JPS61191684A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 この発明は、ｌ、４−ジヒドロピリジン誘導体、その製
法および医薬組成物に関する。

〔発明の記載〕

この発明は、特にカルボン酸エステル基の少なくとも１
つが追加的にβ−ブロッカー部分によって置換された４
−アリール−１，４−ジヒドロピリジン−３−および／
または５−カルボン酸エステル誘導体であって、但し式
（Ｙ）： 〔式中、Ｙはニトロ、 Ｒ１ｙは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルまたＧ！
　２−１ニトロキシ−３−フェノキシプロビル、λ２Ｙ
は炭素原子１〜１０個のアルキル、Ａ、は所望により酸
素原子によって鎖が中断された炭素原子１〜１０個のア
ルキレンであるか、または Ｙは水素、ニトロまたはトリフルオロメチル、良０．は
、所望によりフェニル環に、置換基としてハロケン、低
級アルキル、アリル、低級アルコキシ−低級アルキル、
アリルオキシ、シア／またはエチニルを有スる２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロビル、または２−ヒドロキ
シ−３−インドリルオキシプロピル、 Ｒ２ｙは低級アルキル、 Ａｙは−ＣＨ２ｃｉｔＹ爬ｙ’（ここでＲｙおよび艮γ
′はそれぞれ独立して水素またはメチルを表わす）を意
味する〕 で示される化合物を除いたものを提供する。

以下、このエステル誘導体を「この発明の化合物」と言
う。３，５−ジカルボン酸エステルの方が好ましい。

これに含まれる１つの群において、Ａ、は所望により１
またはそれ以上の酸素原子によって鎖が中断された炭素
原子１〜１０個のアルキレンまたは上に定義したーＣＨ
２ＣＲｙＲｙ′である。

ここで用いる「アリール」の語はへテロアリールをも包
含する。これは所望により置換基を有する。ヘテロアリ
ールの万が好ましい。

Ｏ− Ｏ− ０−Ｏ− の構造を有することを特徴とする部分である。こＯ− リールまたは−アリールー０ＣＨ２ＣＨＣＨ２Ｎ−の構
〇− 造が特徴となる。

エステル基は、β−ブロッカー部分によって直接置換さ
れることができ、あるいはβ−ブロッカー部分のアリー
ル部上にある酸素またはカルバモイルのような置換基に
よって置換されることもできる。β−ブロッカ−のアミ
７基が末端となる場介は、その基は置換されていること
が好ましく、特に単ａｌｌ換が好ましい。β−ブロッカ
ー部分のオキシ基は非置換が好ましく、即ち、好ましく
は水酸基である。しかし、置換されることも可能であり
、その場合は例えばエステル化される。エステル化され
る場合は、それは例えば基−０ＣＯｙＬｅ　：（ここで
ｌｔｅは、炭素原子１〜１２個のアルキル、炭素原子３
〜７個のシクロアルキル、フェニル、炭素原子１〜１０
個のフェニルアルキル、フェニル環が炭素原子１〜４個
のアルキルで単置換されたフェニルまたは炭素原子７〜
１２個のフェニルアルキル、フェニル環が原子番号９〜
３５のハロゲンで単置換またはそれぞれ独立して二置換
されたフェニルまたは炭素原子７〜１２個のフェニルア
ルキル、フェニル環が炭素原子１〜４個のアルコキシで
単置換またはそれぞれ独立して二置換またはそれぞれ独
立して三置換されたフェニルまたは炭素原子７〜１２個
のフェニルアルキルを意味する〕 である。

β−ブロッカー部分のアミノおよびオキシ部は、例えば
オキサゾリジン（例えば２−フェニルオキサゾリジン等
）のように環状形態をとることができる。好ましくは、
それは遊離した開環形である。

好ましくは１個のエステル基だけがβ−ブロッカー部分
によって置換される。

もう１つの群のうち、上記の誘導体は、式（Ｙ’）：〔
式中、Ｒ１ｙハ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、
２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルであって、所
望によりフェニル環がシアノ、原子番号９〜５３のハロ
ゲン、炭素原子１〜４個のアルコキシまたは全部で炭素
原子１〜５個のアルカノイルで置換された基、または２
−ヒドロキシ−３−（す７ター１−イル）オキシプロピ
ル、ＩＦ５　ｙは炭素原子１〜１０個のアルキルでやっ
て、所望により１個またはそれ以上の酸素原子によって
鎖が中断された基、または−（ＣＨ２）ｎ、ＮＲ，Ｒ，
。

（ここでｎｙ　は１または２、艮、およびＲｙ、はそれ
ぞれ独立して炭素原子１〜４個のアルキルまたは炭素原
子７〜１０個のフェニルアルキル）、Ｒ３７，およびＲ
４７，はそれぞれ独立して炭素原子１〜４個のアルキル
、 Ａｙ／は炭素原子１〜１０個のアルキレンで、所望によ
り１またはそれ以上の酸素原子によって鎖が中断された
基、Ｙ′およびＹ／／はそれぞれ独立して水素、ニトロ
、原子番号９〜５３のハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４
個のアルコキシ、または炭素原子２〜４個のアルケニル
オキシであるか、または、Ｒ１ｙ／は２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピルで、所望によりフェニル環がハロ
ゲン、低級アルキル、アリル、低級アルコキシ−低級ア
ルキル、アリルオキシ、シアノまたはエチニルで置換さ
れた基、または２−ヒドロキシ−３−インドリルオキシ
プロピルであり、 Ｒ２ｙｌは低級アルキル、 Ｒ３ｙ／およびＲ４ｙＩはメチル、 Ａｙ＝は−ＣＨ２ＣＲｙ艮Ｙ’（ＲＹおよびＲｙ′はそ
れぞれ独立して水素またはメチル） Ｙ′は水素、 Ｙ／／は水素、ニトロまたはトリフルオロメチルである
〕 で示される化合物を除いたものである。

したがって、この発明は、例えば式（Ｉ）：（式中、艮
は所望により置換基を有するアリール、Ｒ１は４−アリ
ール−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボン
酸エステルの分野で普通に見られる基であって、追加的
にβ−ブロッカー部分により置換された基、 −は４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５
−ジカルボン酸エステルの分野で普通に見られる基、ま
たは独立して前記へに示した意義と同意義を有する基、 Ｒ３、Ｒ４および翫は、それぞれ独立して４−アリール
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エ
ステルの分野で普通に見られる基を意味する） で示される化合物〔但し、前記に定義した式（Ｙ）の化
合物を除く〕を提供する。

