JPS61204190A - グリコシド及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 製造方法に関する。さらに詳しくは、グリコシｒの中で
も特にＮ−アセチルノイラミン酸誘導体及びその製造方
法に関するものである。

Ｎ−アセチルノイラミン酸等のＮ−置換ノイラミン酸は
、動物界あるいはいくつかの細菌の細胞表面にシアロ複
合体（糖蛋白、糖脂質、オリが糖、および多糖）として
存在することが知られている。

この化合物は近年、神経機能、癌、炎症、免疫、ウィル
ス感染、分化、ホルモンレセグターなど、医学ならびに
薬学的に重要視され、細胞表面に局在する特異な活性分
子として注目されつつある。

しかしながらシアロ複合体においてＮ−置換ノイラミン
酸の演する役割については、いまだ推測の域を出るもの
ではない。

この化合物は更に、多くの天然物有機化学者によって研
究され、既に単純な各種誘導体に導かれている、しかし
ながら顕著な生理活性誘導体はまだ知られていない。

それ数本発明は、優れた生理活性を有する新規化合物を
得ることを目的とするものである。

さらに近年、造血臓器の悪性腫瘍をはじめ、各′！ｆｉ
癌疾患、膠原病などの治療の多角化によって、確かに延
命効果がもたらされている。しかしその反面、使用する
薬剤例えば副腎皮質ホルモン剤や、免疫抑制剤の使用の
頻度の増加することがさけられず、その結果いわゆる免
疫力の低下・減少と共に、多くの副作用がおこシつつあ
る。

本発明者等は、以前より生体固有成分であるシアル醸に
注目し、その化学的修飾によって副作用が少なく、かつ
免疫監視機構の調整作用をもつ、免疫調整剤の研究を鋭
意行なっており、その結果抑制Ｔ細胞を活性化し、Ｂ細
胞の免疫グロブリン産生を抑制する、いわゆる免疫調整
作用を持つ本発明の新規化合物に到達した。

すなわち、本発明のグリコシドは一般式ＣＩＩで示され
る新規化合物である。

ＯＲ。

アルコキシカルブニル基、カルゲキシル基及ヒカル？キ
シル基の塩からなる群から選ばれる一員であり、 ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨ２−０− であるときにはアルコキシカルブニル基、カルボキシル
基又はカルボキシル基の塩であす、Ｒ１カアルコキシ力
ルゲニル基、カルゲキシル基又ハカルボキシル基の塩で
あるときには Ｒ６は水素原子又はアセチル基である）本発明における
「アルコキシカルがニル基」は、例えばメトキシカルメ
ニル基又はエトキシカルがニル基等であることができる
。

また、本発明における「カルがキシル基の塩」とは、カ
ルボキシル基のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩
であシ、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩等であることができる。

尚、本発明の化合物（Ｉ）は、Ｒ１が ａ（２０ｃＨ２ＣＨ２０−ヒＲ２が 包含するものである。

一般式（Ｔ）で示される本発明の化合物は、例えばメチ
ルコークロローダ、り２ｇ、？−テトラー０−アセチル
ーβ−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミネート（以下化合物（
ＩＩ）という）及びＳ−フルオロ−／−（（２−ヒドロ
キシエトキシ）メチル〕ウラシル（以下化合物（１■）
という）を原料として、例えば以下に一連の化学式で示
す方法によって、化合物（ｒＶ）〜（■）として製造す
ることができる。

尚、化合物（ＩＶ）〜（ＩＸ）は以下のように命名され
るものである。

化合物（＞ｖ）　：　ｔ　−０−［：メチル（ｓ−Ｎ−
アセチル−３，Ｓ−ジデオキシ−”　ｅ　７　＃　ｆ　
＃　ｑ−テトラ−０−アセチル−ｕ−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−がラクトーコーノニュロピラノシル）オネート〕−λ
−Ｏ−〔（コ、ダージオキソーＳ−フルオロ−１，ユ、
３．ダーテトラヒドロピリミジンー／−イル）メチル〕
−二タンジオール。

化合物（Ｖ）　：　／−０−［：メチル（ｊ−Ｎ−アセ
チル−３，！−ジデオキシーダ、７．ざ、９−テトラ−
０−７セテルーα−Ｄ−グリセロ−Ｄ−がラクトーコー
ノニュロピラノシル）オネート］−２−〇−〔（コ、ｑ
−ジオキソー５−フルオロ−７、コツ３．ダーテトラヒ
ドロピリミジンーｌ−イル）メチルツーエタンジオール
。

