google Patents
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- JPH0522719B2 JPH0522719B2 JP59138206A JP13820684A JPH0522719B2 JP H0522719 B2 JPH0522719 B2 JP H0522719B2 JP 59138206 A JP59138206 A JP 59138206A JP 13820684 A JP13820684 A JP 13820684A JP H0522719 B2 JPH0522719 B2 JP H0522719B2
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- JP
- Japan
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- cyclopentano
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は広範囲な抗菌スペクトルを有する新規
セフアロスポリン化合物及びその製法に関するも
のである。 〔従来の技術及び問題点〕 従来、セフアロスポリン系抗生物質は、極めて
多く得られている。これらセフアロスポリン系抗
生物質の抗菌活性はセフエム核の７位のアシル基
に加え、３位の置換基の種類に大きく左右され
る。３位に置換ピリジウムチオ基を有するセフエ
ム系抗生物質は、いくつかが知られているが（例
えば、特開昭54−154787）、現在まで臨床に用い
られているものはない。 また、近年いわゆる第３世代セフエム系抗生物
質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌を含むブ
ラム陽性菌の分離頻度が増加の傾向にあり、臨床
上大きな問題となりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフエム核の３位の置換体として置換
ピリジニウムチオ基が置換されたセフアロスポリ
ン化合物について種々研究を行つた結果、 （式中R2、ｎは後述と同じ） で示される基を有する新規セフアロスポリン化合
物がグラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌にも強
い抗菌活性を有することを見い出し、前述の第３
世代セフエム系抗生物質の欠点を克服する該化合
物及びその薬理学的に許容される塩ならびにその
製造法を提供することを目的とするものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 R1はハロゲン原子を置換してもよい、炭素数
１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
基、もしくは 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、Ａは基−
COOH、
セフアロスポリン化合物及びその製法に関するも
のである。 〔従来の技術及び問題点〕 従来、セフアロスポリン系抗生物質は、極めて
多く得られている。これらセフアロスポリン系抗
生物質の抗菌活性はセフエム核の７位のアシル基
に加え、３位の置換基の種類に大きく左右され
る。３位に置換ピリジウムチオ基を有するセフエ
ム系抗生物質は、いくつかが知られているが（例
えば、特開昭54−154787）、現在まで臨床に用い
られているものはない。 また、近年いわゆる第３世代セフエム系抗生物
質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌を含むブ
ラム陽性菌の分離頻度が増加の傾向にあり、臨床
上大きな問題となりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフエム核の３位の置換体として置換
ピリジニウムチオ基が置換されたセフアロスポリ
ン化合物について種々研究を行つた結果、 （式中R2、ｎは後述と同じ） で示される基を有する新規セフアロスポリン化合
物がグラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌にも強
い抗菌活性を有することを見い出し、前述の第３
世代セフエム系抗生物質の欠点を克服する該化合
物及びその薬理学的に許容される塩ならびにその
製造法を提供することを目的とするものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 R1はハロゲン原子を置換してもよい、炭素数
１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
基、もしくは 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、Ａは基−
COOH、
本発明の目的化合物（）またはその塩類は新
規化合物であり、グラム陽性および陰性菌を含む
広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌
活性を示す。目的化合物（）の有用性を示すた
めに、この発明の化合物（）の中の代表的なも
のについて測定した抗菌活性を以下に示す。
規化合物であり、グラム陽性および陰性菌を含む
広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌
活性を示す。目的化合物（）の有用性を示すた
めに、この発明の化合物（）の中の代表的なも
のについて測定した抗菌活性を以下に示す。
参考例 １
１−カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕
−４−チオピリドン (a) シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピロン（5.5ｇ）
と濃アンモニア（50ml）を混ぜ、封管中100℃
にて３時間加熱した。冷却後結晶を濾取し、少
量の水で洗い、乾燥後、シクロペンタノ〔ｂ〕
−４−ピリドンを5.23ｇ（95％）を得た。次い
でこのシクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリドン
（6.3ｇ）にオキシ塩化リン（７ml）を加え、
135℃にて、時間加熱した。冷却後、10％塩酸
（60ml）に反応物を溶かし、ジエチルエーテル
（60ml）にて洗浄した。エーテル層を10％塩酸
（30ml）にて抽出し、水層を合わせ、20％苛性
ソーダにてアルカリ性とした。エチルエーテル
にて抽出し（150ml×３）、硫酸マグネシウムで
脱水後エーテルを留去し、４−クロロ−シクロ
ペンタノ〔ｂ〕−ピリジンを6.25ｇ（90％）得
た。 (b) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン（1.2ｇ）とブロム酢酸エチル（1.2ml）を混
ぜ、60℃にて１時間撹拌した。 固化した反応液をエーテルにてスラリーと
し、結晶を濾取し、１−エトキシカルボニルメ
チル−４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピ
リジニウムブロマイド2.27ｇ（92％）を得た。 NMR（D2O） δ、1.28（ｔ、3H）、2.15〜2.62（ｍ、2H）、3.05
〜3.55（ｍ、4H）、4.32（ｑ、2H）、5.43（ｓ、
2H）、7.90（ｄ、Ｈ）、8.47（ｄ、1H） この１−エトキシカルボニルメチル−４−ク
ロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕ヒリジニウムブロ
マイド塩（1.6ｇ）をKSH溶液（苛性カリ1.8ｇ
を水25mlに溶かした溶液に硫化水素ガスをフエ
ノールフタレインの赤色が退色するまで導入す
ることにより調製）氷冷下加えた。室温下15分
撹拌後、生じた結晶を濾取し、乾燥後、１−エ
トキシカルボニルメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン1.03ｇ（87％）を得
た。 NMR（CDCl3） 1.26（ｔ、3H）、1.8〜2.3（ｍ、2H）、2.8〜3.3
（ｍ、4H）、4.28（ｑ、2H）、4.65（ｓ、2H）、
7.05（ｄ、1H）、7.24（ｄ，1H） (C) １−エトキシカルボニルメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン、（712mg）を
DMF4mlに溶かし、1N苛性ソーダ４mlを加え、
室温下１時間撹拌した。水10mlを加え1N塩酸
にて酸性とした後、濃縮し、結晶を濾取した。
母液によ更に結晶を濾取し、乾燥後、１−カル
ボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チ
オピリドン505mg（80％）を得た。 NMR（CD3OD） δ、1.95〜2.4（ｍ、2H）、2.8〜3.3（ｍ、4H）、
4.90（ｓ、2H）、7.30（ｄ、1H）、7.56（ｄ、1H） 参考例 ２ １−カルバモイルメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン １−エトキシカルボニルメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン240mgを濃アンモ
ニア水２mlに懸濁し、氷冷下、１時間反応させ
る。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮乾固し
て１−カルバモイルメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン200mgを得た。 NMR（d6−DMSO） δ、2.03（ｍ、2H）、2.76（ｔ、2H）、2.92（ｔ、
2H）、4.68（ｓ、2H）、7.05（ｄ、1H）、7.26（ｄ、
1H） 参考例１(b)において、ブロム酢酸エチルにか
えて、試薬〔Ａ〕を用い、同様の方法により処
理することにより参考例３〜参考例４の化合物
を得た。 参考例 ３ １−シアノメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４−
チオピリドン 〔Ａ〕 ブロムアセトニトリル NMR（CDCl3＋CD3OD） δ、2.22（ｍ、2H）、3.04（ｔ、2H）、3.18（ｔ、
2H）、3.85（ｓ、2H）、7.36（ｄ、1H）、7.40（ｄ、
1H） 参考例 ４ １−メチルチオメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕
４−チオピリドン 〔Ａ〕 クロルメチルメチルスルフイド NMR（CDCl3） δ、2.15（ｓ、3H）、2.17（ｍ、2H）、3.04（ｔ、
2H）、3.09（ｔ、2H）、4.84（ｓ、2H）、7.14（ｄ、
1H）、7.34（ｄ、1H） 参考例 ５ １−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン (a) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン927mgと２−ブロモエタノール0.6mlを混ぜ、
50℃で30分、次いで80℃で１時間撹拌した。減
圧下濃縮後、残渣を水に溶かし、エーテルで洗
浄した。エーテル層を合わせ、少量の水で抽出
した。水層を合わせ、濃縮乾固した。残渣をシ
リカゲル（40ｇ）のカラムクロマトに付し、ク
ロロホルム：メタノール（２：１）にて溶出し
た。１−（２−ヒドロキシエチル）−４−クロロ
−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリジニウムブ
ロマイドを含むフラクシヨンを集め、溶媒を留
去後、アセトンより結晶化し、536mg（32％）
を結晶として得た。 NMR（D2O） δ、2.15〜2.65（ｍ、2H）、3.1〜3.7（ｍ、4H）、
3.9〜4.21（ｍ、2H）、4.5〜4.8（ｍ、2H）、7.82
（ｄ、1H）、8.46（ｄ、2H） (b) １−（２−ヒドロキシエチル）−４−クロロ−
シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリジニウムブロ
マイド520mgをKSH溶液（苛性カリ0.66ｇを水
10mlに溶かした溶液に硫化水素ガスをフエノー
ルフタレインが退色するまで導入することによ
り調製）に加え、室温下２時間撹拌した。塩化
ナトリウムを反応後に加えた後、ジクロルメタ
ンにて10回抽出し、硫酸マグネシウムにて脱水
後、ジクロルメタンを留去した。残渣をアセト
ン−エーテルにて結晶化し、濾取、乾燥後、１
−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン279mg（77％）を得た。 NMR（D2O＋CD3OD） δ、1.88〜2.35（ｍ、2H）、2.67〜3.2（ｍ、4H）、
3.83（ｔ、2H）、4.17（ｔ、2H）、7.28（ｄ、1H）、
7.59（ｄ、1H） 参考例 ６ １−（２−ジメチルアミノエチル）−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン (a) シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン680
mgとＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１mlを
混ぜ、120℃にて７時間加熱、撹拌を行い、反
応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（40
ｇ）のカラムクロマトに付した。クロロホル
ム：メタノール（３：１）にて溶出し、目的物
を得た。本品は室温で放置して結晶化した。エ
チルエーテルを加え、スラリーとして濾取し、
１−（２−ジメチルアミノエチル）−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−ピリドン654mgを得た。 NMR（CDCl3） δ、2.20（ｓ、6H）、1.95〜2.30（ｍ、2H）、2.54
（ｔ、2H）、2.7〜3.2（ｍ、4H）、3.81（ｔ、2H）、
6.26（ｄ、1H）、7.24（ｄ、1H） (b) １−（２−ジメチルアミノエチル）シクロペ
ンタノ〔ｂ〕−４−ピリドン515mgと五硫化リン
555mgをよく混和し、140℃にて20分間加熱し
た。冷後水と1N−苛性ソーダを加え、アルカ
リ性とし、よく砕いて、クロロホルムにて４回
抽出した。食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
脱水したのちクロロホルムを留去した。生じた
結晶を酢酸エチルにてスラリーとし、濾取し１
−（２−ジメチルアミノエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン331mg（60％）を得
た。 NMR（CDCl3） δ、2.22（ｓ、6H）、1.95〜2.3（ｍ、2H）、2.60
（ｔ、2H）、2.85〜2.25（ｍ、4H）、3.92（ｔ、
2H）、7.14（ｄ、1H）、7.28（ｄ、1H） 参考例 ７ １−ヒドロキシ−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−
チオピリドン (a) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン920mgを酢酸４mlに溶かし、90℃に加温する。
これに30％過酸化水素を加え、４時間撹拌す
る。水４mlを加え、希釈し、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液をヨードカリデンプン紙が青色を呈し
なくなる迄加えた。この反応液を濃縮後、炭酸
水素ナトリウム水溶液と食塩水を加え、クロロ
ホルムにて３回抽出する。硫酸マグネシウムに
て脱水後、クロロホルムを留去する。生じた結
晶をエチルエーテルにてスラリーとし、濾取、
乾燥後、４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−
