JPS61190509A

JPS61190509A - Ｘ線コントラスト球状ヒドロゲル粒子およびその製法

Info

Publication number: JPS61190509A
Application number: JP60278069A
Authority: JP
Inventors: ダニエル　ホラーク; マリエ　メタロバー; フランテイシエク　シユベツ; ヤロスラフ　ドロブニーク; ヤロスラフ　カーラル; ミチヤイル　イルジチ　クジン; アルノルト　アラモビチ　アダムヤン; ユリイ　バシリエビチ　モイセイエフ; クララ　ゼンノノブナ　グマルガリイエバ
Original assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Current assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Priority date: 1984-12-12
Filing date: 1985-12-12
Publication date: 1986-08-25
Also published as: GB8530257D0; FR2574297B1; CA1261739A; CS255809B1; DE3543942A1; GB2168357A; FR2574297A1; GB2168357B; NL8503434A; RU1824197C; SE8505836D0; US4622367A; SE8505836L; CS965484A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、アクリレートおよびメタクリレートのポリマ
ー系およびコポリマー系をＸ線コントラスト球状ヒドロ
ゲル粒子並びにその製法に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

特に、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、メタクリ
ル酸の他のエステル、メタクリルアミド、アクリルアミ
ドおよびそれらの誘導体のポリマー系およびコポリマー
系の親水性ゲルは、医学のプロテーゼ（または補てつ）
用材料として使用されている。その製造方法（圧縮形ま
たは多孔質形のいずれも）は多数の特許文献に記載され
ている。

ヒドロゲルの可能な用途の１つは管閉塞用の塞栓である
。

管閉塞用の塞栓は、最近の医学の分野においては公知で
ある。現在までのところ、使用されている粒子は、金属
（金、プラチナ）、セラミクス、ガラス、合成ポリマー
または天然ポリマーを含む各種の材料から製造されてい
る。それらのものと対照的に、ポリマー塞栓は患者の組
織に対する良好な生物学的相容性の点で明白な長所をも
っており、それらは形成された血餅（ｔｈｒｏｍｂｏｓ
）を保つことができ、そして非常に早くカプセル化され
る。

しかしながら、現在まで公知の製造方法によって得られ
る塞栓は円筒形であり、主にヒドロゲルから製造した長
いロンドを切断して製造する。重合は塊状で実施する。

すなわち、溶解した開始剤を含む七ツマ−で型を充填し
、温度を上げることによって重合反応を開始する。反応
期間の後、必要な直径のハードプラグを得る０円筒状の
塞栓は医学の分野で実際に容認されているが、それらの
正確な配置のためには閉塞の位置に絶対的に正確に配向
させる。この欠点は、方向的に例外がなく、配向させる
必要のない球状塞栓によって解消される。しかしながら
、その製造には前記の塊状重合を使用することはできな
い。１つの可能な方法は懸濁重合であり、これは反応条
件を選択することにより、成る程度制御可能な直径の球
状粒子を直接に導く。

患者の体内に内在する、あるいは導入の際のインブラン
トの位置をＸ線によって点検することが望ましい場合が
しばしばある。従来の特許文献には、水不溶性であって
水によるヒドロゲルの膨潤後にゲルマス中に固体として
沈澱するＸ線コントラスト物質を重合混合物中に溶解す
ることによ基Ｘ線コントラストヒドロゲルの調製が記載
されている（チェコスロバキア特許出願第６１３３−８
３号）。

もう１つの方法では、Ａｇｌ　、　Ａｇ１．またはＡｇ
１ｎ（ｎ〉３）の沈澱を、ヒドロゲル中のＸ線コントラ
スト物質として使用する。それらの調製はヒドロゲルバ
ルク内での２種の水溶性化合物の直接の反応によって行
ない、そしてその反応は、前記化合物の一方の水溶液で
膨潤したヒドロゲルを他方の化合物の溶液中に浸漬し、
Ｘ線コントラスト物質の沈澱後に水溶性化合物を水洗す
ることによってヒドロゲルから取除いて行なう（チェコ
スロバキア特許出願第６１３４−８３）。これらのどち
らの方法も、懸濁重合によって調製する球状形のヒドロ
ゲルには使用することができない。前者の場合には、Ｘ
線コントラスト物質を重合混合物中に添加すると懸濁液
の安定性を損ね、得られるポリマーは球形をとらずに凝
集体の形をとる。後者の場合には、Ｘ線コントラスト物
質がヒドロゲルと化学的に結合していないので、Ｘ線コ
ントラスト物質の放出が患者の体内で起こる。これらの
欠点は、本発明によるＸ線コントラスト粒子の製法によ
って解消される。