これに含まれる１つの群では前記に定義した式（Ｙつの
化合物を除く。

Ｒは例えば炭素環アリール（フェニル等）であって、そ
のフェニルは所望によりニトロによって置換（好ましく
は単置換）され、または所望により原子番号９〜３５の
ハロゲン、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜
４個のアルコキシまたはシアノによって置換（好ましく
は単置換）されてもよく、または例えばＲ（後記）とし
て示される複素環基であってもよい０ 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（工す：に Ｒ５′ 〔式中、艮は式（Ｉ）と同意義であり、艮１′は炭化水
素基であって、所望により置換されることもある３−ア
ミノ−２−オキシプロポキシアリール、３−アミノ−２
−オキシプロポキシアリールオキシまたは３−アリール
オキシ−２−オキシプロピルアミノ部分によって置換さ
れ、所望により１個の酸素原子および／または１−ＮＨ
−または−Ｎ−アルキル基によって鎖が中断され、また
更に置換されることができ、その際式（工′）のカルボ
ニルオキシ部分が少なくとも２個の炭素原子によって存
在し得る酸素または窒素原子から隔てられている炭化水
素基、 λ２′は前記１（、／の意義と同意義であり、または所
望により１個の酸素原子および／またはｌ　−ＮＨ−ま
たは−Ｎ−アルキル基によって鎖が中断され、または更
に置換されることができる炭化水素基、Ｒ３′およびＲ
４′は、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、
アラルキル、シアノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチ
ル、アミノ、アミノメチルまたは（２−アミノ）エトキ
シメチル、Ｒ５′は水素または所望により置換されるこ
ともあるアルキルを表わす〕 で示される化合物〔但し、前記定義の式（Ｙ）の化合物
を除く〕である。

これに含まれる１つの群では先に定義した式（Ｙ’）の
化合物を除く。３−アミノ−２−オキシプロポキシアリ
ールこ３−アミノ−２−オキシプロポキシアリールオキ
シまたは３−アリールオキシ−２−オキシプロピルアミ
７部分は、そのアリール部にある例えばカルバモイル基
またはオキシ基のような置換基によって、炭化水素部分
に結合する。

式（Ｉ）の化合物中、特に好ましい部類は、式（Ｉａ）
： Ｒａ 札 〔式中、Ｒａは炭素環アリール基、またはチェニル、フ
リル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリ
ル、インオキサシリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズオキサシリル、ベンズイソオキサ
シリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルまたはキノキ
サリルであって、この場合、炭素環アリール基および複
素環基は、所望によりフェニル、アルキル、アルコキシ
ル、アルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシ
、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニルまたはアルキルスルホニルによって、単置換
またはそれぞれ独立して二置換されていてもよく、 Ｒａ　は炭化水素基であって、所望により置換された３
−アミノ−２−オキシプロポキシアリール、３−アミノ
−２−オキシプロポキシアリールオキシまたは３−アリ
ールオキシ−２−オキシプロピルアミ７部分によって置
換され、また所望により１個の酸素原子によって鎖が中
断され、また更に置換されることができ、その際式（Ｉ
ａ）のカルボニルオキシ部分が少なくとも２個の炭素原
子によって任意の酸素または窒素原子から隔てられてい
る炭化水素基、 Ｒａ　は前記ツの意義と同意義であり、または所望によ
り１個の酸素原子によって鎖が中断され、また更に置換
されていることができる炭化水素基、ツおよびツは、そ
れぞれ独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル
またはシアノ、Ｒａは水素または所望により置換される
アルキルを意味する〕 で示される化合物〔但し、式（Ｙ）の化合物を除く〕で
ある。

これに含まれる１つの群では先に定義した式（Ｙ′）の
化合物を除く。

ＫおよびＲａとしては、ニトロ、シア／または塩素、特
にニトロで置換されたフェニル、塩素で置換されまたは
置換されない２．１．３−ベンズオキサジアゾール、ま
たは所望によりシアノで置換されたピリジルが好ましい
。

艮、′およびＲｌａとしては、所望により置換されるこ
ともある３−アミノ−２−オキシプロポキシアリールオ
キシまたは３−アミ／−２−オキシプロポキシアリール
部分によって置換された炭化水素基か好ましい。

Ｒ２′およびＲ２ａとしては炭化水素基が好ましい。

Ｒ３′、Ｒ３ａ、Ｒ４′オヨヒ／マタハｋＬ４Ｒトシテ
ハ、水素、アルキル、アミノまたはシアノか好ましい。

特にそれらの基はアルキルが好ましい。

ＥＬ５′およびＲ５としては水素が好ましい。

炭化水素基としては、炭素原子１または２乃至１６個の
アルキルが好ましく、特に好ましくは炭素原子１または
２個乃至１４個、特に炭素原子１〜３個のアルキルが好
ましい。炭化水素基が３−アミノ−２−オキシプロポキ
シアリール、３−アミ／−２−オキシプロポキシアリー
ルオキシまたは３−アリールオキシ−２−オキシプロピ
ルアミ／部分によって置換されない場合は、炭素原子１
〜６個、特に１〜４個が好ましく、特にメチルまたはイ
ソプロピルが好ましい。炭化水素基がそのようなプロピ
ル部分に結合する場合、炭素原子７〜１４個、特に９〜
１２個、とりわけ１０個が好ましく、また好ましくはア
ルキレン、特に分備していないアルキレンが好ましい。