ピリジン−Ｎ−オキシド700mg（67％）を得た。 NMR（CDCl3） δ、1.95〜2.45（ｍ、2H）、2.90〜3.45（ｍ、
4H）、7.10（ｄ、1H）、8.10（ｄ、1H） (b) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン−Ｎ−オキシド340mgをKSH溶液（苛性カリ
717mgを水10mlに溶かした水溶液にフエノール
フタレインの赤色が退色する迄、硫化水素ガス
を吹き込んで調製）に加え、封管中100℃にて
一晩加熱した。冷却後減圧下濃縮し、水10mlを
加え、濃塩酸にて酸性とした。生じた沈澱を濾
取、乾燥し、１−ヒドロキシ−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン229mg（32％）を得た。 NMR（CDCl3＋CD3OD） δ、2.1〜2.45（ｍ、2H）、2.9〜3.4（ｍ、4H）、
7.28（ｄ、1H）、7.73（ｄ、1H） 参考例 ８ １−（２−スルホエチル）−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン ４−クロロ−２，３−シクロペンテノピリジン
765mg及び２−ブロムエタンスルホン酸470mgを80
℃で２時間反応させた。 反応終了後、ジクロルメタン及び水を加え、水
層のPHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８と
し、水層を分離し、ジクロルメタンで洗浄後、PH
を6.5として減圧下濃縮乾固した。これをメタノ
ールに溶解し、セフアデツクスLH−20カラムク
ロマト（メタノールにて充填）にて精製し、１−
（２−スルホエチル）−３−クロロ−シクロペンテ
ノピリジニウム110mgを得た。 これを水２mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム
溶液にて、PHを７に調整し、氷冷下、20％硫水化
カリウム水溶液１mlを加えた。反応終了後、反応
液のPHを5N塩酸で1.5に調整し、減圧下で濃縮、
乾燥固する。これをメタノールに溶解し、不溶部
を濾去し、セフアデツクスLH−20カラムクロマ
ト（メタノール充填）にて精製し、１−（２−ス
ルホエチル）−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピ
リドン65mgを得た。 NMR（d4−MeOH） δ、2.39（ｍ、2H）、3.08（ｔ、2H）、3.45（ｔ、
2H）、3.54（ｔ、2H）、4.79（ｔ、2H）、7.77（ｄ、
1H）、8.43（ｄ、1H） 参考例 ９ １−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕２−チオピ
リドン (a) ５−メトキシカルボニル−シクロペンタノ
〔ｃ〕２−ピロン２ｇに濃アンモニア水20mlを
加え封管中100℃にて10時間加熱反応した。反
応液は濃縮後シリカゲルクロマトに付しクロロ
ホルム−メタノール（５：１）にて展開し、脱
炭酸ピロリドン体であるシクロペンタノ〔ｃ〕
２−ピリドン1.5ｇを得た。 (b) ついでシクロペンタノ〔ｃ〕２−ピリドン１
ｇをオキシ塩化リン10ml中にて100℃、1.5時間
の処理後、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル50
mlに溶解し、10％炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水にて洗浄後減圧濃縮し、２−クロロ−
３，４−シクロペンテノピリジン950mgを得た。 (c) かくして得られた２−クロロ−３，４−シク
ロペンテノピリジン750mgをヨウ化メチル８ml
に溶解し室温にて10時間放置すると沈澱で析出
した。上澄を除き、残渣を20％硫水化カリウム
水溶液５mlに溶解し室温にて１時間反応し、水
10mlにて希釈後、クロロホルム50mlにて抽出
し、濃縮乾固すると、１−メチル−シクロペン
タノ〔ｃ〕２−チオピリドン680mgを得た。 NMR（CDCl3） δ、2.10（ｍ、2H）、2.96（ｔ、2H）、3.04（ｔ、
2H）、4.03（ｓ、3H）、6.60（ｄ、1H）、7.65（ｄ、
1H） 参考例 10 １−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−チオ
ピリドン (a) ６−クロロ−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピ
リドン420mgをベンゼン30mlに溶解し10％Pd／
Ｃを加え、室温にて２気圧で２時間水素添加し
た。触媒を濾去し、溶媒を留去してシクロペン
タノ〔ｃ〕−２−ピリドンを定量的に得た。 (b) シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピリドン350mgを
ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、55％水素
化ナトリウムを150mg加えて室温で15分間撹拌
した。ついでヨウ化メチルを1.2ml加え、室温
で２時間反応させた。濃縮し、ジクロルメタン
を加え、溶解し、少量の水で水洗した。ジクロ
ルメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
て１−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピ
リドン330mgを得た。 (c) １−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピ
リドン250mgと、五硫化リン355mgをよく混和し
140℃で２時間反応させた。得られた黒色固体
をジクロルメタンと1N苛性ゾーダ溶液に溶解
し、ジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタ
ン層を硫酸マグネシウムで乾燥後そのままカラ
ム用シリカゲル５ｇに通し、ジクロルメタンで
洗つた。溶媒を濃縮し、１−メチル−シクロペ
ンタノ〔ｃ〕２−チオピリドン150mgを得た。
本化合物のスペクトルデータは参考例９のそれ
と一致した。 実施例 １ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩720mgを水６ml及びアセトニトリ
ル６mlに溶解し、これに、１−カルボキシメチル
−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン350mg
及びヨウ化ナトリウム2.25ｇを加え、反応液のPH
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、6.5−7.0に
調整し、70℃で８時間反応させる。反応終了後、
反応液を減圧下少量に濃縮し、これを、氷冷下、
アセトン70ml中に滴加し、生成する沈澱を濾取し
た。これを水に溶解し、HP−20カラムクロマト
にて精製（目的物15％アセトン水にて溶出）し、
目的物を含有するフラクシヨンを濃縮し、凍結乾
燥して、標記化合物560mgを得た。 NMR（D2O） δ、2.16（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.03（ｔ、
2H）、3.48（ABq、2H）、3.86（ｓ、3H）、4.18
（ABq、2H）、4.81（ｓ、2H）、5.07（ｄ、1H）、
5.63（ｄ、1H）、6.83（ｓ、1H）、7.52（ｄ、1H）、
8.05（ｄ、1H） 実施例１において、１−カルボキシメチル−シ
クロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドンにかえて、
各々の試薬〔Ｂ〕を用いる他は、同様の方法にて
処理することにより、実施例２〜実施例12の化合
物を得た。 実施例 ２ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイ
ルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−カルバモイルメチル−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.18（ｍ、2H）、2.88（ｔ、2H）、3.07（ｔ、
2H）、3.45（ABq、2H）、3.86（ｓ、3H）、4.19
（ABq、2H）、4.77（ｓ、2H）、5.04（ｄ、1H）、
5.65（ｄ、1H）、6.88（ｓ、1H）、7.52（ｄ、1H）、
8.08（ｄ、1H） 実施例 ３ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−シアノメチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−シアノメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.20（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.23（ｔ、
2H）、3.45（ABq、2H）、3.82（ｓ、3H）、4.18
（ABq、2H）、4.62（ｓ、2H）、5.03（ｄ、1H）、
5.61（ｄ、1H）、6.82（ｓ、1H）、7.58（ｄ、1H）、
8.21（ｄ、1H） 実施例 ４ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−ハイド
ロキシエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−（２−ハイドロキシエチル）−シクロ
ペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O＋CD3OD） δ、2.21（ｍ、2H）、2.91（ｔ、2H）、3.24（ｔ、
2H）、3.49（ABq、2H）、3.90（ｄ、3H）、4.29
（ABq、2H）、4.39（ｍ、2H）、5.06（ｄ、1H）、
5.66（ｄ、1H）、6.82（ｓ、1H）、7.69（ｄ、1H）、
8.12（ｄ、1H） 実施例 ５ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）ピリジニウム−４−イル〕チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 〔Ｂ〕 １−（２−ジメチルアミノエチル）シク
ロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.26（ｍ、2H）、2.27（ｓ、6H）、2.75〜2.95
（ｍ、4H）、3.26（ｍ、2H）、3.56（ABq、2H）、
3.83（ｓ、3H）、4.30（ABq、2H）、4.41（ｍ、
2H）、5.14（ｄ、1H）、5.68（ｄ、1H）、6.87（ｓ、
1H）、7.64（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H） 実施例 ６ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−スルホ
エチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル
−３−セフエム−４−カルボ酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−（２−スルホエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.19（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.24（ｔ、
2H）、3.36（ｔ、2H）、3.47（ABq、2H）、3.86
（ｓ、3H）、4.17（ABq、2H）、4.61（ｔ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.65（ｄ、1H）、6.87（ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H） 実施例 ７ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルチオ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−メチルオメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.99（ｓ、3H）、2.16（ｍ、2H）、2.82（ｔ、
2H）、3.19（ｔ、2H）、3.43（ABq、2H）、3.81
（ｓ、3H）、4.17（ABq、2H）、5.00（ｄ、1H）、
5.25（ｓ、2H）、5.57（ｄ、1H）、6.79（ｓ、1H）、
7.53（ｄ、1H）、8.25（ｄ、1H） 実施例 ８ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−カルボ
キシエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩 〔Ｂ〕 １−（２−カルボキシエチル）−シクロペ
ンタノ〔ｂ〕４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.18（ｍ、2H）、2.86（ｔ、2H）、3.05（ｔ、
2H）、3.24（ｔ、2H）、3.48（ABq、2H）、3.85
（ｓ、3H）、4.16（ABq、2H）、4.68（ｔ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.64（ｄ、1H）、6.89（ｓ、1H）、
7.54（ｄ、1H）、8.19（ｄ、1H） 実施例 ９ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロヘキセノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロヘキサノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.68（ｍ、2H）、1.75（ｍ、2H）、2.53（ｔ、
2H）、2.80（ｔ、2H）、3.46（ABq、2H）、3.86
（ｓ、3H）、4.14（ABq、2H）、4.77（ｓ、2H）、
5.05（ｄ、1H）、5.62（ｄ、1H）、6.84（ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.04（ｄ、1H） 実施例 10 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（３，４−シクロペンテノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロペンタノ
〔ｃ〕−２−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.08（ｍ、2H）、2.95〜3.15（ｍ、4H）、3.55
（ABq、2H）、3.86（ｓ、3H）、4.06（ABq、2H）、
4.80（ｓ、2H）、5.06（ｄ、1H）、5.60（ｄ、1H）、
6.87（ｓ、1H）、7.65（ｄ、1H）、8.50（ｄ、1H） 実施例 11 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノピリジン−Ｎ−オ
キシド−４−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−ヒドロキシ−シクロペンタノ〔ｂ〕
−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.12（ｍ、2H）、2.86（ｍ、2H）、3.03（ｔ、
2H）、3.51（ABq、2H）、3.93（ｓ、3H）、4.32
（ABq、2H）、5.08（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、
6.91（ｓ、1H）、7.23（ｄ、1H）、7.91（ｄ、1H） シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩及び試薬〔Ｂ〕を用い、実施例１