化合物（■）：　／　−０−（メチル（ｓ−Ｎ−アセチ
ル−３，Ｓ−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローＤ−がラ
クトーコー）ニュロピラノシル）オネート〕−−−〇−
〔（コ、４−ジオキソー５−フルオロ−７、コ、３．ｑ
−テトラヒドロピリミジン−７−イル）メチルツーエタ
ンジオール。

化合物（■）：　／−０−（メチル（Ｓ−Ｎ−アセテｋ
　−３、３−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラ
クトーλ−ノニュロピラノシル）オネート〕−２−０−
〔（コ、ｌＩ−ジオキンー！−フルオロ−１，２，３，
クーテトラヒドロピリミジン−ｌ−イル）メチルツー二
タンジオール。

化合物（■）：／−０−１：ナトリウムＣｓ−Ｎ−アセ
チル−３，！−ゾデオキシーβ−Ｄ−グリゼロ−Ｄ−が
ラクト−λ−ノニュロピラノシル）オネート］−Ｘ−Ｕ
−［（Ｓ、ダージオキンー５−フルオロ−／、、１．３
−一テトラヒＶロビリミジンーｌ−イル）メチルツーエ
タンジオール。

化合物（［Ｘ）二／−０−（ナトリウム（ｊ−Ｎ−アセ
チル−３，Ｓ−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセローＤ−が
ラクト−λ−ノニュロピラノシル）オネート〕−−−〇
−〔（コ、４！−ジオキソー３−フルオロ−／、コ、３
．グーテトラヒドロビリミノン−７−イル）メチルツー
二タンジオール。

化合物（Ｘ）　：　／−０−Ｃ（！；−Ｎ−アセチルー
３゜！−ジデオキシーβ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−がラクト
−２−ノニュロピラノシル）オン酸〕−コー０−〔（＝
、４ｔ−ジオキソ−５−フルオロ−／　、２，３．クー
テトラヒドロピリミジン−ｌ−イル）メチル〕−二タン
ゾオール。

化合物（ＸＩ）　：　１−ｏ−Ｃ（ｓ−Ｎ−アセーｙ−
ルー３゜Ｓ−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセローＤ−がラ
クト−；−ノニュロピラノシル）オン酸〕−二一〇−［
（ｕ、弘−ジオキソ−５−フルオロ−／　＝　２　＊　
３　＊弘−テトラヒドロピリミジンーｌ−イル）メチル
］−エタンジオール。

前記化合物（ＩＴ）及び（ｍ）は公知化合物である。

化合物（ＴＴ）は例えばＫｕｈｎ　：　Ｃｈｅｍ−Ｂｅ
ｒ、、　９９゜ｔ、／／ｃ／ｑｔ、Ａ）に従って合成す
ることができる。−力比合物（１■）は例えばＭｏｒｒ
ｉｓ　Ｊ−Ｒｏｂｉｎｓ：Ｃａｎ、　Ｊ−Ｃｈｅｍ−、
ｂ　Ｏ、！；　’Ｉ　７　（／　９　ｇ　２　）に従っ
て合成することができる。

化合物（ＩＩ）及び（ＴＩＩ）をＫｏｅｎｉｇｓ　Ｋｎ
ｏｒｒ反応させることによって、本発明の新規化合物（
■）（β体）と化合物（Ｖ）（α体）の混合物が得られ
る。このＫｏｅｎｉｇｓ　Ｋｎｏｒｒ反応は、例えばＨ
ｇＢｒ２　、　Ｈｇ（ＣＮ）２及びそれらの混合物の存
在下、あるいはＣＦ３Ｓｏ３Ａｇ　　（）　ＩＪフルオ
ロメタンスルホン酸銀）の存在下実施することができる
。ＣＦ’３Ｓｏ３Ａｇ　の存在下の該反応は、ＨｇＢｒ
　２等の存在下で行う他の反応に比べ、化合物（ｒＶ）
及び（Ｖ）の収率の合計が高くなる傾向があることから
特に好ましい。

尚、Ｃｊ、　Ｓｏ３Ａｇ　　の存在下の上記反応は、例
えば、反応湯度を室温−−Ｓθ℃とし、反応時間を約５
〜６０分とし、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又
は塩化メチレン等の溶媒中で実施することが好ましい。

特に反応時間は約２０分、溶媒はテトラヒドロフランと
することが好ましい。

次いで、得られた生成物をシリカデルカラムクロマトグ
ラフィー処理することによって、本発明の新規化合物（
■）（β体）及び（Ｖ）（α体）を完全に分離、精製す
ることができる。

さらにメタノール中化合物（）Ｖ）にナトリウムメトキ
シドを作用させ、エステル交換反応させることによって
、本発明の新規化合物（■）（β体）を得ることができ
る。同様にして、化合物（Ｖ）から本発明の新規化合物
（■）（α体）を得ることができる。