炭化水素基は好ましくはそのようなプロピル部分だけに
よって置換されるか、または非置換である。

式（Ｉ）の化介物の一層好ましい１群は、式（Ｉａａ）
５ａａ 〔式中、Ｘは酸素または硫黄原子、 λ′は水素、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１
〜４個のアルコキシ、炭素原子１〜４個のアルキルチオ
、炭素原子１〜４個のアルキルスルホニル、原子番号９
〜３５のハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは
ヒドロキシ、 Ｒｌａａは炭素原千生なくとも２個以上のアルキレン基
であって、所望により置換されることもある３−アミ／
−２−オキシプロポキシアリール、３−アミノ−２−オ
キシプロポキシアリールオキシまたは３−アリールオキ
シ−２−オキシプロピルアミ７部分によって置換され、
その際式（Ｉａａ）のカルボニルオキシ部が酸素または
窒素原子から少なくとも炭素原子２個により隔てられた
アルキレン基、 Ｒ２ａａ　は前記のＢ、ａａの意義と同意義であり、ま
たは炭素原子１〜１２個のアルキル、ヒドロキシ部がカ
ルボニルオキシ部分から少なくとも炭素原子２個により
隔てられている炭素原子２〜１２個のヒドロキシアルキ
ル、アルコキシ部がカルボニルオキシ部分から少なくと
も炭素原子２個により隔てられている炭素原子３〜１２
個のアルコキシアルキル、２重結合がカルボニルオキシ
部分から少なくとも１個の２重結合に関与していない炭
素原子により隔てられている炭素原子３〜６個のアルケ
ニル、３重結合がカルボニルオキシ部分から少なくとも
１個の３重結合に関与していない炭素原子により隔てら
れている炭素原子３〜６個のアルキニル、炭素原子３〜
７個のシクロアルキル、炭素原子４〜８個のシクロアル
キルアルキル、ヒドロキシアルコキシ部がカルボニルオ
キシ部分から少な（とも炭素原子２個により隔てられて
おり、またヒドロキシ部がアルコキシ部の酸素原子から
少なくとも炭素原子２個により隔てられている炭素原子
４〜８個のヒドロキシアルコキシアルキル、炭素原子７
〜１０個のフェニルまたはフェニルアルキルであって、
所望によりフェニル環が炭素原子１〜４個のアルキル、
炭素原子１〜４個のアルコキシまたは原子番号９〜３５
のハロゲンで単置換またはそれぞれ独立して二置換され
たもの、窒素原子がカルボニルオキシ部分から少なくと
も炭素原子２個により隔てられている炭素原子２〜６個
のアミノアルキルであって、そのアミ／部が所望により
炭素原子１〜４個のアルキル、フェニル、炭素原子７〜
１０個のフェニルアルキル、またはフェニル環が炭素原
子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ
または原子番号９〜３５のハロゲンで単置換またはそれ
ぞれ独立して二置換されているフェニルまたは炭素原子
７〜１０個のフェニルアルキルによって単置換またはそ
れぞれ独立して二置換されているもの、 Ｒ３ａ嘔よび艮、３３は、それぞれ独立して水素、炭素
原子１〜６個のアルキルまたはシアノ、λ５ａａは水素
、炭素原子１〜６個のアルキル、２重結合が窒素原子か
ら少なくとも１個の２重結合に関与していない炭素原子
により隔てられている炭素原子３〜６個のアルケニル、
３重結合が窒素原子から少くとも１個の３重結合に関与
していない炭素原子により隔てられている炭素原子３〜
６個のアルキニル、炭素原子３〜７個のシクロアルキル
、炭素原子４〜８個のシクロアルキルアルキル、ヒドロ
キシ部が窒素原子から少なくとも炭素原子２個により隔
てられている炭素原子２〜６個のヒドロキシアルキル、
炭素原子２〜６個のアルコキシアルキル、または炭素原
子７〜９個のフェニルアルキルまたはその２重結合が窒
素原子から少なくとも１個の２重結合に関与しない炭素
原子により隔てられている炭素原子９〜１２個のフェニ
ルアルケニル（最後の２つの置換基は所望によりそのフ
ェニル環が、それぞれ独立して炭素原子１〜４個のアル
キル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、原子番号９〜３
５のハロゲンまたはヒドロキシで単置換または二または
三置換されている）を意味する〕 で示される化合物である。

Ｘは酸素の方が好ましい。Ｋ′は好ましくは水素または
ハロゲン、特に塩素である。１．４−ジヒドロピリジニ
ル基は、好ましくは式（Ｉａａ）の複素環の４位に結合
する。λ′が水素でない場合は、１．４−ジヒドロピリ
ジニル基は好ましくは５位または７位に結合する。

町−３は好ましくは水素である。水素でない場合は、Ｒ
５ａａは好ましくはアルキル、シクロアルキルアルキル
、所望により置換されたフェニルアルキルまたはアルコ
キシアルキルであって、好ましくはアルキルまたはアル
コキシアルキル、特にアルキルである。

Ｒ３ａａおよびに４Ｒａのうちの１つは好ましくはアル
キルで、他方はシアノまたはアルキル、特にアルキルで
ある。

ＲｌａａおよびＶＬ２ａａは互いに異なるものが好まし
い。ＢｌａａまたはＲ２ａａのうちの１つは好ましくは
アルキルである。

Ｒ５ａａがアルキルの場合、Ｒ５ａａ　は窒素原子に隣
接している炭素原子の位置で分備することが好ましい、
）Ｒ５ａａがアルコキシアルキルの場合は、そのアルコ
キシ部が１．４−ジヒドロピリジニル部分の窒素原子か
ら少なくとも炭素原子２個により隔てられていることが
好ましい。

炭素原子１〜１２個のアルキルは、好ましくは炭素原子
数１〜６個であり、特に炭素原子数１〜４個、とりわけ
メチル、エチルまたはイソプロピルである。炭素原子１
〜６個のアルキルは、好ましくは炭素原子数１〜４個で
あり、特に１〜３個、とりわけメチルまたはインプロピ
ルである。炭素原子１〜４個のアルキルがフェニル環ま
たはアミノの置換基である場合は、１または２個の炭素
原子数が好ましく、特にメチルが好ましい。炭素原子１
〜４個のアルコキシがフェニル環の置換基である場合は
、１または２個の炭素原子数が好ましく、特にメトキシ
が好ましい。原子番号９〜３５のハロゲンがフェニル環
の置換基である場合は、塩素または臭素が好ましく、特
に塩素が好ましい。

７　／Ｌ／ケニルおよび／またはアルキニルは３個の炭
素原子数が好ましい。シクロアルキルおよび／またはシ
クロアルキルアルキルのシクロアルキル部分は好ましく
は３．５または６個の炭素原子数であり、特に５または
６個の原子数である。

炭素原子７〜９個または炭素原子７〜１０個のシクロア
ルキルアルキルおよび／またはフェニルアルキルのアル
キレン部分は好ましくは１〜２個の炭素原子数であり、
特にメチレンである。

フェニルアルケニルのアルケニレン部分は好ましくは炭
素原子数３個である。

炭素原子２〜６個のヒドロキシアルキルおよび／または
炭素原子２〜６個のアルコキシアルキルおよび／または
ヒドロキシアルコキシアルキルおよび／または所望によ
り置換されたアミノアルキルのアルキレン部分は、好ま
しくは２または３個の炭素原子数であり、特に２個の炭
素原子数である。