〔式中、Ｒ１およびＲ１は水素原子、炭素原子１〜３個のアシル基または炭素原子１−１０個のアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子、−ＯＨ基または−ＮＨ（Ｃ）Ｉｔ硬Ｈ２基であり、ｎは１〜６である〕

のアミノトリヨード安息香酸誘導体を含有している、前
記の球状ヒドロゲル粒子である。

本発明によるＸｖＡコントラストヒドロゲル粒子の製法
は、前記一般式の溶解したアミノトリヨード安息香酸誘
導体と場合により生成ハロゲン化水素に反応する化合物
（例えば第３７ミノから成る群から選んだもの）とを含
み、そしてジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジメチルス
ルホキシドから成る群から選んだ過剰の溶媒中で、ポリ
マー骨格の側鎖上に位置するヒドロキシル基またはエポ
キシド基を含むヒドロゲル粒子を膨潤させ、分散液をた
かだか１００℃に加熱してたかだか１５０時間反応させ
、そして固体相を分離し可溶性物質を洗浄によって除く
ことからなる。

前記の方法において、懸濁ポリマーすなわちヒドロゲル
の球形粒子（これは５％までの二官能性モノマーによっ
て架橋されている）の反応性基は、Ｘｇコントラスト物
質との化学反応を受ける。前記の有機化合物を、例えば
ヒドロゲル中の２−ヒドロキシエチルメタクリレート単
位のヒドロキシ基とまたはポリマーの他の反応性基と反
応することのできるＸ線コントラスト物質と、して使用
する。

Ｘ線コントラスト物質としては、一般式（式中、Ｒ１お
よびＲ２は水素原子、炭素原子１〜３個のアシル基また
は炭素原子１〜１０個のアルキル基である）の化合物から調製される一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味である）の化
合物を使用するか、または一般式（ｎ）の化合物から調
製される一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味である　）の化合
物を使用するのが有利である。

本発明による反応は、充分量の反応性・Ｘ線コントラス
ト化合物を極性非プロトン性溶媒中に溶解し、ＸＮＩＡ
に対してコントラストで、ないヒドロゲルの球状粒子を
前記溶液中で膨潤させ、高温下で一定時間その溶液中に
浸漬させながら反応させる方法で実施する。この反応は
、生成塩化水素の除去剤によって有利に速度を早めるこ
とができる。

例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を塩化水素の除
去剤として使用することができる。原則として、Ｘ線コ
ントラスト化合物と反応はしないが喧れを溶解する任意
の溶媒を使用することがルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジメチルＪＹキシド等を使用するのが有利であ
る。

得られたＸ線コントラストポリマーは、適当な溶媒との
反応の後で、すべての低分子物質を完全に除去するまで
洗浄する。

本発明方法は、Ｘ線コントラスト性をもち、その他の医
学°の実用的な用途に本質的な性質を変えることのない
球状ヒドロゲルの製造を可能にする。

前記のＸ線のコントラストは非常に顕著であり、寸法の
小さいインブラント例えば寸法がＩＩｎＩＩ＋以下のい
わゆる人工塞栓も見ることができる。Ｘ線コントラスト
球状ヒドロゲルは、生きている器官の組織内にインブラ
ント後でも不透明度が高度に安定である点が注目され、
従って、外科的なまたはその他の導入の後で長期間イン
ブラントすることが望ましい場合には有利に使用するこ
とができる。

コントラスト法は、球状ヒドロゲル粒子に対してだけで
なく、懸濁性以外の方法で調製した他の形の合成ポリマ
ー粒子に対しても同様に通用することができる。

〔実施例〕

例１容量２５０ｍ１の重合反応器に、２−ヒドロキシエチル
メタクリレ−）９．８ｒｒｌとエチレンジメタクリレー
ト０．２ｒｒｌと２．２′−アゾビス（イソブチロニト
リル）０．１ｍｌとシクロヘキサノール７．５ｍｌ１と
１−ドデカノール７、５　ｍ　ｌとから成る混合物２５
ｍ１を装填した。この混合物の中に、ポリ　（ビニルピ
ロリドン）〔Ｋ値９０：分子量３６０．０００　）の１
％水溶液７５ｍ１を加え、混合物中に不活性ガスを泡立
たせる（バブリング）ことによって線素を除去してから
反応器を密封した。