と同様の方法により処理することにより、実施例
12〜14の化合物を得た。 実施例 11 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.17（ｔ、3H）、2.16（ｍ、2H）、2.86（ｔ、
2H）、3.04（ｔ、2H）、3.47（ABq、2H）、4.13
（ｑ、2H）、4.18（ABq、2H）、4.80（ｓ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.65（ｄ、1H）、6.83（ｓ、1H）、
7.49（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H） 実施例 13 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイ
ルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−カルバモイルメチル−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.17（ｔ、3H）、2.18（ｍ、2H）、2.89（ｔ、
2H）、3.08（ｔ、2H）、3.45（ABq、2H）、4.13
（ｑ、2H）、4.19（ABq、2H）、4.77（ｓ、2H）、
5.04（ｄ、1H）、5.66（ｄ、1H）、6.88（ｓ、1H）、
7.49（ｄ、1H）、8.08（ｄ、1H） 実施例 14 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−スルホ
エチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−（２−スルホエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.17（ｔ、3H）、2.19（ｍ、2H）、2.85（ｔ、
2H）、3.24（ｔ、2H）、3.36（ｔ、2H）、3.47
（ABq、2H）、4.13（ｑ、2H）、4.17（ABq、2H）、
4.60（ｔ、2H）、5.05（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、
6.87（ｓ、1H）、7.48（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H） 実施例 15 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−
１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩255mg及び１−
カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−
チオピリドン110mgを実施例１と同様にして反応
させ、精製して標記化合物150mgを得た。 NMR（D2O） δ、2.18（ｍ、2H）、2.87（ｔ、2H）、3.04（ｔ、
2H）、3.48（ABq、2H）、4.18（ABq、2H）、4.45
〜4.60（ｍ、2H）、4.70〜4.90（ｍ、2H）、4.80（ｓ、
2H）、5.06（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、6.90（ｓ、
1H）、7.49（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H） 実施例 16 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−１
−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩 シン−７−〔２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−アセトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩615mgを水1.5ml及びアセト
ニトリル3.0mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリ
ウム1.5ｇ及び１−カルボキシル−シクロペンタ
ノ−〔ｂ〕−４−チオピリドン182mgを加え、反応
液のPHを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で９時間反
応させた。反応終了後、減圧下で濃縮してアセト
ニトリルを除去したのち、アセトン20mlを加え
た。生成する沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄
後、これを少量の水に溶解し、HP−20クロマト
グラフイーにて精製し、目的物を含有するフラク
シヨンを濃縮し、凍結乾燥して標記化合物280mg
を得た。 NMR（D2O） δ、2.16（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.03（ｔ、
2H）、3.48（ABq、2H）、4.18（ABq、2H）、4.41
（ｓ、2H）、4.81（ｓ、2H）、5.06（ｄ、1H）、5.62
（ｄ、1H）、6.82（ｓ、1H）、7.52（ｄ、1H）、8.05
（ｄ、1H） 実施例 17 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−〔２，３−シクロペンテノ−１
−（２−スルホエチル）ピリジニウム−４−イ
ル）〕チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩 実施例16の１−カルボキシメチル−シクロペン
タノ−〔ｂ〕−４−チオピリドンに代え次の試薬
〔Ｂ〕を用いて同様な方法で処理すると標記の化
合物を得た。 〔Ｂ〕 １−（２−スルホエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.19（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.24（ｔ、
2H）、3.36（ｔ、2H）、3.47（ABq、2H）、4.17
（ABq、2H）、4.42（ｓ、2H）、4.61（ｔ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.64（ｄ、1H）、6.86（ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H） シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム及び試薬
〔Ｂ〕を用い、実施例16と同様の方法により処理
することにより、実施例18〜21の化合物を得た。 実施例 20 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−カルバモイルメチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−カルバモイルメチル−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン δ、1.35（ｓ、3H）、1.36（ｓ、3H）、2.16（ｍ、
2H）、2.89（ｔ、2H）、3.09（ｔ、2H）、3.46
（ABq、2H）、4.19（ABq、2H）、4.78（ｓ、2H）、
5.05（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、6.87（ｓ、1H）、
7.52（ｄ、1H）、8.08（ｄ、1H） 実施例 19 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.36（ｓ、3H）、1.37（ｓ、3H）、2.16（ｍ、
2H）、2.86（ｔ、2H）、3.04（ｔ、2H）、3.47
（ABq、2H）、4.18（ABq、2H）、4.81（ｓ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.64（ｄ、1H）、6.85（ｓ、1H）、
7.52（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H） 実施例 20 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（3DL−アミノ−３−カルボキシプ
ロピルオキシイミノ）アセトアミド〕−３（２，
３−シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム塩 (a) DL−ホモセリン11.9ｇを水200mlに溶解し、
炭酸ナトリウム10ｇ及びジオキサン150mlを加
えた。これに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
27.5ｇを含むジオキサン溶液50mlを、氷冷下、
１時間にわたつて滴加した。さらに、室温で２
時間反応させた。反応終了後、減圧下、ジオキ
サンを除去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下
5N塩酸でPH２に調整し、酢酸エチル400mlで２
回抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し
て、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセ
リン18.5ｇを得た。 得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−
ホモセリン６ｇを塩化メチレン100mlに溶解し、
これに、ジフエニルジアゾメタン６ｇを含む塩
化メチレン溶液50mlを１時間にわたつて滴加し
た。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油
エーテルを加えた。生成する結晶を濾取し、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル8.6ｇを得た。 (b) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル6.75ｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン150ml中に溶解し、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド2.85ｇ及びトリフエニルホスフ
イン4.6ｇを加え、これに、アゾジカルボン酸
ジエチル2.75mlを加えアルゴン雰囲気下、室温
で３時間反応させた。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテ
ル30mlに溶解した。 析出する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｏ−フタルイミド−DL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル７ｇを得た。 NMR（CDCl3） δ、1.44（ｓ、9H）、2.33（ｍ、2H）、4.27（ｔ、
2H）、4.68（ｍ、1H）、5.79（ｄ、1H）、6.93（ｓ、
1H）、7.34（ｍ、10H）、7.81（ｍ、4H） (c) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−フタルイ
ミド−DL−ホモセリン−ベンズヒドリルエス
テル5.52ｇを乾燥ジクロルメタン100ml中に溶
解し、これに、抱水ヒドラジン0.51mlを加え、
氷冷下、１時間反応させた。更にヒドラジン
0.12mlを加え、同温で１時間反応させた。反応
終了後、不溶部を濾去し、濾液を水、アンモニ
ヤ水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、濃縮乾固した。 残査をエーテル700mlに溶解し析出する結晶
を濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固して、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｏ−アミノ−DL−ホモセリン
ベンズヒドリルエステル3.88ｇを得た。 NMR（CDcl3） δ、1.43（ｓ、9H）、2.08（ｍ、2H）、3.68（ｔ、
2H）、4.53（ｍ、1H）、5.27（ｍ、2H）、6.93（ｓ、
1H）、7.35（ｍ、10H） (d) （２−クロロアセチルアミノ−チアゾール−
４−イル）グリオキシル酸1.71ｇをテトラヒド
ロフラン−水、１：２の混液30mlに溶解し、こ
れにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−アミノ
−DL−ホモセリンベンズヒドリルエステル
2.88ｇを含むテトラヒドロフラン溶液30mlを加
え、1N−苛性ソーダでPH5.1に調整し、室温で
６時間反応させる。反応終了後、反応液のPHを
6.5に調整し、減圧下濃縮し、テトラヒドロフ
ランを除去し、水100mlを加え、溶液のPHを８
に調整し、エーテル100mlで洗浄後、氷冷下、
2N塩酸でPHを２に調整し、酢酸エチル250mlで
抽出する。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残査をエー
テル100mlに溶解し、不溶部を濾去し、シン−
２−（２−クロロアセチルアミノ−チアゾール
−４−イル）−２−（3DL−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−ジフエニルメトキシカル
ボニル）プロピルオキシイミノ酢酸3.15ｇを得
た。 NMR（アセトンd6） δ、1.48（ｓ、9H）、2.28（ｍ、2H）、4.30（ｔ、
2H）、4.57（ｍ、1H）、4.50（ｓ、2H）、6.88（ｓ、
1H）、7.36（ｍ、10H）、7.56（ｓ、1H） (e) シン−２−（２−クロロアセチルアミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−（3DL−３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−ジフエニルメト
キシカルボニル）プロピルオキシイミノ酢酸
1.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに
溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール
300mg及びＮ，Ｎ−ジクロヘキシルカルボジイ
ミド465mgを加え、室温で１時間反応させた。
これに氷冷下、７−アミノ−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル985mgを加え、同温で５時間反
応させた。 反応終了後、不溶部を濾去し、ジクルメタン
150mlを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル ５：２）に
て精製し、シン−７−〔２−（２−クロロアセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（3DL−
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフ
エニルメトキシカルボニル）プロピルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル1.35ｇを得た。 (f) これをアニソール12mlに溶解し、氷冷下トリ
フロロ酢酸12mlを加え、同温で1.5時間反応さ
せる。反応終了後、減圧下トリフルオロ酢酸を
除去し、残渣を−20℃〜−30℃に冷却したヘキ
サン150ml中にあけ、これにエーテル70mlを加
え、上澄を除去した。残査をエーテルで洗浄
し、沈澱物を濾取して、シン−７−〔２−（２−
クロロアセチルアミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−（3DL−３−アミノ−３−カルボキシ