次に本発明の化合物である化合物（ｆｆ）　（β体）及
び（■）（α体）は、化合物（ＶＴ）及び（■）をそれ
ぞれ例えば水酸化す）　ＩＪウム水溶液中で加水分解さ
せることによって得ることができる。さらに本発明の化
合物である遊離酸型化合物（Ｘ）（β体）及び（Ｍ）（
α体）は、化合物０’ｌ）及び（ＴＸ）の水溶液をそれ
ぞれ酸性化することにより又、化合物（ＶＴ）及び化合
物（■）をそれぞれ水酸化ナトリウム水溶液中で加水分
解後、酸性化すをことＫより直接的に得ることができる
。

前記一連の化学式で示した本発明の化合物の製造方法は
、後述する実施例においてさらに具体的に示される。

また本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、それぞれ顕著な
免疫調整作用を有するものである。

該免疫調整作用は、次のような方法により確認すること
ができた。

る作用： Ｔ細胞は、ＣｏｎＡ　　（コンカナバリンＡ）により非
特異的に活性化されるが、この反応系に本発明のグリコ
シドを加え、その作用を検討した。Ｒ１１ち、ＢＡＩ、
Ｂ／Ｃマウスより得た牌臓リン・−球（ｓｐｃ）にＣｏ
ｎＡ　　及び一般式〔■〕の化合物を夫々加え、ミクロ
プレート上で３７ｃｃで５％Ｃ０２を与えなからユＯ数
時間培養した。これに、トリチウムで標識したチミジン
を加え、さらに３７°ＣでＩＯ数時間培養後、ＳＰＣを
収集し、シンチレーションカラ／ターでＳＰＣに取り込
まれた　Ｈ−チミジンの債を測定した。

一般式〔Ｉ〕で示される化合物に関し、　■（−チミジ
ンの取り込み促進・増強が認められ、ＣｏｎＡによるＴ
ＩｆＨＵ胞活性化に対する増強作用が認められた。

マウス稗臓す７１球の免疫グロブリン産生に対する作用
： 前述の実験により、Ｔ細胞活性化作用があられれた本発
明のグリコシドについて、さらに免疫グロブリン産生に
対する作用をプラーク形成細胞数を測定する（―とによ
り検討した。

まづＳＰＣに羊赤血球（ＳＲＢＣ）及び一般式〔■〕の
化合物を加え、３７ｃｃで５日培養した。得られた感作
ｓｐｃに、再び５ＲＢＣおよび補体を加えた。カニンｆ
ム・チャンバー中で３７ｃｃ、３〜／コ時間培饗後ＰＦ
Ｃ（プラーク形成細胞）を数えた。

ＰＦ’Ｃの減少が認められ、かつ細胞生存度は対照標準
と同等であったことから、免疫グロプリン産生に対する
抑制作用の増強を確認した。

本発明の化合物は、前述の二種の試験に於て顕著な活性
を示した。このことは抑制Ｔ細胞の活性化により免疫グ
ロブリン産生を抑制したものと考えられる。

従来、例えば膠原病などの自己免疫疾患においては、抑
制Ｔ細胞の機能低下が認められている。

それ故、抑制Ｔ細胞活性化作用を有する本発明のグリコ
シドは免疫調整剤として、臨床的応用の有用性が期待さ
れる。

以下、本発明を実施例により説明する。

これらの実施例は、単に本発明を説明するためのもので
あり、従って勿論本発明を限定するためのものではない
。

実施例／（化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）の製造（１））化
合物（■）、２−５弘？（／コ・ダダミリモル）を含む
無水テトラヒドロフラン溶液ｌコＯ−中圧、シアン化第
二水銀／、／ＪＰ（弘・弘弘ミリモル）、及び臭化第二
水銀−，２１Ｉ７　（ｉｕ／ミリモル）の無水アセトニ
トリル溶液５０−を加え、更に粉末モレキユラシーブス
４　Ａ　７．７１１　ｆを追加した後、室温で１時間攪
拌した・ 次いで化合物（ＩＴ）弘・６弘７（ｑ・７０ミリモル）
の無水アセトニトリル溶液３ターを加え、室温にて１７
６時間攪拌した。

