JPS60109571A - ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビタミンＢ、その他の医薬の原料となる４−ア
ミノ−２−メチルピリミジンを安価な原料を用い、１反
応工程により収率よく製造する方法に関するものである
。

４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法でこれま
でに知られているものとしては、シアノ酢酸エステルか
ら導いた２−工二トキシカルボニミドイル酢酸エステル
又はギ酸エステルと酢酸エステルから導いた２−ホルミ
ル酢酸エステルのいずれかをアセトニトリルから導いた
アセトアミジンと反応させて４−アミノ−６−ヒドロキ
シ−２−が、前渚では反応工程が繁雑なうえに通算収率
が非常に低くなる欠点があり、また後者では原料が高価
なうえに収率が低い欠点を有している。

本発明者らは上記のような欠点のない４−アミノ−２−
メチルピリミジンの製造方法を見出すため鋭意研究を重
ねた結果、１．　ＯＯＯｋ！、／ｃｍ２以上の高圧の下
では、安価な基礎化学品であるアセトニトリルと同じく
安価に得られるホルムアミド、ホルムイミダート、ホル
ムアミジン及び１，３．５−トリアジンの中から選ばれ
る少なくとも１種とかられずか１反応工程によって、良
好な収率で目的の４−アミノ−２−メチルピリミジンを
取得できることを見出し、この知見に基いて本発明をな
すに至った。

本発明はホルムアミド、ホルムイミダート、ホルムアミ
ジン及び１，３．５−）リアジンの中から選ばれる化合
物の１棹、あるいはそれらのうちの複数のものの混合物
とアセトニトリルとを反応させることを特徴とする４−
アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法であって、こ
れらの反応は１．０００　ｋｇ／ａｎｔ２以上の圧力の
下で加熱してはじめて進行する。すなわち、常圧におい
てはいずれの反応も全く進行せず、１，０００　ｋｇ／
ｃＩｎ２に加圧するとわずかに進行が認めらｔＬる。経
済的な反応速度は２，０００ｋｇ／Ｃ１ｎ２以上に加圧
することによって達成される。

圧力の上限は特に存在しない。圧力が高いほど反応速Ｉ
Ｗは増大するが、２，０００　ｋｇ／（Ｍ２〜１２．　
ＯＯＯｋｇ／ｃＩｒＬ２の圧力範囲が技術的にもまた経
済的にも適当である。高圧力の発生手段としては、原料
混合物、あるいは原料混合物を内容積が外圧に応じて変
化し得るようなカプセルに封入したものを耐圧反応容器
に充てんした後にガス又は液状の高圧媒体を導入して直
接又は可動隔壁を介して加圧する方法、原料混合液を高
圧ポンプによって圧入する方法、原料液を低い温度で耐
圧反応容器に密封したのちに加熱して液の熱膨張によっ
て高圧を発生させるなど種々の方法がある。反応温度に
ついては５０℃以下では極端に反応が遅く、２００℃以
上では目的の４−アミノ−２−メチルピリミジンの変質
が起るので８０〜２００℃の温度範囲が適当である。反
応時間については圧力、温度、触媒量等に左右されるが
通常５〜１００時間で十分である。これらの反応は低級
アルコール、特にメタノールによって促進され、またア
ンモニアを添加すると４−アミノ−２−メチルピリミジ
ンの収率が向上する。したがって通常数モルチから等モ
ルのメタノール又はアンモニアあるいは両者を触媒とし
て同時に冷加する。またメタノールは反応溶媒の目的を
兼ねて多量に使用することもある。本反応においては反
応に不活性な溶媒の使用は自由である。

本反応においてホルムアミドは式（１）に従って反応す
るものと推定されるので、ホルムアミド１モルに対し３
モル前後のアセトニトリルを使用すればよいが厳密な最
適モル数は反応条件毎に実験−的に決定される。本反応
に使用されるホルムイミダ−１、は一般式１−１ｃ　（
ＮＨ）　ＯＲで表されるものであって、ｌ（は通常低級
アルキル基のものが知られており、その種類は問わない
。通常塩の形で供給されるので使用に先立ちアルカリで
中和して遊離塩基とするかあるいは他の原料や溶媒と混
合した後に計算燵のアルカリを加えて反応混合物中に遊
離塩基を発生させる。式（２）により反応するものとＮ
Ｈ□ 推定されるので、ホルムイミダ−１・に対し通常２倍モ
ル前後のアセトニトリルが使用される。ポルムアミジン
は通常塩の形で供給されるので前述のホルムイミダート
の場合と同様に中和して遊離塩基にして使用する。式（
３） で反応が進むと推定される。ホルムアミジンとアセトニ
トリルのモル比は１：２を中心としてＭｉｆ　ｆ＆に多
少変動する程度が普通である。１　＋　Ｊ　＋　５−ト
リアジンは通常シアン化アルカリ又はホルムイミダート
を原料として製造される。反応は（４）式で進むものと
推定される。

ＮＨ２ したがって１．３．５−トリアジンに対し約６倍モルの
アセトニトリルｅｆ用する。

本発明の結果、４−アミノ−２−メチルピリミジンがわ
ずか１反応工程により従来よ°りも遥かに安価に供給さ
れることになるので、このものを原料とする新な各種の
合成ルートを開発することが可能である。例えばこのも
の１才容易に４−アミノ−５−ハロゲノ−２−メチルピ
リミジンを経て、ビタミンＢ、を１１α造する際の中間
体である４−アミノ−５−シアノ−２−メチルピリミジ
ンに導くことができる。このことはビタミンＢｌの生産
費の低減に資するものと考えられる。