プロピルオキシイミノ）アセトアミド−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸トリフルオロ酢酸塩750mgを得た。 これを水75mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH6.5に調整したのち、Ｎ−メチ
ル−ジチオカルバミン酸ナトリウム200mgを加
え、室温で３時間反応させた。反応終了後、酢
酸エチルで洗浄後、HP−20カラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、目的物を含有するフラク
シヨンを濃縮し、凍結乾燥してシン−７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（3DL−３−アミノ−３−カルボキシプロピル
オキシイミノ）アセトアミド−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
490mgを得た。 NMR（D2O） δ、2.06（ｓ、3H）、2.09（ｍ、2H）、3.51
（ABq、2H）、4.09（ｍ、1H）、4.58（ｍ、2H）、
4.77（ABq、2H）、5.20（ｄ、1H）、5.79（ｄ、
1H）、7.06（ｓ、1H） (g) (f)の化合物540mgを水５ml及びアセトニトリ
ル５mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
1.5ｇ及び１−カルボキシメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン310mgを加え、反
応液のPHを6.5〜7.0に調整しつつ、65℃で４時
間反応させた。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリル
を除去したのち、アセトン50mlを加え、生成す
る沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄後これを
少量の水に溶解し、HP−20クロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物230mgを
得た。 NMR（D2O） δ、2.10（ｍ、2H）、2.16（ｍ、2H）、2.85（ｔ、
2H）、3.03（ｔ、2H）、3.48（ABq、2H）、3.90
（ｍ、1H）、4.19（ABq、2H）、4.45（ｍ、2H）、
4.81（ｓ、2H）、5.03（ｄ、1H）、5.61（ｄ、1H）、
6.87（ｄ、1H）、7.52（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H） 実施例 21 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（２，
３−シクロペンテノ−１−カルバモイルメチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート (a) Ｄ−サイクロセリン２ｇを50％濃塩酸11mlに
溶解し、60℃で３時間酸加水分解した。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸し
たのち、１晩減圧下に乾燥して、β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニン２塩酸塩を得る。これをエタ
ノール100mlに溶解し、５〜10℃下、ジフエニ
ルジアゾメタン9.5ｇを含むエタノール溶液80
mlを2.5時間で滴加した。反応終了後、反応液
を少量に濃縮し、これにエーテル60ml及びヘキ
サン80mlを加える。上澄を除去した。残査をエ
タノール・エーテルより結晶し、β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニンベンズヒドリルエステル２塩
酸塩5.5ｇを得た。 (b) （２−クロロアセチルアミノチアゾール−４
−イル）グリオキシル酸1.86ｇをテトラヒドロ
フラン：水が２：１の混合液75mlに溶解し、氷
冷下、(a)で得られたβ−アミノキシ−Ｄ−アラ
ニンベンズヒドリルエステル２塩酸塩2.96ｇを
加え、反応液のPHを飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で５に調整し、室温で３時間反応させた。
次いで、反応液のPHを8.5にし、生成してくる
結晶を溶解し、これにジ−ｔ−ブチル−ジカー
ボネート2.15ｇを含有するテトラヒドロフラン
溶液20mlを加え、室温で4.5時間反応させた。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを
除去し、冷却下、5N塩酸で、PH２とし、酢酸
エチル200mlで２回抽出し、酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮乾固した。これを酢酸エチル
−石油エーテルより結晶化し、シン−２−（２
−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（2D−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−ジフエニルメトキシカルボニル）
エトキシイミノ酢酸3.6ｇを得た。 (c) シン−２−（２−クロロアセチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（2D−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−ジフエニルメトキ
シカルボニル）エトキシイミノ酢酸2.5ｇ及び
７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
1.75ｇより実施例20−(e)、(f)と同様に処理し、
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート970mgを得た。 NMR（D2O） δ、2.06（ｓ、3H）、3.51（ABq、2H）、4.12
（dd、1H）、4.60（ｍ、2H）、4.77（ABq、2H）、
5.19（ｄ、1H）、5.79（ｄ、1H）、7.05（ｓ、1H） このうち、260mgを水1.5ml及びアセトニトリ
ル1.5mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750mgと１−カルベモイルメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕４−チオピリドン150mgを加え、反
応液のPHを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で４時
間反応させる。反応終了後、実施例20−(g)と同
様に処理し、標記化合物95mgを得た。 NMR（D2O） δ、2.18（ｍ、2H）、2.88（ｔ、2H）、3.08（ｔ、
2H）、3.46（ABq、2H）、3.87（ｍ、1H）、4.16
（ABq、2H）、4.42（ｍ、2H）、4.74（ｓ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.63（ｄ、1H）、6.86（Ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.06（ｄ、1H） 実施例 22 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトミド〕−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイル
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸400mgをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド４mlに溶解し、これに、Ｎ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール270mg及びＮ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミド415mgを加え、
室温で１時間反応させた。 一方、７−アミノ−３−（２，３−シクロペン
テノ−１−カルバモイルメチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート820mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５mlに懸濁し、これに氷冷下、トリエチルアミ
ン0.45mlを加えた。次いで先の反応液を加え、５
℃で１晩反応させた。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテル
を加え、生成する沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗
浄した。 これを、少量の水に溶解し、PHを6.5〜7.0に調
整して、HP−20カラムクロマトグラフイーにて
精製し、目的物を含有するフラクシヨンを濃縮
し、凍結乾燥して、標記化合物を得た。本化合物
のスペクトルデータは実施例２のそれと一致し
た。 実施例 23 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２｛（２−アミノチアゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（２，３
−シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩 シン−７−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−｛（２−アミノチアゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩575mgを水２ml及びアセトニトリル２mlに
溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム1.5ｇ及び１
−カルボキシメチル−シクロペンタノ−〔ｂ〕４
−チオピリドン182mgを加え、反応液のPHを6.5〜
7.0に維持しつつ65℃〜70℃で約５時間反応させ
る。反応終了後、懸濁した反応液に冷却下、アセ
トンを加え、上澄を除去する。残渣をよくアセト
ンで洗浄後、沈澱物を濾取し、水に懸濁し、PH
1.5にて溶解し、HP−20カラムクロマトグラフイ
ーにて精製する。目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物280mgを得る。 NMR（D2O） δ、2.12（ｍ、2H）、2.80（ｔ、2H）、3.02（ｔ、
2H）、3.41（ABq、2H）、4.14（ABq、2H）、4.77
（ｍ、2H）、4.90（ｓ、2H）、5.01（ｄ、1H）、5.60
（ｄ、1H）、6.61（ｓ、1H）、6.78（ｓ、1H）7.48
（ｄ、1H）、8.01（ｄ、1H） 実施例 24 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２｛（イミダゾール−４−イル）メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−（２，３−シク
ロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム塩 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
270mgを水１ml、アセトニトリル１mlの混液に溶
解し、これに、ヨウ化ナトリウム560mg及び１−
カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４−チ
オピリドン100mgを加え、反応液のPHを25％リン
酸水溶液で6.8に調整し、65℃で５時間反応させ
る。 反応終了後、反応液をアセトン50ml中に加え、
生成する沈澱物を濾取し、これをダイヤイオン
HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製（30
％アセトン水にて溶出）し、目的物を含有するフ
ラクシヨンを濃縮し、凍結乾燥して標記化合物60
mgを得る。 NMR（D2O） δ、2.14（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.00（ｔ、
2H）、3.42（ABq、2H）、4.19（ABq、2H）、4.80
（ｓ、2H）、5.01（ｄ、1H）、5.05（ｓ、2H）、5.60
（ｄ、1H）、6.91（ｓ、1H）、7.12（ｓ、1H）7.51
（ｄ、1H）、7.63（ｓ、1H）、8.02（ｄ、1H） 実施例 25 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルバモイルメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−
１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルバモイルメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム塩520mgを水2.4ml及びアセトニトリル1.2
mlに溶解し、これにヨウ化ナトリウム1.5ｇ及び
１−カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４
−チオピリドン228mgを加え、反応液をPH6.5〜
7.0に維持しつつ、65〜70℃で４時間反応させる。
反応終了後、実施例１と同様に処理する。生成す
る沈澱物を少量の水に溶解し、HP−20カラムク
ロマトグラフイーにて精製（５％アセトン水にて
溶出）し、目的物を含有するフラクシヨンを濃縮
し、凍結乾燥して標記化合物250mgを得る。 NMR（D2O） δ、2.19（ｍ、2H）、2.88（ｔ、2H）、3.05（ｔ、
2H）、3.49（ABq、2H）、4.19（ABq、2H）、4.60
（ｓ、2H）、4.81（ｓ、2H）、5.07（ｄ、1H）、5.70
（ｄ、1H）、6.99（ｓ、1H）、7.49（ｄ、1H）8.06
（ｄ、1H）
−４−チオピリドン (a) シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピロン（5.5ｇ）
と濃アンモニア（50ml）を混ぜ、封管中100℃
にて３時間加熱した。冷却後結晶を濾取し、少
量の水で洗い、乾燥後、シクロペンタノ〔ｂ〕
−４−ピリドンを5.23ｇ（95％）を得た。次い
でこのシクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリドン
（6.3ｇ）にオキシ塩化リン（７ml）を加え、
135℃にて、時間加熱した。冷却後、10％塩酸
（60ml）に反応物を溶かし、ジエチルエーテル
（60ml）にて洗浄した。エーテル層を10％塩酸
（30ml）にて抽出し、水層を合わせ、20％苛性
ソーダにてアルカリ性とした。エチルエーテル
にて抽出し（150ml×３）、硫酸マグネシウムで
脱水後エーテルを留去し、４−クロロ−シクロ
ペンタノ〔ｂ〕−ピリジンを6.25ｇ（90％）得
た。 (b) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン（1.2ｇ）とブロム酢酸エチル（1.2ml）を混
ぜ、60℃にて１時間撹拌した。 固化した反応液をエーテルにてスラリーと
し、結晶を濾取し、１−エトキシカルボニルメ
チル−４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピ
リジニウムブロマイド2.27ｇ（92％）を得た。 NMR（D2O） δ、1.28（ｔ、3H）、2.15〜2.62（ｍ、2H）、3.05
〜3.55（ｍ、4H）、4.32（ｑ、2H）、5.43（ｓ、
2H）、7.90（ｄ、Ｈ）、8.47（ｄ、1H） この１−エトキシカルボニルメチル−４−ク
ロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕ヒリジニウムブロ
マイド塩（1.6ｇ）をKSH溶液（苛性カリ1.8ｇ
を水25mlに溶かした溶液に硫化水素ガスをフエ
ノールフタレインの赤色が退色するまで導入す
ることにより調製）氷冷下加えた。室温下15分
撹拌後、生じた結晶を濾取し、乾燥後、１−エ
トキシカルボニルメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン1.03ｇ（87％）を得
た。 NMR（CDCl3） 1.26（ｔ、3H）、1.8〜2.3（ｍ、2H）、2.8〜3.3
（ｍ、4H）、4.28（ｑ、2H）、4.65（ｓ、2H）、
7.05（ｄ、1H）、7.24（ｄ，1H） (C) １−エトキシカルボニルメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン、（712mg）を
DMF4mlに溶かし、1N苛性ソーダ４mlを加え、
室温下１時間撹拌した。水10mlを加え1N塩酸
にて酸性とした後、濃縮し、結晶を濾取した。
母液によ更に結晶を濾取し、乾燥後、１−カル
ボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チ
オピリドン505mg（80％）を得た。 NMR（CD3OD） δ、1.95〜2.4（ｍ、2H）、2.8〜3.3（ｍ、4H）、
4.90（ｓ、2H）、7.30（ｄ、1H）、7.56（ｄ、1H） 参考例 ２ １−カルバモイルメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン １−エトキシカルボニルメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン240mgを濃アンモ
ニア水２mlに懸濁し、氷冷下、１時間反応させ
る。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮乾固し
て１−カルバモイルメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン200mgを得た。 NMR（d6−DMSO） δ、2.03（ｍ、2H）、2.76（ｔ、2H）、2.92（ｔ、
2H）、4.68（ｓ、2H）、7.05（ｄ、1H）、7.26（ｄ、
1H） 参考例１(b)において、ブロム酢酸エチルにか
えて、試薬〔Ａ〕を用い、同様の方法により処
理することにより参考例３〜参考例４の化合物
を得た。 参考例 ３ １−シアノメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４−
チオピリドン 〔Ａ〕 ブロムアセトニトリル NMR（CDCl3＋CD3OD） δ、2.22（ｍ、2H）、3.04（ｔ、2H）、3.18（ｔ、
2H）、3.85（ｓ、2H）、7.36（ｄ、1H）、7.40（ｄ、
1H） 参考例 ４ １−メチルチオメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕
４−チオピリドン 〔Ａ〕 クロルメチルメチルスルフイド NMR（CDCl3） δ、2.15（ｓ、3H）、2.17（ｍ、2H）、3.04（ｔ、
2H）、3.09（ｔ、2H）、4.84（ｓ、2H）、7.14（ｄ、
1H）、7.34（ｄ、1H） 参考例 ５ １−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン (a) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン927mgと２−ブロモエタノール0.6mlを混ぜ、
50℃で30分、次いで80℃で１時間撹拌した。減
圧下濃縮後、残渣を水に溶かし、エーテルで洗
浄した。エーテル層を合わせ、少量の水で抽出
した。水層を合わせ、濃縮乾固した。残渣をシ
リカゲル（40ｇ）のカラムクロマトに付し、ク
ロロホルム：メタノール（２：１）にて溶出し
た。１−（２−ヒドロキシエチル）−４−クロロ
−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリジニウムブ
ロマイドを含むフラクシヨンを集め、溶媒を留
去後、アセトンより結晶化し、536mg（32％）
を結晶として得た。 NMR（D2O） δ、2.15〜2.65（ｍ、2H）、3.1〜3.7（ｍ、4H）、
3.9〜4.21（ｍ、2H）、4.5〜4.8（ｍ、2H）、7.82
（ｄ、1H）、8.46（ｄ、2H） (b) １−（２−ヒドロキシエチル）−４−クロロ−
シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリジニウムブロ
マイド520mgをKSH溶液（苛性カリ0.66ｇを水
10mlに溶かした溶液に硫化水素ガスをフエノー
ルフタレインが退色するまで導入することによ
り調製）に加え、室温下２時間撹拌した。塩化
ナトリウムを反応後に加えた後、ジクロルメタ
ンにて10回抽出し、硫酸マグネシウムにて脱水
後、ジクロルメタンを留去した。残渣をアセト
ン−エーテルにて結晶化し、濾取、乾燥後、１
−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン279mg（77％）を得た。 NMR（D2O＋CD3OD） δ、1.88〜2.35（ｍ、2H）、2.67〜3.2（ｍ、4H）、
3.83（ｔ、2H）、4.17（ｔ、2H）、7.28（ｄ、1H）、
7.59（ｄ、1H） 参考例 ６ １−（２−ジメチルアミノエチル）−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン (a) シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン680
mgとＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１mlを
混ぜ、120℃にて７時間加熱、撹拌を行い、反
応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（40
ｇ）のカラムクロマトに付した。クロロホル
ム：メタノール（３：１）にて溶出し、目的物
を得た。本品は室温で放置して結晶化した。エ
チルエーテルを加え、スラリーとして濾取し、
１−（２−ジメチルアミノエチル）−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−ピリドン654mgを得た。 NMR（CDCl3） δ、2.20（ｓ、6H）、1.95〜2.30（ｍ、2H）、2.54
（ｔ、2H）、2.7〜3.2（ｍ、4H）、3.81（ｔ、2H）、
6.26（ｄ、1H）、7.24（ｄ、1H） (b) １−（２−ジメチルアミノエチル）シクロペ
ンタノ〔ｂ〕−４−ピリドン515mgと五硫化リン
555mgをよく混和し、140℃にて20分間加熱し
た。冷後水と1N−苛性ソーダを加え、アルカ
リ性とし、よく砕いて、クロロホルムにて４回
抽出した。食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
脱水したのちクロロホルムを留去した。生じた
結晶を酢酸エチルにてスラリーとし、濾取し１
−（２−ジメチルアミノエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン331mg（60％）を得
た。 NMR（CDCl3） δ、2.22（ｓ、6H）、1.95〜2.3（ｍ、2H）、2.60
（ｔ、2H）、2.85〜2.25（ｍ、4H）、3.92（ｔ、
2H）、7.14（ｄ、1H）、7.28（ｄ、1H） 参考例 ７ １−ヒドロキシ−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−
チオピリドン (a) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン920mgを酢酸４mlに溶かし、90℃に加温する。
これに30％過酸化水素を加え、４時間撹拌す
る。水４mlを加え、希釈し、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液をヨードカリデンプン紙が青色を呈し
なくなる迄加えた。この反応液を濃縮後、炭酸
水素ナトリウム水溶液と食塩水を加え、クロロ
ホルムにて３回抽出する。硫酸マグネシウムに
て脱水後、クロロホルムを留去する。生じた結
晶をエチルエーテルにてスラリーとし、濾取、
乾燥後、４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−
ピリジン−Ｎ−オキシド700mg（67％）を得た。 NMR（CDCl3） δ、1.95〜2.45（ｍ、2H）、2.90〜3.45（ｍ、
4H）、7.10（ｄ、1H）、8.10（ｄ、1H） (b) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン−Ｎ−オキシド340mgをKSH溶液（苛性カリ
717mgを水10mlに溶かした水溶液にフエノール
フタレインの赤色が退色する迄、硫化水素ガス
を吹き込んで調製）に加え、封管中100℃にて
一晩加熱した。冷却後減圧下濃縮し、水10mlを
加え、濃塩酸にて酸性とした。生じた沈澱を濾
取、乾燥し、１−ヒドロキシ−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン229mg（32％）を得た。 NMR（CDCl3＋CD3OD） δ、2.1〜2.45（ｍ、2H）、2.9〜3.4（ｍ、4H）、
7.28（ｄ、1H）、7.73（ｄ、1H） 参考例 ８ １−（２−スルホエチル）−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン ４−クロロ−２，３−シクロペンテノピリジン
765mg及び２−ブロムエタンスルホン酸470mgを80
℃で２時間反応させた。 反応終了後、ジクロルメタン及び水を加え、水
層のPHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８と
し、水層を分離し、ジクロルメタンで洗浄後、PH
を6.5として減圧下濃縮乾固した。これをメタノ
ールに溶解し、セフアデツクスLH−20カラムク
ロマト（メタノールにて充填）にて精製し、１−
（２−スルホエチル）−３−クロロ−シクロペンテ
ノピリジニウム110mgを得た。 これを水２mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム
溶液にて、PHを７に調整し、氷冷下、20％硫水化
カリウム水溶液１mlを加えた。反応終了後、反応
液のPHを5N塩酸で1.5に調整し、減圧下で濃縮、
乾燥固する。これをメタノールに溶解し、不溶部
を濾去し、セフアデツクスLH−20カラムクロマ
ト（メタノール充填）にて精製し、１−（２−ス
ルホエチル）−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピ
リドン65mgを得た。 NMR（d4−MeOH） δ、2.39（ｍ、2H）、3.08（ｔ、2H）、3.45（ｔ、
2H）、3.54（ｔ、2H）、4.79（ｔ、2H）、7.77（ｄ、
1H）、8.43（ｄ、1H） 参考例 ９ １−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕２−チオピ
リドン (a) ５−メトキシカルボニル−シクロペンタノ
〔ｃ〕２−ピロン２ｇに濃アンモニア水20mlを
加え封管中100℃にて10時間加熱反応した。反
応液は濃縮後シリカゲルクロマトに付しクロロ
ホルム−メタノール（５：１）にて展開し、脱
炭酸ピロリドン体であるシクロペンタノ〔ｃ〕
２−ピリドン1.5ｇを得た。 (b) ついでシクロペンタノ〔ｃ〕２−ピリドン１
ｇをオキシ塩化リン10ml中にて100℃、1.5時間
の処理後、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル50
mlに溶解し、10％炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水にて洗浄後減圧濃縮し、２−クロロ−
３，４−シクロペンテノピリジン950mgを得た。 (c) かくして得られた２−クロロ−３，４−シク
ロペンテノピリジン750mgをヨウ化メチル８ml
に溶解し室温にて10時間放置すると沈澱で析出
した。上澄を除き、残渣を20％硫水化カリウム
水溶液５mlに溶解し室温にて１時間反応し、水
10mlにて希釈後、クロロホルム50mlにて抽出
し、濃縮乾固すると、１−メチル−シクロペン
タノ〔ｃ〕２−チオピリドン680mgを得た。 NMR（CDCl3） δ、2.10（ｍ、2H）、2.96（ｔ、2H）、3.04（ｔ、
2H）、4.03（ｓ、3H）、6.60（ｄ、1H）、7.65（ｄ、
1H） 参考例 10 １−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−チオ
ピリドン (a) ６−クロロ−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピ
リドン420mgをベンゼン30mlに溶解し10％Pd／
Ｃを加え、室温にて２気圧で２時間水素添加し
た。触媒を濾去し、溶媒を留去してシクロペン
タノ〔ｃ〕−２−ピリドンを定量的に得た。 (b) シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピリドン350mgを
ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、55％水素
化ナトリウムを150mg加えて室温で15分間撹拌
した。ついでヨウ化メチルを1.2ml加え、室温
で２時間反応させた。濃縮し、ジクロルメタン
を加え、溶解し、少量の水で水洗した。ジクロ
ルメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
て１−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピ
リドン330mgを得た。 (c) １−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピ
リドン250mgと、五硫化リン355mgをよく混和し
140℃で２時間反応させた。得られた黒色固体
をジクロルメタンと1N苛性ゾーダ溶液に溶解
し、ジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタ
ン層を硫酸マグネシウムで乾燥後そのままカラ
ム用シリカゲル５ｇに通し、ジクロルメタンで
洗つた。溶媒を濃縮し、１−メチル−シクロペ
ンタノ〔ｃ〕２−チオピリドン150mgを得た。
本化合物のスペクトルデータは参考例９のそれ
と一致した。 実施例 １ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩720mgを水６ml及びアセトニトリ
ル６mlに溶解し、これに、１−カルボキシメチル
−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン350mg
及びヨウ化ナトリウム2.25ｇを加え、反応液のPH
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、6.5−7.0に
調整し、70℃で８時間反応させる。反応終了後、
反応液を減圧下少量に濃縮し、これを、氷冷下、
アセトン70ml中に滴加し、生成する沈澱を濾取し
た。これを水に溶解し、HP−20カラムクロマト
にて精製（目的物15％アセトン水にて溶出）し、
目的物を含有するフラクシヨンを濃縮し、凍結乾
燥して、標記化合物560mgを得た。 NMR（D2O） δ、2.16（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.03（ｔ、
2H）、3.48（ABq、2H）、3.86（ｓ、3H）、4.18
（ABq、2H）、4.81（ｓ、2H）、5.07（ｄ、1H）、