■ 得られた反応懸濁液をアンバーリス）　　Ａ−コｌにて
中和し、濾過後、Ｐ液は減圧留去した。

得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカデル（ｒ）
コー／ｌ’ルＣ−３００）　／　Ｏｆに吸着させ、減圧
下酢酸エチルを留去後、カラムクロマト〔固定相：シリ
−ｈｌ’ｋ　（’７＝７−？ｋＣ−３００）　／　０θ
ψ、ａｍ系：クロロホルム／メタノール＝３０／ｌ〕処
理して分離分画した。第−分画部からは原料を回収し、
また第二分画部からは目的物である化合物（ＴＶ）及び
（Ｖ）の混合物を得た。この混合物を再度カラムクロマ
ト〔固定相ニジリカデル（ワコーｒルＣ−３００）、溶
媒系：トルエン／メタノール＝１０／／〕処理して分離
分画後、得られた２つの分画のそれぞれについて溶媒を
留去し、残渣を水に溶解させ、凍結乾燥に付し、化合物
（■）（β体）／・ｇ２９（収率コ９・６チ）及び化合
物（Ｖ）（α体）　／、ｇ７　！ｉ’（収率３０．ダチ
）を無色無定形晶の純品として得た。化合物（ＩＶ）及
び（Ｖ）の収出の合計はｂｏ、ｏ％であった。

〔化合物（ＩＶ）の物性値〕

分解点　７００〜１０９°Ｃ 元素分析　Ｃ２７ＨｓｂＦＮ３ｏＸｆ３・−、ＨｚＯＭ
Ｗ＝ｌＪｇ−’１２計算値　　Ｃ：ダ７．／／　　Ｈ：
　５．ダ５Ｎ　　：　　Ａ、１０ 実測値　　Ｃ：弘？、／”　　Ｔ（：　５．グーＮ　　
：　　！；、ｇ０ １６７０ＣＶＣ−０７ミドＩ）、 ／！？３０　（シＣ−Ｏアミ　ド■）、ｌコ３０ＣＣ−
０−Ｃ） ／、ｇ９’ｌ、　　コ、０コア、　　２．０３．５；。

２．０＆３．２．／１７９　（／！；Ｈ，ａｌｌ　Ｓ。

ＣＨ３Ｃｏ　−Ｘ！；’） ２．３１１２　（／Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝／、３．／Ｈｚ。

Ｊ−Ｊ、ｑＨｚ、、７−Ｈｅｑ） ＪＪＯ２Ｃ，３Ｈ，Ｓ、　　−ＣＯＯＣＨ３）３−Ａｌ
１〜３．７１．１　　（ｕＨ，ｍ。

−０ＣＨ２ジー０−） 弘−０ＱＯ〜’１．／／ｇ　　（ｕＨ，ｍ。

−ＯＣＨ２ＣＨ２−０−） １１．７ＫＯ（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ。

！、６θ３　（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０−７Ｈｚ　　。

Ｈ） ７、弘５り　（／Ｉ（、ｄ、　　Ｊ＝−！；、２　　Ｈ
ｚ　　。

ｐ３’ｒｉｍｉｄｉｎｅ　−Ａ−Ｈ） 〔α〕　　　−ｓ、ｙｓｏ　　（Ｃ＝／　、　　ＡＣＯ
Ｅｔ　）〔化合物（Ｖ）の物性値〕 分解点　９弘〜１０ｊＳ−°Ｃ 元素分析 Ｃ２，Ｈ，６ＦＮ３０１６・　−ｖａ　Ｈ２０ＭＷ：”
Ａデフ、４ｔ３計算値　Ｃ：ダ６．！；ＯＨ：　！；、
！；２Ｎ　：　４．０３ 実測値　Ｃ：　４Ｌ６．５／　　Ｈ：　５．評Ｎ　　：
　　！；、９０ ＩＲｙ””　　−１：　３３！ｒＯ（−ＮＨ−）、ｍａ
ｘ　　ａπ ／７コ０　（−Ｃｏ−０−）、 ／１，７０　（シＣ＝０．アミド■）、／！；！；０　
　（シＣ＝Ｏアミド■）、／２コＱ　（Ｃ−０−Ｃ） ”　）（−ＮＭＲν膣脂　（ｃｐｃｚ３）ｉ、ｇｇｇ、
　ｓ、θ弘Ｏ，コ、ｌ弘ｆｆ。

２、／！ｒ３　Ｃ／！；Ｈ，ａｌｌ　Ｓ、　ＣＨ３ＣＯ
−Ｘ５） ２−！ｒ７ｇ　（／Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝／Ｊ、７Ｈｚ。

Ｊ＝４．ざＨｚ　＊　ｊ−Ｈｅｑ　） ３、ｇＯｇＣ３Ｈ，Ｓ、　−ＣＯＯ朋、）３．７：１４
〜３．７ダざ　（！Ｈ，ｍ＋−〇期、ＣＨ２−０−’） ’１．０９ｇ　〜’Ｉ−／／’Ｉ　　（ＪＨ，ｍ。