炭素原子２〜１２個のヒドロキシアルキルのアルキレン
部は好ましくは２〜６個の炭素原子数であり、特に２ま
たは３個であり、とりわけ２個の炭素原子数である。炭
素原子３〜１２個および／または炭素原子２〜６個のア
ルコキシアルキルは好ましくは３〜６個の炭素原子数で
あり、特に３個である。

ヒドロキシアルキルおよび／またはヒドロキシアルコキ
シアルキルのヒドロキシ部および／またはアミノアルキ
ルのアミ７部は、好ましくは遠位、末端炭素原子に結合
している。炭素原子２〜１２のヒドロキシアルキルは好
ましくは炭素原子数２〜６個、特に２個である。ヒドロ
キシアルコキシアルキルのアルコキシ部は好ましくは２
個の炭素原子数である。アルコキシアルキルのアルコキ
シ部は好ましくは１または２個の炭素原子数であり、特
にメトキシである。

β−ブロッカー部分のアリール部以外のフェニル環か置
換基中にある場合、これは非置換の方が好ましい。もし
置換されている場合は、単置換であることが好ましく、
パラ位であることが好ましい。もし二置換である場合は
、オルトおよびパラ位置換であることが好ましい。もし
三置換である場合は、メタ、メタおよびパラ位置換であ
ることが好ましい。そのようなフェニル環置換の置換基
としてはアルコキシおよび／またはハロゲンが好ましい
。そのようなフェニル環が多置換である場合は、置換基
はいずれも同じであることが好ましい。

アミノアルキルのアミノ部は好ましくは置換さし、特に
二置換が好ましい。アミノアルキルのアミ７部の好まし
い置換基はアルキルおよび／または所望により置換され
たフェニルアルキルである。

好ましくは、アミ／アルキルのアミ７部はアルキルおよ
び／または所望により置換されたフェニルアルキルによ
って二置換される。

５′およびＢｌａの炭化水素部分およびＲｌａａのアル
キレン部は好ましくは炭素原子数が２〜１４個であり、
特に８〜１２個であり、とりわけ１０個である。それら
は直鎖であることが好ましい。

式（Ｉ）の化合物の一層好ましい群は、式（Ｉｆｉ）：
〔式中、艮。Ｓは炭素原子１〜６個のアルキル、Ａはカ
ルボニル部がＲｌｓから少なくとも炭素原子２個により
隔てられている炭素原子２〜６個のアルキレン、 （ここで、ｍはＯまたは１、 へは水素またはシアノ、また ｙＬ：は炭素原子１〜７個のアルキルを意味する）（こ
こで、艮、および艮、は前記と同意義である）で示され
る基を意味する〕 で示される化合物である。　　□ Ｒ２ｓ　は好ましくは炭素原子数が１〜４個であり、特
にメチルまたはイソプロピルである。

ｍは好ましくは１である。艮、は好ましくはシアノであ
る。Ｒ、Ｓは好ましくは炭素原子数が３〜７であり、好
ましくはα位で分備しており、特にイソプロピルまたは
第３級ブチルであり、特に第３級ブチルである。

Ｂ１Ｈは好ましくはｂ）の基である。

Ａは好ましくは炭素原子数が２〜１４個であり、特に８
〜１２個、とりわけ１０個の炭素原子数である。好まし
くは、これは直鎖である。

この発明の化合物は、β−ブロッカー部分、またはその
前駆体の代わりに好適な反応基を有する対応する４−ア
リール−１，４−ジヒドロピリジン−３−および／また
は５−カルボン酸エステル誘導体を対応する反応性β−
ブロッカ−１またはその前駆体と縮合させることを含む
方法によって得ることができる。

特に、式（Ｉ）の化合物は、対応する式（■）＝（式中
、勲Ｒ３、ｙＬ４およびへは前記と同意義、Ｚは反応性
基、 ２′は反応性基または前記−０Ｒ２の意義と同意義を意
味する） で示される化合物、またはその前駆体と、対応する反応
性β−ブロッカ−１またはその前駆体とを縮合させるこ
とを含む方法によって得ることができる。

この発明の方法は、既知の方法と同様の態様により実施
することができる。

縮合は、例えば約８０〜約１２０℃のように上昇した温
度で行なわれる。反応はジメチルホルムアミドまたはジ
オキサン等の溶媒中で、または溶融によって好適に行な
われる。

多くの縮合方法のうち最も好適な方法の選択は、例えば
置換基に０およびＲ２の性質等によって、当然具なるこ
とは言うまでもない。

方法の一例は、例えばエステル化で行なわれる。

反応性基〔例えば式（ＩＩ）の２またはｚ’）はｌＨ−
イミダゾール−１−イルが都合がよい。

反応性β−ブロッカ−がフェノール性ヒドロキシ置換基
を有する場合、そのエステル化は、例えば式（Ｉ［）の
化合物の反応基２またはＺ′が都合よく例えば−〇−Ａ
ａ−Ｚ”（ここでＡａはアルキレン、ｉりは塩素、臭素
またはＲｚ−５Ｏ□−〇−基（Ｒ，はフェニル、トリル
または低級アルキル、好ましくはメチル〕なる基である
式（ＩＩ）の化合物によって実施できる。ＺＩ／は好ま
しくはメシルオキシである。反応性β−ブロッカ−はア
ルカリ金属塩の形が好ましい。

〇− ルである化合物を製造するのに好適なもう１つの縮合方
法の別法は、式（Ｉ［）の化合物のＺまたはＺ′基が、
例えば−〇−ＡＨＺ／／／　（ここでＡａは前記と同意
義、２”は第１級アミノ）なる基である式（ＩＩ）の化
合物を、式Ｒ２ＣＨ２０−アリール（ここでＲｚは第１
級アミンと反応して２−アミノ−１−ヒドロキシエチル
基を生成し得る基）で示される化合物とあってＬが塩素
、臭素またはＲｙ　Ｓ　Ｏ□〇−基（ここでｙＬｙはフ
ェニル、トリルまたは低級アルキル）である基である。