5.63（ｄ、1H）、6.83（ｓ、1H）、7.52（ｄ、1H）、
8.05（ｄ、1H） 実施例１において、１−カルボキシメチル−シ
クロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドンにかえて、
各々の試薬〔Ｂ〕を用いる他は、同様の方法にて
処理することにより、実施例２〜実施例12の化合
物を得た。 実施例 ２ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイ
ルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−カルバモイルメチル−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.18（ｍ、2H）、2.88（ｔ、2H）、3.07（ｔ、
2H）、3.45（ABq、2H）、3.86（ｓ、3H）、4.19
（ABq、2H）、4.77（ｓ、2H）、5.04（ｄ、1H）、
5.65（ｄ、1H）、6.88（ｓ、1H）、7.52（ｄ、1H）、
8.08（ｄ、1H） 実施例 ３ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−シアノメチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−シアノメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.20（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.23（ｔ、
2H）、3.45（ABq、2H）、3.82（ｓ、3H）、4.18
（ABq、2H）、4.62（ｓ、2H）、5.03（ｄ、1H）、
5.61（ｄ、1H）、6.82（ｓ、1H）、7.58（ｄ、1H）、
8.21（ｄ、1H） 実施例 ４ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−ハイド
ロキシエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−（２−ハイドロキシエチル）−シクロ
ペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O＋CD3OD） δ、2.21（ｍ、2H）、2.91（ｔ、2H）、3.24（ｔ、
2H）、3.49（ABq、2H）、3.90（ｄ、3H）、4.29
（ABq、2H）、4.39（ｍ、2H）、5.06（ｄ、1H）、
5.66（ｄ、1H）、6.82（ｓ、1H）、7.69（ｄ、1H）、
8.12（ｄ、1H） 実施例 ５ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）ピリジニウム−４−イル〕チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 〔Ｂ〕 １−（２−ジメチルアミノエチル）シク
ロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.26（ｍ、2H）、2.27（ｓ、6H）、2.75〜2.95
（ｍ、4H）、3.26（ｍ、2H）、3.56（ABq、2H）、
3.83（ｓ、3H）、4.30（ABq、2H）、4.41（ｍ、
2H）、5.14（ｄ、1H）、5.68（ｄ、1H）、6.87（ｓ、
1H）、7.64（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H） 実施例 ６ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−スルホ
エチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル
−３−セフエム−４−カルボ酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−（２−スルホエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.19（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.24（ｔ、
2H）、3.36（ｔ、2H）、3.47（ABq、2H）、3.86
（ｓ、3H）、4.17（ABq、2H）、4.61（ｔ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.65（ｄ、1H）、6.87（ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H） 実施例 ７ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルチオ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−メチルオメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.99（ｓ、3H）、2.16（ｍ、2H）、2.82（ｔ、
2H）、3.19（ｔ、2H）、3.43（ABq、2H）、3.81
（ｓ、3H）、4.17（ABq、2H）、5.00（ｄ、1H）、
5.25（ｓ、2H）、5.57（ｄ、1H）、6.79（ｓ、1H）、
7.53（ｄ、1H）、8.25（ｄ、1H） 実施例 ８ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−カルボ
キシエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩 〔Ｂ〕 １−（２−カルボキシエチル）−シクロペ
ンタノ〔ｂ〕４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.18（ｍ、2H）、2.86（ｔ、2H）、3.05（ｔ、
2H）、3.24（ｔ、2H）、3.48（ABq、2H）、3.85
（ｓ、3H）、4.16（ABq、2H）、4.68（ｔ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.64（ｄ、1H）、6.89（ｓ、1H）、
7.54（ｄ、1H）、8.19（ｄ、1H） 実施例 ９ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロヘキセノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロヘキサノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.68（ｍ、2H）、1.75（ｍ、2H）、2.53（ｔ、
2H）、2.80（ｔ、2H）、3.46（ABq、2H）、3.86
（ｓ、3H）、4.14（ABq、2H）、4.77（ｓ、2H）、
5.05（ｄ、1H）、5.62（ｄ、1H）、6.84（ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.04（ｄ、1H） 実施例 10 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（３，４−シクロペンテノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロペンタノ
〔ｃ〕−２−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.08（ｍ、2H）、2.95〜3.15（ｍ、4H）、3.55
（ABq、2H）、3.86（ｓ、3H）、4.06（ABq、2H）、
4.80（ｓ、2H）、5.06（ｄ、1H）、5.60（ｄ、1H）、
6.87（ｓ、1H）、7.65（ｄ、1H）、8.50（ｄ、1H） 実施例 11 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノピリジン−Ｎ−オ
キシド−４−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−ヒドロキシ−シクロペンタノ〔ｂ〕
−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.12（ｍ、2H）、2.86（ｍ、2H）、3.03（ｔ、
2H）、3.51（ABq、2H）、3.93（ｓ、3H）、4.32
（ABq、2H）、5.08（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、
6.91（ｓ、1H）、7.23（ｄ、1H）、7.91（ｄ、1H） シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩及び試薬〔Ｂ〕を用い、実施例１
と同様の方法により処理することにより、実施例
12〜14の化合物を得た。 実施例 11 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.17（ｔ、3H）、2.16（ｍ、2H）、2.86（ｔ、
2H）、3.04（ｔ、2H）、3.47（ABq、2H）、4.13
（ｑ、2H）、4.18（ABq、2H）、4.80（ｓ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.65（ｄ、1H）、6.83（ｓ、1H）、
7.49（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H） 実施例 13 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイ
ルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート 〔Ｂ〕 １−カルバモイルメチル−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.17（ｔ、3H）、2.18（ｍ、2H）、2.89（ｔ、
2H）、3.08（ｔ、2H）、3.45（ABq、2H）、4.13
（ｑ、2H）、4.19（ABq、2H）、4.77（ｓ、2H）、
5.04（ｄ、1H）、5.66（ｄ、1H）、6.88（ｓ、1H）、
7.49（ｄ、1H）、8.08（ｄ、1H） 実施例 14 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−スルホ
エチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−（２−スルホエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.17（ｔ、3H）、2.19（ｍ、2H）、2.85（ｔ、
2H）、3.24（ｔ、2H）、3.36（ｔ、2H）、3.47
（ABq、2H）、4.13（ｑ、2H）、4.17（ABq、2H）、
4.60（ｔ、2H）、5.05（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、
6.87（ｓ、1H）、7.48（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H） 実施例 15 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−
１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩255mg及び１−
カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−
チオピリドン110mgを実施例１と同様にして反応
させ、精製して標記化合物150mgを得た。 NMR（D2O） δ、2.18（ｍ、2H）、2.87（ｔ、2H）、3.04（ｔ、
2H）、3.48（ABq、2H）、4.18（ABq、2H）、4.45
〜4.60（ｍ、2H）、4.70〜4.90（ｍ、2H）、4.80（ｓ、
2H）、5.06（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、6.90（ｓ、
1H）、7.49（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H） 実施例 16 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−１
−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩 シン−７−〔２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−アセトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩615mgを水1.5ml及びアセト
ニトリル3.0mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリ
ウム1.5ｇ及び１−カルボキシル−シクロペンタ
ノ−〔ｂ〕−４−チオピリドン182mgを加え、反応
液のPHを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で９時間反
応させた。反応終了後、減圧下で濃縮してアセト
ニトリルを除去したのち、アセトン20mlを加え
た。生成する沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄
後、これを少量の水に溶解し、HP−20クロマト
グラフイーにて精製し、目的物を含有するフラク
シヨンを濃縮し、凍結乾燥して標記化合物280mg
を得た。 NMR（D2O） δ、2.16（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.03（ｔ、
2H）、3.48（ABq、2H）、4.18（ABq、2H）、4.41
（ｓ、2H）、4.81（ｓ、2H）、5.06（ｄ、1H）、5.62
（ｄ、1H）、6.82（ｓ、1H）、7.52（ｄ、1H）、8.05
（ｄ、1H） 実施例 17 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−〔２，３−シクロペンテノ−１
−（２−スルホエチル）ピリジニウム−４−イ
ル）〕チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩 実施例16の１−カルボキシメチル−シクロペン
タノ−〔ｂ〕−４−チオピリドンに代え次の試薬
〔Ｂ〕を用いて同様な方法で処理すると標記の化
合物を得た。 〔Ｂ〕 １−（２−スルホエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、2.19（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.24（ｔ、
2H）、3.36（ｔ、2H）、3.47（ABq、2H）、4.17
（ABq、2H）、4.42（ｓ、2H）、4.61（ｔ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.64（ｄ、1H）、6.86（ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H） シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム及び試薬
〔Ｂ〕を用い、実施例16と同様の方法により処理
することにより、実施例18〜21の化合物を得た。 実施例 20 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−カルバモイルメチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−カルバモイルメチル−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン δ、1.35（ｓ、3H）、1.36（ｓ、3H）、2.16（ｍ、
2H）、2.89（ｔ、2H）、3.09（ｔ、2H）、3.46
（ABq、2H）、4.19（ABq、2H）、4.78（ｓ、2H）、