−ｏｃＨ２ｃｕ２−ｏ−） ！；−／７３　　（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝　１０．７Ｈｚ！；
、、１１０　　（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝　１０．７Ｈｚｑ、ｇ
ｏｏ　〜弘、９０３　　（／Ｈ，ｍ、　　弘−Ｈ）り−
３３０（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．ＪＨｚ。

ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−Ａ−Ｈ） 〔α）　２’　　　−ｔ、０ざ’　（Ｃ＝／　、　　Ａ
ｅＯＥｔ）実施例コ（化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）の製造
（２））化合物（ｍ）　／、５弘９　（７，５５ミリモ
ル）及び化合物（ＩＴ）２．９’Ａ　９（！；Ｊ／ミリ
モル）を含む無水テトラヒドロフラン溶液７０−中に粉
末モレキュ２シーブス弘Ａ弘、６１？を加え、室温で３
０分間攪拌した。

次いでその混液を−／！；−２θ℃に冷却後、トリフ゛
ルオロメタンスルホン酸銀２．０９ＰＣｇ、７３ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン溶液ざ−を加え、２０分
間攪拌した。

反応懸濁液を濾過し、Ｐ液を減圧留去後、残渣を酢酸エ
チル５ＯＯ−に溶解し、飽和食塩水、飽和炭酸水素す）
　ＩＪウム水溶液の顆で洗浄後、芒硝で乾燥した。乾燥
剤をＰ去し、溶媒を減圧留去し、残渣グ・ユ３ｇを得た
。得られた残渣弘、ユ３グを酢酸エチルに溶解し、シリ
カデル（ワコーデルＣ−３００）に吸着させ、減圧下酢
酸エチルな留去後、カラムクロマト〔固定相ニジリカデ
ル（ワコーｒルｃ−３ｏｏ＞弘ユ３グ、溶媒系：トルエ
ン／メタノール＝１０／ｌ〕処理して分離分画した。第
−分画部（原料と化合物（ｍＶ）の混合系）と第二分画
部（化合物（Ｖ）のみを含有）を得た。

第−分画部は溶媒を留去して得た残渣を、再度カラムク
ロマト〔固定相ニジリカゲル（ワコーデルＣ−３００）
、溶媒系：クロロホルム／メタノール＝ダ０／／〕処理
して分離分画した。化合物（ＩＶ）のみを含む分画から
溶媒を留去し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥に付し、化
合物（■）（β体）０・７７ψ（収率１９．６％）を純
品として得た。

第二分画部は、溶媒を留去して得た残渣を水に溶解し、
凍結乾燥に付し、化合物（Ｖ）（α体）ｓ、７ｏ　ｙ　
（収率６ｇ、７％）を純品として得た。

化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）の収率の合計はｇｇ、３％で
あった。

実施例３（化合物（ＶＴ）の製造） 実施例／及びコで得られた化合物（ＩＶ）　４２０η（
Ｏ，ｔＳ　ミリモル）を０−０／　Ｎナトリウムメトキ
シド−メタノール溶液１００ｔｒｌに溶解し、室温で／
・Ｓ時間攪拌した。反応溶液にＤｏｗｅｘ　！ｒ　Ｏ−
Ｘ　ｇ〔Ｈ形〕を加え、中和後、濾過し、ｒ液を濃縮乾
固した後、カラムクロマト〔固定相ニジリカゲル（ワコ
ーｒルＣ−２００）、溶媒系：クロロホルム／メタノー
ル＝！；／、３　）に付した。分離分画部より溶媒を留
去し、得た残渣を水に溶解させ、凍結乾燥に付し、無色
無定形具の化合物（■）（β体）２７０ｒｎ９（収率ｇ
ｔ、ｅｓ）を純品として得た。

〔物性値〕

分解点　／３ｇ〜／４−−℃ 元素分析 Ｃｉ９Ｈ２８ＦＮ　Ｓ　Ｏ１２・了Ｈ２０ＭＷ　＝　！
；’Ｄ、！；／計算値　Ｃ：　３ｑ、ｇＡ　　Ｈ：　６
．／４Ｎ　：　７．３ダ ’！　測　＠Ｃ二　３９．１．、．２　　　　　Ｈ：　
　！；、９ＯＮ　：　７．／３ ＩＲｖＫＢｒ−１：　　３ＱＯＯ（−ＮＨ−、−０Ｈ−
）、ｍａｘ　６ｍ ／７１０　（−Ｃｏ　−０−）、 Ｈ，７０（ｖｃ＝　０７ミドｒ）、 ｔｓＡＯ（シＣ＝Ｏアミド■） ’）（−ＮＭＲν膓Ｍ？（２＜　ｃｎ　ｃｔ３＋　Ｄ　
２０　）／、７！；ｇ　（／Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝　／コ、
弘ＨＺ　＋Ｊ　＝　／／、ｑＨｚ　、　、７−Ｗａｘ）
コ、０３！；　Ｃ３Ｈ、Ｓ　、　ＣＨ５Ｃ０ＮＩ（−）
Ｊ−Ｊｌ（／Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝／ｕ、＋Ｈｚ。