Ｌは特に塩素である。Ｒ２は好まＣ） 出発物質の前駆体は、例えば強力な反応基が保護された
形で存在している化合物等である。強力な反応基、例え
ばヒドロキシまたは第１級または第２級アミノが存在し
ている場合、縮合はそのような基を、例えばフェノール
性ヒドロキシをベンジルオキシ基の形で、脂肪族ヒドロ
キシをテトラヒドロピラニルオキシ基の形で、またはア
ミノをアシルアミノまたはフタルイミド基の形で保護し
たもので行ない、その後、存在している保護基を所望の
置換基に、例えばベンジルオキシを水素分解的にヒドロ
キシへ、テトラヒドロピラニルオキシを酸加水分解によ
ってヒドロキシへ、また保護アミノを酸加水分解または
ヒドラジン加水分解によって脱保護アミノへと、所望の
置換基へ変換することによって実施することができる。

β−ブロリジン基の形、例えば対応するフェニルオキサ
ゾリジンとして保護することができる。次いで脱保護は
酸加水分解によって、好まし〈実施できる。

この発明の化合物は、反応混合物から分離し、既知の方
法と同様の態様によって精製することができる。

この発明の化合物は遊離形態または好適な場合は塩の形
態で存在できる。遊離形態は通常の方法で酸塩に変換で
き、またその逆の場合も同様である。酸付加塩の生成に
好適な酸には、塩酸、マロン酸、Ｐ−トルエンスルホン
酸およびメタンスルホン酸が包含される。

１．４−ジヒドロピリジニル部分の２位および６位およ
び／または３位および５位にある置換基が異なる場合、
４位の炭素原子は非対称に置換される。オキシ基を有す
るβ−ブロッカ−の炭素原子も非対称に置換される。こ
のように、この発明の対応する化合物ではラセミ体また
はジアステレオ異性体の個々の鏡像異性体の形態が存在
できる。

独立した光学異性体の形態は通常の方法、例えば対応す
る光学活性の出発物質を使用するか、または例えば分別
結晶等の光学的分割によって得ることができる。

出発物質として使用する化合物は通常の方法によって人
手することができる。

出発物質の製造について記載がない場合は、既知である
か、または従来法または本明細書に記載の方法と同様の
方法で製造することができる。

〔実施例〕

下記の実施例において、温度はすべて未補正値である。

実施例１ （−）１−（４Ｒ）−４−（２，１，３−ベンズオキサ
ジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−イソ
プロポキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジ
ンカルボン酸−１０−〔（２Ｓ）−３−（２−シアノ−
１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ
プロピルアミノコデシルエステル （→−（４Ｒ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジア
ゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロ
ポキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカ
ルボン酸−（１０−アミノデシル）エステル１゜９ｙお
よび（−１−１−（Ｓ）−４−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル０．
４ｙ−を塩化メチレン３０ｍ１’に溶解し、この溶液を
減圧下に蒸発し、残渣を７０℃で１０分間加熱する。生
成物を、塩化メチレン−メタノール（ＮＨ飽和）（１９
：１）を溶離液としシリカゲルを用いるクロマトグラフ
ィーに掛ける。

標記化合物を得る〔無定形（泡状）；〔α）２ｂＯ＝＋
１４°　；〔α）２０＝＋２０’　、　ｃ＝０．８ｙ／
ｄｉ（エタノール溶液）〕。

出発物質として使用したエポキシドは下記の如くして入
手する。

ａ）ジメチルホルムアミドに溶解した（Ｓ）−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール８０
ｙを水酸化カリウムと０℃で反応し、次いで臭化ベンジ
ルと併反応する。（Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランが得られる〔
透明な油；〔α〕２０＝＋９．６°、０２２％（メタノ
ール溶媒）〕。

ｂ）上記の生成物９３．３９の塩酸水溶液およびアセト
ンを２時間還流して反応させ、（Ｒ）−３−ベンジルオ
キシプロパン−１，２−ジオールを得る〔無色の油；〔
α〕２０＝−１，２°、０２２％（メタノール溶媒）〕
。

Ｃ）上記の生成物１１Ｈｙのピリジン溶液に、ｐ−）ル
エンスルホン酸クロリド１２６．５ｐのベンゼン溶液を
０℃で滴下して反応させ、この混合物を室温で７２時間
攪拌する。（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−トシルオ
キシ−２−プロパツールが得られる〔油；〔α〕２０＝
＋８．３°、Ｃ＝２％（メタノール溶媒）〕。

ｄ）４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
シアミド４１．５１；’を水素化ナトリウムで対応する
ナトリウム塩とし、この塩を）で得られた生成物８７．
８ｙとジメチルホルムアミド中で反応させる。この混合
物を油浴温度１００℃で４０時間攪拌する。処理後、シ
リカゲルによるクロマトグラフィー情製によって（ｓ）
−ａ−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドを得る
〔Ｍ、Ｐ、１１５〜１１７℃；〔α〕２０＝−１，５、
ｃ＝２％（メタノール溶媒）〕。

ｅ）上記の生成物６２．２ｙをメタノール中１０％パラ
ジウム炭素で６時間水素化する。（Ｓ）−４−（２，３
−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−
カルボキシアミドが得られる〔Ｍ、Ｐ、１Ｈ３〜１Ｈ５
℃；〔α］’：Ｏ＝＋６．１５、ｃ＝２％（メタノール
溶媒）〕。

ｆ）上記の生成物３６．６５ｙをピリジンに溶解し、Ｐ
−トルエンスルホン酸クロリドのピリジン溶液と一１５
℃〜−５℃で１時間反応させ、混合物を０℃で３時間攪
拌する。（ＩＬ）−４−（２−ヒドロキシ−３−トシル
オキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
シアミドが得られる（Ｍ、？、１６２〜１６８℃；〔α
）２０＝−１３，５°、ｃ＝２％（メタノール溶媒）〕
。

ｇ）上記の生成物４４．２ｙのメタノール／テトラヒド
ロフラン（１：１）溶液にナトリウム２．７６２のメタ
ノール溶液を０℃で１１ｙ２時間で滴下して加え、１時
間攪拌する。（Ｓ）−４−（２，３−エポキシプロポキ
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドが得ら
れる（Ｍ、Ｐ、１２５〜１３５℃；〔α］２０＝＋２６
°、０２２％（メタノール溶媒）〕。

ｈ）上記の生成物７．９／；ｌをジオキサンおよびピリ
ジン中に懸濁し、これにトリフルオロ酢酸無水物７．８
　ｍｅのジオキサン溶液を１０℃で１時間で加え、この
混合物を更に１時間攪拌する。（Ｓ）−４−（２，３−
工、ポキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボニトリルが得られる（Ｍ、Ｐ。