5.05（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、6.87（ｓ、1H）、
7.52（ｄ、1H）、8.08（ｄ、1H） 実施例 19 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム塩 〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン NMR（D2O） δ、1.36（ｓ、3H）、1.37（ｓ、3H）、2.16（ｍ、
2H）、2.86（ｔ、2H）、3.04（ｔ、2H）、3.47
（ABq、2H）、4.18（ABq、2H）、4.81（ｓ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.64（ｄ、1H）、6.85（ｓ、1H）、
7.52（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H） 実施例 20 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（3DL−アミノ−３−カルボキシプ
ロピルオキシイミノ）アセトアミド〕−３（２，
３−シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム塩 (a) DL−ホモセリン11.9ｇを水200mlに溶解し、
炭酸ナトリウム10ｇ及びジオキサン150mlを加
えた。これに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
27.5ｇを含むジオキサン溶液50mlを、氷冷下、
１時間にわたつて滴加した。さらに、室温で２
時間反応させた。反応終了後、減圧下、ジオキ
サンを除去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下
5N塩酸でPH２に調整し、酢酸エチル400mlで２
回抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し
て、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセ
リン18.5ｇを得た。 得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−
ホモセリン６ｇを塩化メチレン100mlに溶解し、
これに、ジフエニルジアゾメタン６ｇを含む塩
化メチレン溶液50mlを１時間にわたつて滴加し
た。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油
エーテルを加えた。生成する結晶を濾取し、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル8.6ｇを得た。 (b) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル6.75ｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン150ml中に溶解し、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド2.85ｇ及びトリフエニルホスフ
イン4.6ｇを加え、これに、アゾジカルボン酸
ジエチル2.75mlを加えアルゴン雰囲気下、室温
で３時間反応させた。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテ
ル30mlに溶解した。 析出する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｏ−フタルイミド−DL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル７ｇを得た。 NMR（CDCl3） δ、1.44（ｓ、9H）、2.33（ｍ、2H）、4.27（ｔ、
2H）、4.68（ｍ、1H）、5.79（ｄ、1H）、6.93（ｓ、
1H）、7.34（ｍ、10H）、7.81（ｍ、4H） (c) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−フタルイ
ミド−DL−ホモセリン−ベンズヒドリルエス
テル5.52ｇを乾燥ジクロルメタン100ml中に溶
解し、これに、抱水ヒドラジン0.51mlを加え、
氷冷下、１時間反応させた。更にヒドラジン
0.12mlを加え、同温で１時間反応させた。反応
終了後、不溶部を濾去し、濾液を水、アンモニ
ヤ水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、濃縮乾固した。 残査をエーテル700mlに溶解し析出する結晶
を濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固して、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｏ−アミノ−DL−ホモセリン
ベンズヒドリルエステル3.88ｇを得た。 NMR（CDcl3） δ、1.43（ｓ、9H）、2.08（ｍ、2H）、3.68（ｔ、
2H）、4.53（ｍ、1H）、5.27（ｍ、2H）、6.93（ｓ、
1H）、7.35（ｍ、10H） (d) （２−クロロアセチルアミノ−チアゾール−
４−イル）グリオキシル酸1.71ｇをテトラヒド
ロフラン−水、１：２の混液30mlに溶解し、こ
れにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−アミノ
−DL−ホモセリンベンズヒドリルエステル
2.88ｇを含むテトラヒドロフラン溶液30mlを加
え、1N−苛性ソーダでPH5.1に調整し、室温で
６時間反応させる。反応終了後、反応液のPHを
6.5に調整し、減圧下濃縮し、テトラヒドロフ
ランを除去し、水100mlを加え、溶液のPHを８
に調整し、エーテル100mlで洗浄後、氷冷下、
2N塩酸でPHを２に調整し、酢酸エチル250mlで
抽出する。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残査をエー
テル100mlに溶解し、不溶部を濾去し、シン−
２−（２−クロロアセチルアミノ−チアゾール
−４−イル）−２−（3DL−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−ジフエニルメトキシカル
ボニル）プロピルオキシイミノ酢酸3.15ｇを得
た。 NMR（アセトンd6） δ、1.48（ｓ、9H）、2.28（ｍ、2H）、4.30（ｔ、
2H）、4.57（ｍ、1H）、4.50（ｓ、2H）、6.88（ｓ、
1H）、7.36（ｍ、10H）、7.56（ｓ、1H） (e) シン−２−（２−クロロアセチルアミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−（3DL−３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−ジフエニルメト
キシカルボニル）プロピルオキシイミノ酢酸
1.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに
溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール
300mg及びＮ，Ｎ−ジクロヘキシルカルボジイ
ミド465mgを加え、室温で１時間反応させた。
これに氷冷下、７−アミノ−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル985mgを加え、同温で５時間反
応させた。 反応終了後、不溶部を濾去し、ジクルメタン
150mlを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル ５：２）に
て精製し、シン−７−〔２−（２−クロロアセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（3DL−
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフ
エニルメトキシカルボニル）プロピルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル1.35ｇを得た。 (f) これをアニソール12mlに溶解し、氷冷下トリ
フロロ酢酸12mlを加え、同温で1.5時間反応さ
せる。反応終了後、減圧下トリフルオロ酢酸を
除去し、残渣を−20℃〜−30℃に冷却したヘキ
サン150ml中にあけ、これにエーテル70mlを加
え、上澄を除去した。残査をエーテルで洗浄
し、沈澱物を濾取して、シン−７−〔２−（２−
クロロアセチルアミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−（3DL−３−アミノ−３−カルボキシ
プロピルオキシイミノ）アセトアミド−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸トリフルオロ酢酸塩750mgを得た。 これを水75mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH6.5に調整したのち、Ｎ−メチ
ル−ジチオカルバミン酸ナトリウム200mgを加
え、室温で３時間反応させた。反応終了後、酢
酸エチルで洗浄後、HP−20カラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、目的物を含有するフラク
シヨンを濃縮し、凍結乾燥してシン−７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（3DL−３−アミノ−３−カルボキシプロピル
オキシイミノ）アセトアミド−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
490mgを得た。 NMR（D2O） δ、2.06（ｓ、3H）、2.09（ｍ、2H）、3.51
（ABq、2H）、4.09（ｍ、1H）、4.58（ｍ、2H）、
4.77（ABq、2H）、5.20（ｄ、1H）、5.79（ｄ、
1H）、7.06（ｓ、1H） (g) (f)の化合物540mgを水５ml及びアセトニトリ
ル５mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
1.5ｇ及び１−カルボキシメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン310mgを加え、反
応液のPHを6.5〜7.0に調整しつつ、65℃で４時
間反応させた。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリル
を除去したのち、アセトン50mlを加え、生成す
る沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄後これを
少量の水に溶解し、HP−20クロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物230mgを
得た。 NMR（D2O） δ、2.10（ｍ、2H）、2.16（ｍ、2H）、2.85（ｔ、
2H）、3.03（ｔ、2H）、3.48（ABq、2H）、3.90
（ｍ、1H）、4.19（ABq、2H）、4.45（ｍ、2H）、
4.81（ｓ、2H）、5.03（ｄ、1H）、5.61（ｄ、1H）、
6.87（ｄ、1H）、7.52（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H） 実施例 21 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（２，
３−シクロペンテノ−１−カルバモイルメチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート (a) Ｄ−サイクロセリン２ｇを50％濃塩酸11mlに
溶解し、60℃で３時間酸加水分解した。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸し
たのち、１晩減圧下に乾燥して、β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニン２塩酸塩を得る。これをエタ
ノール100mlに溶解し、５〜10℃下、ジフエニ
ルジアゾメタン9.5ｇを含むエタノール溶液80
mlを2.5時間で滴加した。反応終了後、反応液
を少量に濃縮し、これにエーテル60ml及びヘキ
サン80mlを加える。上澄を除去した。残査をエ
タノール・エーテルより結晶し、β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニンベンズヒドリルエステル２塩
酸塩5.5ｇを得た。 (b) （２−クロロアセチルアミノチアゾール−４
−イル）グリオキシル酸1.86ｇをテトラヒドロ
フラン：水が２：１の混合液75mlに溶解し、氷
冷下、(a)で得られたβ−アミノキシ−Ｄ−アラ
ニンベンズヒドリルエステル２塩酸塩2.96ｇを
加え、反応液のPHを飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で５に調整し、室温で３時間反応させた。
次いで、反応液のPHを8.5にし、生成してくる
結晶を溶解し、これにジ−ｔ−ブチル−ジカー
ボネート2.15ｇを含有するテトラヒドロフラン
溶液20mlを加え、室温で4.5時間反応させた。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを
除去し、冷却下、5N塩酸で、PH２とし、酢酸
エチル200mlで２回抽出し、酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮乾固した。これを酢酸エチル
−石油エーテルより結晶化し、シン−２−（２
−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（2D−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−ジフエニルメトキシカルボニル）
エトキシイミノ酢酸3.6ｇを得た。 (c) シン−２−（２−クロロアセチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（2D−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−ジフエニルメトキ
シカルボニル）エトキシイミノ酢酸2.5ｇ及び
７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
1.75ｇより実施例20−(e)、(f)と同様に処理し、
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート970mgを得た。 NMR（D2O） δ、2.06（ｓ、3H）、3.51（ABq、2H）、4.12
（dd、1H）、4.60（ｍ、2H）、4.77（ABq、2H）、
5.19（ｄ、1H）、5.79（ｄ、1H）、7.05（ｓ、1H） このうち、260mgを水1.5ml及びアセトニトリ
ル1.5mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750mgと１−カルベモイルメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕４−チオピリドン150mgを加え、反
応液のPHを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で４時
間反応させる。反応終了後、実施例20−(g)と同
様に処理し、標記化合物95mgを得た。 NMR（D2O） δ、2.18（ｍ、2H）、2.88（ｔ、2H）、3.08（ｔ、
2H）、3.46（ABq、2H）、3.87（ｍ、1H）、4.16