Ｊ＝弘−ｇＨｚ、　、７−Ｈｅｑ） ３−３２０〜Ｑ、０ｇ０Ｃ／３Ｈ，ｍ。

３、ｇコ３Ｃ３Ｈ，Ｓ、　Ｃ００皿、）７．９’ＩＯ（
／Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．４’Ｈｚ。

Ｔ）ｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−Ａ−Ｈ） 〔α〕１９°５−／７．デ’　　（Ｃ＝／、ＤＭＦ）実
権例ダ（化合物（■）の製造） 化合物（ＩＶ）に代えて、実施例／及び二で得た化合物
（Ｖ）を用いた他は実施例３と同様に操作した。

その結果、化合物（Ｖｌｌ）　（α体）ココ／■（収率
ｇｏ％）を得た。

〔物性値〕

分解点　／ダ７〜１５θ℃ 元素分析 Ｃ４９Ｈ２８ＦＮ、０，２πＨ２０ＭＷ＝界３．乙デ計
算値　Ｃ：弘へ９７　　Ｈ：　！、９ＯＮ　：　７．７
３ 実測値　Ｃ＋弘八へ７　　Ｈ：　！；、７２Ｎ　：　７
．５？ ＩＲ、ＫＢｒ ｍ、Ｌｘ、ｌ−１：　　３ＱＯＯ（−ＮＨ−、−０１（
−）、／７／θ（−ＣＯ−Ｏ−）、 １ｂ７ｏ　（シＣ＝Ｏ，アミドＩ）、 １ｓｂＯ（νＣ＝Ｏアミド■） Ｈ−ＮＭＲＰＰｍ Ｑ□ＱＭＨ２（ＣＤＣ１３＋Ｄ２０） ／、７！；ｇ　　ＣｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝／１．弘Ｈ２゜Ｊ
＝／／、／Ｈｚ、、７−Ｈａｘ　） コ、０１０　　Ｃ３Ｈ，Ｓ、ＣＨ，Ｃ０ＮＨ−）、２．
４３７　　（／Ｌｄｄ、Ｊ＝／２．ＱＨｚ。

Ｊ＝Ｌ５Ｈｚ、　３−ＨｅＱ） 、？、ｉ弘〜３．９７コ　（／ＪＨＩ　ｍ１ｓｉａｌ）
’ｌ−Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）、３．ｇ、
３１．　　Ｃ３Ｈ，Ｓ、　　−ＣＨ２ＣＨ２）７．９０
４　　（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝！；、３Ｈｚ。

Ｔ））’ｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−Ｈ） 実施例５（化合物（Ｖｌｌ）の製造） 実施例３で得た化合物（ＶＩ）　４　！；　０ｒｒｔ９
　（ハユｇミリモル）に水コゴを加え惠濁し、／Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液コ一を加え、室温で２ｏ分間攪拌し
た。反応溶液がｐＨ／　０〜／／になるようさらに／Ｎ
水酸化ナトリウム水浴液追加後、Ｓ分間攪拌した。反応
溶液にアンバーライト■ＩＲＣ−！ｒＯを加え、ｐｉ　
３〜６とした後、濾過し、ｒ液を凍結乾燥に付し、無色
無定形晶の化合物（Ｖｌｌ）６３Ａ　＃（収率？６６１
％）を得た。

〔物性値〕

分解点　／９Ａ〜コｏｉヤ 元素分析 Ｃｌ８Ｈ２５ＦＮ３Ｎａ０，２・１Ｈ２０ｙｙＦ−５６
７、に６計算値　Ｃ：　３ｇ、０７　　Ｈ：　ｊ、ダ３
Ｎ　：　７３０ 実測値　Ｃ：　３７．ｇＯＨ：　５．：ｌｊＮ　：　７
．、ｌＯ ／７００．　　Ｉｔ、７０（νＣ＝ＯアミドＩ）、ｌｔ
、ｔｏ（−ｃｏｏθ）、 ／、！ｔｌｓＯ（νＣ＝Ｏアミド■）、１９．５ ［α］　　　−ｉｓ、５ｏ（ｃ＝ｌ、Ｈｏ）実施例６（
化合物（ＩＸ）の製造） 化合物（Ｖｌ）に代えて、実施例弘で得た化合物（■）
３７２ダ（０，７３ミリモル）及び／Ｎ水酸化す）　Ｉ
Ｊウム水溶ｇｉ、ｓＩｔを用いた他は、実施例Ｓと同様
に操作し之。その結果、化合？７　（ＩＸ）、？　７　
、？ダ（収率９ｇ、６壬）を得た。