１２３〜１２５℃；〔α］２０＝＋４０．Ｏ°、ｃ＝１
％（メタノール溶媒）〕。

実施例２ （→−（４Ｓ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジア
ゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−インプロ
ポキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカ
ルボン酸−１０−〔（２５）−３−（２−シアノ−１Ｈ
−インドール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノコデシルエステル 実施例１と同様の方法により、対応する（→−（４５）
−１０−アミノデシルエステルから標記化ノール溶媒）
〕。

実施例３ （４Ｓ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール
−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボ
ニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸−８
−（４−〔（２ＲＳ，５５）−３−第３級ブチル−２−
フェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ］−１Ｈ−
インドール−２−イルカルボニルアミノ）オクチルエス
テル （−））−（Ｒ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジ
アゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２，６−ジメ
チル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル１．９ｙ
および４−〔（２Ｒ５，５５）−３−第３級ブチル−２
−フェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ］−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸−（８−ヒドロキシオク
チル）アミド２．６２をジオキサン５−中１２０℃で２
０時間加熱する。次いでジオキサンを留去し、混合物を
１２０℃で更に５時間加熱する。生成物を、塩化メチレ
ン／エタノール（４９：１）を溶離液としシリカゲルを
用いるクロマトグラフィーに掛ける。標記化合物が得ら
れる〔無定形；Ｒｆ＝０．４（シリカゲル・プレート、
塩化メチレン−エタノール１９：１　）〕。

出発物質として用いる８−ヒドロキシオクチルアミド−
オキサゾリジン〔酸性マロン酸塩のＭ。

Ｐ、１３９〜１４１℃（分解）〕は、下記の反応式に従
って得あれる。

１、ＨＯ（ＣＩ−（２）ｓ（Ｘ（−ＨＯ（ＣＪ（２）ｓ
Ｏ５Ｏ２Ｍｅ　−ン 実施例４ （４Ｒ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール
−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボ
ニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸−８
−（４−〔（２Ｒ３，５５）−３−第３級ブチル−２−
フェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ〕−１Ｈ−
インドール−２−イルカルボニルアミノ）オクチルエス
テル 実施例３と同様の方法により、対応する（→−（Ｓ）−
イミダゾリドから標記化合物を得る。

実施例５ （＋）−（４Ｓ　）−４−［２，１，３−ベンズオキサ
ジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メト
キシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカル
ボン酸−８−（４−〔（２５）−３−第３級ブチルアミ
ノ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−１Ｈ−インドール−
２−イルカルボニルアミノ）オクチルエステル （脱保護反応） 実施例３の標題化合物２．３ｙを酢酸１２ｒＩＴｌおよ
び水１２ｍｅ中で６０℃で２０分間加熱する。次いで、
冷凍下に濃厚水酸化ナトリウム溶液を滴下して加えるこ
とにより溶液をアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を蒸発乾固し、残渣を塩化メチレン−エタノール（アン
モニア飽和）　（９３ニア）を溶離液としシリカゲルを
用いるクロマトグラフィーに掛ける。標記化合物が得ら
れる〔無定形；〔α］　　　＝＋１９°、〔α］２０　
＝＋２８、Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　５４６ｃ
＝１．０ｙ／ｄｌ！　（エタノール溶媒）〕。

実施例６ （→−（４Ｒ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジア
ゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン
酸−８−（４−〔（２８）−３−第３級ブチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ〕−１Ｈ−インドール−２−
イルカルボニルアミノ）オクチルエステル （脱保護反応） 実施例５と同様の方法により、実施例４の標題化合物か
ら出発して標記化合物を得る。無定形；［α）２０＝−
２２°、（α）２０＝−３１、ｃ＝Ｄ　　　　　　　　
　５４６ １．１ｙ／ｉ　　（エタノール溶媒）。

実施例７ （−１−）−（４Ｒ）−４−（２，１，３−ベンズオキ
サジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−イ
ンプロポキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリ
ジンカルボン酸−２−［３−シアノ−４−〔（２Ｓ　）
−３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポジ〕
−フェノキシ］エチルエステル水素化ナトリウム（５０
％Ｗ／Ｖ油中）０．５２２をジメチルホルムアミド３０
−に懸濁した液に（→−（Ｓ）−２−（３−第３級ブチ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−５−ヒドロキ
シベンゾニトリル塩酸塩１．５ｙを加え、混合物を５０
℃で１時間攪拌する。次いで（→−（４Ｒ）−４−（２
，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１，
４−ジヒドロ−５−インプロポキシカルボニル−２，６
−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）エステル２．４２のジメチルホ
ルムアミド２〇−溶液をこれに加え、溶液を８０℃で２
０時間攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発後、氷水を加え、
溶液をエーテルで抽出する。エーテル溶液を乾燥し、減
圧下に濃縮し、残渣を、メチレンクロリド−メタノール
（アンモニア飽和）（１９：１）を溶離液として用いる
クロマトグラフィーに掛ける。生成物は無定形（泡クロ
ロホルム、ｃ＝１ｙ／ｄｌりである。

実施例８ （→−（４Ｓ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジア
ゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−インプロ
ポキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカ
ルボン酸−２−（３−シアノ−４−〔（２５）−３−第
３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−フェ
ノキシ）エチルエステル実施例７と同様の方法で、対応
する（→−（４Ｓ）−メジラードから出発し、標記化合
物を得る。（無定形）；〔α〕２０＝−０２０−−〇、
３５；（α〕−４２、 （Ｃ＝１ｙ／ｄｌ、クロロホルム溶媒）。

下記の式（１）の化合物を同様の方法によって得る。

この発明の化合物は薬理学的な活性を有するので有用で
ある。

これらはカルシウム拮抗薬およびアドレナリン作動性神
経β−受容体遮断薬としての両面の作用を有している。

　　− これらの化合物は典型的なカルシウム拮抗薬の効果を示
す。それらは標準的な試験で血管拡張作用および血圧降
下作用によって証明される顕著な筋弛緩効果、特に平滑
筋に対する筋弛緩効果を表わす。例えば麻酔ネコおよび
家兎でトレーサー・ミクロスフェアを用いる試験〔試験
方法は、Ｒ，Ｐ。