（ABq、2H）、4.42（ｍ、2H）、4.74（ｓ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.63（ｄ、1H）、6.86（Ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.06（ｄ、1H） 実施例 22 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトミド〕−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイル
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸400mgをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド４mlに溶解し、これに、Ｎ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール270mg及びＮ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミド415mgを加え、
室温で１時間反応させた。 一方、７−アミノ−３−（２，３−シクロペン
テノ−１−カルバモイルメチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート820mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５mlに懸濁し、これに氷冷下、トリエチルアミ
ン0.45mlを加えた。次いで先の反応液を加え、５
℃で１晩反応させた。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテル
を加え、生成する沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗
浄した。 これを、少量の水に溶解し、PHを6.5〜7.0に調
整して、HP−20カラムクロマトグラフイーにて
精製し、目的物を含有するフラクシヨンを濃縮
し、凍結乾燥して、標記化合物を得た。本化合物
のスペクトルデータは実施例２のそれと一致し
た。 実施例 23 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２｛（２−アミノチアゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（２，３
−シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩 シン−７−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−｛（２−アミノチアゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩575mgを水２ml及びアセトニトリル２mlに
溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム1.5ｇ及び１
−カルボキシメチル−シクロペンタノ−〔ｂ〕４
−チオピリドン182mgを加え、反応液のPHを6.5〜
7.0に維持しつつ65℃〜70℃で約５時間反応させ
る。反応終了後、懸濁した反応液に冷却下、アセ
トンを加え、上澄を除去する。残渣をよくアセト
ンで洗浄後、沈澱物を濾取し、水に懸濁し、PH
1.5にて溶解し、HP−20カラムクロマトグラフイ
ーにて精製する。目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物280mgを得る。 NMR（D2O） δ、2.12（ｍ、2H）、2.80（ｔ、2H）、3.02（ｔ、
2H）、3.41（ABq、2H）、4.14（ABq、2H）、4.77
（ｍ、2H）、4.90（ｓ、2H）、5.01（ｄ、1H）、5.60
（ｄ、1H）、6.61（ｓ、1H）、6.78（ｓ、1H）7.48
（ｄ、1H）、8.01（ｄ、1H） 実施例 24 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２｛（イミダゾール−４−イル）メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−（２，３−シク
ロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム塩 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
270mgを水１ml、アセトニトリル１mlの混液に溶
解し、これに、ヨウ化ナトリウム560mg及び１−
カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４−チ
オピリドン100mgを加え、反応液のPHを25％リン
酸水溶液で6.8に調整し、65℃で５時間反応させ
る。 反応終了後、反応液をアセトン50ml中に加え、
生成する沈澱物を濾取し、これをダイヤイオン
HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製（30
％アセトン水にて溶出）し、目的物を含有するフ
ラクシヨンを濃縮し、凍結乾燥して標記化合物60
mgを得る。 NMR（D2O） δ、2.14（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.00（ｔ、
2H）、3.42（ABq、2H）、4.19（ABq、2H）、4.80
（ｓ、2H）、5.01（ｄ、1H）、5.05（ｓ、2H）、5.60
（ｄ、1H）、6.91（ｓ、1H）、7.12（ｓ、1H）7.51
（ｄ、1H）、7.63（ｓ、1H）、8.02（ｄ、1H） 実施例 25 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルバモイルメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−
１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルバモイルメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム塩520mgを水2.4ml及びアセトニトリル1.2
mlに溶解し、これにヨウ化ナトリウム1.5ｇ及び
１−カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４
−チオピリドン228mgを加え、反応液をPH6.5〜
7.0に維持しつつ、65〜70℃で４時間反応させる。
反応終了後、実施例１と同様に処理する。生成す
る沈澱物を少量の水に溶解し、HP−20カラムク
ロマトグラフイーにて精製（５％アセトン水にて
溶出）し、目的物を含有するフラクシヨンを濃縮
し、凍結乾燥して標記化合物250mgを得る。 NMR（D2O） δ、2.19（ｍ、2H）、2.88（ｔ、2H）、3.05（ｔ、
2H）、3.49（ABq、2H）、4.19（ABq、2H）、4.60
（ｓ、2H）、4.81（ｓ、2H）、5.07（ｄ、1H）、5.70
（ｄ、1H）、6.99（ｓ、1H）、7.49（ｄ、1H）8.06
（ｄ、1H）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 R1はハロゲン原子を置換してもよい、炭素数
１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
基、もしくは 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、Ａは基−
COOH、基【式】 又は窒素、硫黄を含む５員複素環基を示し、
R3、R4は水素原子、炭素数１乃至５個を有する
アルキル基を示す〕 で表される基を示し、 R2はO-又は基−（CH2）Ｂ（ｐは１乃至３の整
数を示し、Ｂはアミノ基、アルキル置換アミノ
基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、
スルホン酸基、シアノ基又はアルキルチオ基を示
す）を示す、 ｎは３又は４の整数を示す、 を有する化合物及びその薬理上許容される塩。 ２ 式 R2はO-又は基−（CH2）PB（ｐは１乃至３の整
数を示し、Ｂはアミノ基、アルキル置換アミノ
基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、
スルホン酸基、シアノ基又はアルキルチオ基を示
す）を示す、 ｎは３又は４の整数を示す、 を有する化合物又はその塩あるいはカルボキシル
基の保護体に式 R5は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
R6はハロゲン原子を置換してもよい炭素数１乃
至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、も
しくは 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、A′は基−
COOR7（R7はカルボキシル基の保護基を示す）、 （R7は前述と同一意義を有し、R6はアミノ基の
保護基を示す）あるいは窒素及び又は硫黄を含む
５員複素環基を示す〕で表わされる基を示し、
R3、R4は水素原子又は炭素数１乃至５個を有す
るアルキル基を示す、〕 を有する２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
２−シン−置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボ
キシ基における反応性誘導体を反応せしめ、アミ
ノ基、カルボシキル基に保護基のある場合はこの
保護基を除去することを特徴とする式 R1はハロゲン原子を置換してもよい炭素数１
乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、
もしくは 〔ｍ、R3、R4は前述と同一意義を有し、Ａは基
−COOH、【式】 又は窒素、硫黄を含む５員複素環基を示す〕で
表わされる基を示し、 R2、ｎは前述と同一意義を有す、 を有する化合物及びその薬理上許容される塩の製
法。 ３ 式 R5は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
R6はハロゲン原子を置換してもよい炭素数１乃
至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、も
しくは 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、A″は基−
COOR9（R9は水素原子又はカルボキシル基の保護
基を示す）又は、 （R9は前述と同一意義を有し、R8はアミノ基の
保護基を示す）又は窒素、硫黄を含む５員複素環
基を示す〕 Ｘは求核試薬の置換しうる残基を示す を有する化合物に式 R2はO-又は基−（CH2）pB（ｐは１乃至３の整
数を示し、Ｂはアミノ基、アルキル置換アミノ
基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、
スルホン酸基、シアノ基又はアルキルチオ基を示
す）を示し、 ｎは３乃至４の整数を示す、 を有する化合物を反応せしめ、アミノ基、カルボ
キシル基に保護基がある場合はこの保護基を除去
することを特徴とする式 R1はハロゲン原子を置換してもよい炭素数１
乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、
もしくは 〔ｍ、R3、R4は前述と同一意義を有し、Ａは基
−COOH、【式】 又は窒素、硫黄を含む５員複素環基を示す）で
表わされる基を示し、 R2、ｎは前述と同一意義を有す を有する化合物及びその薬理上許容される塩の製
法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59138206A JPS6117589A (ja) | 1984-07-03 | 1984-07-03 | 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 |
| US06/704,077 US4785090A (en) | 1984-02-23 | 1985-02-21 | Cephalosporin derivatives |
| KR1019850001075A KR920004820B1 (ko) | 1984-02-23 | 1985-02-21 | 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| AT85101934T ATE66233T1 (de) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Cephalosporinverbindungen. |
| ES540664A ES8606360A1 (es) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Un derivado de cefalosporina. |
| CA000474936A CA1276013C (en) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Cephalosporin derivatives |
| DE8585101934T DE3583751D1 (de) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Cephalosporinverbindungen. |
| EP85101934A EP0153709B1 (en) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Novel cephalosporin derivatives |
| ES549498A ES8606361A1 (es) | 1984-02-23 | 1985-12-02 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de cefalosporina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59138206A JPS6117589A (ja) | 1984-07-03 | 1984-07-03 | 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6117589A JPS6117589A (ja) | 1986-01-25 |
| JPH0522719B2 true JPH0522719B2 (ja) | 1993-03-30 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP59138206A Granted JPS6117589A (ja) | 1984-02-23 | 1984-07-03 | 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
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Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
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| US5143910A (en) | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS60178890A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
-
1984
- 1984-07-03 JP JP59138206A patent/JPS6117589A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6117589A (ja) | 1986-01-25 |
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