〔物性値〕

分解点　１７ｔ〜／ｇ３％ 元素分析 Ｃｌ８Ｈ２，、ＦＮ、Ｎａ０１２”４１Ｈ２０ＭＷ＝！
；ｇデ３ｇ計算値　Ｃ：　３Ａ、ｂｇ　　Ｈ：　５．４
≠Ｎ　：　７．／、１ 実測値　Ｃ：　３６．３９　　Ｈ：　５．５／Ｎ　：　
６．９！； Ｂｒ ＩＲν　　　−１：　３’ｔ００（−ＮＨ，−０Ｈ）、
ｍａＸ　　（Ｘ ／り００．　　／６７０（シＣ＝Ｏアミド■）／１．１
０（−ＣＯＯｅ）、 ｔｓｔ、０（シＣ＝０．アミド■） １９．５ 〔α〕、　　−ａ、５０（Ｃ＝／、Ｈ２Ｏ）実施例７（
化合物（Ｘ）の製造（１））実施例Ｓで得た化合物（ｖ
ｌ）／　００ダ（１，λｇミリモル）と蒸留水３ｏｙと
の浴液中にＤｏｗｅｘ　！ｉ’０Ｗ−）ｌ（Ｈｉ）約３
Ｎを加え、室温下、１時間攪拌した。

浴液の…はｑであった。

反応液を濾過し得られたＦ液を凍結乾燥し、無色無定形
晶の化合物（Ｘ）ｔ　４！■（収率ざ９．２％）を得た
。

〔化合物（Ｘ）の物性値〕

分解点　１３ｇ　〜／ｌＩｇｃｃ 元素分析 ｃ、８ｎ２６ｐＮ、、ｏ、２−　　Ｈ２Ｏｙｒｗ＝ｓｌ
ｓ、λＳｔＦ’ｌｌ−［Ｃ：　’ｌ／、９／、Ｈ：　５
．５．２Ｎ　：　ｇ、／４ 実測値　Ｃ：　Ｉｔ／、７θ　Ｈ：　！；、２ＯＮ　：
　ｇ、ＯＫ Ｂｒ ＩＲν　　　−＋　　：　、７４００（−０Ｈ，−ＮＨ
−）、ｍａｘ　　ｃｒｎ ／７００Ｃ−ＣＯＯＨ＞　　、／Ａざ０（−ＮＨＣＯ−
）、’Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ　）４１００Ｍ
）Ｉｚ６ ｉ、―（ｌＨ，ｔ、Ｊ−ｉｘ、ｓＨｚ、３−Ｈ）＃＆Ｘ ／、９１．／Ｃ３Ｈ，Ｓ、　ＣＨ，Ｃ０ＮＨ−）−２−
２！ｒ７　（ＩＨ、ｄ　ｄ　−Ｊ−／−２−！；Ｈｚ　
＊Ｑ、ｊＨｚ、、？−Ｈｅｑ） 、３．９０〜３．ｇデ（ｉＨＴｍ＃ａ−Ｈ）＊！；−／
Ｊ　６（２１１，Ｓ−−ＱＣ！（ｚＮ＜　）７．９７２
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−Ａ、θＨｚ。

ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−Ａ’　Ｈ） １９．５ 〔α〕。、　−１１ｓ、ｇｏ（Ｃ＝／、Ｈ２Ｏ）実施例
ｇ（化合物（ＸＩ）の製造（１））化合物（ＶｌｌＩ）
に代えて実施例６で得た化合物（ＩＸ）ｌＯコ■（０，
：０　ミ＋）モル）を用い九個は、実施例７と同様に操
作した。

その結果化合物（ＸＩ）デＯ０ｑ　ダ（収率デλ、ダ憾
）を得た。

〔化合物（ＸＩ）の物性値〕

分解点　ｌユ３〜ｌ、２ｇｃｃ 元素分析 Ｃｌ８Ｈ２６ＦＮ、０１□・Ｈ２０ＭＷ＝　！ｒ　／　
３　、　ｔｔ３計算値　Ｃ：ダコ、ｌ／　　Ｈ：　３．
７ＯＮ：ざ、１ｇ 実測値　Ｃ：　’ｔ／、ｇ！　　Ｈ：　３．ｌｔ／Ｎ：
に、ＩＯ Ｂｒ ＩＲν　　　−１：３ダ００（−ＯＨ，−ＮＨ−）　。