つぎに実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。

各実施例中に示す部は重量部を表す。収率を示すチは既
に本説明で述べた推定反応式（１７〜（４）に基く理論
収率であって、各式の第一項に示された原料化合物当り
のものである。なお各実施例で示す収率Ｖま必ずしも最
適反応条件による最高収率を意味するものではない。

実施例１゜ ホルムアミド１都、アセトニトリル２．７３　ＨＵＢ　
、メタノール１．４２　部、アンモニア０．０３８部（
モル化１　：　３　：　２　：　０．１　）をフッ素系
プラスチック（アフロン）製カプセルに溶封したものを
耐圧反応客器に充てんし、その容器にエチレングリコー
ル・水等量からなる圧媒体を所定の圧力に達するまで圧
入し、つぎに容器を外熱して内温を１４０℃に昇温し、
以後同温度に２０時間保持した。この間に圧媒体の一部
の抜き出し及び圧入により容器内の圧力を所定の一定圧
力に保った。２０時間が経過したところで容器を冷却し
、ついで圧力を除いてからカプセルを取り出して開封し
、内科物を尚速液体クロマトグラフィー及びガスクロマ
トグラフィーによって分析した。各所定の反応圧力にお
ける目的の４−アミノ−２−メチルピリミジンの収率は
次表に示す通りであった。

表 実′θミ蚕号　反応圧力（’に９／ａｍリ　４−アミノ
−２−メチルピリミジン 収率（％） １　１０００　１．１ ２　２０００　１．１．０ ３　４０００　２７．２ ４　６０００　３７．９ ５　８０００　３８．２ ６　１００００　３６．２ 実施例２゜ ホルムアミド１部、アセトニトリル２．７３部、メタノ
ール０７１部、アンモニア０．０１９４（モル比］：３
：Ｉ：０．０５）及びテトラヒドロフラン３２部の混合
物を実施例１と同様の操作により１２，０００ｋｇ／Ｃ
ＴＬ２において１００℃で６３時間反応させた結果４−
アミノ−２−メチルピリミジンの収率は５０．５チであ
った。

４実施例３゜ ホルムアミド１部、アセトニトリル２．７３↑；１５、
メタノール０．３６部、アンモニア０．００９５部（モ
ル比１　：　３　：　０．５　：　０．０２５）をポリ
エチレン製カプセルに封入し、実施例１と同様にして８
０℃、１２，８００〜１１，６００ｋｇ／ｃＩｒＬ２に
４０時間保ったところ４−アミノ−２−メチルピリミジ
ンか３４．３％の収率で生成した。

実施料４゜ ホルムアミド１部、アセトニトリル１．３７部、メタノ
ール０５３部及びアンモニアｏ、ｏｚ部（モル比１　：
　１．５　：　０．７５　：　０．０３８）の混合物を
実施例１と同様にして１００°Ｃ１１３，０００〜１０
，４００ｋｇ／ＣｒＩＬ２に１週間保ったところ４−ア
ミノ−２−メチルピリミジンの収率は２８．９％であっ
た。ただしこの収率をアセトニトリル当りに換算すると
５７．６％である。

反応生成物より固形物を日別し、それを１，４−ジオキ
サンで抽出すると０．５７部の粗製品が得られた。それ
をメタノールで再結晶を繰返した結果白色の４−アミノ
−２−メチルピリミジンの純品０．４５部が得られた。

融点１ｄ２０７．８℃を示した。これまでに知られた値
は２０３〜２０６℃の範囲である。

Ｃ３Ｈ７Ｎ３としての元素分析値 ６％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値　５５，０３　６．４７　３８．５０実験値　５
４，６８　６．４９　３８．２７実施例５゜ エチルホルムイミダート塩酸塩１部、アセトニトリル０
．７５部及びメタノール０．０７３部（モル比１　：　
２　：　０．２５）をポリエチレン製カプセルに量り取
り、スラリー状にかきまぜながら２．９モル／ｌのナト
リウムエチラートエタノール溶液をチモールフタレイン
を指示薬として中和するまで満願し、カプセルを溶封す
る。これを実施例１と同様の操作により、実施例２と同
一条件で反応させた結果４−アミノ−２−メチルピリミ
ジンの収率は４４．５チであった。

実施例６、 ホルムアミジン塩酸塩１部、アセトニトリル１．０２部
（モル比１：２）の混合スラリーをナトリウムエチラー
トで中和したものを実施例５と同様に処理した表ころ４
−アミノ−２−メチルピリミジンが３７．７％の収率で
生成した。

実施例７゜ ｊ、３．５−トリアジン１都、アセトニトリル３．０４
部、メタノール１．１８部、アンモニア０．０３２部（
モル比１：６：３：０．５）にテトラヒドロフラン５，
３４部を加え、ポリエチレン製カプセルに封入し、実施
例２と同様の条件で反応させた結果４−アミノ−２−メ
チルピリミジンの収率は２０．９％であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）ホルムアミド、ホルムイミダート、ホルムアミジ
   ン及び１，３．５−１リアジンの°中から選ばれる化合
   物の少なくとも１種と、アセトニトリルとを反応圧力１
   ０００ｋｇ／ｃＩＩＬ２以上で反応させることケ特徴と
   する４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法。