ホツフら、ベーシック・リサーチ・オブ・カルジオロジ
ー（Ｂａ５ｉｃ　Ｒｅｓ、Ｃａｒｄｉｏｌ　）　、　７
５巻（１９８０年）、７４７〜７５６頁、および７６巻
（１９８１年）、６３０〜６３８頁；艮。Ｐ、ホッフら
、ザ・ジャーナル・オブ・カルジオパスキュ５−Ｃ７７
−？：ｌ　ロジー（Ｊ、Ｃ：ａｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐｌｌ　ａ　ｒｍ　、　）、４巻（１９８２年）、３５
２〜３６２頁；　Ｒ，Ｐ、ホッフ、ブリティッシュ・ジ
ャーナル・オブー７７−７：１０ジー（Ｂｒ、Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、）、８５巻（１９８５年）、７５〜
８７頁、珍魚〕において、約０．１〜約１η／に９の静
脈内投与により、冠血管拡張、骨格筋血流の増加および
血圧の下降が観察される。

また、麻酔ラットの試験で約０．１〜約１■／匂の静脈
内投与により血圧の下降が観察される。このよう≦こ、
下記の化合物は下表に示す投与量で効果的な血圧降下活
性を示す。

この試験方法は下記の如く行なう 雌性ウィスター系ラットを、チオパルビタール１４０η
／即で麻酔し、気管にカニユーレを挿入し、動物は平常
空気を呼吸させる。大腿動脈にカニユーレを装着して、
血圧および心拍数をステーザム社（Ｓｔａｔｈａｍ）製
電気血圧計で観血的に記録し、薬物は全量１ｄとなるよ
う大腿静脈から１５分間で注入する。体温は３６℃に維
持する。開始時、約１時間の安定期間を置いた後、この
状態で血圧および心拍数をなお６時間以上安定に保ち、
これらのパラメーターに対する薬物の効果をモニターす
る。

これらの化合物は、標準的なカルシウム拮抗薬よりも長
時間作用し、従ってこれらは、例えば１日１回投与に適
している。即ち、実施例１２および１４の化合物の活性
は少なくとも６時間持続する。

従って、これらの化合物はカルシウム拮抗薬として、 一冠不全、例えば狭心症、 −その他の血管障害、例えば下肢の間欠性波付および例
えば胆管、コーリツク（ｃｈｏｌｉｃ）　　等の痙糟、 一高血圧 の予防および処置に適用される。

またこれらの化合物は、標準的試験によって示されるよ
うにβ−アドレノセプター遮断作用を有する。モルモッ
ト左心室から調製した膜における３＋　（１２５Ｉ）　
　−ヨードシアノピンドロールによる結合試験（Ｄ、ホ
イアーら、（ナウニン・シュミーデベルグス・アルヒフ
・フユール・ファルマコロギ−（Ｎａｕｎｙｎ−５ｃｈ
ｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、）、３１Ｈ巻（１９８２年）、
３１９〜３２９頁）の方法〕で、約３×１０−９Ｍ〜約
１０　　’Ｍの浴濃度で、試験化合物のβ−受容体親和
性を表わす放射性リガンドの置換が観察される。

また、例えば覚醒家兎にβ−アドレノセプターアゴニス
トであるイソプレナリンを約０．３■／Ｋｔｉ〜約３．
０η／ＫＩｉ静脈内注射することによって生じる心拍数
増加を抑制するこれらの化合物の活性によって、生体内
（イン・ビボ）における対応する活性が観察される。

従って、これらの化合物はβ−受容体遮断薬として、狭
心症等の冠疾患、交感神経性過興奮に伴なう例えば神経
性心臓徴候等の症状、心筋梗塞、高血圧等の予防および
治療および片頭痛、緑内症および甲状腺中毒症の処置が
適応となる。それらの抗不整脈効果の点から、それらは
上室性頻拍等の心拍律動障害の処置に抗不整脈薬として
適用される。

従って、これらの化合物はカルシウム拮抗薬とβ−受容
体遮断薬との両面の活性を有することが判る。カルシウ
ム拮抗作用活性は１，４−ジヒドロピリジニル構成部分
に由来しており、β−受容体遮断活性はβ−ブロッカ−
構成部分に由来している。１分子内に両成分を組合わせ
ることによって、両店性成分の生物学的利用能、代謝お
よび持続性が調和され、そのため画成分間の差異を減少
させφることができ、またカルシウム拮抗薬に共通して
見られる頻拍等の副作用がβ−遮断要素によって抑制さ
れるという利点がある。

意外なことに、２つの活性成分を組合わせても、双方の
独立した要素の薬理学的活性はそのまま保持される。

１日分の投与量としては約０，３■〜約５０■が指示さ
れ、例えば経口で、化合物の約０゜１ｒｎ９〜約２５１
ｎ９の分割投与または徐放性剤形で好適に投与される。

化合物のうち、β−ブロッカー部分にオキシ基を保有す
る炭素原子を有する光学活性形態では、（Ｓ）−配位は
対応する（Ｒ）−鏡像異性体より薬理学的に一層活性が
高い。