ｍａｘ　　Ｌ０７ｎ ｌりｏｏ（−ｃｏｏＨ）、ｔ６ｇｏ（−ＮＨｃｏ−）。

Ｈ−ＮＨＲｐｐｍ ａ００ＭＨ２（ＤＭＳＯ−ｄ）　。

ｉ、ｓ’ｉコ（／Ｈ＋　ｔ　＋　Ｊ−１−１−２Ｈｚ　
＋　Ｊ−Ｈａｘ）＋へ灯３（３Ｈ，Ｓ、朋、Ｃ０ＮＨ−
）。

２．４！；！ｒ（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−／２．２Ｈｚ。

’ｉ’、ｊＨｚ、Ｊ−Ｈｅｑ）。

３、ｇ２−３．９０（ＩＨ，ｍ、＆−Ｈ）。

Ｓ、ｌ二ダ（λＨ，Ｓ、　　−ＯＣＨＮ＜）７．９７！
；（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６，０Ｈｚ。

ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−６’　Ｈ） １９．５　　　　　’ 〔α）　　　　−ｓ、ｇｏ（ｃ＝ｉ、Ｈ□）実施例デ（
化合物（Ｘ）の製造（２））実施例３で得た化合物（Ｖ
ｌ）　／　００１！９　（０，１９１，ミリモル）を水
λＭに溶解し、／Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液Ｏ，コ―
加えた。室温にて３時間攪拌後、Ｄｏｗｅｘ　！ｒＯＷ
−ＸＩ　（Ｈ形）を加え約３０分間攪拌し友後、Ｐ遇し
、ついで水で洗浄した。Ｐ液および洗液を合わせ凍結乾
燥に付し、無色無定形晶９０ダ（収率？、７％）た得た
。

実施例１０（化合物（ＸＩ）の製造（２））化合物（Ｖ
ｌ）に代えて実施例ダで得た化合物（■）を用いた他は
、実施例デと同様に操作した。その結果化合物（ＸＩ）
　ｇざ■（収率ｑ／％）を得た。

手続補正書 ６１．１．２９ 昭和　　年　　月　　日 １、事件の表示　　　昭和６０年特許願第４３９７０号
２、発明の名称　　グリコシド及びその製造方法３、補
正をする者 事件との関係　　出願人 名称　　関東医師製薬株式会社 ４、代理人 ６、補正の対象　　　　明細書の発明の詳細な説明の欄
＋１１　　明細書の下記の箇所をそれぞれ下記の如く訂
正する。

（２）明細書２９頁、１２行と１３行の間に［〔α）”
ｉ＋’　　３３．４°（Ｃ＝１．０ＭＦ）Ｊを挿入する
。

（３）明細書３０頁、下から５行と６行の間に以下のＮ
ＭＲデータを挿入する。

９９ｍ ｒ　’Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ　（口ＭＳＯ〜ｄ、　　
、ｔ−ＢｕＯＨ）１．４６５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１１．
９Ｈｚ、３−Ｈａｘ）１．８７１　（３）１．ｓ、ＣＨ
３Ｃ０ＮＨ−）２．０８３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１，
９Ｈｚ、４．５Ｈｚ、３−Ｈｅｑ）３．３３１〜３．６
６９（ＩＯＨ，ｍ、５ｉａｌｙｌ−Ｈ，−０−ＣＩ、Ｃ
Ｈｔ−０−）３．８０８　（ＩＨ，ｍ、４Ｈ） ５．２７６　（ＩＨ，−０Ｈ） ８．１１３　（ＩＨ＋ｄ＋Ｊ−６−６Ｈｚ＋ｐｒｉｗｉ
ｄｉｎｅ−６’１ｌ）８．２４５　（１８，ｄ、Ｊ＝７
．３Ｈｚ、ＣＨｓＣＯＮＨ−）　Ｊ（４）　　明細書３
１頁、下から６行と７行の間に以下のＮＭＲデータを挿
入する。

９９ｍ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （ただし、Ｒ＿４▲数式、化学式、表等があります▼基
   、 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基及びカルボキ
   シル基の塩からなる群から選ばれる一員であり、 Ｒ＿２は、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼
   基 であるときにはアルコキシカルボニル基、カルボキシル
   基又はカルボキシル基の塩であり、Ｒ＿１がアルコキシ
   カルボニル基、カルボキシ基又はカルボキシル基の塩で
   あるときには ▲数式、化学式、表等があります▼基 であり、 Ｒ＿３は水素原子又はアセチル基である） で表わされるグリコシド。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 とを、トリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下、反応
   させることを特徴とする、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿４はアセチル基であり、Ｒ＿５はメトキ
   シカルボニル基であり、Ｒ＿６は ▲数式、化学式、表等があります▼基 である）の製造方法。