馬蹄形スタラーを１００〜１５０ｒｐｍで動かし、混合
物を加熱ジャケットによって７０℃に加熱し、そして重
合を１０時間行った。反応完了後、得られた粒子を水お
よびエタノールで繰返し洗浄し、未反応上ツマ−および
懸濁安定剤を除去し、赤βかした。

乾燥した球状粒子を、スクリーンによって寸法範囲０．
２〜２ｍｓ＋の狭い分画に分１１した。この粒子の一部
分（２０ｇ）を、乾燥ジオキサン６０ｍ１中の３−アセ
チルアミノ−２，４，６−）リョードベンゾイルクロラ
イド２０ｇの溶液中で膨潤して浸漬し、トリエチルアミ
ン５．３　ｍ　／を加え、混合物をサーモスタット浴中
で１５時間６０℃で振とうした。球状体をジオキサン中
および沸とう水中（これは毎日取り変えた）で洗浄した
。球状体からの抽≧寥Ｕｖ分光測定によって点検した。

洗浄した球状体を乾燥した。元素分析によれば、粒子は
結合したヨウ素２９．１重量％を含有していた。

球状体を殺菌し、患者の気管支動脈、腎動脈、腸間膜動
脈、下腹部動脈および他の動脈の閉塞にインブラントし
て内部器官への出血を止め、そして進化障害によって起
きる管からの非悪性腫瘍の例２Ｘ線コントラスト物質として３−アミノ−２゜４．６−
）リョードベンゾイルクロライドを同じ量で使用するこ
と以外は前記例１と同じ方法によって粒子を調製した。

元素分析によれば、粒子は結合ヨウ素２６．６重量％を
含有していた。

例３出発粒子は、２−ヒドロキシエチルメタクリレートに代
えてグリシジルメタクリレートを使用すること以外は前
記例１と同じ方法により、懸濁ラジカル重合によって調
製した。Ｘ線コントラストヒドロゲルの調製は、蒸留化
ジメチルホルムアミド８ｍ７！中の３−アミノ−２，４
，６−）リョード安息香酸２−アミノエチルアミド０．
６ｇの溶液中でグリシジルメククリレートーエチレンジ
メタクリレートコボリマーの球状粒子０．１　ｇを膨潤
させること以外は前記例１と同じ条件下で行った。

元素分析によれば、粒子は結合ヨウ素１３．４重量％例
４Ｘ線コントラスト化合物として３−アセチルアミノ−２
，４，６−）リョード安患香酸２−アミノエチルアミド
を使用すること以外は前記例３と同じ方法によって粒子
を調製した。元素分析によれば結合ヨウ素１３．６重量
％を含有していた。

Claims

【特許請求の範囲】１、アクリレートおよびメタクリレートのポリマー系お
よびコポリマー系のＸ線コントラスト球状ヒドロゲル粒
子であって、前記粒子が直径０．２〜２ｍｍの球形であ
り、水中で強く膨潤し、そしてポリマー骨格に共有結合
している一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子、炭素原子１〜
３個のアシル基または炭素原子１〜１０個のアルキル基
であり、そしてＸはハロゲン原子、−ＯＨ基または−Ｎ
Ｈ（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨ＿２基であり、ｎは１〜６であ
る〕のアミノトリヨード安息香酸誘導体を含有している
、前記の球状ヒドロゲル粒子。２、アクリレートおよびメタクリレートのポリマー系お
よびコポリマー系のＸ線コントラスト球状ヒドロゲル粒
子であって、前記粒子が直径０．２〜２ｍｍの球形であ
り、水中で強く膨張し、そしてポリマー骨格に共有結合
している一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子、炭素原子１〜
３個のアシル基または炭素原子１〜１０個のアルキル基
であり、そしてＸはハロゲン原子、−ＯＨ基または−Ｎ
Ｈ（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨ＿２基であり、ｎは１〜６であ
る〕のアミノトリヨード安息香酸誘導体を含有している
、前記の球状ヒドロゲル粒子を製造するにあたり、前記
一般式の溶解したアミノトリヨード安息香酸誘導体と場
合により生成ハロゲン化水素に反応する化合物とを含み
、そしてジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジメチルスル
ホキシドから成る群から選んだ過剰の溶媒中で、ポリマ
ー骨格の側鎖上に位置するヒドロキシル基またはエポキ
シド基を含むヒドロゲル粒子を膨潤させ、分散液をたか
だか１００℃に加熱してたかだか１５０時間反応させ、
そして固体相を分離し可溶性物質を除くことからなる、
前記の球状ヒドロゲル粒子の製法。