化合物の好ましい適用は冠疾患および高血圧であって、
特に高血圧が好ましい。

好ましいのは実施例１．２．５．６および１２の標題化
合物であり、特に好ましいものは実施例１．２および１
２の化合物である。

この発明の化合物は遊離形態で投与することができ、ま
たは好適な場合は製薬上許容し得る塩、好ましくは酸付
加塩の形態で投与できる。そのような塩は、遊離形態と
同程度の活性水準を有し、通常の方法で容易に製造され
る。またこの発明は、この発明の化合物を遊離形態また
は製薬上許容し得る塩の形で含有し、これに担体または
希釈剤を加えた医薬組成物を提供する。そのような組成
物は例えば舌下投与に好適な、例えばカプセルの形態と
することもでき、または錠剤の形態とすることもできる
。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）カルボン酸エステル基の少なくとも１つがさらに
   β−ブロッカー部分によって置換された４−アリール−
   １，４−ジヒドロピリジン−３−および／または５−カ
   ルボン酸エステル誘導体であり、但し、式（Ｙ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｙ） 〔式中、Ｙはニトロ、 Ｒ＿１＿ｙは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルまた
   は２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル、Ｒ＿２＿
   ｙは炭素原子１〜１０個のアルキル、Ａ＿ｙは所望によ
   り酸素原子によって鎖が中断された炭素原子１〜１０個
   のアルキレンであるか、または Ｙは水素、ニトロまたはトリフルオロメチル、ｋ＿１＿
   ｙは、所望によりフェニル環に、置換基としてハロゲン
   、低級アルキル、アリル、低級アルコキシ−低級アルキ
   ル、アリルオキシ、シアノまたはエチニルを有する２−
   ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル、または２−ヒド
   ロキシ−３−インドリルオキシプロピル、 Ｒ＿２＿ｙは低級アルキル、 Ａ＿ｙは−ＣＨ＿２ＣＲ＾ｙＲ＾ｙ′（ここでＲ＾ｙお
   よびＲ＾ｙ′はそれぞれ独立して水素またはメチル） を意味する〕 で示される化合物を除いた誘導体の製造方法であって、 β−ブロッカー部分、またはその前駆体の代わりに好適
   な反応基を有する対応する４−アリール−１，４−ジヒ
   ドロピリジン−３−および／または５−カルボン酸エス
   テル誘導体を、対応する反応性β−ブロッカー、または
   その誘導体と縮合させ、得られた化合物を遊離形態また
   は、好適な場合には塩の形で回収することを含む製造方
   法。
2. （２）カルボン酸エステル基の少なくとも１つがさらに
   β−ブロッカー部分によって置換された４−アリール−
   １，４−ジヒドロピリジン−３−および／または５−カ
   ルボン酸エステル誘導体〔但し、特許請求の範囲第１項
   記載の式（Ｙ）に定義した化合物を除く〕の遊離形態ま
   たは好適な場合には塩。
3. （３）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは所望により置換基を有するアリール、Ｒ＿
   １は４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
   −ジカルボン酸エステルの分野で普通に見られる基であ
   って、さらにβ−ブロッカー部分により置換された基、 Ｒ＿２は４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン−３
   ，５−ジカルボン酸エステルの分野で普通に見られる基
   、または前記Ｒ＿１に示した意義と同意義を有する基、 Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は、それぞれ独立して４−
   アリール−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
   ボン酸エステルの分野で普通に見られる基を意味する） で示される化合物〔但し、特許請求の範囲第１項に記載
   の式（Ｙ）に定義した化合物を除く〕の遊離形態または
   好適な場合には塩。
4. （４）特許請求の範囲の第１項記載の化合物を遊離形態
   または適当な場合には製薬上許容し得る形の塩で含有し
   、医薬用担体または希釈剤をこれに加えた医薬組成物。
5. （５）特許請求の範囲第２項記載の化合物の遊離形また
   は好適な場合には製薬上許容し得る塩の形の治療上有効
   量を、処置を必要とする動物に投与することから成る狭
   心症のような冠不全および冠疾患、例えば下肢における
   その他の血管障害、高血圧、交感神経性過興奮に伴なう
   症状、心筋梗塞、片頭痛、緑内症、甲状腺中毒症または
   心拍律動障害の予防または処置方法。
6. （６）（＋）−（４Ｓ）−４−（２，１，３−ベンズオ
   キサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−
   メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジン
   カルボン酸−（１０−アミノデシル）エステル、および （−）−（４Ｒ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジ
   アゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキ
   シカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボ
   ン酸−（１０−アミノデシル）エステルから選ばれる化
   合物。
7. （７）４−〔（２Ｓ）−３−第３級ブチルアミノ−２−
   ヒドロキシプロポキシ〕−２−シアノ−７−（１０−ヒ
   ドロキシデシル）−１Ｈ−インドール、４−〔（２Ｓ）
   −３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ
   〕−５−ヒドロキシベンゾニトリル、 ２−〔（２Ｓ）−３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−５−（１０−ヒドロキシデシル）ベ
   ンゾニトリル、 ２−〔（２Ｓ）−３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−５−（３−ヒドロキシプロピル）ベ
   ンゾニトリル、 ４−〔（２Ｓ）−３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−７−（１０−ヒドロキシデシル）−
   １Ｈ−インドール、 ４−〔（２Ｓ）−３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−２−シアノ−７−（３−ヒドロキシ
   プロピル）−１Ｈ−インドール、１６−｛４−〔（２Ｓ
   ）−３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
   シ〕フェノキシ｝ヘキサデカノール、 ４−〔（２Ｓ）−３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
   −（８−ヒドロキシオクチル）アミド、 ２−〔（２Ｓ）−３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−５−（２−ヒドロキシエチル）ベン
   ゾニトリル、 ４−〔（２Ｓ）−３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
   −（８−ヒドロキシオクチル）アミド から選ばれる化合物。
8. （８）４−〔（２ＲＳ，５Ｓ）−３−第３級ブチル−２
   −フェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ〕−１Ｈ
   −インドール−２−カルボン酸−（８−ヒドロキシオク
   チル）アミド、 ４−〔（２ＲＳ，５Ｓ）−３−第３級ブチル−２−フェ
   ニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ〕−２−シアノ
   −７−（１０−ヒドロキシデシル）−１Ｈ−インドール
   、 ４−〔（２ＲＳ，５Ｓ）−３−第３級ブチル−２−フェ
   ニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ〕−５−（１０
   −ヒドロキシデシル）ベンゾニトリル、２−〔（２ＲＳ
   ，５Ｓ）−３−第３級ブチル−２−フェニルオキサゾリ
   ジン−５−イルメトキシ〕−５−（１０−ヒドロキシデ
   シル）ベンゾニトリル、２−〔（２ＲＳ，５Ｓ）−３−
   第３級ブチル−２−フェニルオキサゾリジン−５−イル
   メトキシ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾニ
   トリル、４−〔（２ＲＳ，５Ｓ）−３−第３級ブチル−
   ２−フェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ〕−７
   −（１０−ヒドロキシデシル）−１Ｈ−インドール、 ４−〔（２ＲＳ，５Ｓ）−３−第３級ブチル−２−フェ
   ニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ〕−２−シアノ
   −７−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール
   、 ４−〔（２ＲＳ，５Ｓ）−３−第３級ブチル−２−フェ
   ニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ〕−１−（１６
   −ヒドロキシヘキサデシル）ベンゾール ２−〔（２ＲＳ，５Ｓ）−３−第３級ブチル−２−フェ
   ニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ〕−５−（２−
   ヒドロキシエチル）−ベンゾニトリル、５−ヒドロキシ
   −２−〔（２ＲＳ，５Ｓ）−３−第３級ブチル−２−フ
   ェニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ〕ベンゾニト
   リル、 ４−〔（２ＲＳ，５Ｓ）−３−第３級ブチル−２−フェ
   ニルオキサゾリジン−５−イルメトキシ〕−１Ｈ−イン
   ドール−６−カルボン酸−（８−ヒドロキシオクチル）
   アミド から選ばれる化合物。